CancerStat Umbria
Anno III No. 1
Gennaio 2012
Registro Tumori
Umbro di Popolazione
ISSN 2039-814X
Registro Nominativo
delle Cause di Morte
Registro Regionale
dei Mesoteliomi
Direttore:
Francesco La Rosa
I tumori della vescica
Luigi Mearini, Elisabetta Nunzi,
Massimo Porena
Coordinatore:
Fabrizio Stracci
Gioia Calagreti, Francesca Cioccoloni,
Susanna Ferroni
Dipartimento di
Specialità MedicoChirurgiche e Sanità
pubblica.
Sezione di Sanità
Pubblica.
Università degli Studi
di Perugia.
Fabrizio Stracci, Fortunato Bianconi,
Francesco La Rosa
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
INDICE:
Parte I
Epidemiologia e fattori di rischio
pag.
1
Bibliografia
pag. 12
Parte II
Anatomia patologica e management clinico
pag. 15
Bibliografia
pag. 24
CANCERSTAT UMBRIA, ANNO III NO. 1
CANCERSTAT UMBRIA, ANNO III NO. 1
CancerStat Umbria
Registro Tumori
Umbro di Popolazione
Registro Nominativo
delle Cause di Morte
Registro Regionale
dei Mesoteliomi
Direttore:
Anno III No. 1, Gennaio 2012
ISSN 2039-814X
Codice CINECA-ANCE E205269
Pubblicato da:
Registro Tumori Umbro di Popolazione
Francesco La Rosa
Coordinatore:
Fabrizio Stracci
Collaboratori:
Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche e Sanità
Pubblica. Sezione di Sanità Pubblica.
Università degli Studi di Perugia.
Via del Giochetto
06100 Perugia
Anna Maria Petrinelli
Daniela Costarelli
Fortunato Bianconi
Valerio Brunori
Daniela D’Alò
Silvia Leite
Francesco Spano
Tel.: +39.075.585.7329 - +39.075.585.7366
Fax: +39.075.585.7317
Email: [email protected]
Segreteria:
URL: www.rtup.unipg.it
Luisa Bisello
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
Emilio Duca
Paola Casucci
Marcello Catanelli
Mariadonata Giaimo
CANCERSTAT UMBRIA, ANNO III NO. 1
I TUMORI DELLA VESCICA
I tumori della vescica
Luigi Mearini1, Elisabetta Nunzi1, Massimo Porena1
Gioia Calagreti2, Francesca Cioccoloni2, Susanna Ferroni2,
Fabrizio Stracci3, Fortunato Bianconi3, Francesco La Rosa3
1
2
3
Clinica Urologica, Azienda Ospedaliera di Perugia
Scuola di Specializzazione in Igiene e Medicina preventiva,
Università di Perugia
Registro Tumori Umbro di Popolazione, Dipartimento di Specialità
medico-chirurgiche e Sanità pubblica, Università di Perugia
Parte I
Gioia Calagreti, Francesca Cioccoloni, Susanna Ferroni
Fabrizio Stracci, Fortunato Bianconi, Francesco La Rosa
EPIDEMIOLOGIA
Il cancro della vescica rappresenta un tumore
alquanto comune in tutto il mondo: è al 9°
posto tra i tumori più frequenti negli uomini,
con 273.858 nuovi casi e 108.310 morti l’anno
nel mondo; nelle donne, invece, la frequenza è
considerevolmente inferiore, con 82.699 nuovi
casi/anno e 36.699 morti/anno [1].
Il cancro della vescica rappresenta dunque
circa il 3% di tutti i tumori e in ambito
urologico è secondo solo al tumore della
prostata. Alla diagnosi, è superficiale nel 85%
dei casi, infiltrante nel 15%.
In generale, il tumore della vescica è una
neoplasia che si sviluppa più soventemente nei
Paesi industrializzati (Nord America, Australia
ed Europa occidentale), dove i tassi
d’incidenza sono più elevati rispetto ai Paesi
orientali e in via di sviluppo e risulta più
frequente nei soggetti di razza caucasica [2].
Negli Stati Uniti, al 1° gennaio 2008, si stima
che approssimativamente 537.428 uomini e
donne abbiano avuto nel corso della vita una
storia di cancro della vescica [3]. Sulla base
delle Ricerche dell’Istituto Nazionale di
Sorveglianza ed Epidemiologia per il Cancro
(SEER), negli USA per il periodo 1973-2007 i
tassi di incidenza aggiustati per età hanno
mostrato un trend in leggero decremento, con
un APC (Annual Percent Change) di -0.4 [4].
In Europa, secondo le ultime linee guida
dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica,
nel 2006 sono stati diagnosticati 104.400 nuovi
casi di carcinoma vescicale, dei quali 82.800
negli uomini e 21.600 nelle donne, con un
rapporto maschi/femmine di 3.8/1; si ritiene
inoltre che il tumore della vescica sia
responsabile del 4.1% delle morti per cancro
nell’uomo e dell’1.8% nelle donne [5].
Tra tutti i Paesi dell’Unione Europea, l’Italia si
posiziona al secondo posto dopo la Spagna per
numero di casi di tumore della vescica, con i
più alti tassi di incidenza (tassi aggiustati per
età sulla popolazione mondiale), che sono
rispettivamente di 29,8 casi ogni 100.000
abitanti negli uomini e 4,7 casi ogni 100.000
abitanti nelle donne [1].
È un dato accertato che l’incidenza del cancro
della vescica aumenti proporzionalmente con
l’aumentare dell’età: i soggetti di età superiore a
70 anni sviluppano tale patologia con
I TUMORI DELLA VESCICA
frequenza circa 3 volte maggiore rispetto ai
soggetti di età compresa tra i 55 e i 69 anni,
mentre risulta più rara nella fascia di età che va
dai 30 ai 54 anni. Ugualmente a quanto avviene
nel resto del mondo, in Italia il tumore della
vescica si sviluppa con maggiore frequenza nei
soggetti di sesso maschile, in un rapporto
maschi/femmine di 3/1 [6].
Sulla base dei dati dell’Associazione Italiana
Registri Tumori (AIRTUM), emerge che in
Italia, sia il tasso di incidenza che il tasso di
mortalità del cancro della vescica, sono in
diminuzione costante in entrambi i sessi. Nel
sesso maschile la riduzione della mortalità
risulta statisticamente significativa e lievemente
più marcata, rispetto al sesso femminile.
Per il periodo 1998-2005, secondo i dati dei
registri tumori italiani, l’APC dell’incidenza
risulta essere di -0.8 (statisticamente
significativo) nel sesso maschile e -0.4 nel sesso
femminile. Per lo stesso periodo l’APC della
mortalità, in costante riduzione in entrambi i
sessi, è -1.9 (statisticamente significativo) nei
maschi e -1.6 nelle femmine [6].
Il cancro della vescica nel periodo 2003-2005
ha rappresentato in Italia il 10.4% di tutti i
tumori incidenti diagnosticati nel sesso
maschile, ad esclusione dei tumori non
melanomatosi della pelle e il 3% nel sesso
femminile. Per lo stesso periodo, si è stimato
essere responsabile del 4.9% di tutte le morti
per tumore nei maschi e dell’1.9% nelle
femmine. Il tasso grezzo medio annuo
d’incidenza è stato di 71.4 casi ogni 100.000
uomini e 16.0 casi ogni 100.000 donne [6].
In entrambi i sessi l’andamento del trend di
incidenza e mortalità non mostra differenze
significative per aree geografiche. All’interno
del Paese non si osserva, infatti, un gradiente
Nord-Sud nella prevalenza dei tumori vescicali,
così pure per l’incidenza.
Nell’area coperta dai registri tumori, i dati di
prevalenza indicano che al 1° gennaio 2006, in
Italia, 180.775 maschi e 42.757 femmine hanno
avuto diagnosi di tumore della vescica, nel
corso della vita. Di queste, il 18% l’hanno
avuta da meno di due anni, il 22% tra 2-5 anni,
il 25% da 5-10 anni, il 16% da 10-15 anni, il
9% da 15-20 anni e il 10% da più di 20 anni. Il
cancro della vescica risulta un tumore diffuso
tra la popolazione maschile situandosi al
secondo posto, nel sesso femminile invece
risulta più raro, ponendosi all’8° posto [7-8].
Nel nostro Paese la sopravvivenza a 5 anni
dalla diagnosi si verifica in oltre il 70% dei casi
[8].
Andamenti temporali dell’incidenza e della
mortalità in Umbria
In Umbria, i trend di incidenza e di mortalità
non si discostano di molto dai trend italiani e
internazionali.
I dati del Registro Tumori Umbro di
Popolazione, relativi al carcinoma della vescica
e riferiti al periodo 1994-2008, sono stati
analizzati mediante modelli di regressione
joinpoint. Tale analisi consente di rilevare il
segmento che meglio descrive l’andamento dei
dati inerente il periodo in studio, l’anno in cui
viene riscontrato un cambiamento di tendenza
è detto joinpoint (figura 1 e figura 2).
Nei maschi l’incidenza mostra un trend in
aumento, benché non significativo, fino al
2000 con un APC pari a 1.2% ,
successivamente si ha un’inversione nella
tendenza con un decremento statisticamente
significativo (-7.0% APC). Nelle femmine
Per il periodo 1998-2005, i tassi di incidenza
del cancro della vescica presentano un trend
decrescente; tale andamento tende ad invertirsi
nelle classi di età 50-69 e sopra i 70 anni, in
maniera più spiccata nei maschi rispetto alle
femmine. Tale fenomeno potrebbe essere
imputabile all’effetto dell’invecchiamento della
popolazione.
2
I TUMORI DELLA VESCICA
mortalità; linea tratteggiata: trend stimato di
mortalità). Standard: popolazione italiana 2001.
l’incidenza decresce durante tutto il periodo in
esame con un APC pari a -2.7%,
statisticamente significativo.
La mortalità in entrambi i sessi tende
lievemente a diminuire con un APC stimato
pari a -1.5% nei maschi e -1.0 nelle femmine.
Analizzando il periodo in quinquenni (19941998, 1999- 2003 e 2004-2008) si osserva che i
tassi standardizzati di incidenza per 100.000
abitanti diminuiscono progressivamente sia nei
maschi sia nelle femmine (tabella 1 e tabella 2).
Nel 1994, primo anno di attività del Registro
Tumori Umbro di Popolazione sono stati
registrati 344 nuovi casi di tumore della
vescica, di cui 281 nel sesso maschile e 63 nel
sesso femminile, mentre il numero delle morti
sono state 82, di cui 66 nei maschi e 16 nelle
femmine. Nel 2008, i casi incidenti di cancro
della vescica nella Regione Umbria sono stati
230, di cui 180 nei maschi e 50 nelle femmine;
le morti 99, di cui 80 uomini e 19 donne [9].
Dall’analisi di periodo 2004-2008 si osserva
che il tasso standardizzato di incidenza è 50.9
casi per 100.000 abitanti nei maschi e 10.5 casi
ogni 100.000 abitanti nelle femmine, mentre il
tasso standardizzato di mortalità è 18.6 casi
ogni 100.000 abitanti nel sesso maschile e 3.6
casi ogni 100.000 abitanti nel sesso femminile
[9], (tabella 1 e tabella 2).
Figura 1. Trend umbro di incidenza e mortalità del
cancro della vescica nei maschi (triangolo: tasso
osservato di incidenza; linea continua: trend
stimato di incidenza; rombo: tasso osservato di
mortalità; linea tratteggiata: trend stimato di
mortalità). Standard: popolazione italiana 2001.
Tabella 1. Numero totale nuovi casi, tassi grezzi e
standardizzati di incidenza e mortalità del cancro
della vescica per 100000 maschi; periodi 19781982, 1994-1998, 1999-2003, 2004-2008
Incidenza
Anni di
riferimento
N. Tot.
nuovi casi
Tasso
grezzo
Tasso
stand.(*)
1978-1982
1994-1998
1999-2003
2004-2008
670
1510
1437
1180
33.8
76.5
71.8
56.1
30.6
75.2
67.6
50.9
Mortalità
Anni di
riferimento
Figura 2. Trend umbro di incidenza e mortalità del
cancro della vescica nelle femmine (cerchio: tasso
osservato di incidenza; linea continua: trend
stimato di incidenza; rombo: tasso osservato di
3
N. Tot. morti
Tasso
grezzo
Tasso
stand.(*)
I TUMORI DELLA VESCICA
1978-1982
1994-1998
1999-2003
2004-2008
(*) popolazione
2001
237
358
422
399
11.9
18.1
21.1
19.0
17.3
20.5
23.4
18.6
standard italiana m+f censimento
Tabella 2. Numero totale nuovi casi, tassi grezzi e
standardizzati di incidenza e mortalità del cancro
della vescica per 100.000 femmine; periodi 19781982, 1994-1998, 1999-2003, 2004-2008
Incidenza
Anni di
riferimento
1978-1982
1994-1998
1999-2003
2004-2008
N. Tot.
nuovi casi
Tasso
grezzo
Tasso
stand.(*)
157
358
304
314
7.6
17.0
14.2
14.0
5.9
13.4
11.1
10.5
Figura 3. Tasso di incidenza cancro della vescica
1994-1998, maschi e femmine, Regione Umbria
Mortalità
Anni di
riferimento
1978-1982
1994-1998
1999-2003
2004-2008
N. Tot.
morti
Tasso
grezzo
Tasso
stand.(*)
67
98
108
107
3.2
4.7
5.1
4.8
4.9
4.1
4.3
3.6
(*) popolazione standard italiana m+f censimento 2001
Figura 4. Tasso di incidenza cancro della vescica
1999-2003, maschi e femmine, Regione Umbria
Il cancro della vescica urinaria, in Umbria così
come nel resto d’Italia, è più frequente nel
sesso maschile, raramente viene diagnosticato
prima dei 40 anni e l’incidenza aumenta con
l’età; le fasce maggiormente rappresentate sono
quelle tra 75 e 79 anni e tra 80-84 anni (figure
3-5).
La distribuzione percentuale dei tassi
standardizzati di incidenza per il periodo 20062008 delle principali sedi tumorali in Umbria,
esclusi i tumori della pelle, mostrano che i
tumori infiltranti della vescica si collocano al 4°
posto nel sesso maschile con un tasso
standardizzato di 7.4% e al 12° nel sesso
femminile, con un tasso standardizzato di
2.3% [10].
Figura 5. Tasso di incidenza cancro della vescica
2004-2008, maschi e femmine, Regione Umbria
4
I TUMORI DELLA VESCICA
Commento
BIBLIOGRAFIA
Ugualmente a quanto si verifica in altre sedi
tumorali, l’invecchiamento della popolazione
italiana sembra essere uno dei fattori
maggiormente responsabili dell’aumento della
prevalenza del cancro della vescica urinaria. La
quantità totale di casi prevalenti è anche
dovuta all’elevato livello di incidenza, allo
spostamento dell’incidenza verso forme meno
invasive e in parte potrebbe essere legato alla
diminuzione anche se lieve della mortalità [7],
riduzione che potrebbe spiegarsi con il miglior
controllo delle comorbidità, piuttosto che con
miglioramenti della sopravvivenza specifica per
stadio.
Alcune differenze che si verificano tra aree
diverse sono inoltre imputabili alla grande
variabilità nei criteri di raccolta, trattamento ed
elaborazione dei dati tra i singoli Registri
tumori italiani, relativamente alle lesioni
infiltranti e non infiltranti del carcinoma della
vescica [11-12]. Facendo un confronto
internazionale, la percentuale dei carcinomi
non invasivi negli USA, secondo i dati del
SEER è del 50%, mentre è solo del 23% per i
dati italiani [13].
Relativamente alle modalità di diagnosi
precoce, l'esame citologico delle urine
potrebbe essere eseguito nella popolazione a
rischio aumentando il numero dei casi
diagnosticati in fase iniziale. Tuttavia mancano
ancora dati in merito ai reali vantaggi
sull'applicazione di questa metodica alla
popolazione generale. Programmi di diagnosi
precoce sono stati suggeriti per popolazioni ad
alto rischio come i grandi fumatori [14] o per le
classi di lavoratori con rischio occupazionale
[15]; al momento tuttavia non ci sono dati
conclusivi sulla riduzione della mortalità per
carcinoma vescicale in seguito a programmi di
screening.
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5
I TUMORI DELLA VESCICA
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6
I TUMORI DELLA VESCICA
EZIOLOGIA , FATTORI DI RISCHIO E FATTORI PROTETTIVI
I principali fattori di rischio ritenuti
responsabili dello sviluppo del cancro della
vescica sono: il fumo e l’esposizione cronica ad
amine aromatiche.
Accanto a questi, esistono numerosi altri
fattori
che
possono
influenzare
la
carcinogenesi vescicale (tabella 1) [1].
arilamine (amine aromatiche) tra cui la 2naftilamina, la 4-aminobifenil e la benzidina,ma
cio’ rimane per ora solo un’ipotesi [9].
Esposizione occupazionale
Il cancro della vescica è il primo tumore per il
quale è stata suggerita un’associazione tra la
presenza di una sostanza chimica e la
comparsa di tumore.
Nel lontano 1885 in Germania, il dottor
Ludwig Rehn osservò che alcuni tintori che
lavoravano con coloranti a base di anilina
presentavano il cancro della vescica.
Quarantasette anni dopo Hueper e Wolfe ,
dimostrarono che la sostanza responsabile del
cancro della vescica non era l’anilina ma la 2naftilamina [10].
A questa sostanza successivamente se ne sono
aggiunte molte altre e si è anche osservato che,
non solo gli operai di industria di coloranti, ma
anche quelli che lavorano con la gomma, con i
tessili o che conciano il cuoio, sono ad alto
rischio per il cancro della vescica [9,11].
Negli anni ‘90 sono state identificate altre
amine aromatiche e composti chimicamente ad
esse correlate, responsabili di aumentare il
rischio per il cancro della vescica nell’uomo.
Tra questi composti vanno ricordati la 2cloroanilina, correlata con la benzidina, che
induce un tumore ben differenziato della
vescica e la toluidina [9].
Alcune sostanze ritenute responsabili del
cancro della vescica sono state identificate
negli scarichi delle macchine diesel; tra queste
hanno maggiore importanza nella genesi
tumorale i composti nitro-aromatici e le
nitrosamine. In particolare, i primi sono
mutageni e cancerogeni e inducono vari tipi di
tumore tra cui quello della vescica, mentre la
presenza dei secondi nelle urine si associa alle
infezioni delle basse vie urinarie.
Tabacco
L'associazione tra fumo di sigarette e tumore
della vescica è nota da diversi decenni ed è
stata osservata in numerosi studi di coorte e
caso-controllo [2-5].
Il rischio di tumore della vescica nei fumatori è
2-5 volte più elevato rispetto ai non fumatori
ed aumenta con il numero di sigarette e la
durata dell'abitudine al fumo; tuttavia sembra
variare a seconda del tipo di tabacco utilizzato
e del modo di fumarlo. I fumatori di tabacco
nero hanno, infatti, un rischio di sviluppare il
cancro della vescica, più elevato di quelli che
usano tabacco biondo o tabacco di pipa o di
sigaro [6].
Gli ex-fumatori hanno un rischio ridotto
rispetto ai fumatori correnti, rischio che
diminuisce col trascorrere del tempo dalla
cessazione [7].
Si calcola che il 30% di tutti i casi di tumore
della vescica nelle donne e il 50% negli uomini,
possa essere attribuito all’ influenza del fumo
di sigaretta [2-5] .
Tra i fumatori dei due sessi sono a maggiore
rischio di cancro della vescica quelli di sesso
femminile [8].
Quale sia l’esatto meccanismo attraverso il
quale il fumo di sigaretta causa il cancro della
vescica non è stato ancora chiarito, ma è
probabile che una o più sostanze presenti nel
fumo ne siano responsabili. Tra queste
sostanze sono state considerate: gli idrocarburi
aromatici policiclici, le aldeidi insature e le
7
I TUMORI DELLA VESCICA
Tabella 1. Fattori di rischio e di protezione per il tumore della vescica
Fattore di
rischio/protezione
Effetto sul
rischio
Tabacco
diretto
Occupazione
Produzione di amine
aromatiche, tinture e vernici,
verniciatura; industria della
gomma; del pellame,
dell'alluminio, altre
diretto
Camionisti ed altri autisti
Carcinogeno/meccanismo
Valutazione dell'evidenza
di cancerogenesi
di associazione
Amine aromatiche e altri
cancerogeni (idrocarburi
Sicura
policiclici aromatici, nitrosamine)
Amine aromatiche e altri
cancerogeni chimici
Sicura per esposizione ad
amine aromatiche,
possibile/probabile per altri
Scarichi Diesel o ridotta
frequenza di svuotamento della
vescica
Possibile
Assunzione con la dieta
liquidi
inverso
nell'acqua
arsenico
prodotti della disinfezione
Caffè
Dolcificanti artificiali
diretto
Diluzione dei
carcinogeni/Aumento della
frequenza di svuotamento
Azione cancerogena diretta
diretto
diretto
Sicura
Possibile
Metaboliti cancerogeni nelle urine Controversa
Non definita negli umani
Inadeguata
Malattie dell'apparato
urinario
diretto
Infiammazione
cronica/alterazioni del
metabolismo
Schistosoma haematobium
Farmaci
Fenacetina
Ciclofosfamide
Acetaminofene
Fenobarbital
Sicura
diretto
diretto
diretto
inverso
Familiarità per tumore della
diretto
vescica
Polimorfismi di geni
coinvolti nella
detossificazione delle amine
aromatiche (NAT1/NAT2,
GSTM1)
Inadeguata
Sicura
Sicura
Controversa
Possibile
Predisposizione genetica
Probabile
Per NAT2
diretto se
Detossificazione inefficiente delle
acetilatore amine aromatiche e conseguente
Probabile
lento; inverso aumento della produzione di
se GSTM1
metaboliti cancerogeni
deleto
Le infezioni croniche delle vie urinarie
comportano un’ aumentato rischio di cancro
della vescica [12].
Negli ultimi decenni, il controllo di
cancerogeni occupazionali ha contribuito alla
recente diminuzione nella mortalità per tumori
della vescica, soprattutto negli uomini. Un
8
I TUMORI DELLA VESCICA
recente studio ha stimato che la proporzione di
tumori della vescica attribuibile a fattori
occupazionali in Europa Occidentale è di circa
5-10% [13].
attivazione è effettuata da alcuni enzimi
codificati da geni , i cui polimorfismi nelle
popolazione
implicano
una
diversa
suscettibilità
genetica
individuale.
In
particolare, la N-acetiltransferasi (NAT) è un
enzima implicato nella detossificazione delle
amine aromatiche. Il gene NAT-2 è
polimorfico e circa il 50% della popolazione
caucasica è acetilatore lento, ossia ha ridotta
attività di questo enzima ed ha quindi, un
rischio più elevato, di circa il 40%, di
sviluppare il tumore della vescica [21].
Bi et al [22] hanno registrato una prevalenza di
acetilatore lento, dal 10 al 30% tra gli asiatici di
Cina e Giappone.
Inoltre studi nel Nord America hanno
riscontrato un'alta percentuale di acetilatore
lento tra le persone professionalmente esposte
a ammine aromatiche [23].
Più incerto è il ruolo della glutatione-Stransferasi M1 (GSTM1), anch'essa coinvolta
nella detossificazione di diversi cancerogeni,
anche se è possibile che individui con un allele
non funzionante della GSTM1 abbiano un
rischio più elevato di carcinoma della vescica
[24].
Sesso
Gli uomini hanno un rischio significativamente
più elevato di sviluppare il cancro alla vescica
rispetto alle donne [14-15]. L’ aumento di
rischio può variare tra tre e cinque volte [1619] ed è particolarmente riscontrato nei paesi
industrializzati. Ciò avrebbe potuto suggerire
un’associazione
con
l’esposizione
professionale ma alcuni ricercatori hanno
riportato una maggiore incidenza fra gli
uomini, anche dopo aggiustamenti effettuati
per occupazione [17-18].
Razza
Oltre al sesso, anche la razza può influire sul
rischio di sviluppare il cancro alla vescica. E’
stato osservato che il rischio è maggiore negli
uomini di razza bianca rispetto alle persone di
altra provenienza razziale[14].
Sebbene l'incidenza di cancro alla vescica nella
popolazione generale sia più alta tra i bianchi,
Schultz e Loomis [20] sostengono che il lavoro
possa essere un’importante discriminante. Nei
lavoratori con maggiore esposizione ad agenti
cancerogeni, si ha, infatti, una più alta
incidenza rispetto alle popolazioni in cui vi è
una oggettiva minoranza di tali occupazioni.
Fattori Dietetici
Oltre a fattori di rischio genetici, fattori
ambientali come la dieta, l'assunzione di liquidi,
il consumo di dolcificanti artificiali, il caffè e il
luogo di residenza, possono influenzare il
rischio di sviluppare il cancro alla vescica.
Diversi componenti degli alimenti e loro
metaboliti sono eliminati con le urine e di
conseguenza un loro ruolo nella carcinogenesi
vescicale è verosimile anche se non dimostrato.
La maggior parte degli studi ha riportato una
relazione inversa tra consumo di frutta e
verdura e rischio di tumore della vescica per un
possibile effetto positivo di antiossidanti, quali
vitamina C, E e carotenoidi, anche se le
inferenze a riguardo restano incerte [18].
Storia Familiare
I familiari di primo grado di pazienti con
tumori della vescica hanno un rischio circa
doppio di sviluppare a loro volta un cancro
della vescica, il rischio appare più elevato in
giovane età [18].
Biomarcatori di suscettibilità
Per esercitare il loro effetto cancerogeno, le
amine aromatiche richiedono un'attivazione a
specie reattive che si legano al DNA. Questa
9
I TUMORI DELLA VESCICA
a fattori di confondimento come il fumo di
sigarette, poiché i consumi di caffè e di tabacco
sono direttamente correlati [18].
Una meta-analisi di 38 articoli su dieta e rischio
di tumore della vescica ha sostenuto l’ipotesi
che l’assunzione di frutta e verdura riduca il
rischio di cancro alla vescica; stimando un
rischio relativo (RR) di 0.7 per elevati consumi
di vegetali, di 0.8 per la frutta, e di 1.4 per i
grassi. Non è comunque possibile oggi definire
con chiarezza una dieta a basso rischio per
tumore della vescica [25].
Dolcificanti artificiali
La saccarina a dosi elevate è cancerogena nei
roditori; un notevole allarme sulla questione fu
sollevato negli anni ’70 [29]. Nell'uomo,
tuttavia,
l'insieme
delle
evidenze
epidemiologiche disponibili consentono oggi
di escludere ogni associazione tra saccarina o
altri dolcificanti artificiali e tumore della
vescica.
Di
conseguenza,
l'Agenzia
Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha
riclassificato la saccarina spostandola dal
gruppo 2B (possibilmente cancerogeno per
l'uomo) al Gruppo 3 (non classificabile come
cancerogeno nell'uomo) [29].
Consumo di liquidi ed origine delle acque
Un elevato consumo di liquidi diluisce i
metaboliti nelle urine ed aumenta la frequenza
della minzione, riducendo di conseguenza il
contatto dei cancerogeni con l'epitelio
vescicale. L'apparente protezione è simile per
l'acqua e per altre bevande, ma i dati disponibili
non sono concordanti, forse anche per la
difficoltà di misurare il consumo globale di
liquidi [26]. Anche la natura dell'acqua bevuta
può
essere
rilevante;
alcuni
studi
sembrerebbero riportare un eccesso di rischio
per le acque clorizzate [27,28] , mentre è noto
che acque contaminate da arsenico in alcune
regioni dell'Asia e dell'America del Sud e del
Centro siano associate ad un elevato rischio dei
tumori della vescica e anche di numerose altre
neoplasie [27].
Luogo di residenza
Il rischio di cancro alla vescica è più elevato
nelle aree industriali e nelle aree urbane
rispetto a quelle rurali .Le possibili spiegazioni
sono: la presenza di industrie , l’esposizione
professionale a sostanze cancerogene e le
emissioni dei gas dei veicoli. In più vi possono
essere anche fattori legati allo stile di vita più
diffuso nelle aree urbane, per esempio la
sedentarietà, che possono rappresentare anche
fattori di rischio per il cancro della vescica
[14,30].
Caffè
Non vi è evidenza di un effetto cancerogeno
del caffè o della caffeina in animali da
esperimento. Nell'uomo, tuttavia, la potenziale
associazione tra caffè e rischio di tumore della
vescica è dibattuta da oltre 30 anni e
sull'argomento sono stati pubblicati più di 30
studi epidemiologici[18]. Nel complesso, questi
studi consentono oggi di escludere una
rilevante associazione tra caffè e tumore della
vescica, anche se un'associazione modesta resta
aperta a discussione, pur in assenza di una
relazione dose-rischio. Non è chiaro, inoltre, se
questa associazione sia reale o piuttosto dovuta
Trattamenti radioterapici
Un aumento dell'incidenza di neoplasie
secondarie della vescica è stata riportata dopo
trattamento con radioterapia esterna (EBRT)
per neoplasie ginecologiche e per tumore della
prostata. Visto che, il cancro della vescica
richiede molto tempo per svilupparsi, i pazienti
trattati con radiazioni in giovane età sono a più
alto rischio e dovrebbero essere seguiti da
vicino [31-32].
10
I TUMORI DELLA VESCICA
Trattamenti farmacologici
L'associazione tra frequente consumo di
fenacetina e rischio di tumore della vescica ha
condotto all'eliminazione di questo analgesico
[1]. Un altro farmaco associato al rischio di
tumore della vescica è la ciclofosfamide, un
agente alchilante utilizzato nella terapia di
malattie neoplastiche, linfoproliferative e altre
malattie non neoplastiche , che è stato
correlato con lo sviluppo di cancro della
vescica muscolo-invasivo (MIBC) con un
periodo di latenza di 6-13 anni [33-34].
L'acroleina
è
un
metabolita
della
ciclofosfamide ed è responsabile dell'aumento
di incidenza di cancro alla vescica [33].
Resta invece non definita l'associazione con il
paracetamolo [18].
Studi epidemiologici hanno indicato una stretta
relazione tra le infezioni del tratto urinario e
l’insorgenza del cancro della vescica
soprattutto in soggetti di sesso femminile. A
conferma di ciò è stato osservato che soggetti
paraplegici, portatori di catetere, con infezioni
croniche del tratto urinario ed elevate quantità
di nitrosamine volatili nelle urine, nel tempo
possono presentare un cancro della vescica. Ne
deriva che la formazione di nitrosamine
endogene, osservate sia nei soggetti paraplegici
che in quelli affetti da Schistosomiasi, ha un
ruolo molto importante nella carcinogenesi del
cancro della vescica [17].
Anche le cistiti croniche, quelle aspecifiche
ricorrenti e la calcolosi urinaria sono state
correlate a un rischio circa doppio di tumore
della
vescica.
Tuttavia,
la
precisa
quantificazione di questi fattori di rischio resta
incerta, anche per gli errori dovuti ad un
accurato riscontro di patologie urinarie nei
pazienti [18].
Infestazioni parassitarie ed altre patologie
urinarie
L’infestazione da Schistosoma haematobium,
parassita endemico nella Valle del fiume Nilo
in Egitto ed in molte altre aree dell’Africa
(Tanzania, Malawi..),in Iraq e in Kuwait, è
stata correlata per più di un secolo come
maggior imputato nello sviluppo del tumore
squamocellulare della vescica, ma le tendenze
negli ultimi anni stanno cambiando,
probabilmente a causa di un migliore controllo
della malattia nelle popolazioni rurali [25,35].
Il meccanismo attraverso cui lo Schistosoma
induce il cancro della vescica non è ancora
definito. Tuttavia due fattori sembrano
importanti:
1)
l’elevata
proliferazione
dell’epitelio come conseguenza dei processi di
infiammazione e di rigenerazione che sono
responsabili di errori genetici spontanei
generalmente causa del cancro della vescica
come di altri organi; 2) il fatto che molti
pazienti in concomitanza con l’infestazione da
Schistosoma hanno infezioni del tratto urinario
con presenza di nitrosamine volatili nelle urine
[36,37].
Coloranti per i capelli
L'associazione tra coloranti per capelli e rischio
di carcinoma della vescica è stata ipotizzata in
numerosi studi, sia di coorte che casocontrollo, per un totale di oltre 5.000 casi, ma il
R.R. globale rimane compreso tra 1.0 e 1.1 per
le utilizzatrici di coloranti rispetto alle non
utilizzatrici [38-40].
La professione di parrucchiere o barbiere era
stata associata ad aumentato rischio di tumore
della vescica in passato [41], sebbene non
fossero note le esposizioni rilevanti. E'
possibile che l'aumentato rischio fosse dovuto
a differenze nel fumo o in altre abitudini di vita
nei parrucchieri e barbieri rispetto alla
popolazione generale [39].
11
I TUMORI DELLA VESCICA
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14
I TUMORI DELLA VESCICA
Parte II
Luigi Mearini, Elisabetta Nunzi, Massimo Porena
ANATOMIA PATOLOGICA
modifiche rispetto alla precedente edizione del
2002 [1].
Il tumore vescicale più frequente è la neoplasia
uroteliale o urotelioma. Il termine “carcinoma a
cellule transizionali o carcinoma transizionale”
malgrado ancora largamente adottato, soprattutto
dalla letteratura anglosassone con il suo acronimo
“TCC”, non è consigliato in quanto non
specifico della vescica: carcinomi transizionali
sono istotipi neoplastici anche delle cavità
paranasali e dell’ovaio.
L’urotelioma è l’istotipo più frequente e
rappresenta oltre il 90% di tutti i carcinomi
vescicali. Istotipi meno frequenti sono il
carcinoma squamoso (5%) e l’adenocarcinoma
(1%).
Componenti istotipiche diverse possono essere
presenti in seno all’urotelioma ed è verosimile
che rivestano un significato prognostico e
terapeutico. La distribuzione degli istotipi varia
nelle diverse popolazioni; l’urotelioma è più
frequente in Europa e Nord America, in Egitto
ed in alcune dell’Africa e dell’Asia prevale
l’istotipo squamoso, secondario all’infezione
endemica da Schistosoma. Anche istotipi rari
devono essere considerati nella diagnostica
differenziale, quali carcinomi neuroendocrini a
piccole cellule, tumori mesenchimali, linfomi e
lesioni metastatiche.
TNM
CLASSIFICAZIONE E GRADING
La classificazione TNM è il metodo più usato per
classificare il grado di diffusione del cancro,
recentemente è stata pubblicata una settima
edizione, in vigore dal 2010, ma non ci sono
T, Tumore primitivo
T0 Non evidenza di malattia
TX Materiale non sufficiente
Tis Carcinoma in situ
Ta Non infiltrante la tonaca sottomucosa
T1 Infiltrante la tonaca sottomucosa
T2a Infiltrante la metà interna della tonaca
muscolare
T2b Infiltrante la metà esterna della tonaca
muscolare
T3a Infiltrazione microscopica del grasso perivescicale
T3b Infiltrazione macroscopica del grasso perivescicale (massa extravescicale)
T4a Infiltrazione organi viciniori (prostata, utero,
vagina)
T4b Infiltrazione parete pelvica e/o addominale
N, Linfonodi regionali
NX Il coinvolgimento linfonodale non può
essere definito
N0 Assenza di metastasi linfonodali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo nella pelvi
(ipogastrico, otturatorio, iliaco esterno o
presacrale)
N2 Metastasi in linfonodi multipli nella pelvi
(ipogastrici, otturatori, iliaci esterni o presacrali)
N3 Metastasi in un linfonodo iliaco comune
M, Metastasi a distanza
MX La diffusione metastatica non può essere
accertata
M0 Assenza di metastasi a distanza
M1 Presenza di metastasi a distanza
15
I TUMORI DELLA VESCICA
Il termine “superficiale” è ancora oggi adoperato
per riferirsi ai tumori vescicali di categoria Ta,
T1, Tis, ovvero limitati alla sottomucosa e non
infiltranti la tonaca muscolare. Il termine
comprende neoplasie assai diverse da un punto di
vista biologico e prognostico e sottostima le
potenzialità di progressione che possono avere
tumori di alto grado compresi in questa categoria.
Recentemente queste categorie nel loro insieme
vengono indicate come uroteliomi non muscoloinvasivi (NMI), da tener distinte dalle altre
definite invece muscolo invasive, limitandosi
ovvero a descrivere la loro estensione anatomica
in seno alla parete vescicale, comprendendo
neoplasie di diversa prognosi che possono
comunque essere trattate endoscopicamente.
Nella maggior parte dei casi, le neoplasie che
insorgono durante il follow-up dopo resezione
endoscopica dell’urotelioma vescicale NMI si
manifestano in sede diversa da quella iniziale:
esse sono perciò “nuovi tumori”. La “recidiva
vera” è quella che si presenta nella stessa sede del
tumore primario e può anche essere secondaria
ad una incompleta asportazione endoscopica. Ciò
malgrado il termine “recidiva” è comunemente
accettato per indicare tumori vescicali che si
presentano durante il follow-up sia nella stessa
sede che in sedi diverse da quella del tumore
primario.
Gli uroteliomi non muscolo invasivi vengono
distinti in base sia a criteri citologici che istologici
in neoplasie papillari uroteliali di bassa
potenzialità neoplastica (PUNLMP, papillary
urothelial neoplasm of low malignant potential),
caratterizzate da bassa atipia, dagli uroteliomi di
basso (LG, low grade) ed alto (HG, high grade).
Il papilloma è composto da un delicato nucleo
fibrovascolare coperta da urotelio normale. Il
PUNLMP è definito come una crescita papillare
fibrovascolare coperta da urotelio proliferato
normale che supera il normale spessore. Anche
se i PUNLMP hanno un rischio trascurabile di
progressione, non sono del tutto benigni e hanno
la tendenza a recidivare. Il gruppo urotelioma
papillare di basso grado include tutte gli ex grado
1 (OMS 1973) e alcuni ex gradi 2 (se esiste una
variazione di caratteristiche architettoniche e
citologiche ad alto ingrandimento), il resto
appartiene all’alto grado.
Questa classificazione del 2004 che subentra a
quella precedentemente in uso del 1973 è
raccomandata in quanto dovrebbe portare ad una
classificazione più uniforme in base al rischio
potenziale, ma la maggior parte dei lavori
scientifici e delle casistiche ad oggi pubblicate
hanno adottato la classificazione WHO 1973; è
pertanto consigliabile che oggi le neoplasie
vescicali vengano indicate con entrambe le
classificazioni 1973 e 2004.
GRADING WHO 1973
Papilloma uroteliale
Grado 1: carcinoma ben differenziato
Grado 2: carcinoma moderatamente differenziato
Grado 3: carcinoma scarsamente differenziato
GRADING WHO 2004
Papilloma uroteliale
Neoplasia papillare uroteliale a basso potenziale
di malignità (PUNLMP)
Urotelioma papillare di basso grado (LG)
Urotelioma papillare di alto grado (HG)
SINTOMATOLOGIA
L’ematuria è il principale, e spesso unico, segno
delle neoplasie uroteliali della vescica di prima
diagnosi, spesso asintomatica. In alcuni pazienti
può associarsi ad urgenza minzionale, disuria,
pollachiuria, stranguria e ritenzione urinaria
secondaria alla formazione di coaguli.
Pollachiuria, urgenza minzionale e disuria sono
anche sintomi del carcinoma vescicale in situ.
Neoplasie voluminose, anche se non infiltranti,
16
I TUMORI DELLA VESCICA
possono essere responsabili di coliche renali ed
idronefrosi, quando insorgenti in immediata
prossimità degli osti ureterali, o raramente di
ritenzione urinaria se in prossimità del collo
vescicale o coinvolgenti l’uretra. Nelle neoplasie
più avanzate possono essere inoltre presenti tutti
i sintomi legati alle ostruzione del tratto urinario .
L’ecografia è solo il primo step, in quanto non è
diagnostica, e necessita sempre di un corretto
approfondimento.
ENDOSCOPIA
La diagnosi di cancro alla vescica dipende in
ultima analisi dall’esame cistoscopico effettuato
generalmente in ambulatorio, utilizzando
strumenti flessibili.
Se un tumore della vescica è stato visualizzato in
studi di imaging in precedenza, con un forte
sospetto clinico, come dopo una semplice
ecografia, una cistoscopia diagnostica può essere
omessa in quanto il paziente sarà sottoposto a
resezione endoscopica con valutazione istologica
del pezzo asportato (TUR-BT).
La cistoscopia permette una accurata valutazione
del sito, dimensione, numero e aspetto (papillare
o solido) dei tumori, nonché delle alterazioni
della mucosa eventualmente presenti.
L’esame cistoscopico presenta una elevata
specificità, la quale però non è mai assoluta anche
in mani esperte in quanto l’accuratezza
diagnostica dipende da numerosi fattori quali il
tempo di osservazione, la tolleranza del paziente,
l’eventuale sanguinamento indotto e la presenza
di alterazioni infiammatorie della mucosa
vescicale. La cistoscopia presenta, inoltre, gli
svantaggi di essere un esame relativamente
invasivo, anche nella versione con strumenti
flessibili, costoso e non scevro di complicanze,
quali infezioni urinarie (10% circa) e stenosi
uretrali nel maschio.
L’uso della cistoscopia a fluorescenza appare
incrementare
ulteriormente
l’accuratezza
diagnostica, particolarmente per quanto riguarda
il carcinoma in situ.
DIAGNOSI
ESAME OBIETTIVO
L’anamnesi con attenta valutazione delle
abitudini di vita, delle possibili esposizioni a
fattori di rischio, della familiarità e della
sintomatologia è il primo passo per il sospetto
diagnostico.
L'esame obiettivo è generalmente negativo nei
pazienti con malattia non muscolo invasiva.
L’esame fisico dovrebbe includere la palpazione
bimanuale rettale e vaginale. Una massa palpabile
pelvica potrebbe essere trovata in pazienti con
tumori localmente avanzati.
ECOGRAFIA
Malgrado la diagnosi dei tumori vescicali non
muscolo-invasivi sia essenzialmente affidata
all’esame
endoscopico,
l’ecografia
oggi
rappresenta il primo approccio diagnostico al
paziente con ematuria e costituisce inoltre un
completamento dell’iter diagnostico consentendo
una valutazione preliminare dell’alta via
escretrice.
L’esame ecografico della vescica, eseguito ad
adeguato riempimento, consente di definire la
presenza, sede e dimensioni di una eventuale
neoformazione vescicale. E’ una tecnica
semplice, di rapido utilizzo, utile per tutte le
lesioni superiori ai 5 mm; al di sotto di queste
dimensioni, la metodica è limitata per
definizione.
CITOLOGIE URINARIE
I tumori transizionali della vescica presentano,
rispetto ad altre neoplasie, caratteristiche
peculiari che ne favoriscono lo studio dal punto
di vista biologico e soprattutto diagnostico. I
tumori, infatti, vengono a trovarsi in continuo
17
I TUMORI DELLA VESCICA
contatto con l’urina, nella quale possono essere
rilasciate notevoli quantità di cellule. In linea
teorica risulta pertanto possibile ottenere
materiale biologico senza ricorrere ad approcci
invasivi.
Un marcatore diagnostico deve riuscire a rilevare
la presenza di un tumore e a monitorarla durante
la terapia e il follow-up.
Nei tumori superficiali della vescica la
caratterizzazione
biologica
può
trovare
applicazione in tre diversi scenari:
1) per migliorare l’accuratezza diagnostica nei
soggetti in cui si sospetta, per la prima volta, una
neoplasia;
2) nello screening dei soggetti a rischio, ad
esempio quelli esposti a noti carcinogeni quali le
amine
aromatiche,
la
ciclofosfamide,
l’irradiazione pelvica;
3) nel controllo dei soggetti che hanno già subito
un trattamento endoscopico di tumori
transizionali, allo scopo di migliorare
l’accuratezza diagnostica e diminuire la frequenza
di esami invasivi e costosi quali la cistoscopia.
Sino ad oggi, la citologia urinaria ha
rappresentato lo standard di riferimento per tutti
gli altri test diagnostici. L’esame citologico
comunque risulta fortemente dipendente
dall’esperienza dell’osservatore e pertanto è
difficilmente standardizzabile e fornisce scarse
informazioni nel caso di tumori a basso grado.
Nel corso degli ultimi anni sono stati messi a
punto numerosi test per migliorare l’accuratezza
diagnostica delle neoplasie vescicali e l’industria
biomedica continua a proporne di nuovi.
Tali test possono essere suddivisi in 2
fondamentali categorie:
1) quelli ad interpretazione rapida, che sono
anche di semplice esecuzione tecnica e che
vengono effettuati e valutati dall’operatore
sanitario al momento della visita del paziente,
con produzione di un campione di urina;
2) quelli ad interpretazione differita, che
richiedono l’invio in laboratori specializzati e
l’impiego di tecnologie più o meno complesse.
Del primo gruppo fanno parte i test BTA
(bladder tumor antigen), stat (frazione H del
complemento), UBC (urinary bladder cancer)
rapid (citocheratine 8-18) e FDP (fibrinogen
degradation products), mentre nel secondo si
trovano BTA trak, NMP22 (nuclear matrix
protein 22), Telomerasi e FISH (fluorescenza in
situ di cromosomi); tra questi BTA stat, NMP22,
uCyt+/Immunocyt e FSH UroVysion sono stati
approvati dalla U.S. Food and Drug
Administration [2].
I valori globali di sensibilità e specificità dei vari
marcatori urinari più frequentemente utilizzati
nella diagnostica delle neoplasie vescicali ed i
rispettivi intervalli di confidenza al 95% sono
riportati in tabella 1.
Tabella 1
Le figure 1 e 2, rielaborate da una recente metaanalisi sull’argomento [3], rappresentano
18
I TUMORI DELLA VESCICA
graficamente la sensibilità e la specificità dei vari
marcatori espressi come mediana ed intervallo di
confidenza al 95%.
Figura 1. Sensibilità dei vari marcatori urinari
Figura 2. Specificità dei vari marcatori urinari
Occorre inoltre tenere presente che condizioni
associate, come ad esempio la presenza di
infezione urinaria, pregresso trattamento con
BCG, ematuria, ipertrofia prostatica benigna,
possono rendere inaffidabili le informazioni
fornite dai test.
Dall’analisi della tabella e delle figure riportate,
appare evidente come i nuovi test diagnostici
superino in sensibilità, ma non in specificità, la
citologia urinaria, particolarmente per tumori di
basso grado e stadio. Per contro, la sensibilità dei
vari marcatori urinari non è sufficientemente alta
da sostituire la cistoscopia come standard
diagnostico di riferimento.
Attualmente i pazienti affetti da neoplasie
vescicali superficiali vengono sottoposti a
controlli cistoscopici periodici preceduti da
esame citopatologico delle cellule del sedimento
19
I TUMORI DELLA VESCICA
urinario (citologia urinaria), su tre campioni.
Esistono varie opzioni di frequenza delle
cistoscopie in assenza di recidive, generalmente
effettuate ad intervalli trimestrali per il primo
anno, semestrali per i seguenti due anni ed
annuali per altri due.
Controlli trimestrali più prolungati si rendono
necessari in pazienti con neoplasie di alto grado e
nel carcinoma in situ [4].
sembra essere migliore nelle donne e nei soggetti
con malattia insorta prima dei 50 anni.
L’elemento più caratterizzante delle neoplasie
vescicali superficiali (Ta-T1, CIS) è l’elevato tasso
di recidività locale; i fattori prognostici più
importanti a questo riguardo sono nell’ordine: il
numero di foci di malattia, il tasso di recidiva (nel
caso di malattia non in prima diagnosi), il grado
di differenziazione ed il volume tumorale. Tutti
questi fattori devono essere valutati globalmente,
dato che il tasso di recidive può andare dal 2%
nelle forme a basso rischio (TaG1 unifocale) al
48-66% delle forme ad alto rischio di recidiva
(presenza di CIS, T1G3, multifocalità). La
presenza di CIS o di stadio T1 o di grado elevato
condiziona anche una possibile evoluzione verso
forme infiltranti.
I fattori prognostici più importanti delle
neoplasie infiltranti sono invece lo stadio ed il
grado; vanno inoltre prese in considerazione le
condizioni generali e l’età al momento della
diagnosi.
IMAGING
L’urografia trova oggi un impiego più limitato
rispetto al passato.
L’uro-TC, che ha sostituito completamente la
vecchia urografia, consente di studiare
contemporaneamente l’alta via escretrice,
fornendo informazioni sullo stato del
parenchima renale, su eventuali interessamenti
linfonodali e sulle possibili cause non
neoplastiche di ematuria.
Lo studio TC della vescica permette di definire
accuratamente sede e volume della lesione,
assieme a dati sullo stadio locale (interessamento
della parete vescicale) o su eventuale
sconfinamento negli organi vicini (prostata,
vescicole seminali, retto, vagina, etc.).
La scintigrafia ossea viene impiegata nella
stadiazione delle neoplasie infiltranti o ad alto
rischio.
L’ effettuazione della radiografia del torace non
può essere omessa nell’ambito di una stadiazione
completa, specie in presenza di neoplasie ad alto
rischio di disseminazione.
TERAPIA
Una differenza profonda esiste fra il trattamento
delle neoplasie vescicali superficiali, a buona
prognosi, e quello delle neoplasie vescicali
infiltranti, localmente avanzate o metastatiche.
Nel primo caso il trattamento di scelta è
rappresentato dalla resezione transuretrale del
tumore vescicale (TUR-BT), seguita da una
chemio
o
immunoterapia
adiuvante
postoperatoria endovescicale.
Nel secondo caso l’intervento endoscopico ha
solo finalità diagnostiche (TUR di staging) e la
radicalità oncologica è ottenibile solo mediante
interventi demolitivi (cistectomia radicale) o
radioterapia. Sono possibili, in un numero
ristretto di casi, interventi conservativi o
trattamenti
integrati
bladder-sparing
(chemioterapia, chirurgia, radioterapia).
PROGNOSI
I principali fattori prognostici delle neoplasie
vescicali sono rappresentati dal volume tumorale,
dalla presenza di multifocalità (tipica delle
neoplasie transizionali), dallo stadio e dal grado.
La sopravvivenza media a 5 anni è pari a circa il
75-85% per le neoplasie superficiali, e intorno al
50-60% e 20%, rispettivamente per le forme
localmente avanzate e metastatiche. La prognosi
20
I TUMORI DELLA VESCICA
nell’uomo, lo stesso più isteroannessectomia ed
eventuale uretrectomia nella donna) [6-9].
Alla fase demolitiva segue quella ricostruttiva con
l’effettuazione
della
derivazione
urinaria
prescelta; le più frequentemente utilizzate sono:
Uretero-cutaneo-stomia, è la soluzione
più semplice e veloce, in essa i singoli ureteri
vengono anastomizzati alla cute; è assai
sgradevole la gestione delle due stomie che
peraltro vanno spesso incontro a complicanze
(infezioni, stenosi stomali); per questo motivo si
preferisce oggi, di gran lunga, la soluzione di
seguito descritta più agevole da gestire e meno
gravata da complicanze;
Uretero-ileo-cutaneo-stomia, si diversifica
dalla precedente per l’interposizione di un’ansa
ileale tra gli ureteri, e per lo sbocco, unico, alla
cute;
serbatoio
intestinale
continente
anastomizzato alla cute che viene vuotato con
cateterismo; serbatoio sigmoido-rettale: in disuso
la classica neovescica rettale, ne viene proposta
una variante che prevede la detubulizzazione
intestinale per ridurre la pressione endoluminale;
Neovescica ortotopica, un tratto di
intestino (ileo o colon) viene isolato,
detubulizzato e riconfigurato a formare un
serbatoio a bassa pressione che viene riconnesso
agli ureteri e all’uretra in sede pelvica,
consentendo di urinare in maniera fisiologica e
con assoluto rispetto dell’immagine corporea.
La chemioterapia costituisce il trattamento di
scelta della malattia metastatica.
Terapia chirurgica
Terapia endoscopica
La resezione transuretrale del tumore vescicale
(TUR-BT) offre un vantaggio sostanziale rispetto
alla
semplice
folgorazione
termica:
il
campionamento istologico. Indicazione di tipo
diagnostico-terapeutico è rappresentata da
tumori anche di considerevoli dimensioni, ma
esenti da infiltrazione profonda (Ta-T1).
Indicazione di tipo diagnostico è la campionatura
a scopo stadiante (TUR di staging a tutto
spessore), essenziale per stabilire il successivo
trattamento delle neoplasie infiltranti.
L’esame istologico del tessuto prelevato mediante
TUR fornisce, infatti, informazioni dettagliate
sulle caratteristiche della lesione: papillarità,
profondità di invasione, grado istologico, tipo di
vascolarizzazione. La resezione vescicale
endoscopica transuretrale (TUR-BT), presenta un
alto, seppur variabile, rischio di recidiva (3085%). Tale rischio anche nei tumori a basso
grado è rispettivamente del 34%, 50% e 64% a 2,
5 e 10 anni [5]. Anche se di non facile
interpretazione, è stata sottolineata l'importanza
del fattore radicalità chirurgica.
La sopravvivenza a cinque anni è intorno al 50%
nei pazienti con invasione della tonaca muscolare
superficiale e meno del 20% nei soggetti con
invasione profonda della muscolare o
interessamento del pericistio. Cause di insuccesso
possono essere la comparsa sia di recidive
pelviche che di metastasi a distanza.
Cistectomia radicale
Rappresenta l’intervento standard per le
neoplasie vescicali infiltranti la tonaca muscolare
(stadi T2 ed anche T3a) rispondendo in maniera
ottimale ai criteri di radicalità oncologica (legati
soprattutto alla frequente multifocalità delle
neoplasie
vescicali
ed
alla
frequente
sottostadiazione clinica).
Nel corso dell’intervento si effettua una
linfadenectomia pelvica di staging seguita da
rimozione della vescica, prostata e vescicole
seminali
(cisto-prostato-vesciculectomia
Radioterapia
La radioterapia sembra fornire risultati inferiori a
quelli della cistectomia nel controllo della
malattia infiltrante la tonaca muscolare; è gravata
inoltre possono da effetti collaterali acuti e
21
I TUMORI DELLA VESCICA
possono variare in base al farmaco prescelto ed ai
protocolli utilizzati. La tossicità è in genere
costituita dalla sola cistite chimica che può
manifestarsi nel 15-25% dei casi. Il trattamento
adiuvante delle forme ad alto rischio (neoplasie
superficiali ma in stadio T1 grado 3 o CIS) è
costituito da un ciclo di immunoterapia
endovescicale con BCG (Bacillo di CalmetteGuérin), particolarmente efficace nel trattamento
del CIS, raggiungendo un tasso di risposta
completa tra l’83 ed il 93% ma con un tasso di
recidiva pari al 50% [11-13]. Lo schema di
terapia più utilizzato prevede una fase di
induzione, con 6 instillazioni settimanali, seguita,
in assenza di recidive, da richiami a 3, 6, 12 mesi
e poi ogni 6 mesi fino a tre anni. La tossicità del
trattamento con BCG è superiore a quella da
chemioterapici poiché nel 6% dei casi possono
manifestarsi febbre, reazioni allergiche, vaccinosi
(prostatiti, ascessi renali, etc.) o anche sepsi.
La chemioterapia sistemica per via endovenosa
costituisce il trattamento di scelta dei carcinomi
vescicali in fase avanzata (metastatici o recidivati
dopo chirurgia e/o radioterapia e non più
trattabili localmente). Al momento attuale i
farmaci più efficaci per il trattamento delle forme
uroteliali sono il cisplatino, la gemcitabina, i
taxani, il methotrexate, la vinblastina e le
antracicline (adriamicina, farmorubicina), 5fluorouracile. Gli schemi di polichemioterapia
più utilizzati, con circa il 30-60% di risposte
complete e parziali, sono M-VAC (methotrexate,
vinblastina,
adriamicina,
cisplatino)
e
cisplatino/gemcitabina CG, CMV (cisplatino,
methotrexate, vinblastina), CM (cisplatino,
methotrexate),
cisplatino/5-fluorouracile,
cisplatino/adriamicina, CarboMV. I principali
effetti collaterali della chemioterapia sistemica
sono
midollari
(leuco-piastrinopenia),
gastroenterici (nausea e vomito), renali ed uditivi.
La loro comparsa ed entità, come la tossicità di
altro tipo (cardiaca, neurologica, etc.), dipendono
dallo schema di terapia prescelto, dai dosaggi dei
farmaci utilizzati, da un’appropriata terapia di
cronici quali: irritazione vescicale, contrattura
vescicale, proctite attinica, ostruzione intestinale;
tranne i primi due gli altri eventi sono piuttosto
infrequenti.
È importante tenere presente che l’effettuazione
di una radioterapia radicale comporta un
aumento sensibile delle difficoltà operatorie nel
caso di una successiva, eventuale, cistectomia di
salvataggio (gravata da una morbilità elevata e da
complicazioni piuttosto gravi).
Un impiego frequente della radioterapia è quello
palliativo per il controllo del sanguinamento o
del dolore da metastasi ossee in soggetti con
neoplasie non operabili per età troppo avanzata,
condizioni generali compromesse o stadio troppo
avanzato.
La radioterapia può essere vantaggiosamente
utilizzata nell’ambito di trattamenti integrati
multidisciplinari aventi come obiettivo la
preservazione d’organo, nel caso di piccole
neoplasie infiltranti di grado medio-basso. In
quest’ambito il trattamento radiante viene
associato alla chemioterapia ed alla TUR radicale.
Chemioterapia ed immunoterapia
Nell’ambito della chemioterapia occorre
distinguere fra trattamento locale endocavitario e
chemioterapia sistemica.
La chemioterapia endovescicale viene utilizzata
prevalentemente a scopo adiuvante (riduzione del
rischio di recidive) e la scelta del tipo di
trattamento endovescicale più appropriato da
effettuarsi dopo la TUR-BT è legata ai fattori di
rischio presenti. In soggetti a basso-medio rischio
di recidive può esser sufficiente la sola TUR-BT
e un’instillazione precoce con epirubicina,
mitomicina, capaci di ridurre significativamente il
tasso di recidive locali (dal 48.8% al 36.7% [10],
oppure un trattamento endovescicale adiuvante
sequenziale. Lo schema di trattamento prevede,
in genere, l’effettuazione di 4-8 instillazioni
iniziali settimanali seguite, in assenza di recidive,
da richiami mensili. I dosaggi dei farmaci
22
I TUMORI DELLA VESCICA
supporto e, ovviamente, dalle condizioni generali
del paziente.
La chemioterapia sistemica neoadiuvante per
forme muscolo-invasive, applicabile solo in
pazienti selezionati e con buon performance
status e funzionalità renale conservata e
contenete cisplatico combinato con altri
chemioterapici, sembrerebbe migliorare la
sopravvivenza globale a 5 anni del 5-7%,
indipendentemente dal tipo di trattamento
definitivo adottato [14-15].
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CANCERSTAT UMBRIA, ANNO III NO. 1
CancerStat Umbria
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Numero 1
Mortalità per cause nelle ASL dell’Umbria. 2005-2009.
Numero 2
Anni di vita potenziale persi (YPLL) in Umbria. 1995-1999 e 2005-2009.
Numero 3-4
Il cancro della prostata.
Numero 5
Ciò che bisogna sapere per decidere se sottoporsi allo screening per il cancro della
prostata.
Partecipazione al IV round dello screening citologico della AUSL 2 dell’Umbria.
Numero 6
Il cancro del rene.
Numero 7
Fumo o salute. I sessione.
Numero 8
I tumori della tiroide.
Numero 9
Fumo o salute. II e III sessione.
Numero 10
GISCoR. I sessione
Numero 11
GISCoR. II sessione
Numero 12
Il cancro del pene e del testicolo
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CANCERSTAT UMBRIA, ANNO III NO. 1
CancerStat Umbria
Anno I, 2010
Numero 0
Le statistiche del cancro e della mortalità in Umbria.
Numero1
- Ultime pubblicazioni dei collaboratori del RTUP.
- Technology assessment della metodica di prelievo e di preparazione della citologia in fase
liquida (LBC – Liquid Based Citology) per l’utilizzo routinario nello screening per la
prevenzione del tumore della cervice uterina in tutte le fasce di età e per la ricerca del
Papilloma Virus Umano ad alto rischio oncogeno (HPV – DNA HR) come test primario
nelle fasce di età da 35 a 64 anni durata prevista: 12 mesi / 8000 donne).
Numero 2
L’incidenza del cancro in Umbria, 2006-2008.
Numero 3
- Il Registro Rumori Infantili Umbro-Marchigiano.
- La ricerca dei tumori professionali nell’ambito del progetto OCCAM.
Numero 4
Il quadro epidemiologico per la programmazione della prevenzione oncologica regionale in Umbria.
Numero 5
- Incontro con il Gruppo multidisciplinare regionale per le neoplasie tiroidee in Umbria.
Perugia 28/29 ottobre 2010.
Tavola rotonda: Utilità della creazione di registri regionali dei carcinomi della tiroide.
o L’esperienza del gruppo multidisciplinare regionale per le neoplasie della tiroide.
o Registro Tumori Umbro di Popolazione (RTUP) e carcinoma della tiroide.
Numero 6
- Incontro con il Gruppo multidisciplinare regionale per le neoplasie tiroidee in Umbria.
Perugia 28/29 ottobre 2010.
Tavola rotonda: Utilità della creazione di registri regionali dei carcinomi della tiroide.
o Registro Siciliano dei Tumori della tiroide.
- Convegno: Nuove acquisizioni nella gestione clinica del carcinoma della tiroide di origine
follicolare: cosa dicono le linee guida?
Numero 7
- Neoformazioni della cute e del cavo orale. Melanoma.
Terni 13.11.2010
o L’epidemiologia dei tumori cutanei in Umbria.
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