ANATOMIA PATOLOGICA 18/10/2010
L'anatomia patologica ci da un'impostazione pratica, perché con questa materia trasferite in
campo clinico quello che ci proviene dalle discipline di base.
Queste sono le tabelle di mortalità dell'american cancer society del 2009, in queste tabelle
vediamo che in rapporto all'età, il cancro incomincia a diventare la prima causa di morte nei
maschi e nelle femmine nell'età che va dai 60 ai 79 anni e nei maschi addirittura già nell'età
che va dai 40 ai 59 anni; al secondo posto troviamo le malattie cardiache o di altro tipo.
Vedendo le casistiche autoptiche ci rendiamo conto che il cancro è sottodiagnosticato
soprattutto nell'anziano, nei confronti del quale vi è un aspetto rinunciatario a causa del quale
si sottovalutano alcune patologie neoplastiche per esempio il cancro del pancreas, del fegato
ed anche in parte quello della prostata sono sottovalutati (superati i 60 anni il cancro della
prostata è diffusissimo).
Secondo questa tabella verso gli anni '90 si è avuta un'inversione cioè le malattie cardiache
cadono mentre il cancro rimane stabile.
Tra le cause di morte c'è il cancro della mammella nella donna che incide per il 27% dei casi e
al secondo posto c'è il cancro polmonare; nel maschio al primo posto la prostata che molto
spesso, ma non sempre, è un cancro di serie B come mortalità, mentre al secondo posto c'è il
cancro del polmone.
Un epitelio pavimentoso stratificato è caratterizzato dal fatto che le cellule che stanno in basso
sono cellule piccole, hanno un nucleo piccolo, un piccolo citoplasma e tendono a disporsi a
palizzata e questo strato rappresenta il compartimento proliferativo di tutto l'epitelio perché qui
troviamo le cellule che si moltiplicano.
Man mano che da questo strato saliamo in alto, le cellule si specializzano, si differenziano
quindi non si moltiplicano più, fino a diventare strato corneo e così morire.
Questo sistema ovviamente deve essere stabile perché il numero delle cellule che entra nel
sistema deve essere uguale al numero delle cellule che escono dal sistema.
Più saliamo in alto più vediamo che il citoplasma aumenta e il nucleo diventa più grande
perché assume una specializzazione che prima non aveva.
Le cellule che costituiscono lo stato basale stanno in contatto con una struttura fondamentale
che si chiama membrana basale. La membrana basale è quella struttura che divide il
compartimento epiteliale dal compartimento connettivale che sta in basso.
Tra le cellule basali si nascondono le cellule staminali.
Quali sono quei processi o quelle alterazioni che possiamo avere in questo epitelio? Sono:
l'iperplasia e la metaplasia.
L'iperplasia che è un aumento numerico delle cellule, numerico per unità di volume, ma dal
punto di vista dinamico, biologico, si caratterizza per una serie di proprietà.
Nella figura voi vedete queste X rosse che rappresentano le cellule mitotiche.
Nell'epitelio normale queste X le possiamo ritrovare solo nello strato basale mentre in un
epitelio iperplastico c'è un'espansione del compartimento proliferativo, per cui possiamo
trovare anche figure mitotiche (normalmente presenti solo nello strato basale) anche verso
l'alto, cioè nel rapporto tra proliferazione e differenziamento, la proliferazione prende il
sopravvento e quindi il numero delle cellule aumenta. Questo non è cancro, è iperplasia.
Nell'epitelio cilindrico vi faccio l'esempio della metaplasia.
La metaplasia è un cambio di specializzazione, passiamo da un epitelio monostratificato ad un
epitelio pluristratificato.
La metaplasia ha un significato non cattivo: prendiamo ad esempio la mucosa endocervicale,
se ha degli stimoli infiammatori o se c'è un'erniazione, un po' di endocervice esce fuori e va
nell'esocervice, soprattutto dopo il parto, allora questo epitelio che si trovava tranquillo nel
canale endocervicale viene esposto agli agenti esterni, ai batteri ecc. e allora che fa?
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Si protegge diventando pavimentoso stratificato, però non sempre accade ciò infatti ci sono
delle volte che esprime disordine assoluto.
Dall'iperplasia alla metaplasia c'è una linea tratteggiata che rappresenta la displasia. Perché c'è
la linea tratteggiata? Perché non sempre si verifica questo passaggio.
La displasia la possiamo definire come un'alterazione dell'architettura dell'organo, del tessuto e
anche come presenza di atipie citologiche.
La displasia quindi non ha niente a che vedere con l'iperplasia e la metaplasia, nella displasia
c'è questo disordine che coinvolge l'architettura e la citologia.
In genere noi gradiamo la displasia in 3 livelli:
- displasia lieve o G1, quando è coinvolto il 1/3 inferiore dell'epitelio perché tutto parte dalle
cellule che hanno un'attività replicativa
- displasia moderata o G2, quando le atipie strutturali coinvolgono i 2/3 dell'epitelio
- displasia grave o G3 o carcinoma in situ, quando è coinvolto tutto lo spessore dell'epitelio.
Alcuni testi fanno una distinzione tra displasia grave e carcinoma in situ, ma il prof non la
condivide, per cui la displasia grave è assimilabile al carcinoma in situ.
Diciamo in situ perchè la membrana basale non è stata superata quindi è un cancro potenziale
che però non ha ancora esplicato la sua aggressività.
Le cellule displasiche hanno delle caratteristiche:
1) aumento delle figure mitotiche, questa componente displastica evidenzia un'aumentata
attività proliferativa
2) il polimorfismo
EPITELIO PLURISTRATIFICATO
1) Le cellule non sono uguali, sono
molto simili a seconda dello strato
2) E' possibile osservare un gradiente
maturativo cioè man mano che saliamo
verso l'alto le cellule si ingrandiscono e
mostrano caratteristiche di maggiore
specializzazione
EPITELIO DISPLASTICO
1) Le cellule sono molto diverse le
une dalle altre, c'è un caos, un
disordine architettonico
2) Non è presente gradiente
maturativo, anzi c'è un disordine
totale
Adesso descrive un vetrino:
questo è un epitelio pavimentoso stratificato, vedete come le cellule basali sono piccole e si
dispongono perpendicolarmente rispetto al connettivo e man mano che saliamo queste cellule
si ingrandiscono (soprattutto nel citoplasma) fino ad arrivare in alto.
Nella displasia lieve, voi vedete che soprattutto a livello del 1/3 inferiore c'è un disordine,
manca questa polarità delle cellule che si dispongono a palizzata, le cellule si dispongono in
maniera caotica ma verso l'alto vedete che prosegue la maturazione.
Nella displasia grave non è più possibile distinguere i vari strati perchè c'è un caos
generalizzato, quindi le cellule che stanno in basso sono uguali a quelle che stanno sopra, c'è
questo pleomorfismo di fondo e c'è questo aumento dell'attività mitotica.
Altra distinzione che facciamo è tra: lesione pre-cancerosa e condizione pre-cancerosa.
La lesione pre-cancerosa è una tappa che può essere obbligata o non verso il cancro, ad
esempio se il viaggio che fa il cancro è Napoli/Milano, Bologna è una lesione pre-cancerosa.
Non è detto che sia obbligato, perchè tutto può finire a Bologna cioè non è che ci debba essere
il cancro invasivo propriamente detto, anche se però ci sono dei casi in cui una lesione precancerosi è obbligata, ma sono molto rari.
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In genere la pre-cancerosi è facoltativa perchè il cancro può nascere anche nascere d'emblée,
senza passare per la displasia cioè nasce già come cancro, però in linea di massima c'è questa
progressione.
L'iperplasia e la metaplasia possono essere una condizione pre-cancerosa, possono essere
innocenti o possono essere come una spia che si accende e che ci dice che in questa persona
c'è un aumentato rischio di avere il cancro, per esempio nei bronchi voi sapete che c'è un
epitelio cilindrico, in un fumatore è frequente trovare nei bronchi, per irritazione da fumo, un
epitelio pavimentoso stratificato corneificato come la cute.
Questa metaplasia squamosa è una condizione pre-cancerosa e non è strano perchè il primo
cancro del polmone in ordine di incidenza è il carcinoma squamoso.
Il carcinoma squamoso che compare in un organo come il polmone dove normalmente l'epitelio
squamoso non c'è.
Anche l'iperplasia in alcuni organi come l'intestino e così via di per se non è un indice di
malignità ma può essere una spia debole o forte (debole se il rischio è aumentato di una volta
e mezzo, forte se il rischio è aumentato di 10, 20 volte).
Cosa succede a questo punto della storia?
La displasia come lesione pre-cancerosa si può arrestare, la displasia lieve è reversibile cioè
può anche scomparire a differenza di quella moderata e grave che tendono a persistere o a
progredire verso il cancro invasivo.
A questo punto queste cellule così polimorfe, così atipiche, si trovano schiacciate contro la
membrana basale perchè è aumentato il numero delle cellule nella stessa unità di superficie
rispetto all'epitelio normale e per questo stanno una addosso all'altra.
Queste cellule schiacciate si trovano in crisi energetica perchè le risorse energetiche sono
quelle che sono, il nucleo delle cellule è aumentato e si trovano di fronte ad una barriera
notevolissima che si chiama membrana basale che è molto complessa e può sembrare
insormontabile tranne che per queste cellule.
Un metodo da loro utilizzato per superare questa barriera è la clonalità, l'evoluzione clonale
cioè quel clone dopo essere arrivato sotto la membrana basale, muore, e farà posto a nuovi
cloni, quindi dei cloni muoiono mentre altri invece nascono.
Clonale vuol dire alterazione adattiva.
Ovviamente i cloni che sopravvivono, cioè che hanno un vantaggio biologico sono quelli che
non hanno bisogno di determinate proteine, di determinate tensioni di ossigeno, ecc.
A questo punto cosa succede? Nascono dei cloni che acquisiscono delle capacità litiche
progressive perchè per rompere la membrana basale c'è necessità di rompere tutta una serie
di strati. L'acquisizione delle capacità litiche ce la spieghiamo con il concetto della selezione
clonale cioè nasce un clone che comincia a rompere il primo strato della membrana basale e
questo clone muore per far posto al clone che sta dietro di lui che sarà in grado di rompere gli
altri strati della membrana basale essendo più specializzato.
Se andiamo a guardare sotto la membrana basale, troviamo un numero di vasi molto
aumentato, come se le cellule che stanno sopra in qualche modo si preparassero la strada
perchè in effetti l'obiettivo di queste cellule è quello di raggiungere le fonti energetiche e cioè i
vasi dove c'è ossigeno, sostanze nutritizie ecc.
Queste cellule sono inchiodate l'una all'altra e alla membrana basale e quindi affinché questa
storia continui è necessario il detachment cioè il distacco tra di loro.
Queste cellule si devono distaccare in modo tale che possano andare oltre la membrana
basale, inoltre devono acquisire capacità litiche per cui ci sarà un clone più cattivo, più
specializzato degli altri, che riuscirà a superare la membrana basale.
Dopo aver attraversato la membrana basale, le cellule si trovano in un ambiente ostile
rappresentato dal connettivo quindi devono acquisire altri enzimi litici in grado di rompere gli
strati del collagene.
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A questo punto ci troviamo di fronte ad un bivio:
1) questo tessuto neoplastico, canceroso che ha superato la membrana basale può rimanere
così (soprattutto nell'anziano) e questa condizione è definita tumor dormancy cioè una specie
di dormiveglia del cancro in cui si realizza un equilibrio biologico instabile tra i poteri di difesa
dell'organismo (linfociti, macrofagi) e l'aggressività del cancro
2) oppure questo tessuto neoplastico progredisce e quindi parliamo di progressione tumorale.
Qual è la tappa successiva della progressione tumorale?
La tappa successiva è l'invasione di organi che si esplica attraverso le metastasi perchè il
problema centrale del cancro è la metastasi perchè condiziona la sopravvivenza del cancro.
La metastasi è diversa dall'invasività tra organi adiacenti.
Parliamo di invasività quando abbiamo ad esempio un cancro dell'utero che può coinvolgere le
tube, le ovaie; mentre le metastasi implicano un concetto di diffusione a distanza.
Possiamo avere delle METASTASI PER CADUTA, esempio classico è quello del cancro gastrico.
Ci sono cancri gastrici che si presentano in maniera clinicamente subdola perchè non danno
delle masse quindi se uno si fa l'endoscopia non si vede nulla però anche essendo piccoli,
bucano la parete e cadono sull'ovaio, si forma il cosiddetto tumore di Krukenberg che è
bilaterale.
Quando non c'è diagnosi di cancro dello stomaco, per l'anatomo-patologo è difficile stabilire se
sono primitivi o secondari.
Le metastasi più classiche sono quelle che avvengono per via linfatica e che raggiungono i
linfonodi o quelle per via ematica che ci spaventano di più perchè vanno più lontane.
Le cellule che abbiamo lasciato nel connettivo vanno incontro all'intravasation cioè la
penetrazione di queste cellule nel vaso. Anche questa fase è complessa perchè il vaso ha vari
strati che sono rotti grazie a capacità litiche dei cloni, quindi anche qui ci sono cloni che
muoiono per lasciare il posto ad altri cloni che hanno capacità litiche più specifiche grazie alle
quali entrano nel sangue.
Una volta penetrate nel sangue, si verifica l'embolizzazione cioè la presenza di cellule tumorali
nei vasi è l'evento più sfortunato che può capitare a queste cellule, infatti più del 99% di
queste cellule tumorali muoiono perchè nel vaso c'è una tensione di ossigeno che loro non
sopportano in quanto più elevata rispetto a quella dei tessuti.
La loro morte inoltre è dovuta anche al fatto il loro genoma è più fragile rispetto a quello delle
cellule normali; questa fragilità del genoma è stata definita PLASTICITA' DEL GENOMA ed è
dovuta al fatto che durante le varie mitosi, importanti per la nascita di nuovi cloni, si hanno
mutazioni quindi non c'è una stabilizzazione del genoma come invece accade nelle cellule
normali.
Oltre alla fragilità del genoma, dobbiamo considerare che nel torrente circolatorio queste
cellule sono attaccate dalle cellule natural killer, per cui alla fine sopravvive solo l'1% di queste
cellule.
Nel caso in cui il clone dovesse sopravvivere nel vaso, attraverso complessi meccanismi che poi
vedremo, ad un certo punto del suo viaggio si arresterà in un vaso così da raggiungere un altro
sito.
La fase di metastatizzazione può prescindere dall'embolizzazione, nel senso che
l'embolizzazione è frequentissima in tutti i tumori maligni, ma la metastatizzazione no infatti
riguarda soli il 20-30% dei casi.
Cosa significa ciò? Significa che per metastatizzare questa popolazione cellulare, deve trovare
delle condizioni adatte, perchè può anche arrivare in un altro organo, ma ciò non basta perchè
può trovare delle condizioni di pH, delle condizioni ambientali, delle condizioni umorali che non
gli consentono di sopravvivere.
Quindi c'è embolizzazione ma non c'è metastasi.
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La metastasi quando trova condizioni favorevoli si comporta come il tumore primitivo quindi
ricomincia tutto da capo cioè deve arrivare a nuovi vasi e così via, fino ad arrivare a colpire un
organo cosiddetto chiave che funziona da serbatoio di disseminazione del cancro, per cui segue
come un processo miliarico canceroso. Miliarico nel senso che c'è una disseminazione
generalizzata, ovviamente questa è la parola fine.
Gli organi chiave sono il fegato, il polmone, dipende dai casi.
Perchè si verificano tutti questi fenomeni?
Se vogliamo fare un sommario di tutto quello che abbiamo visto, noi diciamo che:
1) c'è una clonalità in evoluzione continua legata a fenomeni di selezione naturale e a stimoli
adattivi, a seconda dell'ambiente che ha un'importanza fondamentale perchè noi in genere
consideriamo solo la cellula tumorale ed invece l'ambiente ha un'importanza fondamentale.
2) la proliferazione e differenziamento a favore della proliferazione
3) la presenza di figure mitotiche atipiche (la figura mitotica tipica che vediamo anche in
microscopia ottica presenta simmetria), così definite perchè presentano asimmetria cioè si
incomincia a vedere che tra due cellule il materiale nucleare è distribuito tra l'una e l'altra in
quantità diversa
4) il polimorfismo aumenta
5) aumentano le capacità invasive
6) aumentano le capacità metastatizzanti. Perchè ci sono delle preferenze circa le sedi di
metastatizzazione? Queste preferenze possono essere legate a motivi di anatomia topografica,
per esempio un cancro dell'intestino che metastatizza il fegato ce lo spieghiamo, ma nella
maggior parte dei casi ci sono delle preferenze che non ci spieghiamo in termini di anatomia
topografica
7) la selezione clonale cioè il fatto che si formano dei cloni che hanno la capacità di adattarsi e
quindi hanno una selezione vantaggiosa
Come mai si realizza questo squilibrio tra proliferazione e differenziamento a favore della
proliferazione?
Qui dobbiamo parlare di oncogeni, oncosoppressori e dei meccanismi di apoptosi che sono
presenti in queste cellule
ONCOGENI
E' un termine improprio perchè questi geni si trovano normalmente anche in cellule normali,
per cui quando si scoprì questo fatto, si introdusse il termine proto-oncogene per indicare il
gene normale.
Quindi il proto-oncogene è il gene normale mentre l'oncogene è il proto-oncogene attivato.
I geni come funzionano? I geni funzionano attraverso le proteine perchè i geni codificano delle
proteine.
I primi due meccanismi cioè l'amplificazione ed il riarrangiamento, determinano un aumento
della proteina, la quale rimane la stessa.
Per esempio se c'è un'amplificazione di quella sequenza genica cioè quella sequenza viene
ripetuta un numero anche notevole di volte nel cromosoma, avremo un numero di proteine
maggiore.
Per quanto riguarda il riarrangiamento genico, voi sapete che nel DNA abbiamo 30.000 geni
attivi che sono seguiti o preceduti da altre sequenze che ne facilitano o bloccano l'espressione.
Questi geni si possono trovare in una posizione tale per cui c'è una sequenza che ne inibisce
l'espressione cioè la capacità di trascrizione e tutto il resto.
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Se trasloca la sequenza, il gene potrà esprimersi; oltre alla sequenza può traslocare anche il
gene stesso e come conseguenza avremo un aumento della produttività però dal punto di vista
qualitativo la proteina è la stessa, quindi c'è una mutazione quantitativa.
La mutazione puntiforme invece è quella che determina una proteina biologicamente alterata
che poi vedremo questa alterazione darà una serie di conseguenze.
La proteina può non essere alterate completamente oppure può essere alterate solo una parte
che però è in grado di compromettere la sua azione biologica.
Gli oncogeni agiscono in maniera dominante cioè basta che un solo allele sia mutato per
scatenare l'effetto oncogenico anche se l'altro allele è normale.
Quali sono questi prodotti oncogenici? I più importanti sono:
- i recettori per i fattori di crescita
- i trasduttori di segnali, per esempio le protein-chinasi perchè il recettore si lega al ligando e
poi si ha la trasduzione del segnale
- i fattori di crescita propriamente detti
- i rimodellatori della cromatina
- i fattori di trascrizione, ormai ne conosciamo parecchi perchè quel gene può stare lì però la
sua attività è condizionata dai fattori di trascrizione cioè può essere attivo o non attivo a
seconda della disponibilità e dell'attività di questi fattori di trascrizione.
Questi fattori di trascrizione spesso sono organo-specifici, per esempio TTF-1 è del polmone
per cui noi possiamo sfruttare questa proprietà ai fini diagnostici
- regolatori dell'apoptosi e del ciclo cellulare
Una cellula più recettori per i fattori di crescita ha e più è disponibile a proliferare rispetto ad
una cellula che ha meno recettori per i fattori di crescita e quindi è meno stimolabile.
I recettori per i fattori di crescita sono tantissimi, quelli più importanti sono:
- epidermal growth factor (EGF)
- HER-1, HER-2, HER-3, HER-4. Il recettore HER-2 è importantissimo nel cancro della
mammella
Questi recettori hanno quasi sempre un dominio tirosin-chinasico composto da:
- una porzione extracellulare
- una porzione intramembranosa
- una porzione intracellulare che quasi sempre corrisponde ad una tirosin-chinasi
Vediamo che cosa succede: se questo recettore trova il suo ligando specifico, rappresentato da
una serie di sostanze per esempio TGF-α (Transforming growth factor alpha) ed altre sostanze,
si dimerizza (e quindi abbiamo un monodimero o un eterodimero o un omodimero) e abbiamo
l'attivazione di questo recettore.
Cosa succede a questo punto? Non succede niente perchè abbiamo la tirosin-chinasi che deve
essere fosforilata, attraverso particolari proteine, per trasdurre il segnale alle cellule, quindi se
è fosforilata abbiamo l'attivazione completa di quel sistema.
L'HER-2 è amplificato nel 25-30% dei cancri della mammella, questo significa che molto spesso
sono quelle forme più aggressive perchè se amplificato vuol dire che c'è una capacità di
crescita maggiore, ma sono anche le forme che ci giovano notevolmente nelle nuove terapie
biologiche di cui parlerete in farmacologia.
Come si fa a vedere se un cancro esprime o meno questa amplificazione?
Siccome si tratta di recettori di membrana, se c'è un'amplificazione tutta la superficie della
cellula viene ricoperta da questi recettori.
Se utilizziamo un anticorpo contro l'HER-2 e un substrato diciamo un metodo
immunoenzimatico per esempio la perossidasi che in presenza di un substrato specifico come
la diaminobenzidina che è incolore, precipita e da un colorito nero-marroncino.
Quando l'HER-2 è amplificato osserveremo delle immagini ad occhiello.
Questi pazienti non devono essere sottoposti alla chemioterapia, ma alla terapia biologica che
costa un sacco di soldi.
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Se abbiamo dei risultati dubbi, ricorriamo alla biologia molecolare cioè adottiamo una tecnica
di ibridazione in situ cioè andiamo a cercare direttamente il gene per vedere se è amplificato o
meno. Il problema è che a volte le cellule possono essere tetraploidi, aneuploidi cioè avere un
contenuto di DNA maggiore e quindi io posso trovare questa sequenza pluriespressa nella
cellula, però si tratta di una falsa iperesppressione legata all'aumento del contenuto di DNA.
Cosa facciamo? Qui vedete due colori e cioè il verde (isocianato di fluorescina) ed il rosso
(rodamina). Andiamo a cercare una sequenza del DNA sempre conservata, che non si altera
neppure nel cancro ad esempio qualcosa che ha a che fare con il tratto prossimale dei telomeri
o qualsiasi altra sequenza che non si altera nel cancro e che mi da un segnale verde.
Io mi devo trovare in una cellula due segnali verdi e due segnali rossi in condizioni normali; se
invece troverò due segnali verdi e 9 o 10 segnali rossi, allora diremo che l'amplificazione è
notevole. Per motivi economici dobbiamo riservare questa tecnica ai casi dubbi.
Cosa significa ibridazione in situ? Se vogliamo identificare un gene dobbiamo disporre di una
sequenza di DNA complementare alla sequenza cercata e leghiamo questa sequenza sonda ad
un tracciante fluorescinato.
Prima di tutto dobbiamo denaturare il DNA della cellula in modo da ottenere due monoidi (si
denatura col calore, con degli acidi ecc).
Una volta ottenuti i monoidi, la sequenza sonda ha una forte affinità per il suo omologo e
poiché c'è una sostanza fluorescinata che funge da sistema di rilevazione, noi troveremo quindi
la sequenza in questo modo.
E' definita ibridazione perchè avviene un ibrido tra la sequenza originale e la sequenza sonda.
Da alcuni anni si è scoperto che l'HER-1 ha un ruolo nella cancerogenesi del colon-retto ed ha
un significato prognostico notevole; c'è una minoranza di cancri del colon-retto che esprime
questa amplificazione e che quindi si avvale di questa terapia biologica.
Qual è il senso della terapia biologica? Bloccare in qualche modo questi recettori.
I recettori li possiamo bloccare con:
- inibitori delle tirosin-chinasi
- anticorpi rivolti contro questi recettori, in modo da bloccare i recettori. Abbiamo avuto
risultati nel colon-retto, invece lo stomaco è una new entry cioè è entrato nella realtà da un
anno, altri tumori stanno in fase di studio
Parliamo dei fattori di crescita.
A livello sperimentale si tolsero i fattori di crescita dal mezzo di coltura perchè senza questi
fattori il cancro si dovrebbe arrestare. Si scoprì che le cellule neoplastiche attraverso la
selezione clonale si producono loro i fattori di crescita in maniera autocrina o paracrina, per
esempio uno di questi fattori è il TGF perchè si riteneva che lo producessero solo le cellule
tumorali. Si scoprì poi che il TGF può essere prodotto anche dalle cellule dello stroma
connettivale che accompagna il cancro.
Altri fattori di crescita sono quelli legati al microambiente cioè quelli che incidono sui fibroblasti
e sul tessuto connettivale e qui abbiamo: l'IGF (insuline-like growth factor), l'EGF (epidermal
growth factor) e tutta una serie di recettori e fattori di crescita in grado di determinare delle
modificazioni dello stroma connettivale del cancro, tale da favorire lo sviluppo del cancro
stesso.
Per esempio il TGF ha due facce, a seconda delle condizioni in cui si trova, degli stimoli che ci
sono nell'ambiente può agire con un'attività di soppressione o con un'attività pro-oncogenica,
quindi favorendo l'angiogenesi e favorendo lo sviluppo e la proliferazione del tumore.
I rimodellatori della cromatina appartengono a diverse classi. Cosa vuol dire rimodellatore è
propriamente la disposizione del filamento rispetto al nucleosoma ed ha una funzione
importantissima perchè può essere accessibile o non accessibile ai fattori di trascrizione.
Queste proteine che si chiamano rimodellatori della cromatina, favoriscono l'accessibilità o
meno di questa sequenza genica.
I fattori di trascrizione già li conoscete (dita di zinco, elica giro elica)
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La morte cellulare programmata che coinvolge una serie di geni e cioè:
- geni induttori
- geni effettori
- geni della fagocitosi
- geni modulatori
Tra i geni più importanti abbiamo la p53 che è un gene oncosoppressore e il gene myc.
Tra i geni modulatori assumono importanza quelli appartenenti alla famiglia bax, bcl-2 ed altri
geni appartenenti alla famiglia bcl.
La fagocitosi segue alla morte cellulare come la flippasi ecc.
La morte programmata ha due vie:
- una via estrinseca, quando sono coinvolti i recettori sulla membrana
- una via intrinseca quando sono coinvolti i mitocondri
In questa cascata di eventi è importante il ruolo delle caspasi perchè determinano la morte
cellulare.
Come può crescere un cancro? Attraverso la proliferazione o attraverso l'immortalizzazione cioè
l'inibizione della necrosi apoptotica.
Nella norma proliferazione e necrosi si equivalgono per cui il numero delle cellule che entra è
uguale al numero delle cellule che esce dal sistema; invece può succedere che la capacità
proliferativa di un tessuto rimane inalterata ma che diminuisce la morte programmata e anche
in questo caso avremo una crescita.
La radioterapia, i chemioterapici sono attivi sulle cellule in attiva replicazione per cui se un
tumore non ha un'alta frazione proliferante, i farmaci non agiscono bene
Definiremo refrattari quei tumori che non hanno alta frazione proliferativa.
ONCOSOPPRESSORI
Il retinoblastoma è un tumore rarissimo della retina. Studiando in coltura queste cellule
Knudson si rese conto che mancava qualcosa nel cromosoma 17.
Anche qui abbiamo visto che la delezione è una delle possibilità perchè in questo caso il gene
oncosoppressore agisce in maniera recessiva cioè se c'è una mutazione o una delezione di un
allele non succede niente perchè l'altro allele continua a produrre queste proteine; però che
succede, che spesso alla nascita ereditiamo queste situazioni di eterozigosi cioè che c'è un
allele che non funziona e quindi possiamo essere predisposti a determinati cancri.
E' importante sapere che i geni oncosoppressori agiscono in maniera recessiva
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ANATOMIA PATOLOGICA: seconda lezione
19/10/2010
Allora, abbiamo lasciato molti punti insospesi. Parlavamo dei geni oncosoppressori. Questi ultimi
costituiscono un capitolo fondamentale dell’oncologia, perché, quando voi non eravate ancora in
programma e quando si andava ai congressi di oncologia, c’erano due tendenze che si scontravano: quelli
che erano portatori di istanze di ……ambientale perchè, avendo fatto studi sugli animali, dicevano che
l’ambiente, il fumo e tutto il resto avevano un ruolo fondamentale; poi c’erano i genetisti che portavano
avanti il discorso sulla genomica che secondo loro era alla base del cancro. I geni oncosoppressori sono stati,
per anni, la sintesi di queste due tendenze. Mo vi risveglio un po’ qualche concetto hegeliano: quello di tesi
antitesi e sintesi. Perché questo concetto? Perché si può ereditare e sicuramente si verifica questo, una
delezione o comunque una mutazione di un gene oncosoppressore. Questo non determina alcun effetto xkè
c’è l’altro allele che funziona e l’azione protettiva del gene oncosoppressore, come bloccare la cellula
durante il ciclo cellulare, indurre la differenziazione permane. Ma se su quell’altro allele intervengono
fattori ambientali, quindi cancerogeni, allora c’è una doppia condizione di omozigosi( di entrambi gli alleli)e
crolla questo sistema protettivo. Il primo gene oncosoppressore codificato è stato l’rb, da retino blastoma.
C’è stato un napoletano che ha studiato la storia degli rb e che si chiama Giordano. Egli ha trovato che gli rb
sono una famiglia di geni, ha scritto un articolo che si chiama “who is the boss?”: chi è il boss della famiglia
delle rb?! Perché poi c’è rb1, rb2,rb3, p105 e così via! Alla fine si è giunti a dire che non c’è proprio un boss,
ma c’è una cooperativa.
Allora, può succedere che vi sia una delezione doppia, in tal caso non c’è proteina, e questa proteina nel
caso di rb1, rb2, p105 manca; oppure ci può stare una mutazione doppia, in tal caso viene fuori una
proteina difettosa, quindi biologicamente non attiva ed anche in tal caso crolla questo sistema difensivo.
Oppure possiamo avere ad un allele una mutazione e all’altro allele una delezione, ed è quello che si verifica
più spesso, oppure ci può stare un doppio riarrangiamento per cui, per effetto di questa nuova posizione
che assumono le sequenze o proprio il gene rb o anche moltissimi altri geni oncosoppressori, non c’è piu la
produzione di questa proteina. E’ chiaro?
Questa scatola che ci ha aperto i geni oncosoppressori ci ha spiegato anche una ipotesi per il cancro emessa
trenta anni fa da Knudson, la cosiddetta “ipotesi dei due colpi”. Vi ricordate che abbiamo parlato della
precancerosi, quindi in un primo tempo c’è una delezione o comunque una mutazione che uno eredita;
questo rappresenta un terreno predisponente. Poi dopo abbiamo tutta una serie di mutazioni che
coinvolgono il secondo allele o un riarrangiamento dello stesso per cui viene a mancare questa azione
protettiva. Vi faccio vedere ora un’immagine dell’international cancer insitute di bethesda che riguarda le
automobili! Una volta avevamo un’idea relativamente semplificata del problema perché ormai le cose sono
diventate complessissime. Allora se ci stanno entrambi gli alleli dei due geni oncosoppressori, questa
macchina non va a sbattere contro il muro del cancro, se si verifica nella seconda ipotesi una mutazione di
un oncogene, cioè l’attivazione di un oncogene, se ci sono i geni oncosoppressori neanche succede niente;
se c’è una delezione o una mutazione di un allele oncosoppressore,unita ad una mutazione dell’oncogene
che agisce in maniera dominante,neanche succede niente. Quando succede? Quando c’è una mutazione
comunque dei due alleli dei due geni oncosoppressori e la mutazione di un oncogene, è piu facile che possa
insorgere il cancro. Quindi ricordatevi che da una parte c’è un’attività di tipo recessivo, dall’altra c’è
un’attività di tipo dominante.
Vediamo, per esempio, un gene oncosoppressore notissimo che è p53! p53 in oncologia è, come si dice a
napoli , un po’ il prezzemolo: ce lo ritroviamo in quasi tutti i cancri. Può andare incontro a tutta una serie di
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mutazioni, delezioni e ovviamente, perché si abbia l’azione oncogenica deve essere bilaterale. Cosa succede
se questa p53 o non c’è o è mutata? Qualcuno che ha preso il caffè avrà notato che questo gene si chiama
con la p davanti, perché? Per un fatto storico: perché venne identificata prima la proteina e poi il gene ed è
l’unico caso in cui il gene viene chiamato con la p come se fosse una proteina.
Allora, se c’è un danno del DNA (cosa che avviene quotidianamente!) e c’è la p53 che funziona, la p53 e la
proteina da esso codificata arrestano la cellula in fase G1, cioè la cellula non va più avanti. Allora abbiamo
due possibilità: che la cellula va in apoptosi, oppure c’è la riparazione del DNA prima che vada incontro a
divisione. Ma se la p53 o non c’è proprio, o è mutata, questa cellula può andare verso il cancro, o può
andare verso la necrosi apoptoica. Mutazioni della p53, sopratt quelle puntiformi che coinvolgono due alleli,
li ritroviamo in tutta una serie di tumori. In alcuni casi, questa mutazione assume un significato prognostico,
come ad es. nella sfera genitale femminile, sfera geitale maschile, tiroide, anche nell’apparato del colon
retto, nella cute e così via; quindi è un gene oncosoppressore molto importante. Ecco, se ritorniamo sempre
a questi aspetti cinematografici, questa storia se vogliamo, è una serie di mutazioni e delezioni di pezzi; il
cancro del colon retto, è proprio come una specie di perdita di pezzi per la strada. Anzi noi possiamo vedere
in questa storia, un po la storia della riparazione delle strade di napoli, per cui prima si forma un buco, poi si
forma una falla, poi c’è un’anima buona tipo un commerciante della zona che non ce la fa più a vedere
automobili distrutte e ci mette sopra qualcosa in attesa(un’attesa molto vana!!) che venga questa impresa
che deve riparare le strade e che è la romeo immobiliare. Bene: c’è un’impresa di vigilanza anche a livello
genico. Questi geni guardiani o stabilizzatori, costituiscono la squadra di riparazione dei danni del DNA,
fortunatamente non appartiene alla romeo immobiliare se no saremmo tutti defunti perché funziona bene,
e poi abbiamo una new entry: sono stati identificati non molto tempo fa dei geni, dei micro RNA cioè delle
piccole sequenze di RNA che esercitano una funzione di controllo e di regolazione.
Io non mi soffermerò su queste cose. Voi sapete già che un danno al DNA può avere cause esogene e cause
endogene. Molto importante è il cosiddetto “mismatch” cioè l’errore di appaiamento delle basi perché ci
stanno poi tutti dei sistemi di riparazione, e come avviene questa riparazione? A livello nucleare e a livello
mitocondriale sono coinvolti tutta una serie di enzimi. Ovviamente questi danni sono più evidenti in età
avanzata. Per es. se noi vediamo un pap test di una donna anziana e uno non sa le alterazioni che
presentano le cellule in una donna anziana,(infatti in una donna anziana non si dovrebbe fare il pap test) ma
parecchi consultori di napoli questo non lo sanno e ci arrivano pap test di donne di ottanta anni, che hanno
cioè venti anni in più di quella che è l’età in cui si fa il pap test), ebbene possono uscire delle cellule
atipiche ma così atipiche che se uno non lo sa piglia fischi per fiaschi. Se non c’è una riparazione si va verso
la senescenza o verso il cancro. E’ inutile che vi dico tutti gli enzimi che sono coinvolti in questa riparazione,
dalle endonucleasi, le polimerasi, le ligasi e così via…C’è un meccanismo che ha una sincronizzazione quasi
di tipo svizzero per arrivare a riparare quel danno. Molto importante è la velocità di riparazione, per es.noi
abbiamo in natura(non so se ve lo hanno detto) un batterio chiamato “conan il batterio”volgarmente
(deinococcus), che ha una enorme velocità e i cui enzimi sono di una efficienza spaventosa. Un altro
fenomeno che noi vediamo nel cancro è quando non funzionano questi sistemi di riparazione: la polimerasi
gira a vuoto, va avanti e indietro come un pennello, si formano dei microsatelliti che sono delle sequenze
ripetute per cui quella parte di cromosoma si gonfia e questo fenomeno prende il nome di “instabilità dei
microsatelliti”. Possiamo trovarlo in molti tipi di cancro ed è espressione di una alterazione di quei geni, di
quelle proteine e di quegli enzimi coinvolti nella riparazione(geni MLH1,MLH2 ed altri geni coinvolti nella
riparazione). Per quanto riguarda i microRNA vi do solo due notizie: noi sappiamo che questo microRNA può
rivelare, a seconda delle circostanze, attività oncogenica o oncosoppressiva; sono dei filamenti brevi che
hanno una attività di regolazione. Noi sappiamo che per la formazione di questi filamenti di microRNA sono
fondamentali due sistemi enzimatici chiamati sistema DROSHA e DICER e quando questi sistemi enzimatici
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sono molto elevati, cioè molto attivi e in quantità abnormi, questo è un brutto segno per la prognosi del
cancro.
Ed ora andiamo ad analizzare tutta una serie di fenomeni: il fuso cellulare, la mitosi (che voi sapete!) ecc. Vi
ricordo solo che vi sono delle protein chinasi molto importanti chiamate AURORA, soprattutto auroraA e
auroraB che sono coinvolte nell’assemblaggio e nell’orientamento del fuso, quindi la simmetria della
moitosi dipende molto da queste protein chinasi. Esse sono coinvolte nel sistema chiamato SACK(?) che
presiede alla fomazione e alla strutturazione del fuso cellulare. Perché ne parliamo? Perché quando questi
enzimi, queste protein chinasi non funzionano bene, andiamo verso la aneuploidia, cioè andiamo verso un
contenuto di DNA anomalo e una certa instabilità dei cromosomi che ovviamente, quando c’è una
generazione, cioè si formano le cellule figlie, poiché si avranno delle mitosi asimmetriche ci saranno delle
deviazioni rispetto al normale. Noi sappiamo che mutazioni dell’auroraA e dell’auroraB le ritroviamo in
molti tipi di cancro. Tutto questo che io vi sto dicendo in linea teorica, poi vi spiegherò ha già un approccio
di tipo terapeutico.
Allora, riepilogando: che può succedere a questi cromosomi sfortunati in una cellula di un soggetto che va
verso il cancro (d’altronde questi fenomeni li possiamo ritrovare anche nella displasia). Allora possiamo
avere un’alterazione bilanciata dei cromosomi (quindi senza alterazioni macroscopicamente evidenti) con
formazione di geni di fusione chimerici cioè di geni che normalmente non ci sono perché nascono dalla
fusione di varie fasi del cromosoma. Possiamo avere poi un’espressione sregolata dei geni normali per cui
c’è un aumento delle proteine. Nel primo caso avremo delle proteine anomale oppure possiamo vedere
un’alterazione proprio del numero dei cromosomi( trisomie, monosomie). Possiamo avere ancora delle
delezioni, quindi submicroscopiche o un’amplificazione intracromosomica e quindi un gene amplificato; o
addirittura possiamo avere un’amplificazione extracromosomica quando vediamo dei minuti frammenti di
DNA che si trovano aldifuori del cromosoma e che rappresentano delle sequenze amplificate di un genoma.
Ecco un’altra immagine in questo delirio da power point! C’è una cosa che veramente ci stupisce ed è
rappresentata da questo schema:le cellule normali sono incastrate l’un l’altra da una chiusura lampo che è
difficile da rompere, così come sono tutte tenacemente aderenti alla membrana basale. Perché queste
cellule si staccano? Perché abbiamo visto nella preistoria che una delle caratteristiche della displasia
avanzata è che una di queste cellule comincia a staccarsi,poi invade la membrana basale. Perché queste
cellule se ne vanno? Chi ha dato loro il permesso di andare a fare una gita?
E quali sono queste chiusure lampo? La prima chiusura lampo che c’è tra due cellule epiteliali è questa che
voi vedete al centro e che si chiama E-CADERINA. Questa è una molecola di adesione importantissima
perché è la chiusura lampo che tiene strette le due cellule. Dopo la caderina troviamo lo strato delle
cosiddette BETA-CATENINE che è attaccato alla caderina. Le catenine prendono rapporto poi con tutti questi
filamenti qui segnati in verde e che rappresentano una componente importante del citoscheletro: le
ACTINE. C’è quindi un sistema triplice: caderine, catenine ed actine. Se andiamo a vedere sulla membrana
basale, ci sono le INTEGRINE che rappresentano come dei ganci per cui la cellula si aggancia alla membrana
basale. Queste integrine sono una forma molto complessa: la forma normale è questa qui alfa3-beta1 che
troviamo nelle cellule normali. Ma ora che, per una serie di alterazioni geniche che possono riguardare il
gene cph1 che è quello che codifica e che produce la E-caderina o di alcuni fattori di trascrizione, si può
bloccare o si può alterare questa produzione di elementi che conducono alla formazione di queste chiusure
lampo così come può capitare che intervengono fattori post-traslazionali, cioè quelli che vengono dopo la
formazione delle proteine, uno dei più importanti è sicuramente la fosforilazione. Che succede? Che, per
una serie di meccanismi complessi, la caderina viene fosforilata e addirittura, da che si trovava tra le cellule,
viene ad essere inglobata nel citoplasma. Ma la conseguenza più grave per le cellule è la presenza di
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catenine che, non solo sono inglobate nel citoplasma, ma vanno a finire nel nucleo dove esercitano
un’azione pro-oncogenica. Addirittura vediamo un fenomeno strano: che al posto della E-caderina troviamo
l’ N-CAM, altra molecola di adesione espressa soprattutto dalle cellule mesenchimali e dalle cellule nervose;
quindi assistiamo ad un fenomeno davvero strano, molto importante nella regolazione dei rapporti intercellulari e/o fra le cellule e lo stroma e quindi la membrana basale e questo sistema FAK (focal adesion
kinase) che controlla un po’ tutto. Ora che succede? Facciamo un riepilogo: per azione di fattori tra cui le
COX,IL TNF, il TGFbeta, la beta-catenina se ne va nel nucleo e lì esercita azione pro-oncogenica perché
determina un aumento dell’attività proliferativa e soprattutto un’attività angiogenetica. Ecco questa è una
cosa strabiliante, noi anatomo patologi abbiamo dei punti fermi, ma molti di questi punti fermi oggi sono
diventati deboli! Avevamo l’idea che una cellula epiteliale fosse epiteliale ed una mesenchimale fosse
mesenchimale, questo concetto è saltato. Questa cellula che esprimeva un fenotipo epiteliale, non solo da
un punto di vista morfologico, ma anche da un punto di vista molecolare, (esprimeva le citocheratine, l’Ecaderina che è tipica delle cellule epiteliali come molecola di adesione e che esprimeva le integrine alfa3beta1)si trasforma in un'altra razza di cellule che esprime la VIMENTINA (che è un marcatore delle cellule
mesenchimali), l’N-CAM,la beta catenina intracitoplasmatica e le integrine anomale. Ma ha un senso
questo cambiamento? Sì, è un’altra furbizia, una furbizia che fino ad un anno fa nessuno avrebbe mai
sospettato perché la cellula mesenchimale è molto più intraprendente della cellula epiteliale che non è
abituata a muoversi nello stroma ed è più esigente dal punto di vista metabolico. Questo cambiamento è un
cambiamento vantaggioso per il clone che assume queste capacità , tanto che, in condizioni anche di un
cancro ben differenziato, noi possiamo vedere la caderina come un’immagine ad occhiello perché la
caderina si trova alla periferia della membrana citoplasmatica. Vedete che succede invece in un cancro
meno differenziato: questa caderina va nel citoplasma; ancora più evidente è la beta-catenina che si trova in
periferia (qua invece vedete marca pure il nucleo, il marroncino è il colore della reazione enzimatica, la
ritroviamo nel nucleo delle cellule e la riroviamo nel citoplasma). Vedete quindi come stà avvenendo questo
fenomeno detto di “trans differenziazione”. Poi, come si muove questa cellula? Vi dico solo che i movimenti
sono ameboidi e sono complessi, si formano dei lamellopodi e in senso laterale degli invado podi che hanno
una particolare struttura di filamenti. Mi ricordo per esempio il CD44 che poi vedremo più avanti. Le cellule
quindi riescono a distaccarsi. Il distacco delle cellule prende un nome: dal greco “anoibis” che vuol dire
“senza patria”, cioè la cellula perde la sua patria. V sono dei geni che proteggono da questo distacco di cui
non vi stò a parlare.
Ecco, vedete quanti passaggi si devono avere affinchè vi sia il cancro. (ah, in America l’anatomia patologica
si chiama “surgical pathology”ossia “patologia chirurgica”).
Proseguiamo adesso con i TELOMERI. Sapete tutti cosa sono i telomeri:sono dei cappucci di protezione che
si trovano al termine dei bracci dei cromosomi e che hanno una funzione importantissima. La loro funzione
è molteplice: impediscono che si formino dei legami inter o intra cromosomici, permettono la replicazione
completa del materiale nucleare e della cellula impedendo tutta una serie di incidenti che potrebbero
avvenire; contribuiscono anche a stabilizzare il materiale cromosomico perché sono legati alla membana
nucleare. Ora, il problema di questi telomeri qual è? È che sono una specie di orologio biologico del corpo
umano, e penso a quel passo della Bibbia che dice che l’età media dell’uomo è 70, 80 anni, 90 per i più
robusti!! Quindi c’è quest orologio biologico, tanto è vero che le cellule somatiche, ad ogni generazione,
perdono dei pezzi di telomero, quando il telomero diventa corto la cellula non replica più e questo succede
nell’anziano. Per esempio, se calcoliamo le cellule di un neonato in coltura, si possono dividere circa cento
volte, le cellule di un cinquantenne in coltura si possono dividere solo dodici volte. Quindi sono una specie
di orolgio. Ma perché ne parliamo? Perché questo fenomeno è alterato nelle cellule neoplastiche e
displastiche. È alterato non solo il telomero, ma anche le telomerasi che sono delle trascrittasi inverse
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deputate alla sintesi dei pezzi di DNA mancanti del telomero. Queste telomerasi agiscono in maniera molto
complessa(ma non ve ne parlo). Si è visto che le cellule della linea germinale (cioè gli spermatozoi nell’uomo
e gli ovociti nella donna)sono ricchissimi di telomerasi, così come le cellule staminali, le cellule embrionali e
le cellule maligne nel 99% dei casi, questo ci spiega questa grande capacità re plicativa che hanno queste
cellule. Nella cellula somatica adulta, invece, la telomerasi è poco espressa. Vedete c’è una differenza
profonda che ci dà lo spunto per una nuova strategia terapeutica del cancro.
Adesso ci fermiamo per fare un discorso un po’ più ad ampio raggio. Abbiamo analizzato tutti questi
fenomeni, adesso ci rendiamo conto che tutti questi fenomeni sono pezzi di un mosaico più complesso.
Questi sono i due numeri delle riviste di “science”del 2000 e del 2001 in cui, con una certa concorrenza,
veniva riportata la conclusione del cosiddetto “progetto Manattan”cioè la caratterizzazione del DNA umano.
Quando avvenne questo si gridò finalmente ad un’epoca nuova della medicina; bhè, questo non è niente di
nuovo. Voi non lo sapete, ma già verso la fine dell’800 il medico si credeva onnipotente, e se non riusciva a
concludere niente, si diceva che era solo questione di tempo. La scienza può spiegare il “come”, ma mai il
“perché”. Ecco la teoria dell’ultimo vagone, cioè non si riesce mai ad arrivare alla motrice, perché il big ben
sì, ma chi ha premuto il grilletto? il brodo primordiale sì, ma chi è che è stato il dado? Ecco imparate che
nella ricerca si oscilla tra l’ottimismo e la depressione, si fa un po’ sta ginnastica (che poi è la ginnastica che
si fa anche nella vita!). Comunque, per mostrarvi delle realtà molto complesse c’è chi adopera un’orchestra,
uno spartito musicale, ma non si presta bene. Diciamo che il DNA in un sistema ferroviario corrisponde ai
binari, allora noi avevamo conosciuto tutta la rete ferroviaria, ma dovevamo conoscere il percorso dei treni,
quindi sapere dove vanno. Poi abbiamo saputo che ci sono anche gli scambi, che un binario può essere
morto e un binario può essere molto attivo; nasce così l’epigenetica. L’epigenetica sono tutte quelle
alterazioni funzionali che possono determinare l’espressività o il silenzio( cioè il gene ci stà però non è
espresso; non è espresso significa che è presente però non funziona). Si arriva poi ad una cosa che fa
mettere le mani nei capelli, la cosiddetta “post-genomica”che si è aperta un po’ più di un anno fa perchè si è
visto che, in fin dei conti, per avere un’idea del traffico ferroviario, sì ci stanno i binari, ma ci stanno anche i
rapporti fra i vari treni, le coincidenze da rispettare, la cooperazione tra i vari capistazione, tutta una serie di
problemi che sono di una complessità enorme, tanto è vero che c’è ancora chi è convinto che si può fare
una diagnosi basandoci su un gene: è una stupidaggine perché se voi avete già studiato queste cose, sapete
che, nel cancro, non c’è nessuna caratteristica molecolare-genetica che ci possa far fare diagnosi, tranne che
non si parli di malattie genetiche, ma anche lì ci sarebbe da discutere. Non so se vi sono chiari questi tre
compartimenti. È nato anche il problema di definire che cos’è quest’era post genomica, si parla anche di
“proteomica”, perché? Se andiamo a fare un confronto, il numero delle proteine è almeno tre volte in più
del numero dei geni, anche perché il dogma “un gene,una proteina” è saltato! Esiste anche una
“trascrittomica” che è quella che studia i fattori di trascrizione perché, in effetti il gene ci può stare, può
essere mutato quanto volete voi, i geni oncosoppressori sono sottratti, non c’è capacità di trascrivere. Poi
c’è l’interazione tra i geni: i cosiddetti “microarray”. Ovviamente se io dovessi fare una diagnosi con un
microarray nella regione campania, dopo una decina di diagnosi io mi mangerei già tutto il bilancio della
regione campania!!
A questo punto si parla di un “effetto Rashomon”,eeh, quando voi ancora dovevate nascere, i vostri genitori
non si erano ancora sposati, uscì questo film giapponese che fece epoca. Quindi che cosa fa il microarray? Il
microarray fotografa tutti geni che sono attivi in quel momento(perché non è importante il singolo gene, ma
l’insieme di quelli che sono attivi in quel momento), in modo da avere un’idea complessa della situazione.
Voi capite come fare ricerca oggi, è qualcosa di terribile perché implica non solo la biologia, la chimica ma
anche l’ingegneria, il computer, perché per fare queste palline(del microarray)di tutti i colori ci vuole
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un’elaborazione. Questo Rashomon è un film giapponese che poi molti hanno copiato in cui c’è una…
storia(?) di una grande violenza, in cui ci sono poi una serie di testimoni ognuno dei quali dice una realtà
diversa e quindi c’è la soggettività di ognuno. Ecco nella scienza questo effetto è molto discusso e si chiama
“effetto Rashomon”. D’altra parte c’è la cosiddetta “concordia discordante”, cioè quando chiamate più
testimoni ad un fatto, esiste un’area di concordanza e poi un’area di discordanza; questa è una prova della
verità. Se invece esiste che tutti hanno esattamente la stessa versione, cioè la concordans completa, è un
brutto segno:vuol dire che si sono messi d’accordo; tanto è vero che se voi tra un esame e l’altro, tra una
lezione e un’altra date uno sguardo ai vangeli, vedete che i quattro vangeli hanno delle differenze. Queste
differenze che potrebbero sembrare un segno di discordanza invece sono segno di concordanza, vuol dire
che c’è una componente di verità. Allora cosa succede? Che per avere una visione unitaria si deve trovare un
punto centrale in cui convogliano quei tre insiemi che sono la visione di un fenomeno da parte di una
persona, cioè bisogna trovare un’area centrale, cosa complicatissima. Per esempio nella nostra università
sono oltre trenta anni che questa visione centrale non l’abbiamo trovata!!
Per esempio, quando parliamo di epigenetica, un fenomeno importantissimo dell’epigenetica è la situazione
degli istoni e dei nucleo somi: ci sono tutta una serie di fenomeni che vanno dalla metilazione alla
acetilazione. In effetti, quando è possibile la trascrizione, cioè quando è che quel gene funziona perché può
intervenire la trascrizione e quindi ad esso la proteina? Si può intervenire quando non c’è metilazione,
vedete queste palline bianche che implicano assenza di metilazione, mentre questi segni sopra vuol dire
quando gli istoni sono acetilati, quindi la massima espressività e la capacità trascrittiva di un gene si
raggiunge in assenza di metilazione e in presenza di acetilazione. Nel cancro si realizzano spessissimo questi
eccessi di metilazione con conseguente soppressione dei geni oncosoppressori, i quali però possono essere
anche normali. Questo implica tutta una serie di attività, le metiltrasferasi, l’acetiltrasferasi, le deacetilasi,
insomma tutta una cascata complessa. Per esempio i geni oncosoppressori si possono inattivare per la
metilazione tanto è vero che c’è il termine “silenzio epigenetico”che vuol dire che quel gene si trova in una
situazione di inattività.
Ma a questo punto, veniamo all’altro problema che abbiamo lasciato insospeso: e le barriere naturali? E il
sistema immunitario? Come è possibile che questo cancro che già ha i guai suoi, le displasie, la battaglia con
l’epigenetica, come è possibile che superi anche queste barriere naturali? Noi abbiamo tutta una serie di
meccanismi, non solo statici come la membrana basale, ma anche dinamici come i linfociti, i macrofagi e
così via. Negli ultimi anni si sono susseguiti tutta una serie di scoperte e ormai sappiamo che il sistema
immunitario si comporta così: come dr Jeckie e mr hyde, a seconda dei casi!! E questa è una cosa
importantissima che ha delle ripercussioni notevoli nella nostra diagnostica. Per esempio qui il tumore può
crescere o può regredire a seconda del tipo di macrofagi e linfociti che ci sono. Più avanti c’è un’altra
immagine tratta da un lavoro molto recente: il macrofagoM1 è quello che produce l’IL-12 ed ha un’attività
antitumorale, antiangiogenica; il macrofagoM2 è quello che produce invece VEGF, che è un fattore di
crescita dei vasi, che produce particolari tipi di prostaglandine, particolari fattori angiogenetici, il TNF ecc…e
così potremmo proseguire con i neutrofili, le cellule dendritiche che sono cellule immunocompetenti che
presentano l’antigene ai linfociti T , per arrivare poi ad altri tipi di cellule. Poi vedremo come fa la cellula
tumorale a bypassare il sistema immunitario, come fa questa cellula molto furba, molto “partenopea” a
raggirare il sistema immunitario e a porlo addirittura al suo servizio.
Di un ultima cosa non abbiamo parlato: del recettore accoppiato a proteine G, di cui in patologia generale vi
avranno fatto dei trattati. Voi sapete che la proteina G ha tre componenti:alfa, beta e gamma. Perché ne
parliamo adesso? Perché è una famiglia di recettori enorme, più di mille recettori diversi che rispondono ad
una serie di stimoli extracellulari. Ora sappiamo che attraverso modificazioni e stimolazioni di particolari tipi
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di recettori appartenenti a questa categoria, come sappiamo per particolari alterazioni del gene
WHE(??)possiamo avere dei fenomeni come la comparsa di attività enzimatica, tipo attivatore del
plasminogeno che è un enzima proteolitico molto forte, le metalloproteasi che sono anch’esse molto forti,
soprattutto attive per il connettivo, possiamo anche avere un aumento della mobilità e del potenziale di
metabolizzazione delle cellule; ma soprattutto abbiamo che detti recettori legati a proteine G sono molto
più sensibili a molti tipi di peptidi, tra questi, le chemochine che sono quelle capaci di esercitare una
chemiotassi, una chiamata alla mobilità,di regolare l’omeostasi, l’embriogenesi; tanto è vero che quando
mancano queste chemochine e i corrispondenti recettori, possiamo avere delle malformazioni ed io adesso
vi parlo solo di due: 1) il recettore cosiddetto CXCR4 che ha avuto un grande sviluppo conoscitivo, e che si
lega a CXCL12 .Questo è importante nell’organogenesi. Il problema è che c’è un’iperespressione del CXCR4
in molti tipi di tumori che non dovrebbe esserci; così come c’è una secrezione autocrina o paracrina di
questo fattore CXCR12, come sappiamo che l’espressione poi di quest altro recettore CCR7 e del ligando
CCR21, è espresso nei tumori che hanno una alta potenzialità di metastatizzare nei linfonodi. Quindi
l’espressione di questi recettori, di CCR21 e CCR7, la ritroviamo nelle metastasi e nei tumori che hanno un
alto potenziale di metastatizzazione linfoghiandolare. Vedremo come per esempio nella tiroide c’è il
carcinoma papillifero che ha un’alta capacità di metastatizzare nei linfonodi, mentre il carcinoma follicolare
tende a metastatizzare per via ematica. Ancora, vedete ancora la furbizia partenopea: quando il tumore, le
cellule si trovano in una tensione di ossigeno diminuita (per il problema che abbiamo detto prima, cioè sono
aumentate le cellule, c’è un’attività re plicativa molto forte, i fattori energetici sono sempre quelli), che
succede? Produce CXCL12 e aumentano i recettori CXCR4. Tutto questo può essere aiutato anche dai
fibroblasti e dai macrofagi che si trovano insieme alle cellule tumorali. Vedete il microambiente come
coopera. Questo cosa determina? La presenza di questi recettori e la presenza di questi ligandi, determina
anche una mobilità delle cellule, e siccome le sedi dove è più presente questo fattore è anche il sangue, c’è
anche una chemiotassi verso i vasi; va bene?
Per finire, vedete cosa succede: ancora una volta, anche la transizione epiteliale-mesenchimale si lega
all’espressione di questo CXCR4 che in genere viene espresso soprattutto dalle cellule mesenchimali. Il fatto
che le esprimano le cellule tumorali è un’altra furbizia, perché viene potenziata la capacità di mobilitazione
e viene potenziata la loro capacità di andare nel sangue. Terminiamo con i vasi: la neoangiogenesi. I vasi del
tumore(questa è una domanda classica) fanno parte dello stroma, quindi dell’ospite, o fanno parte del
tumore? D’altra parte bloccare i vasi del tumore è un altro approccio terapeutico, di grande attualità.
Comunque ne parleremo la prossima volta!!
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Anatomia Patologica - Metastasi
Prof. Rossiello
Lezione n°3
23/10/2010
Neoangiogenesi:
Nello sviluppo della neoplasia i vasi hanno un ruolo fondamentale, perché rappresentano il
supporto nutritizio di questa nuova massa che si sta formando.
La neaoangiogenesi è mediata da citochine che non vengono prodotte dalle cellule tumorali,
ma paradossalmente vengono prodotte anche da cellule non tumorali come macrofagi,
linfociti e altre cellule. Si realizza così una “cooperazione al male”.
Questi vasi neoformati sono uguali ai vasi normali? No! Questi vasi non fanno parte del
tumore perché non sono formati da cellule atipiche, ma sono vasi con particolari proprietà
come la permeabilità vascolare, maggiore capacità di perfusione (sono vasi “potenziati”) e
posseggono tante caratteristiche che favoriscono la progressione tumorale. Hanno una
capacità di dare supporto nutritizio maggiore dei vasi normali.
Questi vasi possono essere un bersaglio terapeutico tant'è vero che uno dei protocolli in
sperimentazione clinica, prevede una terapia con fattori anti-angiogenetici e sembra che, in
alcuni casi, ci siano interessanti risultati.
Metastasi:
Questo è il problema dei problemi del cancro. Un cancro che non ha capacità di dare
metastasi è un cancro poco preoccupante; è sempre da considerarsi cancro per caratteristiche
morfologiche, biologiche, di invasività e anatomopatologiche, ma dal punto di vista clinicobiologico è come se non lo fosse perché, se non ha capacità di metastatizzare, il problema è
facilmente risolvibile da un intervento locale.
Perché avviene la metastatizzazione non ci è del tutto chiaro.
Ci sono fattori importanti che concorrono alla capacità di metastatizzare:
• Fattori Stocastici: dove stocastico si attribuisce ad un processo che procede attraverso
tentativi e attraverso successi e insuccessi, è un divenire a cascata con blocchi e
riprese. Questi sono riconducibili alle mutazioni, legate ad un divenire clonale e a
mutazioni trasformanti, che fanno divenire un cancro da invasivo a metastatizzante, e
da tante mutazioni silenti che col tempo si accumulano. Quelli di cancerogenesi sono
processi che possono sembrare molto caotici, contrapposti all'ordine di un tessuto
sano, ma è lo stesso caos un ordine che forse non riusciamo a comprendere, e questa
è la definizione di stocastico.
• Fattori Ambientali: dove l'ambiente inteso come stroma circostante alle cellule
tumorali e citochine infiammatorie stimolanti la crescita della neoplasia
• Back-ground Tissutale: che dipende da dove vanno a svilupparsi queste celllule
• Back-ground Genetico: dove la metastatizzazione è faorita dalla predisposizione
genetica del soggetto, che possono riguardare parti più o meno vaste del genoma.
• Capacità di cooperatività con altre cellule
L'insieme di tutti questi fattori definisce la predisposizione del soggetto a sviluppare
metastasi, ed è una importante caratteristica in quanto la capacità del cancro di sviluppare
metastasi è strettamente legata alla mortalità del soggetto.
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Ipotesi della genesi delle metastasi:
Ipotesi del seme e del terreno: fu la prima ipotesi, e voleva spiegare la relazione tra il
processo di embolizzazione, e la metastasi. Infatti perché se tutti i tumori embolizzano, solo
alcuni metastatizzano? perché se l'embolo neoplastico è il seme, questo darà un risultato
solo se cade nel terreno-tessuto adatto. Questo è giusto perché un embolo in un tessuto non
ricettivo non sarà mai in grado di poter sviluppare una metastasi.
Ipotesi della cooperazione tra fattori predisponenti: furono fatte altre ipotesi, più attuali, e
si cominciò a pensare che la suscettibilità a sviluppare metastasi come dovuto ai fattori detti
su.
Ipotesi della trans-differenziazione epiteliale-mesenchimale: è l'ipotesi più recente che
definisce una transizione in entrata ed una in uscita;
• transizione in entrata: ovvero quando il cancro ha il processo di intravasation e di
embolizzazione c'è la transizione della differenziazione cellulare epitelio->connettivo
• transizione in uscita: quando la cellula poi esce dal vaso c'è la transizione inversa
dove da connettivale torna ad essere epiteliale!
La cellula si adatta di nuovo ad un nuovo ambiente, manifestando una grande capacità
adattativa. Il muro della membrana basale diventa un muro molto relativo, facilmente
attraversabile.
Homing cellulare:
Un'altra furbizia alla base di un altro approccio terapeutico è che queste cellule riescono a
esprimere recettori tipici di macrofagi e altre cellule, e di queste il più importante è il CD44,
che dovrebbe essere espresso solo nelle cellula in grado di migrare attraverso i tessuti.
Questa proteina lega l'acido ialuronico, proteine della matrice connettivale, collagene e
molecole presenti in molti tessuti. La cellula così si lega a tanti tipi di tessuto grazie alla
espressione di molti recettori che sono in grado di riconoscere molecole presenti in tessuti
anche diversi da quelli di origine.
Questo diventa un potenziale approccio terapeutico ancora sperimentale.
Nicchia di metastatizzazione:
in questa situazione di metastasi molte cellule finiscono per cooperare allo sviluppo delle
metastasi, come macrofagi, linfociti, cellule tumorali.
Addirittura la cell tumorale nel sangue è capace di produrre una serie di chemochine
(integrine, fattori chemiotattici, angiogenetici) tali da creare una nicchia in un tessuto ancora
prima di averlo invaso, quindi programma il suo arrivo in quel tessuto, preparando, a
distanza, una nicchia nella quale potere impiantarsi. Avviene in una fase di
premetastatizzazione.
Paradossalmente questi fattori che favoriscono le metastati cerebrale, ematica, polmonare,
ossea, linfonodale necessitano di cooperazione tra chemochine, fattori di crescita, affinchè
quel terreno possa accogliere quella metastasi.
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Dedifferenziazione:
un'altra cosa che sconvolge il professore è che le cellule squamose sono le più differenziate,
allora com'è possibile che esistano dei cancri che sono detti “squamosi”; cioè una cellula
differenziata come quella squamosa come fa a formare un cancro? Oppure ci sono tumori
come plasmocitomi, mielomi, melanoma, che sono composti da elementi terminali di una
linea differenziativa, altamente differenziati!
Come può un melanocita, altamente specializzato, impazzire e iniziare a fare un tumore?
Esiste la trans-differenziazione, ma questa interviene in una fase avanzata, mentre qui
stiamo parlando di come nasce un tumore.
Si riteneva allora che ci sono cellule specializzate e il tumore deriva proprio da queste
cellule specializzate: One Cell –> One tumor.
Ci sfuggiva però che probabilmente tutto nasce dalle cellule staminali, con il fenomento
della dedifferenziazione, dove le staminali rappresentano delle cellule di riserva presenti in
tutti gli organi e sono situate in posizioni strategiche.
Queste cellule, anche se pluripotenti perché cellule staminali stanziali, sono in grado di
riprodurre tutte le cellule di quel tessuto.
(Metaplasia) Sono quelle cellule staminali per esempio che si posizionano strategicamente
nella giunzione tra epitelio endocervicale, formato dal canale endocervicale, e epitelio
esocervicale, composto da epitelio squamoso.
Le cellule staminali sono posizionate in quella giunzione per poter riparare la parte di
epitelio che può danneggiarsi, sia dell'epitelia endocervicale, e sia dell'epitelio esocervivale.
Sono cellule molto sensibili agli stimoli ambientali, e se durante il parto, una parte del
canale cervicale forma un ectropion, parte delle cell endocervicale fuoriescono verso la
vagina. In questa situazione la cell staminale, stimolata da fattori diversi, differenzia verso
una specie cellulare diversa, ovvero di epitelio squamoso, dando una metaplasia.
Questo accade nei bronchi, nello stomaco,....
Le cellule staminali possono essere totipotenti (ovocita), pluripotenti (blastula, morula),
multipotenti (midollo osseo). Le cellule staminali del midollo osseo hanno un potenziale
evolutivo maggiore di quelle periferiche presenti in tutti i tessuti, e per questo si parla di
auto-trapianto di midollo.
Quelle periferiche sono già parzialmente commissionate verso il loro tessuto.
Nella mammella per esempio sono presenti cellule epiteliali e cellule mioepiteliali provviste
di filamenti di actine e proprietà tipiche di cell muscolari. La staminale ha quindi una doppia
potenzialità.
Se la cell staminale non è regolata comincia ad avere delle alterazioni, come un perdita di
adesività, pur mantenendo la cheratina.
Oppure può andare incontro a trans-differenziazione, oppure può diventare una cellula
mesenchimale diventando vimentina positiva, e questo rappreenta un ritorno indietro nel
tempo.
Questo spiega perché il melanoma è uno dei tumori più metastatizzanti: perché il
melanocita, derivando dalla cresta neurale, e da questa colonizzando tutta la cute, possiede
delle capacità enormi di migrazione!
(displasia) Un ruolo fondamentale ce l'ha anche la nicchia, il microambiente in cui è situata
la cellula staminale. Se però accade un evento, come un forte processo infiammatorio locale,
che distrugge anche le cellule staminali, questo tessuto, attraverso fattori chemiotattici
richiama cellule staminali da fuori, e spesso vengono dal midollo osseo.
Quando la staminale multipotente del midollo osseo si trova in questa nicchia che non è la
sua, si ritrova anche con segnali contraddittori ai segnali che aveva nel midollo, e questa è la
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base per la displasia.
La cell staminale è l'unica cellula che può avere la mitosi asimmetrica, perché una cellula
deve tornare staminale, e l'altra subisce un parziale commissionamento a seconda del tessuto
in cui si trova.
Queste cellule hanno anche la caratteristica alla resistenza ai farmaci, perché sono ricche di
telomerasi e altri fattori di protezione che le dnano la capacità di resistere.
Nell stomaco per esempio il precursore del cancro è l'atrofia gastrica, che spesso coesiste
con la displasia e la metaplasia intestinale. L'Helicobacter pilori è fondamentale in questo
processo perché, nonostante la sua eleganza, ha la capacità di generare un'onda d'urto
infiammatoria che può distruggere le cellule staminali; questo fa venire altre cellule
staminali dal midollo che occupano le nicchie dove in precedenza si trovavano le nicchie
delle staminali, e possono dare origine anche a cellule stromali, sviluppando un cancro che
diventa di un tessuto simile al circostante. Si crea un habitat favorevole allo sviluppo del
cancro.
Chemioterapia e cellule staminali:
Anche se in minima percentuale tutti i tumori maligni hanno una componente staminale
alterata con marcatori specifici di alterazione.
Una chemioterapia tradizionale non agisce sulle cellule staminali, avendo cicli replicativi
infiniti e hanno una crescita molto più lenta. Questo le rende più indifferenti alla
chemioterapia. Con la chemio si distrugge tutto il tumore, ma restano le staminali, e si
riforma il tumore. Si sta sperimentando di riuscire a distruggere le cellulari, per far venir
meno quel 2-3% di cell indistruttibili del tumore.
Le cell staminali hanno duplicazione lenta ma illimitata, al contrario delle tumorali che
hanno duplicazione rapida e limitata.
Differenziazione alternativa
Siamo sicuri che il cancro sia un'anomalia? E non sia una via di “differenziazione
alternativa” già scritta nel DNA, dato l'elevato numero di cancri?
Infatti dopo una certa età, il cancro diventa quasi una regola, come l'epitelioma basocellulare
è un cancro, ma non dando metastasi non viene neanche considerato cancro... ma se
considerassimo cancri anche quelli che non danno metastasi, l'incidenza sarebbe molto
elevata. Stessa cosa per il ca.della prostata che colpisce la maggioranza degli uomini oltre
una certa età.
Il cancro che si sviluppa in un anziano è un cancro che ha una capacità trasformativa molto
bassa, che evolve con molta meno aggressività.
La correlazione con le cellule staminali infatti spiega la plasticità del genoma e la capacità
differenziativa multipla; infatti nell'ambito di un carcinoma sono presenti multiple specie
cellulari! Questo rende poco agevole la diagnosi istologica.
Perché si muore per cancro?
• tumore infiltrante
• metastasi infiltranti organi vitali come il cervello
• sindromi neoplastiche
• produzione di tossine tumorali
• cachessia da produzione di citochine.
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Tailored therapy:
o terapia sartoriale dove la terapia deve essere fatta su misura, perché per esempio nel ca.
della mammella ci sono tante terapie possibili (chemio, radio, chirurgia, con migliaia di
protocolli diversi).
In questa situazione è l'anatomo patologo che deve definire non solo le dimensioni del
tumore, ma anche quanto questo possa essere suscettibile a chemioterapia.
Parametri Anatomopatologici:
Classificare il cancro ha una sua funzione. Esempio: nel carcinoma della cute si possono
avere il basocellulare, melanoma, squamoso.
Il basocellulare (o epitelioma) ha una capacità invasiva molto relativa, e spesso non è
neanche consigliato toglierlo, anche se c'è possibilità di metastatizzare.
Lo squamoso metastatizza nel <0,5-30% dei casi.
Il melanoma in vede metastatizza dal 3-100% dei casi.
Questa classificazione è importante nella storia naturale del caso e altri parametri possono
definire anche più precisamente quale sarà l'evoluzione del ca. Si deve tracciare l'identikit
del tumore.
Parametri morfologici: macroscopici, istologici, immuno-istochimici, citofluorimetria. Gli
ultimi due sono molto numerosi e se ne parlerà di volta in volta con i vari tumori.
Parametri non morfologici: immunoistochimici, molecole
Parametri macroscopici
• Dimensioni del tumore: il volume di una massa è proporzionale alla dimensione
del tumore. Questo è importantissimo nella mammella perché la dimensione
influenza la evoluzione del ca.
La visione macroscopica interessa prevalentemente il Pattern di crescita: nodulare, non
nodulare, a cellule sparse.
Quest'ultima è la peggiore perché la massa perde completamente la adesività, segno di
invasività.
Quello vegetante è invece il tumore meno problematico, anche perché abbastanza lontano
dai vasi. L'aspetto ulcerante è invece più preoccupante perché è ancora più infiltrante.
• Sede: importante segno di malignità
• Stading: che definisce l'invasività raggiunta dal tumore.
• Grading: esprime il grado di differenziazione del tumore, dal più differenziato a
quello anaplastico. Si vede il numero di figure mitodiche atipiche. Visibili anche
alla citofluorimetria.
• Istologia: due tipologie tissutali cambiano completamente la storia naturale
• Emboli neoplastici non segno di metastasi, ma segno di aggressività
• Reazione cito-stromale delle cellule vicine al tumore istochimici
• Margini di escissione chirurgica dove un tumore quando cresce per compressione
il tessuto connettivale si stratifica intorno e il tumore si espande a macchia d'olio,
tipico di tumori non invasivi.
Margini irregolari invece indicano forte invasività. Questo è fondamentale perché quando il
tumore non viene escisso completamente, le cellule rimanenti si sviluppano con aggressività
maggiore, a causa per es del traumatismo locale.
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Valore della chirurgia:
la chirurgia oncologica ha uno spazio sempre più ridotto perché si è passati da una mentalità
più grossolana, dove si operava con il concetto “più è demolitivo l'intervento e più è
curativo”.
Ora invece si è visto quanto può essere controproducente un intervento demolitivo, che
magari è R0 ma per quanto l'intervento possa essere perfetto, il PZ muore prima.
Competizione tumore primitivo-metastasi: questo fa si che la rimozione di un tumore
primitivo fa si che rendi più potente la metastasi, la quale si espanderà molto più
rapidamente. Allora ci dovrebbe essere il problema di “quando operare”, infatti molto
spesso il chirurgo improvvisa e durante l'intervento vede quanto più cancro può eliminare.
Questo tipo di improvvisazione è molto pericolosa, e dovrebbe essere sempre definita dai
risultati dei parametri anatomo-patologici.
Per esempio nel ca. della mammella non è chiesto solo una resezione completa, ma anche
una qualità di vita migliore.
Infatti la mastectomia si riserva a pochi casi e l'intervento più frequente oggi è la
quadrantectomia e tumorectomia per assicurare un risultato estetico adeguato. Se però poi
vengono tolti anche il linfonodi ascellari in toto ci sarà elefantiasi dell'arto, anche qui
pregiudicando l'estetica. I linfonodi tolti venivano studiati per vedere se c'era un loro
coinvolgimento.
Oggi invece con la tecnica del linfonodo sentinella si inietta un mdc in punti strategici del
tumore e il radiologo vede quale è il linfonodo che drena per primo il tracciante.
Allora si toglie prima solo quel linfonodo e l'anatomopatologo lo analizza in tempo reale e
se negativo non si fa linfoadenectomia, altrimenti la si fa.
Ci può essere solo la possibilità rara che la metastasi abbia saltato il linfonodo.
Errori in anatomia patologica
La anatomo-patologia di un tumore ha un forte valore prognostico perché variazioni
diagnostiche portano a gravi risultati. L'errore può essere “patologico” dovuto a ignoranza,
negligienza superficialità, ma esistono anche limiti che possono essere:
• Limiti intrinseci: dovuti alla complessità e alla eterogenicità anche nell'ambito dello
stesso tumore.
• Limiti estrinseci: che sono invece dovuti ad personali capacità interpretative del
nostro cervello di percepire la forma di un oggetto che può variare con lo sfondo e da
persona a persona.
Questo fa si che tra il maligno e il benigno ci sia una zona borderline tra il maligno ed il
benigno, frequenti per esempio nel ca dell'ovaio. Spesso il buono e il cattivo li distinguiamo,
ma ci può essere un brutto che è molto soggettivo se visto come brutto=cattivo o
brutto=bonario.
Esiste quindi una variabilità inter-observed e intra-observed, dove lo stesso
anatomopatologo può cambiare il proprio risultato diagnostico anche a distanza della stessa
osservazione fatta in tempi diversi, più anatomopatologi possono dare risultati contrastanti.
Per questo è sempre preferibile usare anche tecniche oggettive che possano oggettivare un
risultato. Esiste poi l'errore da eccesso di sopravvalutazione da esperienza che non fa vedere
cose che invece ci sono.
Esempio: la diagnosi di melanoma: la diagnosi è molto soggettiva però è anche vero che i
nevi spuntano continuamente, specialmente alla vostra età, seguendo uno sviluppo
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metamerico. C’è poi una maggiore conoscenza da parte della popolazione, e consapevolezza
da parte del dermatologo. L'aumento della incidenza è dovuto anche allo sviluppo della
dermoscopia (tecnica di ingrandimento e visualizzazione della lesione nevica) e perciò si
scoprono lesioni sempre più piccole. Quando le lesioni sono piccole, sono all’inizio della
loro storia naturale, in una zona grigia dove le precancerosi e cancro iniziale si
confondono.Questo spiega la grande variabilità delle diagnosi.
Inoltre si cimentano in questa diagnostica persone non competenti, per cui se uno scrive:
“nevo displastico con immagini fino al melanoma”; dà un’immagine dinamica che
comprende tutto, è una sorta di diagnosi politica (tutto e il contrario di tutto).
Esempio: Diagnosi di linfom: si diceva che questa era la tomba dell’anatomopatologo;
fortunatamente oggi abbiamo delle tecniche ausiliarie che ci aiutano nella diagnostica.
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ANATOMIA PATOLOGICA lezione del 25 ottobre ‘10
Ci sono alcune lesioni per cui c’è una grandissima difficoltà nella diagnosi differenziale; queste
lesioni sono quelle melanocitarie. La difficoltà deriva dal fatto che oggi c’è un’aumentata sensibilità
da parte della popolazione verso questo tipo di lesione. Le lesioni melanocitarie sono in grande
aumento, l’incidenza è aumentata molto; però è anche vero che i nevi spuntano continuamente,
specialmente alla vostra età, seguendo uno sviluppo metamerico (può succedere che uno
facendosi la doccia si spaventa). C’è questa difficoltà perché c’è una maggiore conoscenza da parte
della popolazione, c’è una maggiore consapevolezza da parte del dermatologo, c’è anche lo
sviluppo della dermoscopia (tecnica di ingrandimento e visualizzazione della lesione nevica) e
perciò si scoprono lesioni sempre più piccole. Quando le lesioni sono piccole, sono all’inizio della
loro storia naturale, in una zona grigia dove le precancerosi e cancro iniziale si confondono un
po’.Questo spiega la grande variabilità. Inoltre si cimentano in questa diagnostica persone non
competenti, per cui se uno scrive: <<nevo displastico con immagini fino al melanoma>>; da
un’immagine dinamica che comprende tutto, è una sorta di diagnosi politica (tutto e il contrario di
tutto). Altro problema è nella diagnostica dei linfomi e si diceva che era la tomba
dell’anatomopatologo; fortunatamente oggi abbiamo delle tecniche ausiliarie che ci aiutano nella
diagnostica. Per concludere c’è un grafico che voi vedete, fatto da un anatomopatologo di nome
Taylor: mette a confronto due anatomopatologi, uno con una grande esperienza con una fama e un
prestigio che cresce in maniera esponenziale, uno che è un anatomopatologo medio con una curva
che non è lineare come quella di prima, ma fa un po’ schifo; con l’ausilio delle tecniche
diagnostiche come l’immunoistochimica e la biologia molecolare, il patologo A ha tutto da perdere
perché diceva un santo :” più alto è il piedistallo, più rovinosa è la caduta”. Il patologo B invece ha
tutto da guadagnare perché può fare anche lui delle belle figure. Se andiamo a vedere le casistiche
giudiziarie, i contenziosi, che interessano molto anche l’anatomopatologo perché il giudizio
diagnostico di una glicemia, di un’azotemia è molto diverso da una diagnosi anatomopatologica e
l’anatomopatologo entra spesso in questi contenziosi per chiarire la situazione (tra l’altro in Italia
abbiamo una difficoltà enorme a creare dei dati statistici su questo, infatti queste sono statistiche
americane; questo perché c’è una sfiducia enorme nei confronti della medicina e se voi andate su
internet e scrivete mala sanità, vi escono una infinità di siti e su uno di questi trovate la frase di
uno sconosciuto che dice “la malattia più grande dell’umanità è la diagnosi”). La causa maggiore di
contenziosi giudiziari in America è il PAP TEST: questo perché quando è negativo e la persona
sviluppa il cancro dopo un anno, subito denuncia chi ha letto il vetrino; anche se può succedere
benissimo che questo cancro si sviluppa in questo periodo di tempo (1 anno). Da questo nasce la
medicina difensiva che anziché pensare al paziente, pensa al rispetto dei protocolli ecc. A parte la
biologia molecolare, noi abbiamo una tecnica che usiamo tutti i giorni che è l’immunoistochimica;
questa è una tecnica immunoenzimatica cioè all’anticorpo è legato un enzima. Quando avviene la
reazione antigene-anticorpo non vediamo niente, ma se mettiamo un enzima particolare che
reagisce con un substrato specifico, dove c’è l’enzima il substrato precipiterà e cambierà colore. Noi
usiamo spesso la DIAMINOBENZIDINA che precipitando diventa marrone. Inutile dirvi che noi
abbiamo una grande variabilità di metodiche in questo settore, che hanno una grande capacità di
amplificare il segnale, cioè un antigene viene amplicifato fino a 10000-100000; quello che vi ho
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descritto è il metodo banale che non si usa più da 30 anni ed è il metodo diretto. Con questi
sistemi noi andiamo a cercare dei marcatori che sono:
Marcatori immunoistochimici 1:
-marcatori oncofetali
-marcatori di benignità
-marcatori istiocito specifici
-marcatori linfocitari
-marcatori di funzione
-marcatori trofoblastici
-antigeni virali
-enzimi correlati all’invasività
Si tratta degli stessi marcatori che si vanno a vedere nel sangue; ma anche il tessuto li presenta o li
può presentare. Marcatori oncofetali: sono antigeni che sono espressi durante il periodo fetale poi
scompaiono nelle cellule adulte per ricomparire nei tumori. Abbiamo visto una dispositiva che
faceva vedere la macchina del tempo, un ritorno indietro. E’ come se la cellula tumorale tornasse
indietro ed esprimesse marcatori fetali. Probabilmente l’espressione di questi marcatori è legata ad
un processo di semplificazione biochimica; siccome la cellula tumorale ha un accelerato turnover
non fa in tempo a specializzarsi e d’altra parte non vuole specializzarsi perché ha altre finalità. La
cellula tumorale si limita a fare dei precursori espressi anche nella vita fetale e non delle proteine
finali espresse nelle cellule adulte. Possiamo in alcuni casi sfruttare ai fini diagnostici tali propietà.
Appartengono a questo gruppo il CEA, l’alpha-fetoproteina, molti anticorpi monoclonali tra cui il
B72-3 che io conosco molto bene perché l’ho tipizzato proprio io. Marcatori di benignità: vi sono
alcuni marcatori che al contrario sono espressi solo dalle cellule normali e si perdono nelle cellule
atipiche. Questi sono gli antigeni dei gruppi sanguigni ABH. Forse pochi sanno che questi qui, oltre
che sulle emazie, sono presenti su tutte le cellule epiteliali dell’organismo, come ad es. l’epitelio
uroteliale. Marcatori istiocitospecifici: tenete presente che non esiste questa classificazione, ma
l’ho preparata io per voi; in genere si utilizza una classificazione di tipo biochimico, invece questa è
una classificazione funzionale che serve a capire anche a che serve. I marcatori istiocito specifici
sono quei marcatori che sono legati all’istogenesi del tessuto. Per esempio se io voglio cercare
tessuto epiteliale, andrò a vedere se esprime o meno la citocheratina e la citocheratina in linea di
massima viene espressa specificamente dalle cellule epiteliali; esistono comunque molte
citocheratine alcune espresse dall’epitelio squamoso, altre dall’epitelio cilindrico ecc e queste
vengono identificate da anticorpi diversi. Se voglio sapere se è mesenchimale, allora faccio la
vimentina che viene espressa da tutti i tessuti di origine mesenchimale. Esistono tantissimi
marcatori per ogni tipo di tessuto. Un altro esempio è il tessuto cerebrale, voglio sapere se queste
cellule sono gliali(quindi cellule di supporto) o no: queste cellule hanno marcatori istiocitospecifici
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che molto spesso fanno parte del citoscheletro di quelle cellule come la GFAP (glial fibrillary acidic
protein), una proteina gliale acida implicata. Marcatori linfocitari: non parliamo poi dei linfociti
perché dei linfociti posso, come si dice a Napoli, sapere vita, morte e miracoli; questo perché
esistono tanti di quei CD che sono marcatori linfocitari: posso sapere la popolazione, la
sottopopolazione a cui un gruppo di linfociti appartiene ecc. Marcatori di funzione: molto spesso
le cellule tumorali e le cellule normali possono esprimere, anche se le cellule normali esprimono al
massimo mentre le cellule tumorali un poco meno, dei marcatori che ne individuano la loro
funzione specifica; per esempio, la presenza di recettori ormonali, ER recettore per gli estrogeni,
PgR recettore per il progesterone sono importanti per determinati campi, come ad esempio per la
mammella, ma ce ne sono tantissimi. Già se voglio sapere se una una metastasi viene ad esempio
dalla tiroide, ci vado a fare la tireoglobulina, T3, T4 perché è vero che è una metastasi, però un po’
di T3, di T4 e di tireoglobulina le troverò dentro. Questo è importante per esempio nelle metastasi
da cancro occulto; la TC total body non mostra niente e abbiamo questa metastasi. Quello che ci
interessa sapere è capire da dove viene, perché se non capiamo da dove viene non possiamo fare
niente e perciò ricorriamo a questi espedienti. Quasi tutti i tessuti hanno dei marcatori specifici.
Marcatori trofoblastici: sono antigeni che noi ritroviamo nelle neoplasie trofoblastiche. Non so se
voi avete mai sentito parlare di coriocarcinoma, ad esempio, ovvero quelle neoplasie imparentate
con la placenta che possono venire anche in donne non in gravidanza e anche uomini. Questi
marcatori sono l’HCG, gonadotropina umana corionica, la proteina SP1 e tutta una serie di ormoni
sintetizzati dal trofoblasto. La cosa interessante è che cellule tumorali che non appartengono alla
linea trofoblastica possono esprimere comunque questi antigeni; tumori che quindi non
c’azzeccano niente son la linea trofoblastica. Questo accade soprattutto quando sono tumori
particolarmente indifferenziati. Trovare antigeni trofoblastici esprime un grande ritorno
all’indietro, nel passato perché sono alcuni degli antigeni che vengono espressi per prima dalle
cellule. Questa è un’altra conferma del ruolo delle cellule staminali. Antigeni virali: su cui non mi
soffermo (papilloma virus ecc.); molti di questi virus si è visto che hanno un ruolo oncogeno.
Enzimi correlati all’invasività: questo ci può consentire di acquisire informazioni sulle propietà
delle cellule tumorali. Uno di questi enzimi è l’urochinasi, attivatore del plasminogeno, che se
espresso dalle cellule tumorali è un brutto segno.
Marcatori immunoistochimici 2:
-marcatori cinetici
-prodotti oncogenici
-fattori di crescita e recettori
-prodotti di geni oncosoppressori
-indicatori di chemioresistenza
-fattori di trascrizione
-altri
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Marcatori cinetici: tutte le fasi e le sottofasi del ciclo cellulare hanno delle proteine specifiche,
proteine di innesco, che consentono poi a quella cellula di passare alla fase successiva del ciclo
cellulare. Se io voglio sapere di una popolazione quante cellule si trovano in fase proliferativa e
quante in fase G0, userò un anticorpo molto diffuso, il Ki67; questo anticorpo marca tutte le cellule
tranne quelle in fase G0. Se io voglio essere ancora più specifico e sapere quante cellule si trovano
in fase S, allora proverò la proteina PCNA (proliferating cellular nuclear antigen). Se io voglio sapere
quante cellule si trovano in fase G1 o G2 andrò a cercare le cicline e ci sono vari tipi di cicline nella
fase G1 e nella fase G2. Se io voglio sapere quante cellule si trovano in fase G0 userò la statina.
Quindi se il Ki67 mi da per esempio una quota del 30%, faccio la statina e mi dovrò trovare il 70%
come risultato. Prodotti oncogenici: non ne parliamo perché ne abbiamo a lungo parlato; vi
ricordo solo c-erb-B2 per l’apparanto gastroenterico e il gene myc che ha un ruolo prognostico
fondamentale in determinati tumori neuroectodermici. C’è quindi valore diagnostico, ma anche un
valore prognostico. Fattori di crescita e loro recettori: già ne abbiamo parlato, per esempio
l’espressione o meno TGF-beta ha un grande significato, poi lo vedremo più avanti. Prodotti di geni
oncosoppressori: in effetti qua sembra un paradosso, tanto è vero che all’inizio fu un paradosso
che nessuno riusciva a spiegare perché nel cancro trovavamo più proteine 105(P105) del gene RB
rispetto ad un tessuto normale. Questo è un paradosso; una proteina oncosoppressore la troviamo
più nel cancro che nel tessuto normale. Stessa cosa accade per la P53. Poi ce lo siamo spiegati
dopo molti anni che sembrava crollare tutta la dottrina sui geni oncosoppressori: solitamente
questi geni oncosoppressori nelle cellule normali e quindi le loro proteine hanno un’emivita molto
breve e vengono degradate subito; viceversa si accumulano nella cellula anche quando c’è una
piccola motazione puntiforme che l’anticorpo non riesce a riconoscere ( non la riconosce perché
pensate che si sia modificata una sola base e quindi un solo amminoacido in una proteina che ha
milioni di amminoacidi ). Noi troveremo quindi accumuli di queste proteine in determinati tipi di
cancro proprio perché sono mutati. Indicatori di chemio resistenza : questa è una novità. Nella
cellula esistono tante pompe in grado di espellere tante sostanze. Una delle pompe più importanti
è quella che appartiene alla P170 che è l’antigene strutturale più importante; questa pompa in
effetti viene utilizzata per epellere dalla cellula normale determinate tossine legate ai funghi
velenosi; alcuni chemioterapici che noi usciamo appartengono un poco a questa famiglia, ad
esempio vincristina, vinblastina, adriamicina. Se utilizziamo questi chemioterapici per tumori che
esprimono questa pompa, noi al tumore facciamo un baffo. Questo spiega anche perché tra 10
persone che hanno ingerito funghi “velenosi” o comunque non raccomandabili, solo 1 o 2 persone
vanno incontro a intossicazione e agli altri non succede niente, proprio perché c’è una certa
variabilità genetica. Fattori di trascrizione: questi fattori sono una famiglia enorme molto spesso
specifici di un tessuto; per esempio il TTF1 lo troviamo in tumori della tiroide o del polmone. Ce ne
sono molteplici di questi fattori ristretti per alcuni tessuti. Possiamo quindi sapere questo tumore
di che parte è. Altri: ci sono tutta una serie di marcatori che stanno nascendo di cui non parleremo
perché non è ancora noto il loro significato clinico.
Vi ho fatto una rapida carrellata, adesso vi faccio qualche esempio: vedete qua il CD20; se voi
vedete un linfonodo e noi ne vediamo molti, a cui è stato fatto il CD20, questo CD20 che marca i
linfociti B andrà a marcare tutte le aree. Ci sono aree fortemente marcate e come vedete da questa
immagine, aree quasi negative. Già guardando questa immagine posso capire che difficilmente è
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un linfoma. Se faccio la prova del 9 col CD3 che marca le cellule T vedrò che si andranno a marcare
le aree che erano negative al CD20 mentre quelle che prima erano positive al CD20 adesso saranno
negative. Trovo quindi rispettata la distribuzione, nel linfonodo, delle aree T e delle aree B quindi
posso escludere un processo neoplastico.
Quest’altro invece è un caso di una cinese: è un caso dubbio di un cancro della mammella.
L’immunoistochimica ci aiuta perché nella normalità della gh mammaria, le cellule epiteliali sono
circondate da uno strato di cellule mio epiteliali che aiutano la secrezione perché spremono. Se
usiamo un marcatore come l’actina, esiste un’actina per il muscolo liscio e un’actina per il muscolo
striato, ci rendiamo conto che è un cancro perché in alcune aree c’è un anello di cellule positive
disposte tutt’intorno, questo non è cancro; ma in quest’altra area questo anello si perde e abbiamo
la conferma che si tratta di un cancro. Questo discorso lo facciamo per la prostata e per altri tipi di
tessuto. Se facciamo i recettori per l’estrogeno, in questo caso come vedete, c’è oltre il 90% delle
cellule positive quindi questo cancro è sensibile all’endocrinoterapia. Vedete che c’è un’immagine
ad occhiello di cui già vi ho parlato e c’è amplificazione di questo recettore. Sono tutte immagini
che somigliano ad un alveare marroncino.
Questa è una lesione sub-ungueale all’alluce; questo è il quadro morfologico. Come antigene
esplime il Melan A e HMB45 che sono antigeni istiocitospecifici del melanoma: Questo quindi si
tratta di un melanoma acrale sub ungueale che è tra i più terribili. E’ un melanoma che sta vicino ai
vasi e tende a metastatizzare rapidamente. Se vediamo il piede, alla base dell’alluce c’è un altro
nodulo che a volte fanno i melanomi molto maligni; è il nodulo satellite detto anche melanoma in
transito perché è un segnale di meta statizzazione, ha già metastatizzato.
DIAGNOSI IN ANATOMIA PATOLOGICA:
Si fa attraverso paramentri istologici, ovvero l’architettura, attraverso l’immunoistochimica,
attraverso paramentri citologici, avvero la morfologia cellulare, parametri macroscopici,
paramentri molecolari, attraverso la clinica (perché l’anatomia patologica è una disciplina clinica),
l’esperienza e poi attraverso un tassello fondamentale che è il buon senso.
RUOLO DELL’ANATOMIA PATOLOGICA:
il professore mostra il papiro di Smith detto anche papiro chirurgico del 3000 a. C. che è
lunghissimo 16 m e poi un papiro di un anatomo patologo del 1500 a.C. lungo pochi cm; in
quest’ultimo c’è scritto che quest’uomo quando vedeva un cacro mammario, con molta umiltà,
non sapeva cosa fare. Nel papiro chirurgico il cancro mammario veniva trattato con la
causticazione. Alla fine del papiro di pochi cm c’è la scritta tumore il geroglifico. Il prof vuole dire
che i chirurghi più scrivono, più pubblicano e più si sentono importanti oggi come 3000 anni prima
di Cristo.
Oggi c’è un carico enorme di lavoro per l’anatomopatologo che va dalla citologia aspirativa,
all’indagine molecolare, alla prevenzione, alla diagnosi in estemporanea(ovvero intra-operatoria),
linfonodo sentinella ecc ecc. e se è vero che vale il concetto di terapia sartoriale, noi dobbiamo
estrarre dal tumore tutta una serie di informazioni di cui prima non si sentiva il bisogno. L’anatomia
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patologia interviene nella prevenzione, ne abbiamo già parlato per le vie genitali femminili, ma si fa
per il polmone, per la prostata. La prevenzione è molto importante perché un paziente che ha un
tumore costa moltissimo al sistema sanitario nazionale, quindi una buona prevenzione consente
un risparmio notevole anche in termini di giornate lavorative. Interviene,inoltre, nella fase
diagnostica: un nodulo a livello intestinale, una lesione cutanea non chiara e prima di intervenire si
fa la biopsia. Interviene a livello intraoperatorio, ovvero in estemporanea; a livello post operatorio
in cui si fa la diagnosi conclusiva con la stadiazione, il tipo di tumore e tutti quei paramentri che
intervengono per fare una terapia di tipo sartoriale. L’anatomia patologica è implicata anche nella
valutazione di una terapia, come ad esempio per valutare i risultati di una radioterapia attraverso
tutta una serie di parametri . Noi siamo attivi molto anche nei trapianti: per esempio nel trapianti
cardiaci o di altri organi,nelle cosiddette fasi di rigetto lieve, moderato ecc. la biopsia si positivizza
molto prima dei parametri cosiddetti bioumorali; per cui la terapia del trapiantato è una terapia di
equilibrista, con farmaci immunosoppressivi contro un possibile rigetto, ma bisogna comunque
calibrare il rischio di infezione ecc ecc. L’anatomopatologo rientra anche nel monitoraggio della
malattia e nell’analisi della concordanza di cui parleremo tra poco (cioè il paziente ricoverato in
questa struttura in tale giorno ha ricevuto una diagnosi ed un trattamento realmente appropriati?).
Quali tipi di materiale vengono all’anatomopatologo? Le autopsie, quindi materiale autoptico, le
biopsie che possono essere grandi come ,ad esempio esami d’organo (un rene intero, una
mammella intera), incisionali quando invece non arriva un organo intero ma una piccola parte (ad
esempio un polipo intestinale), biopsie escissionali quando si asporta tutta una lesione cutanea, ad
esempio un carcinoma basocellulare, almeno si pensa che sia questo e allora si fa in modo di
asportarlo in toto. Le biopsie si fanno attraverso un ago che consente il prelievo di un piccolo
campione di tessuto. Ci sono poi i prelievi citologici che riguardano la citologia esfoliativa come ad
esempio il PAP TEST, la citologia urinaria, la citologia bronchiale ecc. . Le cellule che esfoliano, però,
sono cellule morte; se vogliamo favorire l’esfoliazione e reperire cioè cellule più vitali, dobbiamo
fare dei trattamenti di tipo brushing (spazzolina per endocervice ad esempio) oppure washing
(lavaggio che colpisce ad esempio le pareti della vescica). Questa è la citologia esfoliativa.
Possiamo fare citologia anche dei versamenti, come ad esempio il versamento pleurico. La citologia
da apposizione lasciamola stare. Infine c’è l’ ABC ovvero la citologia aspirativa di cui parleremo.
All’anatomo patologo arrivano anche tessuti congelati: per l’estemporanea c’è bisogno di congelare
il tessuto, perché non c’è il tempo di fare l’inclusione in paraffina e tagliarlo col microtomo (ci
vogliono molte ore). L’apparecchio chiamato criostato congela il pezzo e lo taglia in maniera sottile;
ci sono comunque degli artefatti, ma comunque la tecnica è veloce ed è adatta all’estemporanea.
AUTOPSIA:
Non vi interessa sapere come si fa un’autopsia. E’ una tecnica che costa molto perché bisogna fare
vari prelievi dai vari organi e poi studiarli al microscopio. A volte però è necessaria; una cosa è la
causa di morte, una cosa sono gli epifenomeni della morte. Se io scrivo collasso cardio-circolatorio,
è una cosa ovvia perché non si è mai visto uno che muore con la pressione normale. Fummo
proprio noi anatomopatologi a fare presente il fatto che in Italia la causa di morte <<collasso
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cardiocircolatorio>> andava per la maggiore, perché tutti scrivevano come causa di morte collaso
cardio-circolatorio, ma alla fine “nun signific’ nient”. Ci sono vari motivi per fare un’autopsia: il
primo è l’accertamento delle cause di morte; poi c’è l’analisi della concordanza: per esempio in
America le autopsie per numero di deceduti si attesta intorno al 30% dei casi perché c’è un
rapporto fatto nel 1911 detto rapporto Kesner che obbliga ad un certo numero di riscontri
diagnostici autoptici, per cui ogni struttura pubblica deve avere un certo numero di riscontri
diagnostici. E’ usato proprio come parametro di qualificazione della struttura pubblica oltre ad altri
parametri. In Italia invece abbiamo una serie di parametri ridicoli come le infezioni ospedaliere,
perché io vorrei sapere quale direttore sanitario dice la verità su questo punto. I parametri veri
invece sono questi, come quello dei riscontri autoptici.
Io non ricordo mai di aver fatto un’autopsia senza aver trovato almeno 7-8 cause che possono aver
portato a morte il paziente. Questo è un problema perché spesso il medico si fissa su una causa
specifica.
Altro motivo per fare autopsie è la formazione professionale: nei paesi di lingua inglese nessuno si
specializza in ambito sanitario se non ha fatto almeno un tot numero di ore in sala settoria. Infine
per le applicazioni scientifiche: per esempio pochi di voi sanno che la conoscenza dell’AIDS è
iniziata proprio nel settorato di New York quando degli anatomopatologi hanno segnalato una serie
di morti che avevano sintomi particolari come tumori maligni, infezioni opportunistiche, sarcoma
di Kaposi e così via. Le autopsie sono importanti perché ognuno può indagare il suo approccio
clinico al paziente.
Classifica internazionale della concordanza e della discordanza:
Gli errori diagnostici di classe 1 sono quelli che hanno portato a morte il paziente: sono quegli
errori gravissimi che hanno cambiato quella che era la storia naturale del paziente, la terapia e
quindi c’è un nesso diretto. Tipico è l’esempio di una diverticolite multilpa che aveva determinato
delle masse intestinali (diverticolite porta a fistolizzazioni che poi esitano in fibrosi). Diagnosticato
con la TC come cancro inoperabile, il paziente è morto per occlusione intestinale. Il paziente si
doveva sottoporre ad intervento chirurgico per togliere i diverticoli e sicuramente si sarebbe
salvato.
Gli errori diagnostici di classe 2: discordanza nella diagnosi principale con effetto incerto sulla
prognosi. Esempio: non aver diagnosticato una polmonite da citomegalovirus è una cosa grave; ma
se l’avessimo diagnosticata siamo proprio sicuri che con la terapia avremmo risolto la terapia?
Gli errori diagnostici di classe 3: la discordanza non sta nella diagnosi principale, ma in una
diagnosi secondaria che comunque ha causato la morte del paziente. Per esempio: polmonite ab
ingestis in soggetto che già aveva cancro del polmone. Se un anatomopatologo si rende conto che
ci può essere responsabilità professionale nella morte del paziente, deve subito interrompere
l’autopsia e avvisare la procura che disporrà se continuare o meno l’autopsia.
Classe 4: La discordanza ha solo un iteresse epidemiologico e scientifico. Esempio: aver trovato un
cancro della prostata silente che non ha alcuna responsabilità nella morte del paziente.
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Classe 5: concordanza assoluta.
Degli errori ci interessano quelli di classe 1 perché sono i più gravi e riguardano il 4-10% delle
autopsie fatte da un anatomopatologo. Le principali cause di discordanza sono: c’è un guardare la
tecnologia come una specie di divinità (spesso abbiamo attrezzature che nessuno sa adoperare),
spesso non c’è un’anamnesi, c’è una progressiva mancanza di tempo; poi ci sono patologie
sovrastimate come il collasso e l’infarto e ci sono patologie sottostimate come l’embolia polmonare
ed i tumori. Esiste un’embolia di seconda classe: le seconde classi degli aerei hanno uno spazio per
le gambe ridicolo e si può determinare una flebo trombosi soprattutto nei soggetti anziani e nei
viaggi lunghi.
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LEZIONE DEL 26/10/2010
TIROIDE
Le patologie della tiroide sono molto diffuse e il nodulo tiroideo è solo una di queste
e quando ci si trova di fronte ad un nodulo tiroideo la prima cosa che diciamo alla
paziente è quella di farsi un’ecografia.Esso colpisce circa il 4-10 % della popolazione
normale e nell’85 % dei casi il nodulo è legato ad una patologia non
neoplastica(es.iperplasia nodulare della tiroide oppure può rientrare in un quadro di
gozzo,il quale soprattutto nelle fasi iniziali non si appalesa come multinodulare,ma si
pensa ci sia un nodulo che prende il sopravvento sugli altri e poi facendo l’ecografia
vediamo che ci sono molti noduli).Nel 10 % dei casi si tratta di adenomi e nel
soltanto nel restante 5% dei casi si tratta di carcinomi.
Per quanto riguarda l’anatomia della tiroide essa risulta essere costituita da un lobo
destro ed uno sinistro uniti da un istmo posto nella parte centrale della
ghiandola.Indietro ci sono delle ghiandole molto piccole,nell’ordine di millimetri, che
sono le paratiroidi,le quali spesso sono sovrannumerarie e di posizione
variabile.Prima quando si effettuavano interventi chirurgici sulla tiroide facilmente si
rimuovevano anche le paratiroidi,oggi invece si sta molto più attenti.ISTOLOGIA
DELLE PARATITOIDI Le paratiroidi hanno un tessuto quasi linfoide,perchè costituito
da piccole cellule.Le paratiroidi sono adese alla parete posteriore della tiroide,la
quale è rivestita da una capsula che ha un ruolo molto importante.La tiroide è
costituita da follicoli che sono rivestiti da cellule chiamate tireociti che sono cellule
endocrine che a partire dalla tireoglobulina sintetizzano gli ormoni tiroidei e quella
sostanza rosa presente all’interno dei follicoli è il materiale colloideo e facendo
l’immunoistochimica si vede che si tratta molto spesso di tireoglobuline.Una tiroide
con follicoli pieni di colloide in genere è una tiroide che non funziona molto
bene,perché se c’è accumulo di colloide,vuol dire che produce meno ormoni.Questa
colloide è molta,appare densa e adesa all’epitelio,quando invece la ghiandola è
attiva,la colloide si rtitrae,si stacca dall’epitelio con la formazione di vacuoli,perché
viene utilizzata per la sintesi degli ormoni tiroidei ed è come se la colloide si
ritraesse.Tra i follicoli,nell’interstizio,ci sono dei gruppi di cellule molto
importanti,che sono le cosiddette cellule C,appartenenti al sistema neuroendocrino
diffuso e mediante immunoistochimica si è visto che esse producono calcitonina.Poi
si è visto che la tiroide,come il polmone,esprime il fattore di trascrizione TTF-1.
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LOCALIZZAZIONI ANOMALE DELLA TIROIDE
Spesso ci sono eterotopie delle tiroide e queste possono causare problemi di tipo
diagnostico,perché all’ecografia,alla TC ecc.possono far pensare che si tratti di una
metastasi.
QUALI SONO LE LOCALIZZAZIONI ANOMALE?
•
Esistono delle eterotopie della tiroide su base embriologica,legate ad un
problema di migrazione,perché la tiroide nasce in alto e poi si sposta verso il
basso.
•
Può accadere poi che tessuto tiroideo venga sequestrato,nel senso che un
gozzo molto grosso,una tiroidite o un processo che porta comunque
all’ingrossamento della ghiandola come nel Basedow ,provochino fenomeni di
fibrosi e di necrosi,per cui un pezzo di tiroide si va a distaccare dalla massa
principale della tiroide e col tempo può allontanarsi sempre di più da
essa.Questa dinamica patologica prende il nome di sequestro,in realtà non è
un vero e proprio sequestro,ma è come se viene allontanata artificialmente
per fenomeni infiammatori e di fibrosi.
•
Si può avere anche un impianto secondario ad intervento chirurgico,perché
quando si fa un intervento chirurgico potrebbe scappare qualcosa,non
dovrebbe succedere,ma può succedere per cui si impianta in una
localizzazione anomala.
•
La tiroide può anche localizzarsi nei tessuti laterocervicali,soprattutto quelli
alti,cioè le linfoghiandole e questo potrebbe creare confusioni
diagnostiche,perché se si trova un linfonodo cervicale con cellule epiteliali si
può pensare ad una metastasi e invece in questo caso si tratta di un eterotopia
•
Nella malattia di basedow,poiché la tiroide si ingrossa notevolemte,può
accadere che del tessuto tiroideo si stacchi dando dislocazioni anomale.
Dislocazioni anomale più frequenti:
1) sottolinguale,perché da lì parte la tiroide durante l’embriogenesi,attraverso il
dotto tireoglosso e a volte possono esserci problemi di ostruzione per cui qualcosa
rimane lì.
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2) prelaringea
3)sub sternale
Problematiche correlate ad alterazioni dell’embriologia:
L’abbozzo primitivo della tiroide è rappresentato da una piccola cisti a livello ventrale
dell’abbozzo primitivo dell’intestino brachiale,da questo poi avviene un
allungamento in senso caudale e la tiroide va a localizzarsi nella sede adulta.Si forma
un canale che segue la tiroide che rappresenta il dotto tireoglosso,il quale collega la
tiroide alla radice della lingua e normalmente esso poi va incontro ad atrofia e
scompare.Se questo non avviene si può avere una serie di problemi,quali persistenza
parziale o totale del dotto,oppure formazione di cisti che possono infiammarsi o
fistolizzare causando la fuoriuscita all’esterno o in altri tessuti di materiale
infiammatorio o necrotico.
Il lobo piramidale rappresenta una specializzazione del dotto tireoglosso o di una sua
parte in senso tiroideo e lo ritroviamo nel 20-30 % degli adulti ed in particolare nelle
donne,forse perché già parlano troppo da piccole :D .
Quando un soggetto ha una patologia da iperfunzione,es.basedow,si ha un
ingrossamento anche di questo lobo piramidale che può provocare
disfonia,raucedine,essendoci nelle vicinanze il nervo ricorrente oppure può
succedere che in seguito a tiroidectomia per gozzo ignorando il lobo piramidale o le
localizzazioni eterotopiche della tiroide,queste si sviluppano molto,creando problemi
clinici,perché trovando alla scintigrafia del tessuto captante,si può pensare che oltre
al gozzo ci sia qualche altra patologia quando poi non è così.
GOZZO
Se andate al museo di San Martino,non per infrattarvi,vedrete molti pastori del
‘700-‘800 con gozzi davvero enormi.
Dal punto di vista epidemiologico-patogenetico distinguiamo tre tipi di gozzo:
1) gozzo endemico(oggi sta scomparendo,per l’aumentata disponibilità di iodio,ma
prima in molte zone di Italia era molto diffuso,per la carenza di iodio nell’acqua e in
molti altri prodotti)
2)gozzo sporadico (non si conosce la causa)
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3) gozzo disormonogenetico(esiste una catena di enzimi che porta alla produzione
della tireoglobulina e quindi degli ormoni tiroidei e se c’è l’alterazione di uno di
questi enzimi si ha un accumulo di precursori degli ormoni e quindi una mancata
funzione della ghiandola.C’è inoltre un ingrossamento della tiroide,perché esiste un
meccanismo di feedback,per cui se gli ormoni non vengono prodotti il TSH aumenta
e si forma il gozzo).
Il gozzo può apparire:
1) parenchimatoso-diffuso,con aspetto carnoso,diffuso e quindi non ha aspetti
cistici o nodulari.C’è un’espansione quasi simmetrica di tutto l’organo.
2) colloideo-cistico(molto diffuso) che si manifesta più facilmente durante la pubertà
e la gravidanza.Ha un aspetto prevalentemente cistico,si formano delle grosse cisti
(appaiono traslucide,contengono colloide e sono voluminose) che possono simulare
un nodulo tiroideo.Isotologicamente si vedono delle cisti provocate spesso da un
aumento del TSH,si vedono poi delle gemme,perché dato che c’è un aumento del
TSH si formano dei microfollicoli che poi diventeranno macrofollicoli.Questi
microfollicoli erano detti cuscinetti o noduli di Sanderson ?(non si capisce bene il
nome).
3) multinodulare,che è la forma più comune.E’fatto da noduli, a volte cistici a volte
carnosi e nelle femmine è più frequente.Tutta la tiroide si trasforma in noduli.Alla
scintigrafia si osserva un aspetto variabile,perché possono esserci aree
iperfunzionanti e ipofunzionanti; aree ipercaptanti e ipocaptanti;aree
macrofollicolari e aree microfollicolari poveri di colloide;aree di fibrosi,aree
infiammatorie(fenomeni reversibili),perché se si rompe una cisti si ha sempre una
reazione infiammatoria;aree di calcificazione. Questo gozzo,a volte,può essere così
profondo da localizzarsi in sede retrosternale,determinando fenomeni di
compressione sulle strutture del mediastino.In questo caso richide l’intervento
chirurgico al più presto. Nei follicoli c’è poca colloide,perché questa si ritrae con la
formazione di vacuoli periferici e questi sono tutti segni di un’iperfunzione.Ci sono
fenomeni regressivi per fibrosi e fenomeni infiammatori.Possono essere presenti poi
delle formazioni ,delle impronte cristalliformi che in realtà sono dei granulomi
colesterinici che lasciano la loro impronta,perché quando si va a processare il tessuto
si utilizzano dei solventi,come lo xilitolo,per cui questi aghi di colesterolo vanno via e
lasciano la loro impronta.L’aspetto è quello di un vetro spaccato.
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MALATTIA DI BASEDOW O DI FLAJANI-BASEDOW
Gozzo diffuso e non multi nodulare.Colpisce prevalentemente le femmine ed è
caratterizzata da una classica sintomatologia costituita da
ipertiroidismo,oftalmopatie come l’esoftalmo,a volte diplopia,mixedema pretibiale e
acropatia(dita ippocratiche o a bacchetta di tamburo).Oltre alla presenza di anticorpi
un problema di fondo è la presenza di una grande vascolarizzazione,quindi si tratta di
un gozzo molto vascolarizzato.Questo gozzo poi presenta delle atipie strutturali,in
qualche punto,infatti,alcuni follicoli tendono a formare delle papille,perché c’è una
tale esuberante proliferazione,che all’interno dei follicoli si formano come delle
papille aggettanti nel lume,fatte proprio da cellule tiroidee.Ci sono,inoltre,atipie
citologiche focali,non diffuse,che fanno sì che la malattia di Basedow sia una
patologia che aumenta il rischio di sviluppare il carcinoma papillifero,che
rappresenta un’evoluzione di questa malattia nel 2-15 % dei casi oppure può
rappresentare l’evoluzione di una tiroidite di Hashimoto o di un’Hashitossicosi(misto
tra Hashimoto e tireotossicosi,perché la tiroidite è un’iperfunzione notevole della
tiroide che arriva fino alla tossicosi come nella malattia di Basedow). Si osserva
quindi un polimorfismo,in quanto ci sono cellule grandi,cellule piccole,cellule di
forma irregolare e distribuzione irregolare della cromatina. Tutto ciò che appare di
colore rosa,rosso o arancione rappresenta i vasi.
GOZZO TOSSICO MULTINODULARE
E’ detto anche morbo di Plummer a differenza di quanto dicono molti testi che
definisocno morbo di Plummer l’adenoma iperfunzionante.La caratteristica rispetto
al basedow è proprio la presenza di più noduli.Alcuni di questi hanno le stesse
caratteristiche di quelli del Basedow,come la presenza di papille che sporgono nel
lume,la ricca vascolarizzazione,però particolare è l’alternanza di questi noduli che
somigliano a quelli del Basedow con noduli di altra natura,come colloideo-cistico o
normofollicolare.Anche in questo caso si osserva il fenomeno della retrazione della
colloide a contatto con i tireociti,caratteristica delle tiroidi iperfunzionanti.
TIROIDITE DI HASHIMOTO
In almeno il 50 % dei casi presenta un aspetto nodulare,creando a livello ecografico
molti problemi di diagnosi differenziale,perché nelle fasi iniziali è caratterizzata da
un’iperfunzione quasi reattiva e poi da un’ipofunzione per distruzione della
ghiandola.Questa patologia ha un alto rischio di svilupparsi in linfoma e la tiroide
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costituisce la sede più frequente di linfoma extralinfoghiandolari.L’80 % dei linfomi è
di tipo non Hodgkin.Questa patologia può anche favorire la comparsa di carcinomi
papilliferi,carcinoma papillifero follicolare e di altri tipi di cancro della tiroide.Ha due
aspetti caratteristici: la presenza di follicoli linfatici,come quelli presenti nei linfonodi
secondari ,cioè che hanno un centro germinativo e poi la presenza di cellule
ossifile,ovvero con un citoplasma acidofilo molto abbondante che rappresentano i
tireociti esauriti.Alla ricerca degli autoanticorpi con tecniche di immunofluorescenza
si trovano anticorpi antitireoperossidasi e antitireoglobulina direttamente sui
tessuti.Immunofluorescenza: all’anticorpo si lega una sostanza fluorescinata e la
visione avviene in campo oscuro,perché le sostanze fluorescenti quando sono
eccitate da un raggio di luce monocromatica blu(LUCE INCIDENTE) emettono poi un
raggio di luce verde di differente lunghezza d’onda.Quste cellule ossifile hanno un
citoplasma molto grande,un nucleo piccolo e spesso hanno anche un nucleolo,che è
di colore rosso ciliegia.
TIROIDITE DI DE QUERVAIN
E’ una tiroidite granulomatosa in cui entrano in gioco vari virus.Colpisce
maggiormente i maschi.Ha tutti i segni dell’infiammazione e in genere non ha
un’evoluzione maligna come la tiroidite di Hashimoto.Vedendo il quadro morfologico
si osservano cellule plurinucleate,per granuloma intendiamo una lesione costituita
da macrofagi e linfociti,ma soprattutto da macrofagi plurinucleati.Esistono in
anatomia patologica due tipi di cellule giganti plurinucleate e sono quelle da corpi
estranei in cui i nuclei si ammassano al centro,come in questo caso e la cellula
giganta tipo Langherans,che si ritrovano nella tubercolosi,in cui i nuclei vanno alla
periferia del citoplasma,si dispongono a ferro di cavallo.Sono cellule macrofagi che si
fondono a formare un sincizio.
TIROIDITE LIGNEA DI RIEDEL
E’una tiroidite fibrosa che può determinare,esendo una tiroidite infiammatoria ad
evoluzione fibrosa,aderenze,anche tenaci, con i tessuti circostanti causando
difficoltà chirurgiche e comparsa di segni clinici come la dispnea,la disfagia,la paralisi
del ricorrente .E’una fibrosi molto progressiva che porta ad ipotiroidsmo fino a
distruzione della ghiandola,che viene sostituita da tessuto infiammatorio e fibrotico.
RICAPITOLIAMO
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Ci sono le tiroiditi acute,di cui non abbiamo proprio parlato,perché esse sono quasi
smepre secondarie.Essendo acute vuol dire che predominano i granulociti.Molto
spesso si tratta di un processo secondario,perché c’è un focolaio ascessuale nei
pressi che coinvolge secondariamente la tiroide.
Abbiamo parlato,però,di più delle tiroiditi subacute e croniche,in cui abbiamo
inserito solo queste tiroiditi specifiche che una volta si vedevano molto di più e
prima nei vecchi testi si definivano processi specifici solo la tubercolosi e la
sifilide,perché non si conosceva tutto il resto.
Abbiamo parlato della tiroidite di De Quervain,della tiroidite lignea di Riedel,delle
tiroiditi autoimmunitarie,come quella di Hashimoto,ma ci sono anche altre tiroiditi
autoimmunitarie,come la :
•
TIROIDITE LINFOCITARIA CRONICA
E’una tiroidite autoimmune caratterizzata dalla presenza di infiltrati linfocitari diffusi
che non tendono a fare follicoli secondari e soprattutto non tendono a fare i centri
germinativi.
•
TIROIDITE SILENTE
E’la tiroidite post-partum,dove è facile trovare una situazione di ipotiroidismo.
•
MALATTIA DI BASEDOW,che non è una vera e propria tiroidite,ma riconosce
un meccanismo autoimmune.
Quali sono le principali cause di ipertiroidismo e tireotossicosi:
1) malattia di Basedow
2) malattia di Plummer o gozzo nodulare tossico
3)adenoma tossico
4) alcune tiroiditi che nelle fasi iniziali si presentano con ipertiroidismo(tiroidite di
hashimoto, tiroidite subacuta di de quarvain, tiroidite silente post-partum in cui
questa fase di ipertiroidismo è molto transitoria)
Alla scintigrafia si può osservare un’ipercaptazione nodulare o diffusa,è nodulare
nell’adenoma tossico e nel gozzo multinodulare tossico ,mentre è diffuso nel
Basedow e nelle tiroiditi,perchè in questi casi è coinvolta tutta la tiroide.
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TUMORI DELLA TIROIDE
ADENOMA
Quando parliamo di adenoma intendiamo un tumore ghiandolare
benigno,delimitato quasi sempre da una capsula,per cui ha margini molto
netti,caratteristica che lo distingue dai tumori maligni che in genere hanno margini
irregolari.Se facciamo l’ecografia di un adenoma è possibile vedere questi margini
netti e se all’ecocolordoppler si osserva che c’è una vascolarizzazione solo periferica
e non anche all’interno questo è un buon segno,però la diagnosi spetta sempre
all’anatomopatologo.L’aspetto dell’adenoma è molto variabile,può essere carnoso,un
po’ fibroso e possono anche esserci aree ricche di colloide,ch appaiono
traslucide.L’adenoma poi può essere di diversi tipi.La forma più comune è la
follicolare e i follicoli possono essere piccoli o grandi.In genere,inoltre,l’adenoma è
ipocaptante,freddo,solo a volte è ipercaptante e quindi caldo.C’è poi l’adenoma
trabecolare,detto così perché le cellule anzicchè formare i follicoli,si dispongono a
formare delle trabecole,delle travate e questa struttura ricorda molto la struttura
embrionale della tiroide,perché all’inizio la tiroide è così.C’è poi l’adenoma
ossifilo,contenente cellule ossifile,aventi un citoplasma acidofilo e che sono cellule
esaurite.Si tratta,però,di un’ossifilia non diffusa,ma granulosa,perchè è come se ci
fosse una polvere all’interno del citoplasma,questo è pulverulento.Queste sono
cellule che hanno esaurito le loro riserve energetiche,tanto che i loro mitocondri non
funzionano più e perdono la loro forma bastoncellare,assumendo quella
sferica,perché la forma sferica non costa niente dal punto di vista energetico.Sono
quindi questi grandi mitocondri sferici la causa dell’ossifilia.
L’adenoma tossico è l’adenoma iperfunzionante per cui la colloide quasi non c’è
più,perché viene trasformata quasi tutta in ormoni tiroidei.Per cui si osservano micro
follicoli poveri di colloide.
TUMORI MALIGNI
Solo il 2% dei tumori tiroidei è rappresentato da tumori maligni e il rapporto M/F è
di 1 a 2,5-3.
Se parliamo di carcinomi 3/4 di questi sono papilliferi,i quali possono manifestarsi
anche in età pediatrica;un 10 % sono follicolari,un 5% midollari(carcinoma delle
cellule C) ,poi meno del 5 % è rappresentato dal carcinoma anaplastico(che è quello
a prognosi peggiore);il 4-5 % è rappresentato dai linfomi ;i sarcomi sono molto
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rari.Possono poi essere presenti metastasi alla tiroide,si tratta in questo caso di
tumori secondari e i tumori che più facilmente danno metastasi tiroidee sono quello
al polmone,mammella e il carcinoma renale.
CARCINOMA PAPILLIFERO
Ha un aspetto macroscopico ed ecografico molto variabile.
Nella sua forma più caratteristica,quella classica(papillifera),si osservano delle
rugosità e delle papille,che hanno un asse connettivale delimitato da cellule
epiteliali.Questo è il carcinoma papillifero classico.Queste non sempre si
vedono,perché a volte i tagli sono trasversali,ma comunque vedremo un asse
connettivale con intorno le cellule tumorali.E’stato visto però,che non sempre il
carcinoma papillifero è realmente papillifero,ovvero non sempre ha questa struttura
papillare.Esistono,infatti altre forme oltre quella classica.
C’è la variante cistica del carcinoma papillifero,che assume macroscopicamente degli
aspetti cistici e quasto aspetto macroscopico può costituire una trappola,perché può
sembrare inizialmente una banale cisti,una cisti colloidea,ma all’interno c’è come un
settore e questo aspetto cistico del carcinoma può costituire una trappola,perché se
effettuando l’ago-aspirato,che deve essere almeno eco-guidato,esso può apparire
anche come una semplice cisti colloide e non come un carcinoma,in base alla
regione in cui effettuiamo l’aspirazione. Ci sono anche casi in cui il tumore è
intravascolarizzato,ma ci sono molti casi in cui questo non avviene.
Contrariamente a quello che si credeva una volta,cioè che il carcinoma papillifero è
sempre papillifero,si è visto che questo non sempre accade.Ci sono,però, delle
caratteristiche citologiche sempre presenti che consentono di dire se si tratta
realmente di un carcinoma capillifero,per cui queste caratteristiche costituiscono
l’impronta digitale di questo carcinoma :
1)la presenza di una sostanza acidofila nel nucleo(che normalmente è basofilo) ,che
si scoprì essere un’ invaginazione del citoplasma,in quanto alcune cellule del
carcinoma papillifero possono avere il nucleo con un vuoto al centro(come la
caramella polo) in quanto il citoplasma si invagina al suo interno.
2)Un’altra caratteristica peculiare è la distribuzione della cromatina nucleare,che
forma una sorta di scanalature(dette grows in inglese),di sbarrette che vanno da una
parte all’altra dle nucleo.
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3)l’ultima caratteristica è la presenza di un nucleo otticamente vuoto,detto anche
nucleo vitreo e la membrana che lo circonda appare ispessita come se fosse
disegnata con inchiostro di china.Il termine otticamente vuoto nacque in riferimento
ad un pittore inglese dell’ ‘800 che si era specializzato a dipingere orfanelle;all’epoca
non c’erano le telenovelas e quindi questo pittore si divertiva così e disegnava
queste orfanelle sempre con un occhio che piange e uno senza pupilla.Questi sono
detti gli occhi dell’orfanella Annie,la quale era la primogenita di tutte queste
orfanelle.Ve lo dico,perché se andate in erasmus in Inghilterra fate bella figura.
Quindi se un tumore ha queste tre caratteristiche noi lo dobbiamo sempre chiamare
papillifero.
Quali sono le caratteristiche del carcinoma papillifero: esso tende ad essere
multifocale.E’anche il carcinoma che risente di più di quei problemi ambientali,tant’è
vero che dopo il disastro di Hiroshima e Nagasaki la sua incidenza è aumentata nelle
popolazioni esposte.Secondo alcune indagini epidemiologiche,però,questo non
sarebbe vero.
Questo tumore poi tende a dare metastasi,anche s eil carcinoma è piccolo.Le
metastasi sono soprattutto linfoghiandolari e queste le ritroviamo in circa il 40 % dei
casi,le metastasi ematiche,invece,sono rare e le riscontriamo in meno del 10 % dei
casi.La biologia molecolare ci fa vedere che ci sono mutazioni dei geni
BRAF,RET,RAS,PTC ma nessuno di questi è diagnostico.
Le recidive possono esserci,anche molto tardive,però la mortalità è molto bassa(6,5
%).Per questo Il trattamento di elezione è la lobectomia e non la tiroidectomia
totale,soprattutto in soggetti a basso rischio di età inferiore a 45 anni e senza
metastasi,per evitare di sottoporre il soggetto ad una terapia sostitutiva per tutta la
vita.Se invece l’età è superiore ai 45 anni e ci sono metastasi si effettuano invece la
tiroidectomia,linfoadenectomia e così via.
ALTRE VARIETA’ DEL CARCINOMA PAPILLIFERO
Oltre la forma classica,che è quella papillifera,ci sono:
•
la forma cistica,di cui abbiamo già parlato,
•
la forma follicolare,che simula il carcinoma follicolare,ma ha l’impronta
digitale del carcinoma capillifero.
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•
la forma meta?oncocitaria,perché anche le cellule tumorali si esauriscono.
•
la forma sclerosante diffusa ,questa ci crea dei problemi,perché è così
fibrotica che all’agoaspirato non esce niente
•
forma a cellule alte o colonnari,che è una varietà emersa da poco.
Queste sono solo le varietà più frequenti,ma in tutto ce ne sono una ventina.
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Anatomia patologica prof Di Costanzo Se vogliamo partire da un campione chirurgico (un exeresi chirurgica) la prima cosa che si fa subito dopo l'intervento chirurgico è quella di prelevare il campione. il campione chirurgico lascia in genere la sala operatoria accompagnato da questo foglio di accettazione, di presentazione, che si presenta come la carta d'identità del campione che è stato prelevato. Questo perché noi non lavoriamo a diretto contatto con i chirurghi. Su questo foglio è sempre riportato, oltre alle generalità del paziente, il tipo di esame richiesto, le generalità del medico che richiedere l’ esame,poiché noi dobbiamo sempre avere la possibilità di richiedere notizie cliniche. Questo foglio va compilato quindi necessariamente dal chirurgo nel reparto in cui viene eseguito l'intervento. È altresì riportato in questo foglio il tipo di intervento. Chiediamo in genere l'aspetto macroscopico della lesione, un orientamento clinico della lesione. Chiediamo una diagnosi clinica. alcune notizie cliniche sono per noi importantissime e non sempre il medico richiedente le fornisce e noi siamo costretti a telefonare nei vari reparti per richiedere notizie più specifiche. Noi lavoriamo fondamentalmente sul tessuto. Voi sapete che la cellula è formata fondamentalmente da molecole (proteine, glucidi). Le nostre tecniche sono esclusivamente mirate a questi componenti cellulari. noi dobbiamo così cercare di lavorare sul tessuto disponibile per avere tutte le risposte possibili e immaginabili . Noi sappiamo che questi componenti cellulari hanno una caratteristica molto importante: questi costituenti non riescono a vivere una volta che sono stati allontanati dal loro ambiente naturale, la cellula stessa si distrugge: faccio un esempio, se voi prendete un pezzo di carne lo lasciate all'aria per lungo tempo dopo qualche giorno la carne chiaramente va in putrefazione, questo perché questo pezzettino di carne è stato allontanato alla sua fonte di origine. Lo stesso accede ad un pezzo chirurgico, noi riusciamo a bloccare questi processi di deterioramento con una tecnica che noi chiamiamo fissazione; perché se la cellula subisce delle variazioni in questo processo, quando andiamo ad allestire e guardare il preparato questi fenomeni di putrefazione possono essere evidenziati nel vetrino allestito creando problemi di interpretazione: quanti fenomeni possono presentare dei quadri di necrosi o quadri di alterazioni simili a quelli provocati dalla non fissazione? Allora noi dobbiamo essere certi che questo periodo di tempo dall'intervento chirurgico alla fase immediata della fissazione è quantomeno ridotto al massimo ecco perché in sala operatoria una volta effettuato il prelievo, questo viene immediatamente portato da un infermiere in un barattolino e viene effettuato il fissaggio, questo per noi è una cosa importantissima, poiché noi giochiamo con i costituenti cellulari, se una cellula subisce delle variazioni noi le ritroviamo a livello delle proteine, a livello dei lipidi, e i cambiamenti delle proteine che si possono verificare sono nella struttura stessa della proteina quindi non la ritroveremo nella struttura secondaria ma in una struttura primaria, terziaria, per cui non è la stessa proteina che in natura dovremmo trovare. quindi, come capirete la fissazione per noi è un momento molto importante, esistono moltissime tecniche ognuna delle quali ha però i suoi pro e i suoi contro. abbiamo quindi dei fissativi semplici e delle miscele fissatrici. Semplici possono avere delle caratteristiche particolari, possono essere fissativi coagulanti o non coagulanti. Fissativi coagulanti possono essere additivi o non additivi un esempio di fissativo coagulante non additivo è alcol etilico, metlico o l’acetone un esempio di coloranti additivi è l'acido picrico (?) mentre i fissativi non coagulanti additivi sono la formaldeide (quella che viene usata generalmente da tutti i laboratori) la glutaraldeide che viene usata nella microscopia elettronica, il tetrossido di osmio. Alla fine poi ci sono i fissativi non coagulanti non additivi come l'acido acetico. Il termine di coagulanti additivi e non scaricato da www.sunhope.it
additivi sta ad indicare quello che succede quando il fissativo entra in contatto diretto con il nostro campione chirurgico. Additivo significa che crea dei rapporti stretti con il tessuto, non additivo significa che non altera la morfologia, la composizione chimica del nostro tessuto. Uno dei motivi per i quali non sempre la formalina veniva accettata nei laboratori era perché la formaldeide è fra i coagulanti additivi cioè nel momento in cui noi fissiamo un campione con formalina, in genere viene usata la formalina al 10%, la formalina crea dei ponti metilici con il tessuto e nel momento in cui noi andavamo a fare le indagini mirate come la immunoistochimica avevamo dei falsi positivi o dei falsi negativi, si è ovviato a questo problema applicando delle metodiche che rompevano questi ponti metilici: la pentola a pressione o il forno a microonde, entrambe queste metodiche applicando una forte energia cinetica al preparato rompono i ponti metilici. esiste anche un altro sistema per fissare: le miscele fissatrici e non sono altro che un insieme di tutte le sostanze di cui abbiamo parlato prima, queste vengono usate in genere nella citologia e esfoliativa .quando l'operatore allestisce il preparato citologico le cellule vengono strisciate oppure deposte sul vetrino e subito dopo, immediatamente spruzziamo sul vetrino questo spray quando ancora la cellula e viva, viene trasportata sul vetrino e oltre essere fissata viene anche bloccato sul vetrino stesso in modo che quando eseguiremo le altre tecniche di colorazione, la cellula stessa non possa subire i vari cambiamenti di stato dell'ambiente stesso e non possa più staccarsi dalla vetrino. una volta che arriva il nostro campione e nel laboratorio, inizia il nostro lavoro.partiamo dall'esempio del semplice campione chirurgico.il campione viene messo in un contenitore pieno di liquido fissativo per bloccare tutti processi degenerativi del campione stesso e viene portato in anatomia patologica dopo che il medico stesso ha completato la scheda di presentazione. Il liquido di fissazione a un tempo di fissazione, perché il liquido deve penetrare all'interno del campione e chiaramente la velocità del liquido è direttamente proporzionale non solo alla taglia del tessuto ma anche alla compostezza del tessuto stesso. Poiché questi passaggi si effettuano per processi di diffusione in fase liquida, se un tessuto è costituito da un connettivo lasso la velocità del campione (quindi del liquido) va a rilento rispetto a un tessuto più duro; se poi addirittura abbiamo a che fare con un frammento di osso, non riusciremo mai a fissarlo ma dobbiamo fare un altro procedimento, e quindi una decalcificazione cioè dal tessuto osseo allontaniamo i sali di calcio che il tessuto stesso racchiude, dopodiché potremo fare la fissazione, l'osso è l'unico tessuto che non va fissato prima di essere decalcificato. Una volta che l'abbiamo decalcificato il tessuto diventa morbido e viene trattato regolarmente come tutti gli altri tessuti. quindi, dopo aver effettuato l'accettazione in anatomia patologica, confrontiamo i dati delle schede che sono pervenute con i campioni stessi e diamo ad ogni campione un numero, il numero di protocollo. da questo momento in poi il nostro campione viaggia con il numero di protocollo, non sarà più accompagnato né dal nome del paziente né dalla sede del prelievo. La lavorazione del campione da parte dell'anatomopatologo inizia con una prima descrizione macroscopica di quello che è arrivato, descriviamo l'organo la lesione il colore le dimensioni di quello che vediamo e subito dopo facciamo dei prelievi, questi prelievi vengono effettuati nell’area sospetta perché noi vogliamo sapere che cos'è quell'area che non è una struttura chiara che non è, almeno macroscopicamente ben definita. Una volta fatti questi campioni in base ai protocolli che usiamo, questi campioni vengono inseriti in queste cellette(immagine) che sono bucate, queste cellette si chiudono e a lato di queste cellette c'è una scalanatura dove viene inserito il numero di protocollo. Questo campione che ha le dimensioni di 3 cm per 2 cm e lo spessore di massimo 5 mm viene sistemato in questa celletta. Capirete quindi che se oggi nel nostro laboratorio sono arrivate due mammelle con il nostro numero di protocollo noi le abbiamo separate; ogni mammella cammina con il suo numero di protocollo. Quando andiamo a fare prelievi ogni celletta cammina con il suo numero di scaricato da www.sunhope.it
protocollo questo per non confondere i vari campioni. una volta che ho messo questi campioni in queste cellette questo materiale deve seguire una serie di processi, appunto, una processazione per disidratare il campione perché così com'è il campione è fissato, ma così com'è io non posso vedere al microscopio, devo dare un colore al campione, per arrivare a questo stadio io faccio una serie di pro cessazioni che mi portano a colorare il mio campione, e allora questo campione cosa fa? Viene immerso in una serie di alcol a concentrazione crescente, quindi passa dalla formalina ad una serie di alcol a concentrazione crescente dopodiché il campione va in paraffina. facendo passare questo campione in questa serie di alcol ho estratto tutta l'acqua che è racchiusa nel campione e al posto dell'acqua alla fine di questo processo includo il campione in un'altra sostanza che si chiama paraffina. La paraffina si trova allo stadio liquido in un range di temperature dai 55 a 65° centigradi, allo stato solido alla temperatura ambiente, nella paraffina, in questo modo, il tessuto viene praticamente intrappolato, immobilizzato. questo procedimento mi permette di rendere il campione rigido sì da essere pronto per il taglio, questo è il processatore (immagine) prima questi passaggi venivano fatti a mano oggi invece sono effettuati da una macchina che tramite l'esecuzione di un ciclo di passaggi del campione all'interno dei vari contenitori all'interno dei quali c'è un liquido fino ad immergere il tessuto in paraffina calda, ecco perché quando noi immergiamo nella paraffina calda un tessuto, se il tessuto è costituito da grasso, questa paraffina calda scioglie i grassi e si va ad inserire dove prima c'era la molecola del colesterolo, del grasso. ecco perché noi vediamo delle immagini, nei tessuti che contengono grassi (gli aghi vuoti nella tiroide), vediamo dei vuoti perché lì magari c'era del colesterolo, un grasso, e durante il processo di allestimento del preparato questo grasso si è sciolto, e ha dato spazio alla paraffina. per cui quando andremo a colorare quello spazio rimarrà vuoto, per cui se andremo a colorare un frammento di tessuto mammario noi troveremo degli adipociti completamente vuoti. Minuti senza microfono… tutto questo processo è necessario poiché quando il paziente non è sicuro, convinto della diagnosi e vuole consultare un altro anatomopatologo il paziente ha diritto di venire in istituto e richiedere i preparati e le inclusioni oppure può richiedere direttamente i vetrini.un'altra cosa importante è che questo materiale può rimanere così inalterato per diversi anni. Gli Istologi che ci hanno preceduto inserivano il campione o in una patata o in un pezzo di legno, poi con un coltello tagliavano la fetta è poi la coloravano. noi, con i moderni sistemi, analizziamo delle fette di preparato dallo spessore di pochi micron. dopo aver fatto queste operazioni questo blocchetto può essere conservato, mentre i i vetrini perdono di qualità nel tempo poiché i coloranti decadono. i preparati in paraffina restano intatti poiché la paraffina in trappola benissimo il tessuto. a questo punto l'inclusione viene portata al microtomo dove avviene il taglio della fetta regolando lo spessore desiderato da 10 ad 1 micron, queste fette vengono poste su un vetrino e il vetrino va alla colorazione perché così com'è la fretta che noi abbiamo tagliato è una fetta di tessuto racchiuso in paraffina, la paraffina è bianca e non è quindi assolutamente leggibile al microscopio quindi noi dobbiamo andare per forza alla colorazione. bisogna colorare ogni tipo di campione sia citologico sia istologico sia estemporaneo. Nel caso di una estemporanea si usa un particolare apparecchio: il chirurgo taglia un piccolo frammento di tessuto questo non viene fissato poiché il lasso di tempo dall'analisi deve essere brevissimo, l'infermiere raggiunge con il campione il nostro istituto l'apparecchio è sempre in funzione, è un congelatore, una volta che arriva il campione, lo inseriamo in questo congelatore e il campione si congela , una volta congelato si taglia a fettine questa volta senza usare la paraffina; il fissativo questa volta sarà il freddo, il campione si taglia facilmente poiché congelato e subito si va alla colorazione. scaricato da www.sunhope.it
chiaramente in questo caso i tempi saranno molto ridotti e quindi l'anatomopatologo potrà dare risposta in un tempo piuttosto limitato ovvero in cinque o sei minuti Le colorazioni sono quelle che più caratterizzano tutto questo processo. esistono delle colorazione fisiche, chimiche, chimico‐fisiche. riguardo Le colorazioni chimiche, noi usiamo dei reagenti di che in base alle leggi chimiche interagiscono direttamente con il substrato e danno una colorazione visibile al microscopio. esistono delle colorazione fisiche dove i coloranti per leggi fisiche vanno ad incunearsi nei tessuti per diffusione diretta entrano nel tessuto e danno la colorabilità al tessuto stesso. Ci sono poi delle colorazioni chimico‐fisiche dove vengono associati i due metodi. in genere in anatomia patologica esistono degli apparecchi specifici che effettuano la colorazione: i coloratori automatici. quello che a noi interessa è sapere quali sono le colorazioni che facciamo in anatomia patologica, abbiamo delle colorazioni morfologiche, abbiamo delle colorazioni istochimiche abbiamo delle colorazioni immunoistochimiche. l'anatomopatologo in genere fa la sua diagnosi con una colorazione morfologica cioè la ematossilina Eosina. l' ematossilina Eosina sono due coloranti , è una colorazione semplice in quanto i due coloranti colorano ognuno un solo costituente: uno il nucleo è uno il citoplasma, con due colorazioni differenti una blu scuro è un'altra violetto. esistono quindi coloranti acidi e coloranti basici a seconda della reazione che il colorante fa con il substrato noi possiamo avere delle reazioni chimiche per avere il colore. Noi useremo l'ematossilina che è un colorante naturale e basico per colorare il nucleo in blu, lega le strutture del nucleo poiché la ematossilina tramite una reazione di ossido riduzione lega substrati acidi, di rimando il citoplasma che è basico viene colorato con l'Eosina che è un colorante acido quindi noi avremo due colorazioni il citoplasma in rosa e il nucleo in blu. i contorni saranno abbastanza evidenti. scaricato da www.sunhope.it
ANATOMIA PATOLOGICA 02/11/2010
Il carcinoma follicolare è un carcinoma che ci pone tutta una serie di problemi seri, innanzitutto
in rapporto alla diagnosi differenziale con l'adenoma follicolare.
Come si fa una diagnosi differenziale tra adenoma e carcinoma follicolare?
Ci possiamo fidare delle atipie citologiche, ci possiamo fidare dell'architettura, perchè in
generale il carcinoma ha sempre delle atipie, dei disordini dell'istologia maggiori rispetto
all'adenoma, tranne che in questo caso.
Se devo fare una diagnosi differenziale tra adenoma e carcinoma follicolare, mi trovo in grande
difficoltà perchè non mi posso fidare né delle atipie citologiche né delle atipie citologiche.
Quali sono i 2 parametri di cui mi devo fidare? Sono 2 parametri molto semplici che valgono
per tutti i cancri, non solo per questo caso, ma che però in questo caso assumono valore
assoluto perchè la citologia e l'istologia non hanno un gran valore.
I 2 parametri sono:
1) l'invasione della capsula cioè io devo trovare l'espressione più evidente della malignità per
dire che è un carcinoma e non un adenoma. In genere intorno all'adenoma e al carcinoma
follicolare c'è una capsula fibrosa, se questa capsula è invasa io potrò dire che questo non è
un comportamento da adenoma cioè da tumore benigno, ma sarà un comportamento
biologico da tumore maligno.
L'invasione della capsula può essere di 2 tipi:
a) microinvasivo, quando vediamo un gettone chiaramente invasivo nella capsula
b) macroinvasivo o ampiamente invasivo
Perchè facciamo questa distinzione? Perchè la prognosi è molto diversa cioè se l'invasività
della capsula è più massiccia, più evidente, allora diremo che è ampiamente invasivo ed ha
una prognosi molto peggiore rispetto a quello microinvasivo.
2) il secondo carattere di malignità accertato è la presenza di emboli neoplastici cioè trovare
cellule tumorali all'interno dei vasi è un chiaro segno di malignità
Quindi i 2 caratteri sono: invasività capsulare e l'angioinvasività.
Questo che vi dico sembra molto elementare, ed invece è molto difficile trovarlo perchè dovete
considerare il tutto in una dimensione spaziale (nelle 3 dimensioni), cioè non è che faccio una
sezione del nodulo di 2-3 cm, non trovo né l'uno né l'altro e posso essere sicuro che non c'è né
invasività capsulare né altra invasività.
In questi casi dobbiamo fare un lavoro da fare di campionamento, per cui la diagnosi di
adenoma si fa per esclusione cioè quando non troviamo invasività capsulare e quando non
troviamo emboli neoplastici. Ovviamente questo implica un lavoro enorme per cui bisogna
tagliare, bisogna fare vari vetrini, un lavoraccio.
Com'è fatto un carcinoma follicolare? In effetti ha una dimensione follicolare come ce l'ha
l'adenoma follicolare, ma non è un carcinoma papillifero cioè la variante follicolare del
carcinoma papillare perchè ci manca l'imprint cioè quelle impronte citologiche di cui abbiamo
parlato (le scanalature, i pseudo-inclusi nucleari, l'aspetto dell'orfanella Annie ecc.) e quindi
diciamo carcinoma follicolare in questi casi.
C'è da dire che il carcinoma follicolare è molto meno frequente del carcinoma papillifero e c'è
da dire che c'è un rapporto in genere 1:9 tra carcinoma e adenoma cioè fatte 10 lesioni
follicolari, uno solo è carcinoma e 9 sono adenomi; però non ci possiamo fidare delle statistiche
ma dobbiamo studiarlo lo stesso per poterlo escludere.
Bisogna stare attenti alla falsa invasione capsulare perchè alla periferia di un adenoma, per
compressione, ci possono stare dei fenomeni di necrosi e dei fenomeni di fibrosi per cui dei
gettoni di tessuto adenomatoso rimangono intrappolati all'interno di questo tessuto fibroso e
sembra quasi un'invasione ma non lo è. Ci sono dei criteri ben stabiliti per distinguere la vera
dalla falsa invasione,ma non ve li dico.
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Tra le lesioni c'è anche il carcinoma follicolare ossifilo, che si caratterizza perchè le cellule
hanno; nucleo piccolo e nucleolato, ampio citoplasma granuloso ossifilo.
Perchè ci sforziamo molto per distinguere un carcinoma follicolare da un carcinoma papillifero?
Perchè hanno una storia naturale molto diversa.
CARCINOMA FOLLICOLARE
1) localmente poco invasivo, spesso capsulato
2) raramente da metastasi linfoghiandolari, a differenza del carcinoma papillifero che da
metastasi da cancro occulto cioè possiamo trovare metastasi nei linfonodi e non trovare
invece il cancro perchè è molto piccolo
3) può dare metastasi ematiche che arrivano in particolare alle ossa e al polmone
4) possiamo trovare mutazioni del gene RAS e la formazione di geni anomali dati dalla fusione
del gene PAX 8 con il PPAR-γ (non sempre si verificano queste mutazioni)
5) la mortalità è: del 3% quando c'è un'invasione minima
del 32% per le forme estensivamente invasive
6) le recidive sono frequenti nelle forme ad alta invasività
Da questo deriva un trattamento terapeutico diverso.
C'è un concetto molto importante che recentemente è emerso e cioè l'età come fattore
prognostico; è molto importante l'età come fattore prognostico soprattutto scegliendo come
cut off il limite dei 45 anni.
Quando il carcinoma follicolare e quello papillare insorgono sotto i 45 anni di età hanno una
prognosi migliore rispetto ai carcinomi che insorgono in soggetti che hanno più di 45 anni di
età.
L'emitiroidectomia o la lobectomia sono indicate per i pazienti a basso rischio cioè che hanno
invasività minima, assenza di metastasi a distanza, età superiore ai 45 anni, dimensione del
carcinoma inferiore a 3.5 cm. Se ha queste caratteristiche si può essere ottimisti.
Nei casi in cui i pazienti sono ad alto rischio cioè che hanno invasività più ampia, età superiore
ai 45 anni ecc, si deve eseguire tiroidectomia completa con o senza radioterapia poi
eventualmente anche linfoadenectomia a seconda dei protocolli e dalle varie capacità di
metastatizzazione che ha ogni singolo caso.
Tra i marcatori genetici e molecolari del carcinoma papillare, ce ne stanno alcuni che sono
rappresentati da una particolare proteina di adesione chiamata GALECTINA 3.
La GALECTINA 3 è una molecola che si trova, in genere, tra la cellula epiteliale ed il
mesenchima, quindi corrisponde a quelle che sono le selectine cioè quelle molecole di adesione
legate all'interazione tra stroma e cellula epiteliale. Solitamente la tiroide non esprime o
esprime poco questa galectina 3.
Oltre alla galectina 3 abbiamo la CK 19 (citocheratina 19) che normalmente la tiroide non
esprime ed un particolare CD definito CD 44.
Tra queste proteine la più importante è la galectina 3 che vale sia per il carcinoma papillifero
sia per il carcinoma follicolare.
CARCINOMA MIDOLLARE
Il carcinoma midollare è il carcinoma che appartiene al sistema neuro-endocrino perchè queste
cellule C fanno parte del sistema neuro-endocrino diffuso e sono le cellule che producono la
calcitonina.
E' un carcinoma che ha un'aggressività maggiore, vedete che sono noduli grigio-giallastri
localizzati solitamente nella parte superiore dei lobi tiroidei dove le cellule C sono in numero
maggiore.
In questo caso i marcatori sono attendibili perchè c'è la calcitonina, ma comunque sono
attendibili anche tutti i marcatori della serie neuro-endocrina di cui parleremo più avanti.
Questo carcinoma midollare ha un quadro morfologico molto variabile.
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Le caratteristiche comuni sono che produce calcitonina e tutti quei marcatori della serie neuroendocrina, oltre al TTF-1 che è un marcatore sia della tiroide sia del polmone.
La sopravvivenza dopo tiroidectomia arriva soltanto al 2% quindi ha una mortalità molto
maggiore rispetto ai carcinomi papillare e follicolare, inoltre in questo tipo di cancro la
radioterapia è inutile.
Molto spesso, poiché c'è un rapido accrescimento, è caratterizzato da tutta una serie di sintomi
clinici, come: la disfonia, la raucedine, anche sintomi legati ai neuro-ormoni e quindi diarrea (la
diarrea è un sintomo caratteristico soprattutto legato a particolari amine biogene), alti livelli di
CEA e di calcitonina a livello sierologico, caratterizzano questo tumore.
Il carcinoma midollare può essere presente anche in certe sindromi endocrine complesse come
le sindromi MEN, più precisamente in particolari sottotipi di sindromi MEN.
Ci sono dei casi, in particolare della sindrome MEN-IIB, dove la tiroidectomia la si può fare per
profilassi perchè è così frequente in questi soggetti il carcinoma midollare che conviene togliere
la tiroide prima che si sviluppi il cancro.
La mortalità di queste sindromi ed in genere il carcinoma midollare è abbastanza elevata,
vedete che a 15 anni di follow-up solo il 40% sopravvive.
Questo carcinoma lo si pensa ogni qual volta non risponde né al carcinoma follicolare né al
carcinoma papillifero, quindi è quasi una diagnosi ad esclusione anche se però fortunatamente
abbiamo come marcatore la calcitonina (c'è poi un vecchio colorante che marca l'amiloide che
si chiama rosso Congo che però non si usa più).
Cos'è l'amilode? E' una sostanza molto complessa, eterogenea, molto spesso fatta da Ig o da
frazioni di Ig.
CARCINOMA INSULARE o POCO DIFFERENZIATO
Questo carcinoma fu identificato da un italiano, il prof. Zampi di Firenze, che lo definì insulare
perchè è fatto da insule l'architettura in genere è solida.
Questo cancro:
- è fatto da inslule e l'architettura è in genere solida
- tende ad estendersi oltre i confini tiroidei nel 59% dei casi
- tende a dare metastasi linfoghiandolari fino al 40% dei casi
ematiche fino al 44% dei casi
- la recidiva è prevista nel 63% dei casi
- ha una mortalità del 27% dei casi, quindi è un cancro abbastanza aggressivo rispetto al
follicolare e al papillifero
- la tiroidectomia e la radioterapia sono indicate in questo caso.
Essendo un cancro aggressivo si fa la radioterapia per campi perchè è probabile che abbia
avuto un'estensione extratiroidea.
Sulla chemioterapia ci sono dubbi.
CARCINOMA ANAPLASTICO
Il carcinoma anaplastico ha una incidenza, rispetto a tutti i tumori maligni della tiroide, del
2-5%.
Come dice il nome, può assumere degli aspetti veramente abnormi, addirittura può assumere
questo aspetto a cellule giganti.
Questi tipi di tumori a cellule giganti che somigliano agli osteoclasti, secondo la dizione inglese
si chiamano osteoclastic malign tumor, sono altamente maligni.
Questo cancro raggiunge la più bassa sopravvivenza cioè a 5 anni nel 3-10% dei casi.
Probabilmente è il cancro più maligno della tiroide.
Poiché ha una crescita molto rapida, ovviamente presenta quei segni legati a questo rapido
accrescimento e cioè: dispnea, disfagia, coinvolgimento del nervo ricorrente.
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RIEPILOGO
Tra i tumori benigni abbiamo l'adenoma che può avere:
1) forma microfollicolare (è la forma classica) e può essere freddo o caldo, molto spesso è
freddo
2) forma trabecolare, che ricorda un po' la tiroide nel periodo embrionale perchè in questo
periodo ci sono trabecole e non follicoli
3) forma ossifila
Per quanto riguarda i carcinomi, distinguiamo:
1) il papillifero
2) il follicolare
3) il midollare
4) lo scarsamente differenziato o insulare
5) l'anaplastico
6) altri tipi
N.B. La tiroide è una delle sedi dove sono più frequenti i linfomi extra-linfoghiandolari, ne
abbiamo parlato a proposito delle tiroiditi
ALTRI TUMORI
I più importanti sono:
1) tumori di collisione, si chiamano così quei tumori che hanno una doppia componente, in
questo caso: follicolare/midollare; papillare/midollare. Quindi che sono fatti da cellule C e da
tireociti anaplastici; tutto questo ce lo possiamo spiegare ricorrendo ad un problema di un
origine da cellule staminali, queste cellule staminali impazzite a volte fanno una cosa, a
volte fanno un'altra cosa, dipende anche dai segnali che hanno in quell'ambiente così
possiamo avere il carcinoma follicolare/midollare
2) linfomi, che appartengono a particolari tipi di linfomi di cui non parliamo adesso
3) tumori mesenchimali (fibromi, teratomi, sarcomi, ecc.)
4) una caratteristica strana che ha la tiroide è che in una minoranza di casi può fare dei tumori
tipici delle ghiandole salivari (parotide, sottomandibolare) che sono particolari e di cui
parleremo in seguito. Perchè ci sia questa incidenza, anche se bassa, di tumori di tipo
salivare della tiroide è oggetto di molte interpretazioni; si può trattare in un'eterotopia o di
un problema embrionale perchè la parotide non è molto distante dalla tiroide, quindi
durante tutte quelle complesse migrazioni può succedere qualche disguido
5) altri tipi di tumori di cui non parliamo
STADIAZIONE CARCINOMI FOLLICOLARE E PAPILLARE
Il parametro importante per i carcinomi follicolari e papillari è l'età.
1) Se il carcinoma follicolare o papillare interviene in soggetti con età inferiore a 45 anni,
possono essere solo STADIO I e STADIO II perchè sono considerati sempre a prognosi
relativamente favorevole; addirittura quello che chiamiamo STADIO II per gli altri tumori
corrisponde allo STADIO IV perchè presenta metastasi ad altri organi, polmone ed ossa,
però pur avendo queste metastasi consente una sopravvivenza molto maggiore rispetto agli
altri tipi di cancro.
Lo STADIO I è rappresentato da tutti i tumori di qualsiasi dimensione e/o con metastasi
linfonoghiandolari, ma che non infiltra altri organi.
Lo STADIO II è rappresentato dal tumore che porta metastasi ematiche ad altri organi.
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L'unico parametro importante per differenziare lo STADIO I e lo STADIO II è la presenza o
meno di metastasi ematiche.
2) Se il carcinoma follicolare e papillare interviene in soggetti con età superiore a 45 anni,
cambia il sistema di stadiazione e questo sistema di stadiazione è adottabile anche per il
carcinoma midollare. In questo caso dobbiamo distinguere STADIO I, II, III, IV.
Lo STADIO I (T1), tumore le cui dimensioni sono < 2 cm.
Lo STADIO II (T2), tumore le cui dimensioni sono comprese tra 2 e 4 cm e che non va fuori
della tiroide.
Lo STADIO III (T3), tumore le cui dimensioni sono > 4 cm e/o esteso ad organi e linfonodi
adiacenti.
Lo STADIO IV si suddivide in diversi sottostadi:
- STADIO IVa (T4a), quando abbiamo invasione dei tessuti adiacenti del collo (soprattutto
muscoli, nervi) e/o linfonodi del collo e torace superiore
- STADIO IVb (T4b), quando abbiamo invasione dei tessuti del collo adiacenti a colonna
vertebrale e torace superiore
- STADIO IVc (T4c), quando abbiamo invasione a distanza di altri organi ad esempio il
polmone, che non sta vicino alla tiroide
Il carcinoma anaplastico ha la stadiazione più semplice.
Qualunque sia la sua presentazione clinica e la sua stadiazione, il carcinoma anaplastico è
sempre STADIO IV, che si suddivide in 2 sottostadi:
- IVa, quando è confinato alla tiroide ed è asportabile chirurgicamente
- IVb, quando è extratiroideo e non è asportabile chirurgicamente
Sia il IVa sia il IVb hanno una prognosi negativa.
Questa modello di stadiazione è diverso da quello precedente per due caratteristiche:
1) l'età
2) la differenza in rapporto ai distrofismi
NODULI
Alcuni clinici sono ottimisti quando il nodulo scintigraficamente è caldo cioè quando è captante,
ma in realtà sbagliano.
Il nodulo tiroideo riguarda il 4-10% della popolazione, quindi lo vedrete sicuramente.
Il nodulo freddo lo ritroviamo in genere nell'85% dei casi e l'incidenza del cancro rispetto ad
una lesione neoplastica benigna non neoplastica è 1:6.5 cioè vi è un caso ogni 6.5 casi pari ad
un'incidenza del 12% circa.
Il nodulo caldo lo ritroviamo in genere nel 5% dei casi e l'incidenza del cancro rispetto alle
altre forme è 1:6.5 cioè vi è un caso ogni 6.5 pari ad un'incidenza dello 0.75%.
Il nodulo caldo incide meno perche ci sono meno casi, però il rapporto tra nodulo caldo
normale e nodulo caldo maligno è sempre 1:6.5
Il nodulo cosiddetto tiepido lo ritroviamo in genere nel 10% dei casi e ha un rapporto 1:10.
In teoria questo paradosso del nodulo caldo nasce dal fatto che i noduli caldi sono di meno di
quelli freddi statisticamente; per cui se andiamo a fare in valore assoluto: il 12% dei cancri è
freddo e lo 0.75% è caldo, ma questo dipende solo dall'incidenza più bassa dei noduli caldi
rispetto ai noduli freddi.
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Tabella noduli
FREDDO
TIEPIDO
CALDO
INCIDENZA
85%
10%
5%
N. CANCRI
1:6.5
1:10
1:6.5
% CANCRO
12%
1%
0.75%
CITOLOGIA ASPIRATIVA
Perchè vi parlo della citologia, cosa che negli altri tumori faremo di meno? Perchè nel caso
della tiroide assume una dimensione clinica notevole.
Si può utilizzare:
- la tecnica di striscio su vetrino cioè si usa una siringa con la quale si aspira dal nodulo, si
striscia sul vetrino, si fissa il vetrino, si colora e poi si va a vedere.
- la citologia per strato sottile (Thin prep) ha un grande vantaggio perchè quando io faccio il
prelievo semplice con la siringa, insieme alle cellule viene molto sangue.
Se invece faccio la citologia per strato sottile io non devo liberare l'ago di quanto contiene o la
siringa perchè tutto viene messo in una provetta che sarà citocentrifugata, il sangue viene
emolizzato e solo la parte centrale del vetrino mostrerà le cellule.
In questo modo si risparmia tempo perchè anziché vedere il vetrino in lungo ed in largo in cui
troveremo sempre molto sangue, troviamo solo cellule in un punto centrale
- la tecnica di citoinclusione che è sempre un derivato della citologia per strato sottile perchè
raccogliendo molte cellule noi le possiamo includere in paraffina e tagliare come se fosse
tessuto e poi fare delle metodiche molecolari o immunoistochimiche.
L'ecografia ha un ruolo importante per eseguire l'agoaspirato.
L'agoaspirato deve essere ecoguidato o ecoassistito.
Per esempio questa è la storia di una cisti che sembra un nodulo, quando l'ago penetra dentro
e aspiriamo, la cisti scompare quasi. Anche in questo caso facciamo l'esame di agoaspirato
perchè ci sono dei tumori cistici; se è una cisti troveremo solo tireociti, macrofagi, colloide
perchè le cisti sono ricche di colloide.
SENSIBILITA' E SPECIFICITA'
Quando parliamo di tecniche di citologia ma anche di altre tecniche, tenete in mente che ci
sono 2 rapporti fondamentali e cioè la sensibilità e la specificità.
1) La sensibilità è il rapporto tra veri positivi (VP) e veri positivi più falsi negativi (FN) tutto
moltiplicato per 100. [SENSIBILITA' = VP/VP+FN x 100]
Che cosa significa falsi negativi? Vuol dire che gli ho dato il citologico negativo ma poi di
fatto l'istologia mi ha detto che è positivo. Se i falsi negativi sono uguali a 100 questo
rapporto diventa 1 e quindi abbiamo una sensibilità del 100%.
Quindi sensibilità significa la capacità che ha una metodica di evitare o ridurre i falsi
negativi.
Nella tiroide la sensibilità è dell' 80-93%.
Poniamo il caso che ho una casistica di 100 casi, ho 99 positivi e 1 falso negativo avremo:
99/99+1 x 100 = 99. Più aumentano i falsi negativi e più questo rapporto si abbassa e
questo è un grosso problema per la tiroide perchè è un organo molto vascolarizzato e
perchè molti non sanno fare i prelievi.
2) La specificità è il rapporto tra veri negativi (VN) e veri negativi più falsi positivi (FP) tutto
moltiplicato per 100. [SPECIFICITA' = VN/VN+FP x 100]
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In questo caso se non ci sono falsi positivi il rapporto sarà uguale a 1 e quindi abbiamo una
specificità del 100%.
Il falso positivo ha delle conseguenze immediate perchè quando abbiamo un caso di cancro
che non era cancro quel paziente è inoperabile.
Anche il falso negativo ha delle conseguenze perchè ritarda il momento terapeutico e quindi
ci possono essere conseguenze sulla vita del paziente.
La specificità per la tiroide si avvicina al 99% e questo vuol dire che se mi trovo di fronte ad
un positivo il rischio è dell'1% e quindi ho 1 probabilità su 100 di sbagliare; se invece mi
trovo di fronte ad un negativo (nel senso che dico una tiroidite, un'iperplasia, un gozzo ecc)
io posso avere dal 7 al 20% di probabilità di sbagliare.
Quindi non c'è una tecnica che non abbia i suoi limiti.
FATTORI CRITICI
1) esperienza dell'operatore
2) caratteristiche del nodulo, in genere il nodulo può essere troppo piccolo o troppo grande e
per questo motivo deve essere ecoguidato perchè può presentare aree di fibrosi, aree di
calcificazione e tutti questi fattori condizionano molto la qualità del campione perchè se
vado a pungere aree di fibrosi o aree di calcificazioni non viene fuori niente, posso aspirare
quanto voglio che tanto non esce fuori niente.
Una volta infilato l'ago, dobbiamo retrarlo un po' e cambiare più volte angolazione (4-5
cambiamenti) così da avere un campionamento più vasto possibile.
3) tecniche di prelievo adoperate:
a) aspirazione o FNA (Fine Needle Aspiration), in genere si usano aghi molto sottili,
numerati da 23-25 con calibro inferiore a 0.5 mm quindi più piccoli della siringa
intramuscolo ed inoltre possono essere anche molto lunghi se si devono raggiungere
organi molto profondi.
La tiroide deve essere aspirata poco perchè è molto vascolarizzata e viene fuori molto
sangue, per questo motivo si deve aspirare poco.
b) FNC (Fine Needle Capillary biopsy)Alcuni hanno sviluppato un'altra tecnica per cui non
utilizzano proprio l'aspirazione ma seguono la capillarità cioè infiggono l'ago un po' alla
volta per cui per capillarità prendono le cellule senza aspirare
c) c'è poi una tecnica mista cioè capillarità più aspirazione
d) LNA (Large Needle Aspiration biopsy) prevede l'uso di aghi con calibro maggiore. Questa
tecnica è utilizzata quando gli agoaspitati sono poco cellulati. E' poco usata
e) CNB (Core Needle Biopsy) prevede l'uso di aghi grandi per poter eseguire la biopsia e
prelevare così "torsoli" di tessuto
Nell'aspirato possiamo:
- non trovare niente e ciò può voler dire che il campione che è stato aspirato è inadeguato,
insufficiente o contiene soltanto materiale ematico e diciamo che non è diagnostico.
Secondo l'OMS si può considerare adeguato un vetrino citologico quando contiene almeno 6
gruppi cellulari, ognuno con almeno 10 tireociti quindi in totale 60 cellule.
Se un preparato citologico ha un numero di cellule inferiore a questo viene considerato
inadeguato o insufficiente
- oppure possiamo trovarci di fronte ad una patologia benigna che può essere un nodulo cistico
(ad esempio una cisti colloide), un'iperplasia nodulare cioè un nodulo iperplastico, una
tiroidite o altre lesioni tiroidee benigne
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Quando ci troviamo di fronte ad un preparato inadeguato:
- dobbiamo valutare i caratteri del nodulo in quanto può essere inadeguato perchè è un nodulo
fibrotico, calcifico
- possiamo ripetere l'agoaspirato
- possiamo utilizzare aghi più larghi
- possiamo ricorrere alla microbiopsia
- possiamo ricorrere all'escissione o all'esame intraoperatorio (sono traumatici per il paziente)
ma solo nel caso in cui la citologia non dovesse essere risolutiva.
Per l'uso di aghi larghi e di microbiopsia c'è il rischio di disseminazione lungo il tragitto,
mentre per la citologia aspirativa è stato dimostrato che questo rischio non c'è.
Quando si cominciò ad utilizzare la citologia aspirativa ci si chiese: se aspiriamo un cancro, le
cellule maligne si possono diffondere in altri tratti? No, con la citologia questo non accade.
GOZZO
Quando ci troviamo di fronte ad un gozzo nodulare, in linea di massima apparirà colloide e
qualche volta si osserverà qualche tireocita disperso e qualche macrofago e questo è indice di
benignità.
I macrofagi li ritroviamo quasi sempre perchè soprattutto nei gozzi cistici quando la colloide va
fuori, si crea sempre una reazione in cui troviamo linfociti e macrofagi.
Un paziente con un gozzo nodulare ha lo stesso rischio del resto della popolazione di avere un
cancro, non ha un rischio più elevato come invece si pensava in un primo momento.
Inoltre non dobbiamo dimenticare che ci sono delle forme cistiche di cancro per esempio il
carcinoma papillifero in cui dobbiamo stare bene attenti a non andare a pungere la parte
liquida, ma la parte solida cioè quei gettoni che stanno nel lume.
La probabilità di avere una lesione benigna con una sola FNA è pari al 90%, cioè ho il 10% di
possibilità di avere un falso negativo; se ripeto a distanza di tempo l'agoaspirato la possibilità
aumenta e raggiunge quasi il 98%, quindi non ci dobbiamo accontentare di un negativo per
questo lo dobbiamo cercare due volte per avere un livello di accettabilità.
VERI E FALSI NEGATIVI
Le possibili strategie sono la ripetizione dell'agoaspirato determina un aumento della sensibilità
(13.8%) e della specificità (6.2%)
Vi è una zona grigia a livello dei noduli tiroidei che ha 2 facce:
- da una parte abbiamo atipie sospette ma non conclusive cioè vediamo qualcosa ma non è
tutto quindi possiamo emettere solo un sospetto ma non concludere che c'è una lesione
maligna
- dall'altra parte abbiamo lesioni indeterminate o follicolari; per il discorso che abbiamo fatto
prima tra adenoma follicolare e carcinoma follicolare, se io trovo una lesione follicolare posso
stabilire a livello citologico se è un carcinoma o un adenoma? No
Anche nel caso di un adenoma ossifilo e di un carcinoma ossifilo non posso stabilire a livello
citologico se è un carcinoma o un adenoma.
Secondo la casistica aspirativa:
- gli inadeguati rappresentano il 17% dei casi
- il benigno rappresenta più del 60% dei casi
- il maligno 4-14% dei casi
- l'indeterminato 8-33% dei casi
- il sospetto 4-10% dei casi
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CATEGORIE DIAGNOSTICHE
Le diagnosi di agoaspirato della tiroide sono state classificate in 5 settori:
- THY 1, non diagnostico (quando ci sono poche cellule, quando ci sono degli artefatti)
- THY 2, lesione non neoplastica
- THY 3, lesione follicolare, sospetto tumore follicolare che può corrispondere ad iperplasia
nodulare, ad adenoma o carcinoma follicolare
- THY 4, sospetto ma non conclusione di malignità
- THY 5, lesione sicuramente maligna
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ANATOMIA PATOLOGICA:
lezione del 04/11/10
prof. Rossiello
Allora riprendiamo dall’immagine dell’altra volta. Noi abbiamo due zone grigie: da una parte quelle atipie
citologiche che noi consideriamo sospette ma non conclusive (cioè c’è qualcosa di atipico ma il quadro non
è completo), e poi vi sono le cosiddette lesioni indeterminate, termine che in Italia non piace molto perché
è come se uno il vetrino non lo avesse visto; indeterminato è in effetti sinonimo di lesione follicolare.
Abbiamo visto che per fare una diagnosi differenziale tra adenomi e carcinomi follicolari, così come tra
adenoma ossifilo e carcinoma ossifilo, è necessario cercare dei parametri istologici, cioè di angioinvasività o
di invasività capsulare; ovviamente a livello citologico noi non lo vediamo, né sappiamo che in questo caso,
ai fini della diagnosi differenziale, è utile vedere le atipie cellulari. Infatti, in questo caso, noi possiamo avere
una apparente lesione ben differenziata, che però invade la capsula e invade i vasi, allora il carcinoma
follicolare sarà pure ben differenziato, ma è comunque un carcinoma.
Andiamo avanti. Vi ho già spiegato questa classificazione internazionale sulle varie categorie diagnostiche
della citologia aspirativa della tiroide in cui T5 corrisponde a CAD(?), T1 corrisponde a inadeguato, T2 a
lesione benigna, T3 sono lesioni follicolari, T4: sospetto ma non diagnostico. Quindi T3 e T4 corrispondono
al semaforo giallo.
Come appare una lesione follicolare? Come vedete nell’immagine vi sono piccoli gruppi di cellule, questo è
sangue( perché nella tiroide il sangue non manca mai), colloide ne vedete? No, non ce n’è, in genere queste
lesioni follicolari non hanno molta colloide. Ecco, qui (immagine) possiamo vedere meglio le caratteristiche
citologiche: c’è un po’ di colloide però sta dentro a queste strutture che sono dei piccoli follicoli. Due
caratteristiche ci colpiscono: primo, l’aspetto plurifocale,cioè i nuclei stanno più a livelli focali,tanto è vero
che alcuni nuclei sono sfocati e soprattutto l’aspetto sinciziale, sinciziale vuol dire che i nuclei stanno uno
addosso a un altro per cui non si distinguono chiaramente i contorni cellulari. Quindi, aspetto sinciziale e
plurifocale. Quando ci troviamo di fronte ad una lesione del genere ci dobbiamo fermare e dire “lesione
follicolare”, non posso dire di più. C’è sempre la domanda stupida del chirurgo “ma è benigno o è
maligno?”quasi come se io avessi un servizio segreto di citodiagnostica che mi dice la parola giusta!!
Questa (immagine) è una lesione ossifila. Il citoplasma non appare rosa come siete abituati a vedere perché
questa è un’altra colorazione, diversa da quella a cui siete abituati (è la colorazione di Papanicolau), il
citoplasma è molto granuloso e il nucleo è relativamente piccolo rispetto al citoplasma. Queste sono le
atipie citologiche sospette ma non conclusive. Qua vediamo dei nuclei grandi, qualche aspetto sinciziale,
una distribuzione un poco anomala, diciamo c’è qualcosa che non quadra però non abbiamo proprio i
caratteri della malignità. Cosa possiamo fare in questi casi? I markers immunoistochimici, ma ci vorrebbe un
punto interrogativo perché vi ho detto che la galectina, la citocheratina 19 non hanno un valore assoluto.
Possiamo fare un esame definitivo dopo escissione chirurgica, cioè dire “non ti posso dire più niente adesso,
togli il nodulo, te lo esamino dopo l’intervento chirurgico”; quindi si fa una chiruria in due tempi: primo
tempo si toglie il nodulo e si aspetta la diagnosi conclusiva. Se è un carcinoma follicolare probabilmente
l’intervento si estenderà, se è un adenoma follicolare, l’intervento è risolutivo.
La diagnosi intra-operatoria sta scritto “non valida”. Perché non valida? Perché a livello di estemporanea
non si può fare una valutazione completa di quelli che sono i vasi, di quella che è la capsula; l’estemporanea
è un esame che dura poco, pochi minuti, il paziente sta in sala operatoria, né si può dire al chirurgo io te lo
esamino in toto, rimani in anestesia fino al giorno dopo!!! Ecco perché, in questi casi, l’approccio preferibile
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è in due tempi. Ecco qua vedete la galectina, la citocheratina3, si può dire che è benigno, però onestamente
è pericolosa questa strada perché la galectina e la citocheratina possono dare dei falsi positivi e dei falsi
negativi, quindi il problema non è che lo risolviamo. La diagnosi intraoperatoria qui è valida, perché molto
spesso non si tratta di una diagnosi differenziale tra adenoma follicolare e carcinoma follicolare, si tratta di
cellule atipiche che non si riesce a capire, può essere valida, ma può essere valida anche la chirurgia in due
tempi. Se l’esame intraoperatorio non ci dà notizie utili al fine di stabilire la benignità o la malignità, si usa il
termine di “diagnosi differita” cioè ritardata, dopo l’intervento chirurgico. I carcinomi sono quelli che già
sapete. Ecco, che cos’è questo? Degli inclusi citoplasmatici: carcinoma papillifero. Il carcinoma papillifero si
presenta molto modestamente a livello citologico, non presenta queste grandi atipie; un occhio inesperto
direbbe “però queste sono belle cellule, separate le une dalle altre”, però è un carcinoma papillifero. Qua si
vedono bene questi inclusi nucleari, qua si vede ancora bene un grande pseudo-incluso. Qua invece notate
questo anello: è una mitosi che noi chiamiamo “da scoppio”, come se ci fosse stata una bomba. E’ una figura
mitotica atipica, per cui anzicchè esserci il fuso mitotico classico,romboidale, ci stà un cerchio per cui è
come se esplodesse il materiale cromosomico. La diagnosi di carcinoma midollare è una diagnosi difficile
dal punto di vista morfologico perché vi ho detto che il carcinoma midollare è molto fusiforme, può avere
aspetti fusati, cellule globose e così via. Però se facciamo la calcitonina, anche su citologico,e la vediamo
positiva, non abbiamo dubbi che si tratta di un carcinoma midollare. Ora, ecco il concetto clinico: se mi
arriva una diagnosi a me “medico”, a voi “prossimi medici”, citologica di positività per carcinoma papillifero,
midollare, la probabilità che ci sia veramente un cancro maligno, si avvicina al 100%, quindi posso stare
relativamente sicuro; è lo stesso discorso vi ricordate della sensibilità e specificità. Vi ricordo che la
specificità è alta, è la sensibilità che è un poco bassa. Se mi arriva una diagnosi di “sospetta”, ma non
conclusiva malignità, mettendo insieme tutti questi casi, in genere il 65% dei casi corrisponde, dal punto di
vista istologico, ad una lesione maligna. Se mi arriva una diagnosi di lesione papillare o indeterminata, la
possibilità che vi sia una lesione maligna, oscilla tra il 10 e 30%, più vicina al 10%. Se mi arriva una diagnosi
di lesione negativa per malignità consistente con tiroidite, possiamo essere quasi certi che non c’è malignità.
Ok, le altre categorie non ci interessano.
C’è un altro problema. Lavorando noi con un sacco di ospedali che operano alla tiroide, abbiamo visto come
c’è una certa incidenza del micro-adenoma papillifero, questo si chiama anche carcinoma incidentale perché
non aveva dato segni di sé. Si chiamano incidentali perché nell’ecografia, nella citologia, ci aveva fatto una
diagnosi di malignità, anche perché la citologia vede un campo,le altre metodiche ne vedono un altro.
Questi sono cancri piccoli che non hanno un’evidenza. Ovviamente questo ci getta in un certo sgomento per
quanto riguarda questa tecnica, però questo è un falso problema, perché il carcinoma papillifero, in genere
inferiore ad un centimetro, quindi carcinoma incidentale, molto raramente dà problemi, molto raramente
darà metastasi. Questi carcinomi non hanno una grande rilevanza clinica, anche perché hanno una
propensione a metastatizzare quasi pari allo 0%. Noi però scriviamo nella diagnosi “si precisa che un
carcinoma di tali dimensioni, incidentale, ha in genere una prognosi favorevole; lo facciamo perché se no il
clinico o il chirurgo che non sa questo problema, a questo povero paziente lo distrugge.
Ma allora scusate, questa benedetta tecnica citodiagnostica, con tutte le sue falle(lesioni indeterminate,
lesioni sospette), non è che fa acqua da tutte le parti? In effetti noi abbiamo anche il coraggio di dirle queste
falle, i radiologi non ce l’hanno!! Potremmo dire allora che questo approccio è fallimentare, però non è così,
come dice Jack Nicholson, qualcosa è cambiato nella pratica chirurgica, l’approccio antico al nodulo tiroideo,
che potremmo definire giurassico, era addirittura elementare: esami strumentali, chirurgia, anatomia
patologica, benigno o maligno? Cioè non c’era altro modo per saperlo, quindi si facevano un sacco di
interventi. Oggi noi sappiamo che per l’avvento della citologia aspirativa, il numero delle tiroidectomie si è
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ridotto di meno del 62%, anzi anche aldisotto del 50% se vogliamo; quindi un’utilità c’è: ha più che
dimezzato il numero di interventi chirurgici.
Allora riepilogando tra di noi, cosa deve fare il clinico in questi casi? Se si tratta di una lesione inadeguata o
benigna, ripetere l’FNA. Se è benigna lo ripetiamo perché abbiamo detto che due agoaspirtati fatti a
distanza di alcuni mesi, un anno, se tutti e due negativi, ci danno un’elevata sensibilità. Se invece è
inadeguato si fa la biopsia, oppure si fa la chirurgia perché non c’è altro modo per saperlo. Se siamo nella
zona rossa non c’è dubbio, bisogna fare la chirurgia e la terapia oncologica senza perdere tempo. Se siamo
nella zona grigia non facciamo altro che ripetere che si può fare la diagnosi dopo chirurgia, l’intraoperatoria
per le lesioni sospette e la chirurgia dopo. Il ruolo dei marcatori sinceramente si è un po’ ridimensionato
perché si è visto che questi marcatori, dati per assoluti un po’ di tempo fa, hanno delle falle anche loro,
dando dei falsi positivi e dei falsi negativi. Quindi se vi viene un paziente che è spaventato da un oncologo,
perché poi gli oncologi sono specializzati in questo, vi sono alcuni oncologi la cui strategia, nell’approccio
con il paziente, altro che alleanza terapeutica, è un approccio terroristico tanto che il paziente si spaventava
e quando poi stava bene, chiaramente sviluppava una devozione ed esprimeva una disponibilità economica
maggiore.
Allora, parliamo di un altro sistema la cui esistenza si è cominciata a chiarire dagli anni’ 50, per poi definirsi
negli ultimi 15-20 anni, tanto è vero che ha assunto diversi nomi: sistema neuroendocrino diffuso, sistema
neuroendocrino, una volta chiamato sistema APUD(non so se avete mai sentito questa definizione che è
sbagliata perché la caratteristica apud è una caratteristica che hanno solo alcune di queste cellule). Sistema
neuroendocrino diffuso vuol dire un sistema di cellule che si vanno a mettere dappertutto, una specie di
prezzemolo di tutti gli organi! Poi abbiamo ghiandole endocrine propriamente dette e quindi la tiroide,
l’ipofisi e così via e poi abbiamo dei clusters, cioè degli aggregati endocrini(pancreas esocrino e pancreas
endocrino), ma adesso parliamo solo del sistema endocrino diffuso, la tiroide invece appartiene alle
ghiandole endocrine storiche, cioè quelle propriamente dette.
Che cos’è questo sistema? In linea di massima questo sistema è molto penalizzato, tanto è vero che nei libri
di testo è difficile trattarli in maniera unica, cioè in un unicum; sono invece sparpagliati in tutti gli organi(ad
es nel polmone, nell’intestino si parla di carcinoide), mentre invece appartengono ad un sistema
nosologicamente unico. Ovviamente, a seconda dell’organo in cui originano, assumono delle caratteristiche.
Noi comunque tratteremo questo sistema in maniera unitaria. Da dove vengono queste cellule? Mi pare che
già abbiamo parlato di questo traffico che c’è dalla cresta neurale. La cresta neurale è una specie di
elicottero da cui decollano un sacco di cellule: i melanociti, che andranno a colonizzare tutta la pelle,
(talvolta si bloccano, per motivi di traffico, in organi che non sono la cute e possono nascere i melanomi
delle parti profonde); nascono le cellule appartenenti al sistema simpatico e parasimpatico e nascono
queste cellule neuroendocrine, addirittura c’è stato uno studio che le cellule endocrine nascono da questa
porzione(immagine) della cresta neurale, una porzione medio-bassa della cresta neurale. Da lì poi partono e
colonizzano quasi tutti gli organi, tanto è vero che queste cellule le troviamo nella mammella, nell’apparato
gastro-intestinale, nell’apparato respiratorio e si stanno scoprendo un po’ dappertutto, perfino negli organi
genitali. Perché la natura ha provveduto a dare questa dispersione di cellule endocrine? Sembra quasi un
surplus, una cosa inutile, invece non è una cosa inutile. Se noi andiamo a fare un esame banale di una cripta
intestinale e usiamo un marcatore di queste cellule, vedremo che queste cellule le ritroviamo soprattutto a
livello basale. Sappiamo anche che la cellula staminale di quell’organo è in grado anche di differenziarsi in
cellula neuroendocrina e in cellula epiteliale. Questo spiega parecchie cose, cioè a livello staminale ha in sé
la potenzialità di seguire due strade: la strada epiteliale e la strada neuroendocrina ma anche il fenotipo
neuro ectodermico di cui parleremo. Qualcuno vi ha parlato delle cellule peace-maker? Ecco vedete, loro
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battono il tempo, come il batterista che pratica un po’ di musica sa che due sono le figure fondamentali in
un complesso: il bassista, che sembra che non faccia niente, invece sulle sue note si regola un po’ tutta la
melodia e il batterista; quindi loro battono il tempo. Quindi se ci stanno delle ghiandole cosa significa? Che
se non ci fossero queste cellule, ogni ghiandola se ne andrebbe per i fatti suoi; invece loro, attraverso
mediatori chimici, riescono a dare il tempo, a dire “è il momento di secernere”!! Allora per esempio tutto il
lobulo mammario si trovava nella situazione di tranquillità finchè non arriva questo stimolo
neuroendocrino e improvvisamente le cellule secernono; quindi AZIONE DI COORDINAMENTO. Queste
cellule, come vi dicevo, sono diffuse in tutto il corpo umano. Tenete a mente, ma poi ne parleremo, che vi
sono dei tumori che subiscono un processo di “transdifferenziazione” dall’istotipo epiteliale a quello
neuroendocrino. Per esempio la prostata fa questi scherzi. Ovviamente tumori e cellule neuroendocrine
hanno una diffusione notevole, per esempio nella tiroide le cellule C appartengono al sistema
neuroendocrino, mentre la tiroide in se è una ghiandola endocrina propriamente detta. Poi pure nella cute
ci sono le cellule neuroendocrine, si piazzano anche loro a livello basale, pure loro hanno un’azione di
coordinamento e prendono il nome da colui che le ha scoperte per prime: cellule di Merkel.
Le incidenze di NET, per esempio in Italia ci sono dai 1500 ai 2000 casi all’anno, dove per NET intendiamo
tutti i tumori neuroendocrini. C’è una leggera prevalenza nel sesso femminile, il follow up a 5 anni
globalmente inteso di tutti questi tumori, follow up intermedio di questi pazienti è grosso modo del 67%,
cioè il 67% di questi pazienti, a 5 anni dalla diagnosi, sopravvive. Le casistiche autoptiche, però, ci dicono
che l’incidenza è molto maggiore, è almeno quattro volte quella clinica solo che molte volte questi tumori
non sono funzionanti.
Possono appartenere a diverse categorie e questa vedete è ancora una conferma del ruolo delle cellule
staminali. Abbiamo tumori neuroendocrini fatti tutti da cellule neuoendocrine e allora sono “tumori
neuroendocrini puri”, ma possiamo avere dei “tumori anficrini”, cosiddetti perché la stessa cellula possiede
degli aspetti epiteliali e degli aspetti neuroendocrini, cioè coesistono due fenotipi nella stessa cellula;
vedete, c’è qualche cosa che riguarda le cellule staminali. Poi abbiamo tumori misti o composti, cioè un
tumore che ha delle aree diverse, di carcinoma classico(per esempio) e delle aree di carcinoma
neuroendocrino; così come abbiamo carcinomi compositi dove cellule neuroendocrine e cellule epiteliali
sono mischiate tra di loro, quindi non abbiamo aree distinte, ma le cellule stanno insieme. Per esempio, c’è
un organo come il colon retto dove prevalgono questi tumori compositi. Il 15-30% dei cancri del colon retto
ha una componente neuroendocrina abbastanza importante. Allo stato attuale non è stato ancora studiato
a fondo se questa componente incide o meno sulla prognosi. Cmq sono in corso diversi studi. Come
facciamo a definire l’appartenenza al sistema neuroendocrino? Vi sono dei marcatori generali della
categoria, ce ne stanno un sacco, in effetti noi ne utilizziamo solo due o tre che sono: le CROMOGRANINE,
che si possono dosare anche nel plasma e che sono delle proteine dell’envelope, cioè di quella pellicola che
avvolge il granulo neuroendocrino, per cui se è presente questo antigene, vuol dire che c’è anche la
sostanza neuroendocrina; poi c’è l’ENOLASE NEURONALE SPECIFICA (ENS), che è un enzima caratteristico di
tutta la serie di queste cellule e poi abbiamo la SINAPTOFISINA che pure è un enzima che si ritrova solo in
queste cellule, quindi se noi ci poniamo un problema di diagnosi differenziale, non so, è un carcinoma tipico
o è un carcinoma neuroendocrino? Bhè, basta fare questi due o tre metodi immunoistochimici per la
ricerca di questi antigeni e lo sapremo. Una volta esaurita questa fase, quando noi sappiamo che è un
tumore neuroendocrino, è utile dal punto di vista clinico passare alla seconda fase, cioè utilizzare dei
marcatori specifici per sapere questa cellula che cosa produce. E qua abbiamo una produzione molto
variegata: può produrre catecolamina, calcitonina, encefalina, gastrina, motilina, ove mai sia necessario da
un punto di vista clinico. Facciamo adesso un discorso nosografico perché c’è una certa confusione in
letteratura. Per esempio: CARCINOIDE è un termine storico perché il primo ad identificare questi tumori fu
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un tedesco che mise il nome “carzinoid”in tedesco, da cui poi è derivato carcinoide. Carcinoide perché sono
delle cellule che, a vederle, sono delle cellule carine, piccoline e poi presentano una serie di problemi;
quindi un carcinoide è un tumore che vuole somigliare ad un cancro, ma non è un cancro, invece può anche
essere peggio di un cancro, poi vedremo il perché. Allora, come si distinguono questi tumori? Possono
essere benigni o maligni. Possono avere due linee differenziative diverse, a seconda se prevale un fenotipo
neuro epiteliale, o un fenotipo neuro ectodermico che è più vicino al sistema nervoso; nel primo caso vuol
dire che è più vicino all’epitelio, tanto è vero che esprime comunemente le citocheratine, a dimostrare che
ha un fenotipo neuroendocrino, ma anche un fenotipo epiteliale. Le altre cellule, quelle che hanno una
differenziazione neuro ectodermica, non esprimono le citocheratine, ma esprimono i neuro filamenti e
quindi è confermato dall’immuno-istochimica che la loro differenziazione si spinge di più verso il fattore
neuro ectodermico.
Per quanto riguarda i tumori BENIGNI, l’iperplasia e l’adenoma sono quelli a differenziazione più epiteliale,
mentre poi ci sono i paragangli, il gangliocitoma che nasce dalle cellule gangliari, quindi è fatto soprattutto
da queste voluminose cellule gangliari.
I tumori MALIGNI si distinguono in : basso grado, grado intermedio e alto grado di malignità. Appartengono
al fenotipo citocheratina positivo i carcinoidi che oggi noi possiamo più modernamente etichettare come
carcinomi neuroendocrini di basso grado, cioè basso grado di malignità. Poi abbiamo quelli che una volta si
chiamavano carcinoidi atipici, che appartengono ad un grado intermedio di malignità, e poi abbiamo l’alto
grado che può essere a piccole e a grandi cellule. Un carcinoma neuroendocrino molto diffuso a piccole
cellule è il MICROCITOMA POLMONARE (ovviamente nella casistica NET che vi ho fatto vedere prima non
sono considerati i microcitomi polmonari perché se no la loro incidenza saliva notevolmente e loro sono più
considerati tra i cancri del polmone). Tra i tumori che sono neurofliamenti positivi, abbiamo il
GANGLIONEUROBLASTOMA, che è un tumore che ha una componente neuroblastica insieme alle cellule
gangliari e poi abbiamo, tra i tumori altamente maligni, il NEUROBLASTOMA che, come sapete è un tumore
tipicamente infantile, il SARCOMA DI EWING che è un tumore osseo ma anche extra osseo. Poi ci sono altri
tumori di cui non parliamo. Quindi, ricapitolando, se vi dicono CARCINOIDE, è un tumore neuroendocrino di
basso grado, se vi dicono carcinoide atipico, capite che si tratta di carcinoma neuroendocrino di grado
intermedio e così via; se vi dicono invece a grandi e a piccole cellule, voi capite che è un tumore di malignità
elevata. Come facciamo noi a vedere se è a medio grado, basso grado o alto grado? Abbiamo dei parametri
universalmente riconosciuti. Innanzitutto le dimensioni: solitamente il tumore di basso grado è piccolo, in
genere inferiore a 2 cm, intermedio e alto grado è maggiore di 2 cm. Le atipie citologiche nel basso grado
sono qualche volta visibili, ovviamente aumentano di numero man mano che ci avviciniamo all’alto grado.
Le figure mitotiche anche seguono questo percorso. Il marcatore più oggettivo della malignità è il Ki67 che
marca tutte le cellule in attività proliferativa, tutte le cellule tranne quelle in fase G0. Allora, se meno del 2%
delle cellule mostra positività nucleare per il Ki67 è in genere di basso grado, se supera questo grado di
percentuale di positività, andiamo verso i gradi maggiori di malignità. Ovviamente vi sono altri caratteri: la
necrosi, l’invasività, l’invasione dei vasi che vi fanno capire come siamo già a livelli più elevati di invasività.
Quindi l’invasività, la capacità di embolizzare nei vasi, di fare necrosi sono fattori correlati ad un grado di
invasività più elevato. Vi sono poi altri parametri che sono variabili a seconda della sede. Per esempio per
quanto riguarda il pancreas, è molto importante sapere quel tumore che cosa produce(la benignità e la
malignità è in rapporto soprattutto alla funzione).
Andiamola a vedere in pratica. Questo(immagine) è un NET ad alto grado, vedete, sopra è a grandi cellule,
sotto è a piccole cellule, e qui vedete un’area di necrosi. In tutti e due i casi, se andiamo a fare il Ki67, quasi
tutte le cellule sono positive, quindi altissimo grado di malignità. A basso grado tendono ad esprimere degli
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aspetti differenziati, il Ki67 è localmente espresso, già si vede ad occhio che è inferiore al 2%. Qui vi sono
alcuni esempi classici tratti proprio dalla nostra casistica. Esempio: ci arriva un’impegnativa- asportazione
di neoformazione laterocervicale sinistra; questo è l’aspetto morfologico, questa è la calcitonina. E’una
metastasi di carcinoma midollare occulto che pure appartiene alla famiglia dei sistemi neuroendocrini.
Questo è un caso molto interessante che ricordo ancora: tutti erano convinti che si trattasse di un linfoma,
tanto è vero che nell’impegnativa sta scritto “la biopsia è stata fatta in fossa sovraclaveare sinistra però da
circa un mese comparsa di tumefazioni multiple toraco addominali. Diagnosi di linfoma, tac positiva per
tumefazioni multiple linfoghiandolari. Siccome fecero dei prelievi molto ampi, vedete, già gli aspetti
macroscopici,al vetrino, fanno pensare ad un linfoma che coinvolge molte ghiandole. Invece andiamo a
vedere cosa succede con l’immunoistochimica: Ki67 molto elevato, antigene leucocitario comune che marca
tutta le serie linfoide negativo, quindi dobbiamo escludere un linfoma, CEA negativo quindi dobbiamo
escludere vari tipi di neoplasia epiteliale; CROMOGRANINA positiva, ENOLASE positiva, TTF1 positiva: si
trattava di un carcinoma neuroendocrino a piccole cellule del polmone che aveva avuto un pattern di una
tale aggressività per cui il cancro non è stato visto perché corrispondeva al piccolo focolaio che però aveva
metastatizzato subito e in maniera diffusa e generalizzata tanto da far pensare ad un linfoma e là fu una
grande sorpresa perché il paziente già era stato trasferito in ematologia!!
Ancora un’altra lesione: questa è una lesione tipica; l’impegnativa era:asportazione di neoformazione
dall’avambraccio. Era un tumore cutaneo, ecco, qua vediamo come era fatto questo tumore: a trabecole,
Ki67 poco espresso, cromogranina notevolmente espressa..è un carcinoma neuroendocrino cutaneo che
prende il nome di MERKELOMA, dalle cellule di merkel. Attenzione perché può essere scambiato per un
fenomeno infiammatorio. Andiamo avanti: lesione epatica verosimilmente secondaria a carcinoma
polmonare, metastasi di microcitoma polmonare.
Molto frequente è l’appendicectomia. Dovete sapere che un caso ogni duecento di appendiciti croniche
corrisponde ad un carcinoma neuroendocrino che invece passava sotto il nome di appendice flemmonosa.
Anche qui sembra un tumore linfocito simile, questo è epitelio intestinale, cromogranina e sinaptofisina
positive quindi carcinoma neuroendocrino. Altre volte questo carcinoma assume la forma di un polipo.
Questo in realtà era un caso curioso perché c’era il polipo, però nell’asse del polipo vediamo questi noduli
che fanno parte del carcinoma neuroendocrino. In questo caso l’endoscopista aveva sollevato la mucosa per
cui aveva l’impressione di un polipo.
Stiamo per finire, introduciamo solo le paratiroidi. Vi ho spiegato il perché la natura ci ha forniti di quattro
paratiroidi, che i più fortunati ce ne hanno addirittura di più. Sapete la sede delle paratiroidi che è retro
tiroidea, però vedete hanno una sede un po’ variabile, per esempio quelle superiori possono stare qui,
indietro un po’ alla cartilagine cricoide, in rari casi a livello paraesofageo; quelle inferiori stanno in genere
verso la tiroide bassa, ma possono stare anche verso il timo e il mediastino. Questa variabilità di
presentazione macroscopica ci spiega anche un po’ i problemi che ha il chirurgo quando si trova di fronte ad
una patologia delle paratiroidi. Come sono fatte le paratiroidi? Le paratiroidi presentano innanzitutto
tessuto adiposo, e poi presentano due o tre tipi cellulari, probabilmente non si tratta di due o tre tipi ma
dello stesso tipo che subisce delle modificazioni cicliche. Allora ci sono le cellule principali che sono piccole
cellule con un nucleo scuro, un discreto citoplasma rosa; poi ci stanno le cellule chiare che hanno un ampio
citoplasma, sono ricche di lipidi per cui il loro citoplasma appare vuoto perché nel processatore dei tessuti
che noi utilizziamo il grasso viene sciolto dai solventi per cui, andando via il grasso,in quelle zone apparirà
come un vuoto; e poi le cellule ossifile hanno un citoplasma più ampio e vacuolizzato, la funzione di queste
cellule che esprimono la cromogranina è la sintesi di PTH. Le ghiandole invece sono piccolissime, parliamo
di mg, 120, 130 mg, quindi inferiori al grammo. Le dimensioni vanno da 3-6 mm grosso modo, ma la
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morfologia della ghiandola varia in rapporto all’età per cui le cellule princiali diminuiscono man mano che
passiamo dall’età infantile, all’età avanzata. Probabilmente sono cellule più funzionalmente attive. Le cellule
chiare, invece, aumentano man mano che ci avviciniamo alla senilità, così come aumenta il tessuto adiposo
e aumentano le cisti. Quindi, tutto aumenta con l’età tranne le cellule principali che rappresentano
probabilmente le cellule più giovanili e attive.
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Anatomia Patologica – Infiammazione 1
Prof.ssa Costanzo
Lezione n°8
8/11/2010
INFIAMMAZIONE
Reazione rispetto alla azione lesiva procurata da stimoli esterni patogeni causanti la alterazione
della omeostasi del nostro organismo, il quale cerca di ripristinarla mediante modifiche interne.
L'infiammazione è quindi un processo reattivo e locale che porta ad una progressiva evoluzione con
una serie di fenomeni che sono correlati tra di loro e che sono in una successione temporale ben
stabilita. Sono fenomeni ben delimitati non sono temporalmente, ma anche spazialmente e, nella
maggior parte dei casi, avvengono nel mesenchima. Qui sono presenti tessuti connettivali e organi
vascolari.
Il danno infiammatorio inizia con un danno subendoteliale che può arrivare ad un distruzione
permanente di tessuti colpiti o ad un danno persistente verso una flogosi cronica o verso un
ripristino morfologico di tutta la area colpita.
Classificazione:
Infiammazione acuta: dura poco tempo
Infiammazione cronica: può durare settimane o mesi.
Questa definizione va valutata dal punto di vista clinico basandoci sulla durata del processo, perchè
l'infiammazione non è altro che la sovrapposizione di entrambe queste fasi, ma che, oltre che dal
quadro temporale, sono distinte tra loro dal loro quadro patologico.
Protagonisti cellulari dell'infiammazione: vaso, macrofagi, mastcellule, fibre collagene, cellule
connettivali.
FASE ESSUDATIVA: è la prima reazione al danno, quindi presente nella infiammazione acuta con
alterazione della permeabilità vasale, quindi caratterizzata principalmente da:
• fenomeni vascolari: alterazione della permeabilità vasale
• fenomeni essudativi: formazione di essudato ricco di proteine e di plasma
• fenomeni cellulari: che prevedono la migrazione di cellule che sono esclusivamente
neutrofili e macrofagi.
FASE CRONICA: dovuta a ripetizione e persistenza dello stimolo nocivo e quindi del danno,
caratterizzata dalla presenza di forte componente cellulare e dal susseguirsi di:
• fenomeni vascolari ed essudativi che non regrediscono
• fenomeni cellulari: aumento delle cellule nell'interstizio con neutrofili, linfociti,
plasmacellule, angioblasti, fibroblasti.
• fenomeni necrotici
• reazioni immunologiche
Quindi i fenomeni dell'infiammazione possono riassumersi in due fenomeni fondamentali: reazione
vascolare e reazione cellulare.
Reazione vascolare: vasocostrizione transitoria immediata, e vasodilatazione successiva con
aumento della permeabilità vascolare e formazione di edema ed essudato che causano stasi
vascolare.
Reazione cellulare: eventi riguardano le cellule mediante marginazione, rotolamento, adesione e
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successiva diapedesi delle cellule attraverso l'endotelio. Le cellule così migrano nei tessuti
interstiziali.
Quali sono i protagonisti dell'infiammazione? Il protagonista in assoluto non è altro che il vaso
dove annesso ad esso riconosciamo un ambiente interno costituito dalle cellule ematiche,
polimorfonucleati , linfociti, monociti, ma esternamente a questo c'è tutto un insieme di elementi
che fanno gioco in questa situazione che sono i macrofagi, tutti gli elementi dell'epitelio
connettivale, le mastcellule, le fibre collagene e delle proteine come protoglicani che contribuiscono
al quadro infiammatorio.
Quindi si parla di una fase acuta limitata da pochi minuti fin massimo a qualche giorno. Evento
successivo è la formazione di un essudato di proteine e plasma e migrazione di leucociti, sopratutto
neutrofili. La fase finale di questa può essere la guarigione, o può evolvere verso la cronicizzazione.
Nella fase cronica c'è da un lato la tendenza a guarigione, ma si possono avere anche fenomeni di
neoangiogenesi, fibrosi e di necrosi tissutali.
Cause della infiammazione acuta:
• Traumi meccanici
• Lesioni di sostanze chimiche
• Ustioni o congelamento
• Radiazioni UV
• Ischemia
• Patogeni come batteri, virus, parassiti
• Disimmunopatie
Il modello di reazione prevede due forme principali: angioflogosi e istoflogosi:
Angioflogosi: caratterizzata da fenomeni vascolo-essudativi e manifestazioni che fanno seguito a
modificazioni dinamiche, di calibro, di tono e di flusso a livello del microcircolo.
Di conseguenza si verifica un aumento della permeabilità dei capillari e quindi migrazione dei
leucociti con aumento delle cellule all'interno dei vasi dell'interstizio. Questo essudato trascina non
solo sali nell'interstizio, ma anche altre molecole organiche che si organizzano a formare l'essudato.
Dal punto di vista clinico si può evidenziare con i segni dell'infiammazione: rubor, dolor, calor,
tumor, fuctio lesa.
Istoflogosi: permangono ed aumentano i fenomeni vascolo essudativi, ma aumenta la entità della
migrazione delle cellule mononucleate nell'interstizio, e loro moltoplicazione nello stesso
interstizio.
Mediatori dell'infiammazione: sono molecole di origine cellulare che sono mediatori endogeni
derivanti dal plasma o dal tessuto. Questi sono per esempio: sistema del complemento, citochine,
fattori della coagulazione, enzimi fibrinolitici, o mediatori provenienti dai tessuti come ammine,
contenuto lisosomiali, mediatori attivanti piastrine.
Alterazioni vasali: il microcircolo è composto da arterie terminali costituite da endotelio che
poggia sulla membrana basale che è circondata da un monostrato di cellule muscolari lisce. Stessa
caratteristica e architettura è presentata dalle microarteriole con variazione di calibro del vaso
durante l'infiammazione. L'endotelio invece poggia direttamente su membrana basale, che, come in
tutti gli endoteli, è permeabile a diverse molecole perchè è costituita da due tipi di pori:
1- pori maggiori di 50micron
2- pori minori che trasferiscono molecole più piccole.
L'equilibrio tra zona endovasale e zona interstiziole è spiegato da:
-Legge di Starling dove il flusso attraverso la parete del vaso è dato esclusivamente dalla pressione
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idrostatica e dalla pressione osmotica. Sono fenomeni che portano anche a conseguenze come la
alterazione della premeabilità capillare.
-L'ultrafiltrazione è il passaggio dell'acqua mediante una barriera quale, in questo caso, è l'endotelio
composto dai pori attraverso cui passano le sostanze. Il fenomeno di ultrafiltrazione è dovuto a due
forze fisiche: pressione idrostatica, che in genere spinge i fluidi attraverso i pori verso proteine e
verso mucopolisaccaridi, e la pressione osmotica che è una pressione che è esercitata dalla proteine
sull'acqua. Queste forze si combinano fino a stabilire un equilibrio, e nell'infiammazione, quando
aumenta la pressione idrostatica, una quantità di acqua passa attraverso il vaso nel compartimento
extracellulare L'aumento della permeabilità del vaso fa si che vengano trascinate nel comparto
extravasale sia acqua, che soluti e molecole che determinano la presenza di liquido extravasale.
(Immagine) Qui si possono osservare le tipice alterazioni che si verificano in una infiammazione
dove, se in condizioni normali le cellule del vaso non formano pori evidenti, quando aumenta la
pressione idrostatico le cellule endoteliali si distanziano tra loro formando i pori attraverso cui
possono passare le sostanze.
La popolazione vasale invece è composta da cellule che intervengono nella infiammazione acuta,
dove sono presenti solo granulociti eosinofili, basofili e neutrofili, mentre nella fase cronica (la prof
dice di nuovo acuta...boh) sono riscontrabili anche altri tipi cellulari.
I globuli rossi sono presenti anche loro in entrambe le fasi e la loro presenza nell'interstizio è
conseguenza del flusso ematico che si rallenta a causa della perdita di acqua attraverso le pareti del
vaso. La pressione che si ha attraverso l'endotelio dà a queste cellule una conformazione nuova che
ne permette la aggregazione e il deposito alle pareti del vaso, tendendo sempre a portare ad un
aumento della viscosità ematica, causata dalla formazione di “pile” di eritrociti.
I neutrofili sono riscontrati come parte figurata nell'infiammazione acuta e sono presenti nel sangue
e sono il 45% di tutte le cellule ematiche e sono rimpiazzabili da cellule del midollo osseo. Si
muovono rapidamente rispetto alle altre cellule, e sopratutto contengono molti di quegli enzimi
lisosomiali come perossidasi, fosfatasi, che sono coinvolti nel processo dell'infiammazione. Queste
cellule stimolano la marginazione (tappezzando la parete vasale), migrano attraverso il vaso e il
rimaneggiamento del danno vasale. Possono poi, mediante la diapedesi, espletare la loro
chemiotassi che porta queste cellule nel focolaio flogistico.
Inoltre con la fagocitosi possono avere parte attiva nella infiammazione.
Per quanto riguarda l'aumento della permeabilità del vaso riconosciamo delle fasi dove si può avere
una risposta infiammatoria o la formazione nell'endotelio di alcune aperture proprio a causa della
contrazione delle stesse cellule endoteliali. La risposta può poi essere prolungata anche di molte ore
dove il danno è diretto all'endotelio dallo stimolo lesivo. I fenomeni possono essere:
• Risposta prolungata ritardata con riorganizzazione delle proteine delle cellule interessate e
quindi del loro citoscheletro, provocando proprio l'allontanamento delle cellule le une dalle
altre.
• Danno mediato da leucociti che, attivati, rilasciano metaboliti tossici
• Aumentata transcitosi dove c'è aumento di canali endoteliali con agglomerati di vescicole e
vacuoli che vengono esocitati.
• Neoangiogenesi di nuovi vasi che sono collegati tra loro fino alla formazione di una fitta
rete vascolare.
• Stasi venosa: dovuta al fatto che l'acqua fuoriesce con conseguente riorganizzazione delle
emazie e aumento della viscosità del sangue. Il flusso quindi rallenta e i leucociti intanto si
accumulano a livello dell'endotelio e vi aderiscono prima poi di migrare attraverso di esso. I
leucociti nel vaso costituiscono i fenomeni della marginazione, del rotolamento e della
adesione all'endotelio. Possono passare attraverso l'endotelio stesso con la diapedesi, quindi
migrare nell'interstizio mediante stimoli chemiotattici e colonizzare i tessuti circostanti.
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Quindi nel processo infiammatorio si possono osservare non solo un elevata concentrazione
di neutrofili, ma anche una dilatazione vasale e un accumulo di proteine che normalmente
non sono presenti a tali concentrazioni.
(immagine) Si ritrovano cellule nello spazio extravascolare che, nella infiammazione cronica,
aumentano di numero, la parete vasale è aumentata di spessore, il letto capillare è aumentato di
spessore, sono presenti cellule e liquidi nell'interstizio che normalmente non sono presenti.
Tipi di essudato:
• Sieroso: costituito da proteine e dovuto alla fuoriuscita di liquido povero di fibrinogeno e a
bassa concentrazione di proteine. Si forma in genere su superfici rivestiti da cellule
mesoteliali come le cavità articolari, pleuriche o in corso di pleuriti.
• Fibrinoso: con alto contenuto proteico, grandi quantità di fibrinogeno che viene poi
convertito in fibrina. Presente sulle superfici delle cavità sierose come pleura, pericardio e
peritoneo. Il rivestimento mesoteliale perde il suo aspetto liscio e lucente prende aspetto
opaco ed irregolare dovuto alla fibrina che si organizza. Accompagnato in genere a dolore o
avvertibili alla auscultazione nelle pleuriti. La fibrina difficilmente viene digerita, quindi per
esempio a livello cardiaco può essere causa di esiti cicatriziali che determinano stenosi
valvolari.
• Emorragico: è di tipo fibrinoso, ma in cui si è verificata una alterazione vasale, ma con
fuoriuscita anche di emazie. Si osservano in genere in alcune infezioni batteriche o virali.
• Purulento: la presenza del numero di neutrofili è aumentato e conferisce a questo essudato
un colore opaco, e enzimi lisosomiali e batterici provocano la formazione di un centro
lesionale necrotico viscido definito pus.
• Fibrinoso-purulento: dovuto alla associazione di entrambi
• Catarrale: quando il processo interessa anche le mucose. Nella fase iniziale questo essudato
è sieroso, e poi si verifica un associata produzione delle ghiandole mucosali che converte
l'essudato in un liquido più denso ed appiccicoso.
Evoluzione dell'essudato.
L'essudato può evolvere sia in rapporto alla densità dei tessuti lesi, sia in rapporto alla persistenza
dello stimolo infiammatorio.
Suppurazione: se l'infezione si realizza in un tessuto considerato come un blocco solido (fegato,
rene) e se il micro-organismo è un batterio.
Ascesso: Il tipo di tessuto quindi influenza molto il tipo di organizzazione che si verrà ad avere, con
possibile suppurazione localizzata formando un ascesso se il tessuto è ben limitato.
Cellulite: se il processo infiammatorio si diffonde nei tessuti circostanti formando la cellulite. È il
caso in cui il processo infiammatorio si estenda in tessuti lassi connettivi i connettivali
Flemmoni: se la raccolta è organizzata e piu estesa con scarsa tendenza all'espansione. Sono ormai
rari grazie alle terapie antibiotiche.
Evoluzione dell'essudato: può evolvere in rapporto alla quantità dei tessuti lesi, alla persistenza
della causa stessa del processo e in rapporto alla sede del processo, dove può essere sia diffuso, che
localizzato, quindi può dare ascessi, flemmoni...
(immagine) nella infiammazione cronica al centro del vaso c'è presenza di emazie, ma intorno al
vaso ci sono neutrofili. Col passare del tempo aumenta il calibro vasale, la viscosità ematica, e i
neutrofili non stanno piu nel vaso ma sono trasferiti nel comparto extravasale ed all'interno restano
solo le emazie. Nel terzo stadio i neutrofili circondano tutto il vaso e allo stesso tempo l'essudato
porta alla formazione di tralci bianchi che è il fibrinogeno.
(immagine 1) anche qui si vede stravaso, quindi essudato, dove nella infiammazione cronica sono
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presenti neutrofili ed emazie, e se nell'immagine può essere un primo stadio, in questa
(immagine 2)si vede organizzazione della fibrina.
(immagine 3) qui invece si vede tutta la parte figurata delle cellule che si organizza formando un
tessuto che non si può riconoscere se non come cellule di una infiammazione cronica:
plasmacellule, neutrofili, linfociti e tutti i componenti della flogosi cronica.
A livello alveolare per esempio può essere sieroso. Nelle cavità può poi essere fibrinoso, o
sierofibrinoso. La persistenza e la natura dell'essudato aggravano la situazione del quadro sopratutto
in rapporto all'agente che ha provocato la lesione stessa. Nei tessuti l'essudato può causare forme di
necrosi locale, stimolando la attività di angioblasti e fibroblasti e che, una volta eliminato il tessuto
necrotico, stimolano la cicatrizzazione e quindi la guarigione dall'evento.
Cenno sull'immunoistochimica:
Con l'immunoistochimica, utile per chiarire alcuni quadri dell'infiammazione e anche per i tumori,
andiamo a ricercare l'antigene specifico. Questa branca ha dato una grossa svolta a quelli che sono
stati per anni dei dubbi dell' atonomia patologica e ha assunto dei teoremi classici dell'immunologia
che sono stati trasportati a quella che è l'anatomia patologica di laboratorio. L' anatomia patologica
ha fatto sua la classica reazione antigene-anticorpo . E su questo teorema ha lavorato con anticorpi
specifici contro quel determinato antigene. Quelle colorazioni che voi vedrete che per esempio
hanno come coloranti la ematossilina-eosina, sono diverse dalle colorazioni che si vedono
nell'immunoistochimica, perchè nell'immunoistochimica noi andiamo a non solo identificare
l'antigene, ma anche a caretterizzare il luogo dove è avvenuta la reazione antigene/anticorpo. Per cui
gli antigeni che sono in laboratorio sono tutti antigeni prodotti in commercio e sono diversi per tutte
le caratteristiche biochimiche dell'antigine in genere sono diretti verso gli specifici antigeni che noi
vogliamo andare a ricercare . Tipo per esempio la cromogranina dove c'è l'anticorpo anti
cromogranina che va a localizzare dove si trova la cromogranina e addirittura in quante quantità si
può trovare in quel tessuto. Questo lo vedrete più chiaramente quando farete i linfomi proprio
perchè l'immunoistochimica è riuscita a caratterizzare tutti i fenotipi di tutti i linfociti e quindi di
tutte le patologie. Le colorazioni che vedrete sono mirate esclusivamente agli antigeni che noi
vogliamo andare a ricercare. Gli antigeni sono delle macromolecole con un peso molecolare
sufficiente per poter innescare una reazione antigene/anticorpo quindi non è sempre valido che noi
andiamo a cercare una proteina perchè ha un peso molecolare maggiore, quindi possiamo andare a
cercare dei carboidrati delle lectine o altri tipi di proteine molto più basse come peso molecolare.
Per ogni antigene tissutale o cellulare sono stati costruiti in laboratorio degli anticorpi specifici
verso questi antigeni e successivamente per quelli che sono gli antigeni tumorali ecco perchè noi
oggi differenziamo un tumore mesoteliale da quello epiteriale perchè alcuni tumori esprimono
determinati antigeni mentre nella normalità questi antigeni non li ritroviamo.
Raffaele
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ANATOMIA PATOLOGICA LEZIONE DEL 09/11/2010
Continuo dell’ infiammazione lez. Dell’ 8/11/2010
Prof.ssa Costanzo
Continuiamo l’infiammazione con la seconda parte dell’infiammazione, l’infiammazione cronica.
L’infiammazione non è che perché l’ho fatta io, il professore non la chiede, il prof la chiede. Non
sottovalutate l’infiammazione perché alcune risposte, proprio mentre fate l’esame, le trovate
nell’infiammazione. Ieri vi ho lasciati a questo schema dove appunto vedete un’immagine di infiammazione
acuta che può avere delle evoluzioni diverse: risoluzione completa a livello del microcircolo con
ricostruzione completa delle arteriole, delle venule e di tutto il resto e vedete che anche l’ambiente esterno
completamente sgombro di cellule interstiziali che avevano travasato; se questo non succede, questa
infiammazione acuta può seguire una strada che portava alla formazione di pus e organizzarsi poi con una
capsula e andare a formare un flemmone ecc. ecc. oppure può arrivare alla fibrosi e gli esiti di questo
fenomeno sono abbastanza chiari e sono anche evidenti in alcune biopsie e in alcuni prelievi istologici che
noi riscontriamo oppure può andare incontro a quella che è la nostra infiammazione cronica che è
strutturata e abbastanza complessa proprio perché ci sono delle situazioni e degli scenari che cambiano poi
notevolmente. Ieri abbiamo visto che per quanto riguarda l’infiammazione acuta e in base all’essudato che
si va a formare, un’infiammazione acuta come: sierosa, fibrinosa, suppurativa purulenta, ulcerativa con vera
e propria formazione dell’ulcera. Quali sono i quadri relativi a questi eventi? Qui vedete una cute che in
base all’essudato sieroso si ha un’infiammazione sierosa. Qui vedete un pericardio con infiammazione
fibrinosa purulenta, c’è una flogosi in atto con necrosi e grande popolazione di neutrofili. Qui vedete
un’infiammazione suppurativa più chiara rispetto a quella precedente perche vedete qui la popolazione
cellulare completamente costituita dai nostri neutrofili. Oppure qui vedete un’ulcera che a differenza di
tutte le altre lesioni provoca, come voi sapete, delle escavazioni dove c’è l’evento infiammatorio, ma
addirittura un distacco nella zona dell’infiammazione formando delle vere e proprie ulcere e questo è quello
che noi in genere ritroviamo nell’ulcera peptica; mentre se l’infiammazione ha sede da un’altra parte dello
stomaco, lo scenario cambia.. ecco perché a volte nell’ulcera, quando è peptica e il gastroenterologo va a
fare una gastroscopia, può avere degli esiti cicatriziali se a livello del duodeno, per esempio, si è verificata
precedentemente un’ulcera e quindi un’infiammazione; un buon gastroenterologo vedendo gli esiti
cicatriziali può supporre che lì precedentemente ci sia stata un’infiammazione. Riepilogando, quindi, in un
danno tissutale che si costituisce, come anche una necrosi, abbiamo una risposta che è l’infiammazione
acuta; ci sarà un’infiltrazione di granulociti neutrofili e se c’è distruzione di tessuto possiamo avere, come
dicevamo ieri, l’organizzazione di questo tessuto per formare un ascesso e questa riorganizzazione può
portare o ad un’eliminazione del danno in maniera completa con una riorganizzazione o per meglio dire una
ristrutturazione della zona lesa mediante formazione di un nuovo tessuto che viene chiamato tessuto di
granulazione. Oppure, se la noxa patogena continua nel tempo, con anche la distruzione del tessuto in
esame, possiamo avere un’ulteriore riorganizzazione che si caratterizza proprio nell’infiammazione
persistente e che dura nel tempo. La risoluzione di questo quadro è che possiamo avere una risoluzione
completa, come nel caso dell’ulcera di prima, oppure una guarigione con un nuovo tessuto di riparazione
che poi vedremo oppure il tutto può incanalarsi in un’altra strada che è quella dell’infiammazione cronica.
Qui (figura) vediamo gli stadi di cui abbiamo parlato; quindi la risoluzione non è altro che il ripristino della
struttura dove si è verificata l’infiammazione e addirittura l’essudato viene riassorbito, per cui il tessuto leso
ritorna nella norma. L’importanza di questo processo è che, poiché il danno si conclude tutto sommato e
quindi c’è una risoluzione netta, c’è da tener presente che il tessuto che è preso in considerazione conserva
una sua capacità che è quella di completare questa risoluzione proprio perché ha delle cellule specializzate
che possono in un certo senso rigenerarsi; ecco perché si può avere la risoluzione del processo. Non che si
debba per forza guarire, ma quelle cellule che sono situate in quella determinata zona hanno appunto la
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capacità e quindi la funzionalità di rientrare in rigenerazione. Con questo ci si spiega perchè alcune ferite
guariscono in un certo periodo di tempo senza lasciare esiti cicatriziali mentre altre no. Questo è il classico
esempio, come vi dicevo, nelle ustioni che ognuno di noi ha subito qualche volta, sia con l’esposizione al
sole oppure con il fuoco, in cui poi la cute ritorna come prima; oppure nella classica polmonite lobare…
questo (figura) è un classico quadro di polmonite dove vedete alcuni alveoli deformati dall’evento
infiammatorio.. qui vedete c’è addirittura la formazione del pus.. qui invece c’è ancora una raccolta di
macrofagi .. ma, tutto sommato, alla fine del processo questa situazione rimane piuttosto così. La
rigenerazione è un altro evento dove entrano in gioco delle cellule, dove c’è stata appunto l’infiammazione,
che hanno la facoltà di rigenerarsi. Esempio è dato dal’evento di guarigione della polmonite lobare in cui
abbiamo la restituzione totale dello stesso epitelio oppure, altro esempio, la rigenerazione totale di alcuni
assoni - c’è un errore.. vabbè (si riferisce alle slide)- dei nervi periferici dopo l’evento di un trauma. La
guarigione per cicatrizzazione ha un’esecuzione piuttosto riorganizzativa perché in effetti si sostituisce al
tessuto di prima un tessuto di struttura completamente diverso, quindi un nuovo tessuto connettivo
vascolare, che va incontro a questa nuova organizzazione; questo è un processo che completa il tessuto
colpito dalla lesione proprio perché va incontro a delle modificazioni, per esempio sostituzione di collagene
e va a costituire quella che sarà la nostra cicatrice fibrosa. L’esempio si vede in questo caso che se noi
abbiamo una ferita da taglio con un coltello, superficialmente non vediamo niente ma se facciamo una
sezione longitudinale nella zona della lesione noi vedremo che in superficie tutto sommato la lesione si è
ristabilita, ma all’interno, nel derma sottostante il taglio ci sono due colorazioni.. una più intensa, l’altra più
pallida .. questo perché la zona che costeggia la zona più chiara è costituita da tessuto normale, quindi da
derma che non ha subito la lesione, mentre la zona qui è più pallida perché si è avuta una trasformazione,
una rigenerazione per sostituire la lesione avuta con la formazione di fibre collagene ; se noi facessimo delle
colorazioni specifiche per mettere in evidenza il collagene noi avremmo questa zona molto più colorata
perché vengono messe in evidenza queste fibre- Vedo che la signorina continua a ridere con il vostro collega
a fianco .. evidentemente è molto preparata ( ahahahahaha ) .. vabbè! – Il processo di organizzazione,
invece – ma voi pensate che chi sta da questa parte non vede niente???.. sn stata pure io dalla vostra parte
(prufessorè .. molto e molto tempo fa!) – allora … per quanto riguarda invece le caratteristiche
dell’infiammazione cronica (la prof si è persa il periodo di prima) cominciamo a definire quelli che sono i
passaggi: per prima un’infiltrazione di alcune cellule, non più neutrofili, ma cellule mononucleate come
macrofagi, linfociti e plasmacellule.. quindi vedete che lo scenario cambia. Quest’immagine l’avevo
proiettata ieri e si vede che ci sono delle cose che non vanno. Vi sto facendo questi esempi non perché mi
piace farli, ma perché più avanti il professore vi farà vedere dei quadri e vi chiederà un giudizio.. quindi non
sottovalutate queste immagini. Quindi se io vi dico: “non abbiamo più neutrofili“.. voi capite il perché e
quando il prof vi presenterà delle immagini con l’infiammazione voi, se siete stati attenti, dovete capire se si
tratta di un’infiammazione acuta o cronica proprio perché la morfologia e lo scenario di determinate cellule
cambia completamente.
Il danno tissutale diciamo che dipende dalla persistenza dell’agente
lesivo e nello stesso tempo dalla quantità delle cellule infiammatorie che in un certo senso accorrono alle
lesione. I tentativi di guarigione possono creare un nuovo connettivo, un neoconnettivo, con, a monte, i due
processi di angiogenesi ma anche di fibrosi. Quello che è importante nell’infiammazione cronica è che è
caratterizzata da due fenomeni: 1)degenerativo, quindi l’infiammazione cronica può portare ad una
degenerazione ed arrivare alla necrosi; ecco perché alcune volte quando vediamo dei preparati, la necrosi ci
fa capire che c’è stata prima un’infiammazione cronica. Per noi la necrosi è molto importante, perché, se vi
ricordate quando abbiamo parlato di fissativi, l’obiettivo principale della fissazione è proprio quello di non
andare incontro alla necrosi.. perché è una difesa, badate bene , cioè l’organismo (penso volesse dire un
tessuto) nel momento in cui non si trova in un ambiente suo, dove è abituato ad essere, perché viene tolto
ad esempio per un intervento chirurgico o quant’altro, la prima cosa che fa è difendersi.. è un meccanismo
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sbagliato, ma si difende con l’espulsione di alcuni enzimi lisosomiali che non fanno altro che distruggere,
autodistruzione della cellula stessa, creando quelli che sono gli spazi e i relativi vuoti che noi ritroviamo in
alcuni reperti.. proprio perché la fissazione non è stata fatta bene. Questa però è la necrosi da mancata
fissazione. Esiste, invece, una necrosi diversa che deriva invece da un processo infiammatorio, quindi ha
patogenesi completamente diversa, non da mancata fissazione. Le necrosi da cattiva fissazione noi le
riconosciamo a livello microscopico perché ci sono delle caratteristiche diverse. L’altro fenomeno
caratteristico dell’infiammazione cronica sono 2) gli eventi proliferativi dello stroma perché si attivano le
cellule specializzate del tessuto connettivo, che sono i fibroblasti, iniziando la sintesi di nuovo collagene..
ecco perché abbiamo una cicatrice piuttosto pallida, perché il collagene appena formato è collagene ancora
non maturo, un neocollagene.. per cui da le caratteristiche tintoriali che abbiamo visto prima. Gli eventi
proliferativi possono anche coinvolgere la rigenerazione di alcune cellule parenchimali. Per quanto riguarda
la classificazione della flogosi, c’è una classificazione anatomo-patologica che definisce questa flogosi in due
fasi: possiamo avere una flogosi interstiziale oppure una flogosi granulomatosa. Noi, in genere, quando
diamo delle diagnosi di infiammazione stabiliamo nell’ambito dell’infiammazione cronica se è
un’infiammazione interstiziale oppure un’infiammazione granulomatosa. Gli eventi sono diversi per gli
scenari che adesso vedremo e questa è una nostra classificazione anatomopatologica e a volte non
possiamo esprimerci in questi senso perché a volte c’è il chirurgo dall’altra parte che ci chiama per chiederci
che cosa significa granuloma oppure che cosa vuol dire flogosi interstiziale; per noi, invece, è una
classificazione perché si tratta di due eventi distinti e separati anche perché hanno un’evoluzione diversa.
GRANULOMA: il granuloma non ci deve ricordare solo il granuloma tubercolare. In alcuni tessuti noi
possiamo avere delle immagini e quindi delle morfologie che ricordano, in un certo senso, il granuloma.
Tutto questo succede perché ci sono alcune cellule, come vi dicevo prima, i fibroblasti, i macrofagi e gli
angioblasti che sono i responsabili di questi quadri. I fibroblasti sintetizzano collagene, i macrofagi vanno a
fagocitare il materiale corpuscolato mentre gli angioblasti intervengono nella formazione della nuova
angiogenesi. Ecco che si viene a determinare quello che noi chiamiamo tessuto nuovo o tessuto di
organizzazione, dove i granuli superficiali di tessuto neoformato assumono, per esempio nelle ferite
cutanee se noi togliamo la crosticina che si è formata, ci accorgiamo che c’è sotto un tessuto
completamente diverso che è il nostro tessuto di granulazione. In più riconosciamo in questo processo, una
fase di vascolarizzazione perché chiaramente anche gli angioblasti hanno dato il loro contributo; quindi c’è
la creazione di nuovi vasi, c’è la formazione di collagene da parte dei fibroblasti e poi c’è una fase di ritorno
alla normalità con una fase di devascolarizzazione dove questi vasi, una volta formati e una volta espletata
la loro funzione, vengono poi degradati.
Quali sono le cellule dell’infiammazione cronica? Nell’infiammazione acuta abbiamo le emazie e i neutrofili.
Ieri vi ho fatto vedere uno schema di tutte le cellule che intervengono nell’infiammazione perché, come vi
ho detto ieri, il processo non è scisso. Noi anatomopatologi consideriamo, in genere, i due processi come in
un unico evento a meno che non abbiamo una risoluzione del problema quando abbiamo la ricostituzione
completa perché abbiamo quelle cellule che hanno la potenzialità di rigenerarsi e quindi c’è la completa
guarigione. Le cellule dell’infiammazione cronica sono neutrofili ( ma prima non aveva detto che non
c’erano neutrofili? Forse ce ne sono pochi ), plasmacellule, ci sono pure le emazie, i linfociti che hanno una
predominanza in questo processo, gli eosinofili e anche i macrofagi. Quello che noi vediamo è l’effetto del
macrofago perché il macrofago è il protagonista principale dell’infiammazione cronica; questo perché nasce
balle cellule del midollo con un processo immunoblastico e quando c’è un’azione lesiva subisce delle
trasformazioni arrivando così dal monocita al macrofago maturo. Una volta che viene stimolato da tutte
quelle sostanze e quelle macromolecole che si vengono a scaturire dal danno tissutale, questo si attiva
attraverso quindi citochine, endotossine batteriche e altri mediatori chimici. In più, però, questo ruolo dei
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macrofagi attivati è particolare perché danno una serie di risposte, secernono una serie di sostante, una
serie di prodotti. L’azione dipende dal tipo di attivazione che ha avuto: possiamo avere la differenziazione in
macrofagi normali oppure quando vengono attivati dai linfociti T ad esempio possono andare incontro o a
necrosi del tessuto stesso o formazione di fibrosi. Quali sono le fasi? In un primo momento abbiamo un
reclutamento dei monociti nel tessuto a livello del microcircolo; questi, una volta reclutati riescono a
superare il vaso e una volta arrivati nella zona extravasale iniziano una serie di divisioni e alcuni diventano
macrofagi della zona, mentre altri continuano la divisione in base agli stimoli che hanno avuto. Come vi
dicevo, le altre cellule che concorrono a questo processo sono i leucociti che a seconda del loro agente
stimolate possono addirittura trasformarsi in neutrofili, per esempio, o addirittura in macrofagi oppure
riformarsi come neutrofili (ragazzi, mi dispiace ma questa secondo me sta dando i numeri … io vi sto solo
riportando le sue testuali parole.. varrà la pena controllare poi dalle slide quello che sta dicendo). Abbiamo,
poi, le plasmacellule che in genere originano dai linfociti B; a volte noi ritroviamo nell’infiammazione i
prodotti delle plasmacellule e quindi riconosciamo la cellula per la stimolazione che ha dato e per la
morfologia della cellula stessa.. la plasmacellula è classica perché ha il nucleo caratteristico tipo a ruota di
carretto, quindi c’ha queste raggiere che ci dicono che è una plasmacellula e quindi queste agiscono
direttamente con una risposta immunitaria verso l’antigene specifico dando immunoglobuline specifiche e
aspecifiche. Possiamo avere gli eosinofili che si ritrovano molto nelle infiammazioni in genere provocate da
parassiti, nelle infiammazioni allergiche; l’azione degli eosinofili caratterizza quello che è un processo
infiammatorio totalmente allergico. Possiamo avere i mastociti che contribuiscono a produrre delle sostanze
per la formazione di fibrosi.
Abbiamo definito l’infiammazione come infiammazione interstiziale e infiammazione granulomatosa. Gli
eventi sono molto diversi. Nell’ infiammazione INTERTSTIZIALE abbiamo come protagonisti sempre le solite
cellule che però hanno una distribuzione piuttosto sparsa, non solo nella zona lesa.. abbiamo una
ristrutturazione piuttosto disordinata; queste infiammazioni possono essere associate ad alcuni quadri di
sclerosi nell’organo colpito. La ritroviamo in alcuni quadri come ad esempio quelli dell’appendicite cronica ..
L’infiammazione GRANULOMATOSA oltre a riconoscere dei fenomeni vascolari essudativi, con in genere
essudati anche copiosi, vi possono essere delle modificazioni molto particolari costituite da quelle che
chiamiamo cellule giganti. Le cellule giganti sono dei segni patognomonici per quanto riguarda alcune
infiammazioni. Le cellule giganti, chiamate così nell’infiammazione cronica, hanno la caratteristica di avere
dei nuclei in numero superiore alla norma., cioè ha più di un nucleo e questi nuclei sono organizzati in un
certo modo. Ricordate la forma dell’organizzazione nucleare, perché in base all’organizzazione nucleare si
distinguono altre cellule giganti … quando farete il linfoma di hodgkin vi ricorderete di questo concetto;
quindi sono cellule chiamate epitelioidi oppure cellule giganti. Questa (figura) è una colecistite, anzi no ..
scusatemi.. è un’appendice (iamm che cazz!).. è un’appendicite cronica macroscopicamente. Questo è il
nostro reperto, invece, che abbiamo prodotto in laboratorio… e vediamo che è un’infiammazione
granulomatosa perchè gli infiltrati sono sparsi e invadono completamente la zona, ma vedete queste zone
chiare? Queste zone chiare non sono altro che cellule epitelioidi. Questa invece (figura) è una colecisti dove
l’infiltrato infiammatorio è completamente sparso però non c’è la presenza di cellule epitelioidi. Com’è la
composizione del granuloma? Questa immagine è molto didattica : fondamentalmente vediamo che è
circoscritto ed è costituito da una serie di cellule completamente diverse le une dalle altre; esternamente
c’è una corona di cellule che sono le nostre cellule fibroblastiche, internamente troviamo una corona di
leucociti e all’interno troviamo una corona di macrofagi che se vengono attivati da determinati stimoli, da
determinate citochine, vanno a formare le cellule giganti; vi ricordo di guardare attentamente la morfologia
di queste cellule e la disposizione nucleare perché vedete che tutta la cellula è un unico citoplasma unito tra
di loro, incastrato e omogeneizzato allo stesso tempo l’uno dentro l’altro, ma i nuclei si spostano alla
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periferia di tutta la composizione della cellula neoformata; quindi si formano circolarmente attorno ad un
citoplasma.. perché vi ripeto, si sono fusi i citoplasma.. si sono omogeneizzati tra di loro. Questa invece
(figura) è la formazione di un granuloma, però vedete che la composizione del granuloma è completamente
diversa da quello precedente. Se volessimo tornare indietro, una cosa che ho dimenticato e ci tengo a dirla
è che quello che è importante e va sempre valutato è l’interno del granuloma. Potremmo avere che questo
interno può essere costituito da qualcos’altro; in questo caso abbiamo una necrosi caseosa e questo è
quello che succede nelle infiammazioni tubercolari; però è pur vero che possiamo avere altre sostanze.
Quindi noi riconosceremo l’interno del granuloma e in base a quello che contiene possiamo risalire al tipo di
granuloma e quindi al tipo di infiammazione. Qui (figura) vedete un corpo estraneo e il processo di
infiammazione è andato oltre proprio perché il corpo estraneo non è stato completamente espulso e come
obiettivo finale da parte dell’organismo c’è la formazione del nostro granuloma per neutralizzare
completamente l’agente patogeno che nel nostro caso è un corpo estraneo e quindi c’è l’organizzazione
morfologica di queste cellule, macrofagi, cellule epitelioidi ecc. che addirittura circoscrivono l’agente. Qui
(figura) vedete sempre la formazione di un granuloma, però la differenza sta nel fatto che lungo la
maturazione del granuloma stesso, poiché è una risposta immune, questa ci può portare alla formazione di
necrosi. Quindi se abbiamo di fronte un granuloma caseoso, noi risaliamo a un’infiammazione polmonare;
se invece nel granuloma abbiamo una cavità dove c’è una necrosi, allora la situazione cambia
completamente e questo si verifica spesso nelle reazioni immunologiche. Qual è l’evoluzione dei granulomi?
Vedete qui che i nuclei sono completamente alla periferia della cellula, sono 4. Questa è appena appena
evidente perché il taglio è fatto a questo livello.. badate che qui la corona si chiude e non la vedete bene
perché il taglio è stato fatto ad un piano più alto rispetto ad un piano del tessuto che stiamo esaminando.
Questo ve lo dico perché non si tratta di una formazione a ferro di cavallo come a volte succede in altre
cellule epiteliali. Questi granulomi possono andare incontro ad un’evoluzione cavitaria, ad una fibrosi
oppure ad una calcificazione. Quali sono le caratteristiche più importanti dei granulomi? La fugacità dei
fenomeni vascolari, la presenza di fenomeni produttivi, la presenza esclusiva di cellule giganti e
un’evoluzione che può portare alla necrosi oppure una guarigione in sclerosi.
Noi
ieri abbiamo parlato dell’essudato, però quello che mi interessa è che l’evoluzione di questo essudato
nell’infiammazione cronica si può organizzare e caratterizzare nella classica infiammazione cronica
aspecifica, speciica oppure granulomatosa. INFIAMMAZIONE CRONICA ASPECIFICA: processo che avviene
con una retrazione e una cicatrizzazione della lesione stessa. Abbiamo il prevalere degli effetti nocivi, vi è
necrosi, infiltrazione neutrofila e modesta fibrosi che prevalgono nella zona marginale della lesione. Questo
è il castrico esempio dell’ulcera gastrica, nelle brochiectasie, nella fibrosi polmonare e addirittura nel lupus.
Questa è l’imagine che stabilisce questa forma di infiammazione cronica aspecifica perché questo è uno
stomaco.. questo è l’epitelio normale e qua c’è un’escavazione, questi sono gli strati della muscolaris
mucosae , mentre dove c’è l’escavazione la struttura è completamente cambiata e a questo livello troviamo
una necrosi e al di sotto della necrosi vediamo la zona di fibrosi che si è venuta a creare per reagire alla
lesione. Qui c’è un tessuto di granulazione nuovo, formato e qui invece è una zona prettamente
vascolarizzata … quindi vedete che dopo l’escavazione che si è avuta nel tessuto sottostante c’è questa
nuova rigenerazione. Questo (figura) è u polmone dove c’è appunto un’infiammazione aspecifica e vedete
che qui c’è del pus e ci sono dei neutrofili; intorno possiamo trovare altre cellule tipo macrofagi, linfociti,
plasmacellule ecc.. Vedete che c’è un’infiammazione quasi interstiziale perché è un’infiammazione proprio
diffusa, nn solo a livello della cavità alveolare, ma anche nella zona circostante. Questo vedete è un polipo
dell’intestino tagliato a livello longitudinale proprio lungo l’asse del polipo e qui invece vedete un’altra
sezione di taglio.. si evince nel peduncolo del polipo una flogosi granulomatosa in questo caso e l’infiltrato
che si evince vi fa capire che è un’infiammazione cronica aspecifica(ma non era granulomatosa? Mah!).
Questo (figura) è un polmone con esiti cicatriziali dopo l’evento infiammatorio, dove vedete gli alveoli
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completamente deformati perché c’è la sostituzione in questi spazi della fibrosi, mentre qui invece si vede il
processo di infiammazione. Questo (figura) è invece un derma, dove si evince chiaramente la fomazione di
noduli mente il derma sottostante è caratterizzata da un’infiammazione espansiva. Questo( figura ) è un
derma con cellule bianche che sono cellule adipose che con i processi di allestimento del preparato è
andato via il grasso e determinano degli spazi.. ma nell’ambito di questo quadro quello che ci interessa non
sono le cellule adipose, ma l’infiltrazione di queste altre cellule che sono macrofagi e c’è la formazione di
cellule epitelioidi. INFIAMMAZIONE CRONICA SPECIFICA: c’è una risposta dei tessuti agli agenti infettivi e
prevalgono sia le cellule linfoidi, i macrofagi, e c’è anche una diversa morfologia della fibrosi. L’infiltrato è
costituito prevalentemente da linfociti come succede nell’epatite cronica attiva oppure come succede nei
classici granulomi. Questo (figura) è un granuloma tubercolare, è facile dire che è un granuloma per la
presenza delle cellule giganti e vedete che la morfologia è sempre la stessa con i nuclei alla periferia di tutta
la cellula gigante e tutto intorno c’è un tessuto di granulazione specifico, in questo caso. Qui vedete il
granuloma a piccolo ingrandimento, vedete i linfociti e non c’è la strozzatura nucleare dei neutrofili. Questo
(figura) è quello che si evince dopo un infarto con il tessuto sano qui alla mia destra, mentre qui è un
tessuto di granulazione che si sta realizzando poiché voi sapete che nell’infarto se l’infarto non ha
un’intensità piuttosto massiva si può arrivare anche alla cicatrizzazione della lesione. In questa regione
vedete tantissimi granulomi e mano mano questo tessuto viene sostituito in tessuto sano ma che ha una
morfologia un po’ diversa rispetto al tessuto normale. Questo (figura) è un tessuto di granulazione ed è
molto caratteristico perché ha le cellule dell’infiammazione abbastanza evidenti a piccolo ingrandimento e
vedete che è un tessuto di granulazione piuttosto misto dove ci sono rappresentate tutte le cellule
dell’infiammazione. Questa (figura) è una risoluzione del processo infiammatorio e questi tondini che
vedete sono dei vasi, l’angiogenesi che abbiamo ricordato prima; oltre a questi vasi ci sono anche macrofagi
e si viene a costituire quella che è la nostra fibrosi fino alla sostituzione, quindi alla formulazione in
quest’altra immagine che vedete in cui i vasi sono completamente scomparsi mentre il tessuto è
caratterizzato da fasci di fibrosi; se lo guardiamo a piccolo ingrandimento vediamo che sono rimasti solo
pochi vasi. Questo è un po’ quello che abbiamo detto prima e quando non c’è la capacità di digerire l’agente
patogeno possiamo avere l’infiammazione acuta che porta ad una persistenza dell’agente patogeno e dare
una risposta immunocellulata oppure un sequestro all’interno dei macrofagi con un richiamo e la classica
formazione della cellula epitelioide che va a costituire quella che è la fase del granuloma. In quest’altra
figura (non ho capito che tessuto è) vedete che i granulomi sono piuttosto organizzati e tutt’intorno la
popolazione è rappresentata da linfociti.. queste sono le classiche diagnosi differenziali che vengono fatte
quando si ha il sospetto di un linfoma di hodgkin (non mi sembra che prima dica linfonodo, poi non so) e
quello che noi andiamo a ricercare sono proprio le cellule giganti; il nostro piacere è trovare questa
situazione qui e non trovare un non hodgkin. Questo (figura) è quello che vi dicevo prima e ricordatevelo: è
una cellula gigante da corpo estraneo.. vedete che i nuclei sono tutti ammassati quasi al centro perché si
sono addossati tutti attorno al corpuscolo estraneo. Qui (figura) è la classica cellula gigante dove i nuclei si
organizzano alla superficie della cellula stessa a ridosso della membrana. Qui (figura) c’è un corpo estraneo
e vedete che le cellule sono organizzate un po’ intorno. Abbiamo finito … (cià prufessorè)
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PARATIROIDI CONTINUAZIONE
Le cellule delle paratiroidi più che diverse rappresentano parti di sviluppo diverse, cellule
principali, cellule chiare e cellule ossifile, abbiamo visto l’altra volta come con il passare dell’età
diminuiscano le principali mentre aumentano le chiare e le ossifile, quindi probabilmente queste
ultime rappresentano una fase di evoluzione ma anche di regressione di queste cellule in rapporto
all’età. Non vi parlo dell’ iperparatiroidismo, lo vedrete direttamente sul libro, si tratta di particolari
sindromi come il morbo di Recklinghausen, cioè iperparatiroidismo primario perché legato ad 1
ipersecrezione autonoma di PTH, che nella maggior parte dei casi ritroviamo in adenomi, iperplasie
e solo nell’1% in carcinomi che per le paratiroidi sono piuttosto rari; poi secondario quando c’è
un’ipersecrezione legata ad altre cause, per esempio in una condizione di ipocalcemia cronica come
si viene a verificare in un’acidosi tubulare renale, secondario, quindi, perché c’è 1 altra causa;
terziario, invece, quando in corso di iperparatiroismo secondario si sviluppano dei cloni cellulari
autonomi, che non sono più sensibili ai meccanismi di feedback, quindi si comportano come se
fossero delle cellule di adenoma. Analogamente per l’ipoparatiroidismo abbiamo 1 ipop. Primario,
1 secondario e il cosiddetto pseudoipoparatiroidismo, non legato tanto ad 1carenza di patatormone,
quanto ad 1carenza di una proteina, l’EGFα che ha un’azione stimolante quando il PTH si lega ai
recettori specifici, tutto questo lo trovate sul libro. Siccome questa è una patologia “di nicchia”, a
Napoli c’è un reparto che lavora molto su questo. Iperplasia, adenoma e adenoma atipico sono
situazioni diverse, certamente, ma che presentano dei punti di tangenza e quindi bisogna
comprendere che è molto difficile la diagnosi differenziale in alcuni casi, in altri casi basta 1
ragionamento corretto; per esempio, sappiamo che il rischio di iperplasia e tumori nelle paratiroidi
spesso è legato a queste sindromi MEN, soprattutto nella MEN 1 il rischio di avere iperplasia o
tumore delle paratiroidi si avvicina al 90%, nelle altre sindromi MEN, invece, abbiamo percentuali
minori;qui abbiamo già un concetto da capire: quando parliamo di adenoma, l’adenoma è unico, le
paratiroidi invece sono 4 nella norma (perché possiamo anche avere delle paratiroidi
soprannumerarie), ma se sono 4, se c’è un’iperplasia, sono coinvolte tutte e 4, quando, invece, c’è
un adenoma noi dobbiamo trovare un nodulo ben sviluppato e le altre 3 o normali, o (più spesso)
quasi atrofiche perché c’è un’iperfunzione di una, già questo fa capire ai clinico-anatomici la
differenza tra iperplasia e adenoma.
L’iperplasia delle paratiroidi è spesso asimmetrica, normalmente il peso delle paratiroidi si esprime
in mg, talvolta il peso di queste paratiroidi invece può raggiungere i 10g; sappiamo che le superiori,
per motivi che non riusciamo ancora a spiegare, tendono ad essere più grosse delle inferiori,
possono avere diversi pattern, a cellule chiare, etc, li troverete sul libro di testo.
[IMMAGINE]Questa è un’iperplasia, vedete 2 ghiandole paratiroidi abbastanza grosse.
Per l’adenoma delle paratiroidi c’è una preferenza per il sesso femminile di 3:1; la forma è
aumentata, e tutti hanno 1 capsula, in questo caso è sottile ma ben evidente.
L’istologia può essere varia ma è follicolare molto spesso, quindi ricorda la tiroide, raramente può
essere pseudopapillare o alveolare; anche in questo caso,come per la tiroide, troviamo delle atipie
citologiche; atipie citologiche e pleiomorfismo si possono ritrovare sia per gli adenomi che per i
carcinomi, quindi se vogliamo fare 1 diagnosi differenziale tra iperplasia e adenoma: nell’adenoma
possiamo trovare tessuto paratiroideo normale alla periferia del nodulo, nell’iperplasia, invece, no
perché c’è un coinvolgimento diffuso di tutta la ghiandola; pleiomorfismo e atipie sono più
dell’adenoma, all’interno del quale difficilmente troviamo lipidi, nella paratiroide normale così
come nell’iperplasia possiamo trovare cellule chiare e legami lipidici soprattutto.
Il carcinoma nella maggior parte dei casi è iperfunzionante, però più raramente da la sintomatologia
tipica perché non ha un’iperfunzione tale da trasformarsi in una sindrome clinica.
Quali sono le caratteristiche che ci consentono la diagnosi differenziale con l’adenoma?
Le stesse del carcinoma follicolare:l’invasività capsulare, vascolare, cioè degli emboli nei vasi e in
questo caso anche l’invasione perineurale, perché le neoplasie maligne oltre alle vie linfatica e
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vascolare seguono anche le guaine nervose, questo è 1 di quei casi. La prognosi a 5 anni è dell85%,
a10anni scende all’80%.Ci sono delle caratteristiche cliniche o dei parametri che ci aiutano nella
diagnosi differenziale? Sì. In genere, sia nell’iperplasia che nell’adenoma troviamo la parafibromina
che è 1 proteina che non viene espressa dal carcinoma, è quindi un marker di benignità; nella
situazione di benignità possiamo anche trovare 1 amplificazione di 1 gene oncosoppressore e della
proteina relativa, cioè del p53, mentre nel cancro troviamo soprattutto un espressione della lectina3
come nel carcinoma della tiroide, così come possiamo trovare un notevole aumento del Ki67,
marcatore cinetico come detto altre volte e la ciclina D1. Dei caratteri citologici invece, abbiamo
detto che non ci possiamo fidare molto. Mentre nell’adenoma l’iperparatiroidismo è sempre
presente, nel carcinoma c’è l’iperfunzione ma non è tale da dare 1 quadro clinico.
[IMMAGINI]Vedete c’è un punto lì dove c’è la freccia rossa dove si può vedere come il tumore ha
raggiunto la capsula però non si può dire che l’abbia superata. In quest’altra immagine a fungo, il
tumore si espande dopo aver superato la capsula fibrosa che offre una certa resistenza all’invasività:
il tumore riesce a superarla e poi si espande. Il Ki67 è molto aumentato nel carcinoma, la PCL2,
invece è aumentato nell’adenoma insieme con la parafibromina; questa la troviamo iperespressa in
iperplasia e adenoma, non la troviamo nel carcinoma.
Nelle sezioni criostatate per gli stessi motivi, come nelle diagnosi intraoperatorie per la tiroide sono
inefficaci per capire da una sola sezione l’invasività e tutto il resto; per la citologia per aspirazione
non c’è una grossa applicazione perché si tratta di ghiandole molto piccole, e poi non è escluso il
rischio di disseminazione che succede per rari tumori, come per le neoplasie embrionarie del rene o
per le neoplasie embrionarie in generale e questi tipi di carcinomi non si prestano alla citologia
aspirativi perché lungo il tragitto con l’ago può determinare fenomeni di disseminazione tumorale,
sono quindi controindicate.
CERVICE UTERINA
E’ fondamentale la giunzione squamo-colonnare. Perché? L’esocervice ha un epitelio pavimentoso
stratificato perché è esposta ad 1 cavità aperta,è in un ambiente acido, come acido è l’ambiente della
vagina per la funzione principale dei lattobacilli, presenti in particolari momenti dello sviluppo,
addirittura oggi si osserva che l’abuso di detergenti, di lavande e così via può altrerare la
composizione della flora, in modo tale da inibire lo sviluppo dei lattobacilli e favorire invece quello
di cocchi, quindi coccobacilli, o miceti, paradossalmente la patologia da coccobacilli può derivare
da eccesso di igiene. Perché la giunzione squamo-cellulare è all’orgine di tutto? Perché, ormai ne
abbiamo l’evidenza,in questa zona abbiamo le cellule di riserva, le staminali, che si piazzano
furbamente in punti strategici perché se c’è qualcosa che non va nell’epitelio cilindrico
endocervicale loro se ne vanno sopra a riparare, se c’è qualcosa che non va in basso, loro vanno giù
a riparare l’epitelio pavimentoso stratificato; sono quindi cellule con potenzialità elevate, di
ricostruire tutto l’organo volendo e si trovano in un posto da dove dominano sia il versante
superiore, sia quello inferiore, endo e esocervice. Se un processo preneoplastico, una precancerosi
ha origine, il suo punto di origine è proprio lì, quindi si spiega come queste cellule siano implicate e
protagoniste della cancerogenesi, tant’è vero che quando si va a fare un PAP-test ( e pochi lo sanno
fare, perché bisogna prendere proprio questa zona) poi ve ne parlerò.
[IMMAGINE]Ecco la giunzione: questo è l’epitelio pavimentoso stratificato e questa è
l’endocervice dove si nota la posizione basale dei nuclei e questo è l’epitelio colonnare in cui il
nucleo appunto sta alla base vicino al connettivo, mentre il citoplasma sta su ed è un citoplasma
mucoide.
Come varia questa giunzione squamo colonnare in rapporto all’età? Importante anche per la tecnica
del PAP-test. In fase pre-puberale l’orifizio squamo colonnare si localizza all’interno del canale
endocervicale, durante l’adolescenza c’è però questo movimento, quasi che si retraesse l’epitelio
squamoso e possiamo avere una piccola eversione, perché una parte dell’endocervice si viene a
trovare quasi aperta fuori che è un fenomeno parafisiologico che si vede anche colposcopicamente
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come un’area rossastra perché è una mucosa endocervicale che si trova accanto ad 1epitelio
squamoso, questo fenomeno si chiama eversione e quando è particolarmente evidente, può
succedere anche in donne che hanno avuto gravidanze o particolari patologie infiammatorie, quando
quest’eversione è particolarmente estesa allora parliamo di ectropion; cmq nell’adolescenza c’è
questa eversione, poi, nella fase post-adolescenziale che succede?Questa zona di eversione
dell’endocervice,a contatto con i lattobacilli che normalmente non ci sono nell’endocervice, per
l’acidità e per gli stimoli ambientali va incontro ad1metaplasia squamosa ed è allora che la
giunzione “sembra”risalire(perchè non è 1risalita) perché quella parte di epitelio endocervicale che
sporgeva 1po’ verso l’esterno si è trasformata in metaplasia squamosa, quindi non ha in questo caso
significato oncologico. Nella menopausa, per 1serie di infiammazioni, gravidanze e così via
abbiamo il fenomeno inverso di inversione, cioè la giunzione squamo-colonnare se ne sale sopra, è
1risalita secondaria indotta da questi fenomeni progressivi di metaplasia squamosa. Questo significa
che in periodo post-menopausa se noi andiamo a fare 1colposcopia è difficile che riusciamo a
vedere la giunzione, non perché non c’è ma perché sta dentro.
[IMMAGINI] La metaplasia squamosa.Questo è 1epitelio pavimentoso stratificato, potreste dirmi
che è un’esocervice, chi mi dice che è una metaplasia squamosa? Questa è una ghiandola mucoide
che ci dice che siamo nel canale. Questo è frequentissimo nelle donne, che a volte cioè ci siano dei
sanguinamenti, delle perdite, non tanto legate all’endometrio ma all’endocervice;inoltre possiamo
avere episodi di endocervicite cronica, dove la mucosa endocervicale rimane cilindrica e fa delle
micropapille, il termine tecnico è endocervicite micropapillare, quando le vedete così è perché la
lama del microtomo le ha tagliate di trasverso,fenomeno frequente; così come sono frequenti queste
che nell’antichità chiamavamo uova di Naboth, cioè che queste ghiandole endocervicali soprattutto
con l’età tendono a diventare cisti dove col passare degli anni qualche dotto escretore si blocca e
allora la ghiandola che sta sotto forma 1struttura cistica, si chiamano uova di Naboth perché Naboth
pensava fossero uova, invece sono delle cisti. Questa è 1iperplasia microghiandolare e qui le
ghiandole sono così piccole che a stento si vedono; si sa che queste iperplasie microghiandolari di
cui si discute sono legate soprattutto all’assunzione di estrogeni e progesterone, quindi soprattutto
all’uso della pillola, anche se non si conosce ancora bene il significato e se possa essere correlato a
quale cosa. E questa è 1delle patologie più frequenti, i cosiddetti “polipi” polipi tra virgolette perché
spesso le infiammazioni determinano 1 spinta verso l’alto dell’epitelio endocervicale e si formano
come delle protrusioni che non hanno significato oncologico, vedete qua c’è un’emorragia,
un’infiammazione che determina una fibrosi, una protrusione e quindi un polipo cervicale.
Le infezioni HPV possono essere di vario tipo dal punto di vista macroscopico, innanzitutto
possono non avere alcun segno, nei portatori di HPV se andiamo a fare l’esame colposcopico non
troviamo niente, talvolta il PAP-test è positivo ,ma andando a fare lo colposcopia non si trova
niente; ma laddove c’è una lesione possiamo avere il condiloma acuminato che in sede cervicale è
molto raro, più frequente a livello perianale, acuminato perché assume una forma un po’ a
cavolfiore, molto esuberante; il condiloma piatto quando, invece, non assume questa forma
esofitica, vegetante, ma è solo piatto e molto spesso corrisponde a quelle aree biancastre che si
vedono, biancastre perché a volte l’epitelio reagisce formando uno strato corneo, anomalo di cui
parleremo, quasi per reagire all’infezione virale, vi hanno parlato di colposcopia? Sapete che ci
sono anche dei coloranti come l’acido acetico, il Lugol e così via…e poi possiamo avere il
papilloma che è una lesione unica con uno o più assi connettivo-vascolari delimitati da
quest’epitelio pavimentoso stratificato e, addirittura, in casi rari, possiamo avere un papilloma
invertito perché mentre solitamente il papilloma tende a crescere all’esterno, nel canale
endocervicale, l’invertito, invece, se ne va dentro, in profondità, però questo fortunatamente
succede raramente perché può creare dei problemi dal punto di vista della diagnostica; ma
soprattutto tutte queste lesioni, microscopicamente diverse, hanno una caratteristica citologica
comune che si chiama COILOCITOSI, poi la vedremo.
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[IMMAGINI]Ecco il condiloma, vedete, sono tutte queste creste, queste papille, spesso tagliate
trasversalmente che danno l’impressione di insulae con un piccolo asse connettivale al centro
tutt’intorno delimitato da epitelio pavimentoso stratificato; questo è il condiloma piano, quello che
voi vedete qui, vedete queste zone, queste cellule particolari? Queste corrispondono ad 1 coilocitosi,
qual è la loro caratteristica di base?Anzitutto possiamo vedere una zona che presenta un alone
chiaro perinucleare ben evidente, il nucleo sembra immerso nel vuoto, poi la membrana
citoplasmatica sembra ispessita, come se si condenssasse alla periferia, dentro c’è il vuoto, e poi la
caratteristica più importante, qui non la vedete ma la vedrete dopo, eccola,[altra immagine] i
margini della zona chiara sono netti, quasi una nettezza geometrica, come se tagliati, legati alla
condensazione del citoplasma per cui si crea una nicchia geometrica in cui si trova il nucleo che poi
difficilmente ha 1forma ovalare ma spesso è raggrinzito, gli americani usano il termine a “uva
passa”che è grinzosa, forma delle pieghe, e così è questo nucleo; quindi le3caratteristiche:
vacuolizzazione del citoplasma, la marginalizzazione del citoplasma che crea una chiara
evidenziazione di questa zona vacuolizzata e poi il nucleo ad uva passa.
[IMMAGINE]Qua vedete un’altra caratteristica, guardate questi filamenti sopra a tutto, sembrano
lamelle cornee, ma vedete qualcosa in queste lamelle cornee? Come si chiama questa situazione?
Questo è 1indizio di un disordine cinetico, perché solitamente lo strato corneo è rappresentato da
citoplasma, cellule cornee, se arriva il nucleo lì vuol dire allora che le cellule non sono ancora
completamente cornee, vuol dire che c’è 1accelerazione cinetica tale che le cellule arrivano sopra a
formare lo strato corneo quando non sono ancora pronte , questo fenomeno prende il nome di
PARACHERATOSI, differente dalla discheratosi, lo vedremo più avanti.
Parliamo della DISPLASIA.
Quest’immagine voi già la conoscete, non la commento, ricordate che la displasia lieve riguarda il
terzo inferiore, la grave riguarda tutto lo spessore dell’epitelio, quindi cellule atipice identificate in
tutto lo spessore dell’epitelio, la moderata è 1situazione intermedia quando sono coinvolti i 2/3
dell’epitelio; vi ricordo anche altre 2 cose molto importanti: la displasia si chiama lieve quando
parte dal basso, perciò si chiama lieve quando è in partenza, quando invece ha coinvolto tutto
l’epitelio è arrivata al suo top e ancora ricordate che la membrana basale non dev’essere superata,
nel caso non è più displasia. Tra displasia grave e carcinoma in situ potremmo avere uno di quei
dibattiti differenzivi che non finiscono più, pensate che praticamente, clinicamente e dal punto di
vista terapeutico ma anche anatomo-patologico sono 2situazioni talmente simili che è inutile
bombardarvi di nozioni inutili, perché sono praticamente la stessa cosa anche se non tutti sono
d’accordo. Nella valutazione di queste displasie si confrontano 2sistemi: il sistema CIN è quello più
antico, il sistema SIL quello più moderno. Quali sono le differenze tra i 2?
Il sistema CIN (neoplasia intracervicale) è il sistema tradizionale, SIL significa squamose intra
lesion. CIN si differenzia in:
CIN1 displasia lieve;
CIN2 displasia moderata;
CIN3 displasia grave.
A questo punto a Bethesda ( in America) c’è un istituto oncologico dall’immagine prestigiosa in tutt
il mondo perché parte delle classificazioni partono da questo istituto, creò il SIL che riconosce solo
due classificazioni:
L-SIL basso grado;
H-SIL alto grado.
L-SIL corrisponde solo al basso grado (CIN1) e alla coilocitosi perchèla displasia lieve può esserci
da sola, ma nella maggior parte dei casi è associata alla coilocitosi e allora se scriviamo L.SIL
dobbiamo precisare se c’è coilocitosi, se displasia, se entrambe sono presenti.
E’ quindi una semplificazione del sistema CIN che nasce dal fatto che il ginecologo se ha una
displasia grave sa cosa fare, fa 1conizzazione, ma se ha displasia moderata, non sa come
comportarsi e allora si è risolto il problema facendo una categorizzazione netta (che io non
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condivido), quindi nell’H- SIL noi troviamo la displasia moderata e la grave;ovviamente questo
impone delle forzature, perché se il patologo mette displasia moderata destina la paziente alla
conizzazione, in realtà già la classificazione è 1forzatura.
Nel sistema CIN, inoltre c’era maggiore considerazione dell’adeguatezza del campione(del PAPtest), per cui questo poteva essere adeguato, inadeguato o valutabile ma limitato da scarsità
cellulare, etc. ora è adeguato o inadeguato, sì o no.
Qual è l’evoluzione clinica di un L-SIL? Questo può andare in regressione, scompare nel 62% dei
casi quindi la conizzazione non è giustificata tranne quando l’L-SIL è diffusa un po’ a tutta
l’endocervice, l’estensione può essere un motivo; può mostrare resistenza nel 22% dei casi, può
progredire in una minoranza del 16% dei casi e l’atteggiamento più razionale è quello di attendere.
H-SIL, invece, è un carcinoma e può essere invasivo,in 3 anni può essere del11%, a 5 anni il22%, a
9 anni il 33% quindi è giustificata la conizzazione.
Nell’endocervice abbiamo un adenocarcinoma che quindi si differenzia dal carcinoma squamoso
dell’esocervice, un 15% dei tumori della cervice ha 1struttura ghiandolare. Anche in questo caso
abbiamo una displasia di basso grado, una displasia di alto grado e un carcinoma in situ che è
assimilabile all’alto grado, però questa situazione del’endocervice è meno conosciuta, meno
studiata, meno analizzata nel suo significato clinico perché tutti abbiamo focalizzato la nostra
attenzione su significato CIN e SIL.
[IMMAGINE] Qui vi ho segnato con delle frecce tutti quei nuclei più a uva passa, questa, vedete,
è1mitosi iniziale. Vedete qui c’è una situazione di displasia lieve perché colpisce il terzo inferiore,
anche qui non vediamo più le cellule disposte a palizzata come dovrebbero essere e in superficie
vediamo questa coilocitosi e addirittura qua vediamo la paracheratosi, quindi troviamo le
3caratteristiche basi. Inizialmente la gravità del carcinoma non veniva correlata al virus, perché
laddove questo era presente potevamo non trovare cellule coilocitiche( la coilocitosi è1effetto
citopatico indotto dal virus) , ma ciò testimonia un’altra caratteristica di questo virus, che si integra
nel menoma; la vacuolizzazione del citoplasma nella coilocitosi è legata alla replicazione del virus,
invece questo virus si può integrare nel genoma, anche in maniera episomiale, e questo succede
soprattutto nel cancro; se noi facciamo l’immunoistochimica non possiamo identificare il DNA,
l’RNA e così via , ma possiamo identificare gli antigeni dell’envelope, della capsula, e trovavamo
queste positività nella displasia lieve che tendevano a scomparire nella displasia grave e nel cancro,
perché lì non c’era replicazione matura dell’envelope e di tutto il resto e allora una corrente di
pensiero pensò che il virus non aveva niente a che vedere con il cancro, si è visto invece che ha a
che vedere e poi vedremo perché.
[IMMAGINE]Questa è 1displasia severa però vedete queste cose qui, queste sono emazie, sono i
vasi, incomincia a gettare il suo sguardo maligno sullo stroma, vedete come la membrana basale si
assottiglia o si ispessisce, insomma sta subendo fenomeni di oscillazione e talvolta questa displasia
si estende alle ghiandole, questa ghiandola è normale ma questa no, è metaplasma squamosa con
displasia di alto grado, quindi quando si fa la conizzazione bisogna stare ben attenti a prendere
anche le ghiandole perché il processo può persistere, conizzazione che va fatta rispettando
l’anatomia dell’utero a seconda anche della paziente.
Se andiamo a fare il Ki67, a testimonianza di quanto vi dicevo nella parte generale c’è 1disordine
cinetico, in un epitelio normale le cellule in fase proliferativi sono quelle dello strato basale e
parabasale, che sono le cellule meno differenziate, se invece andiamo a vedere la displasia vedete
che queste tendono ad estendersi verso l’alto, a testimonianza del fatto che si è perso un gradiente
maturativo.
Noi sappiamo che il 16 e il 18 sono i virus più frequentemente coinvolti nel cancro e la
vaccinazione riguarda solo questi 2ceppi, molti altri ceppi incidono in misura minore ma per un
totale superiore al20% e sono considerati a rischio intermedio o a basso rischio; allora io ho molti
dubbi sulla vaccinazione, anzitutto perché noi siamo coperti per il63%, ma per un 37%dei casi
questa non ci copre, poi non ci sono ancora studi sufficienti per dirci quanto è durevole questa
vaccinazione o che ci dicono bene i risultati, inoltre la certezza di essere completamente coperti
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induce dei comportamenti sessuali ad alto rischio e quindi aumenta il rischio di contrarre uno di
questi altri virus; e poi c’è un altro problema, l’adenocarcinoma della cervice, che addirittura per
quanto riguarda la malignità è molto maggiore dello squamoso e poi non sono d’accordo che ad
1bambina di11-12 anni, nonostante i tempi siano evoluti, vadano spiegate tutte queste cose, credo
che in alcuni casi possa rappresentare 1traumatismo e ci sono d’altronde degli interessi economici
spaventosi, inoltre l’efficacia del vaccino dipende molto anche dal tipo e dal numero di rapporti
contratti che ovviamente fanno aumentare il rischio. Ma perché il 16 e il 18 hanno un potenziale
maggiore?Perchè questi virus producono delle proteine che hanno una qualche diversità fra di loro,
soprattutto l’E6 e l’E7 molto efficaci a bloccare sia la proteina codificata dall’Rb sia la p53, sia altri
oncosoppressori, mentre le proteine codificate da altri virus sono meno efficaci. Quindi interazione
con Rb, p53, effetti sulla proliferazione e sull’immortalizzazione della cellula, quindi inibizione
dell’apoptosi, aumenta la spinta verso il processo neoplastico; in condizioni invece normali può
succedere che si determinano un’inibizione delle telomerasi, una instabilità dei centrosomi, una
metilazione dei promotori, per cui si va verso la senescenza replicativi, come è normale che quando
una cellula devia vada verso una senescenza replicativase questo non succede ha inizio un processo
che coinvolge tutta una seri di proteine oncosoppressori; ed è così perché se confrontiamo
l’incidenza di infezione virale con il cancro, c’è un rapporto molto particolare: vedete l’infezione da
papilloma virus tra i24 e i 29 anni raggiunge il suo apice per poi discendere fino ai 64; il cancro,
invece , raggiunge il suo apice ad 1distanza di 10, 15 anni, questo è il tempo di latenza affinché
accadano tutta una serie di fenomeni che determinano il cancro; il PAP- test soprattutto in occidente
ha avuto un grande successo, lo dimostra il fatto che nel 1948 l’incidenza del cancro alla cervice era
di 34/100000casi oggi l’incidenza è inferiore a 10/100000casi, quindi c’è stata una riduzione
drastica del cancro alla cervice e, inoltre, quando vengono trovati dei cancri, vengono trovati in uno
stadio iniziale che non era quello di una volta che invece era piuttosto invasivo ed aggressivo.
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Anatomia Patologia
15/11/2010
Prof. Rossiello.
Concludiamo la cervice.
Questo che vedete è una specie di mappamondo dell’American Cancer Society (A.C.S)
che rappresenta l’incidenza del cancro della cervice uterina nelle diverse aree
geografiche. Come potete vedere,l’incidenza va da quest’area a righe,fino al rosso,dove
c’è l’incidenza più alta. I paesi musulmani per ovvi motivi hanno una bassa incidenza,per
altri motivi l’Australia,mentre le regioni occidentali,compresa l’Italia si situano in una zona
bassa comunque,con un’incidenza tra i 7.3 e 16.2 per 100.000 donne per anno. Ci sono
paesi dell’America latina e della zona centro africana che hanno un’incidenza che arriva a
superare 42 per 100.000 casi,che poi non si discosta molto dall’incidenza che avevamo
dalle nostre parti 50-60 anni fa.
Per definizione,il carcinoma della cervice è il carcinoma squamoso,ed è quello più
importante. Per squamoso s’intende che tende ad una differenziazione squamosa,tende
perché può avere comunque vari gradi di differenziazione.
Quindi le cellule vagamente(perché sono cellule atipiche) ricordano cellule che hanno un
citoplasma acidofilo. Però qui c’è un concetto fondamentale che condiziona tutto il
trattamento chirurgico e anche tutta la valutazione prognostica: dipende dall’estensione
del cancro. In che modo?
Noi distinguiamo un carcinoma microinvasivo e un carcinoma invasivo.
Per arrivare a questa categorizzazione ci sono voluti decenni di studi e si è visto che
quando un carcinoma della cervice viene preso in tempo utile,certamente è meglio
prenderlo quando c’è la displasia,ma anche se abbiamo superato la fase di displasia e di
ca in situ,l’importante è che non sia diventato invasivo e non abbia superato questi limiti:
cioè che abbia una profondità secondo un asse longitudinale che non superi i
5mm,ovviamente è una valutazione che si fa al microscopio,e abbia un’estensione
laterale, quindi trasversale che non superi i 7mm. Quindi sono due i parametri:la profondità
e l’estensione. Se il carcinoma è al di sotto di questi due limiti (5 e 7 mm) lo classifichiamo
come carcinoma microinvasivo,e questo ha grande importanza ai fini della prognosi e del
trattamento chirurgico.
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Il carcinoma invasivo invece può essere di tre tipi istologici:
a grandi cellule: -cheratinizzante
-non cheratinizzante
a piccole cellule
Cheratinizzante è quando fa materiale corneo,cheratina,non cheratinizzante quando
questa formazione non c’è. Quindi i tipi sono 3:a grandi cellule,suddiviso in due
sottotipi:cheratinizzante e non cheratinizzante e a piccole cellule.
Poi ovviamente abbiamo anche qui un grading di cui parleremo più avanti: T1 ben
differenziati, T2 moderatamente differenziati,T3 poco differenziati.
Poi abbiamo il carcinoma verrucoso ,molto spesso legato all’infezione da Papilloma virus
in maniera proprio intima,tant’è vero che a volte troviamo addirittura la coilocitosi. E si
chiama verrucoso perché somiglia ad una verruca,cioè ad un’escrescenza,ed ha anche
un’altra caratteristica,cioè che è cosi ben differenziato,perché forma cheratina,molta, che
presenta qualche difficoltà nella distinzione con le lesioni benigne da HPV,anche perché è
difficile trovare l’invasività. Dal punto di vista istologico è il tipo più differenziato che esiste.
Abbiamo poi il carcinoma a cellule fusate. Questo carcinoma è come se assumesse un
fenotipo quasi mesenchimale: abbiamo transdifferenziazione.
Però,come ci accorgiamo che è un carcinoma e non è un sarcoma? Perché se le cellule
sono fusate,per prima cosa uno pensa ad un sarcoma. Allora se uno ha esperienza con gli
occhi se ne accorge subito,ma se si vuole una conferma,basta fare la citocheratina.
Queste cellule esprimono la citocheratina e possono anche coesprimere la vimentina;coè
è come se fossero cellule che non hanno ancora deciso se essere epiteliali o
mesenchimali. Le cellule fusate del sarcoma sono invece sempre citocheratina negative.
Quindi possiamo capire che si tratta di un carcinoma squamoso a cellule fusate perché ha
la citocheratina.
Poi abbiamo il carcinoma a cellule basalioidi, che non ha niente a che vedere con il
carcinoma basocellulare che è un cancro di serie b. In questo caso è un cancro di serie a.
Il basalioma è un tumore cutaneo,maligno relativamente perché non da mai
metastasi,quindi si può essere relativamente ottimisti sui basaliomi. Questo invece no,è un
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carcinoma abbastanza aggressivo.
Basalioide perché queste sono cellule che hanno scarso citoplasma,quindi somigliano,ma
è solo una somiglianza,alle cellule basali,che sono costituite soprattutto da nucleo e da
scarso citoplasma.
E poi abbiamo altre varietà di cui non parliamo proprio.
Poi abbiamo l’adenocarcinoma. Fortunatamente incide per il 15% su tutte le neoplasie
epiteliali maligne della cervice,mentre il carcinoma squamoso o carcinomi imparentati al
carcinoma squamoso,come quello verrucoso incidono per l’85% sui carcinomi della
cervice uterina. Fortunatamente,perché questo cancro,sotto il profilo della
malignità,diciamo che ha una marcia in più!
Perché è un carcinoma che nasce nell’endocervice e che tende precocemente a
metastatizzare. Inoltre,poiché le cellule sono più profonde,è più difficile da cogliere nel
Pap-test rispetto alla displasia grave. Abbiamo visto che nel concetto di SIL c’è anche la
displasia delle ghiandole endocervicali e lo vedremo tra poco.
L’adenocarcinoma è il carcinoma classico endocervicale. Può essere microinvasivo o
invasivo. Valgono gli stessi concetti espressi prima per il carcinoma squamoso,cioè gli
stessi limiti;però vi devo dire che raramente cogliamo l’adenocarcinoma nello stadio
microinvasivo. Ne esistono diversi tipi,legati all’embriogenesi della sfera genitale
femminile,per farvi capire che l’organizzazione di questi tessuti ha un comune
denominatore di partenza e questo poi determina una serie di patologie strettamente
correlate. Ne parleremo dopo.
Può essere di tipo endocervicale,cioè un carcinoma che fa muco,oppure endometrioide
cioè che somiglia a un carcinoma dell’endometrio e si vede perché il citoplasma è
sieroso,ovvero eosinofilo,mentre nel tipo mucoide il citoplasma tende ad essere
bianco,cioè non si colora,o debolmente basofilo,il muco cosi si vede. Poi abbiamo il tipo
intestinale,pensate che aberrazione. Ma quando faremo l’embriogenesi vedremo che non
è proprio un’aberrazione. Poi abbiamo il carcinoma villoghiandolare,che per ora non
capirete e lo capirete quando parleremo dell’intestino. Tende comunque ad avere uno
sviluppo villoso,immaginate un vegetale che ha uno sviluppo villoso,o immaginate le guglie
del duomo di Milano: un carcinoma con delle digitazioni. Questo somiglia ad un tipo di
carcinoma che abbiamo nell’intestino. Tipo “glassy cell”: cellula vitrea,cioè con una
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membrana nucleare molto spessa,una zona chiara centrale. Questa glassy cell somiglia
alla gemella dell’orfanella anni.(?????)
Tipo adenosquamoso vuol dire che in una stessa ghiandola possiamo trovare una
componente di un carcinoma squamoso e una struttura di adenocarcinoma,come se ci
fosse stata in questa ghiandola una metaplasia squamosa maligna. Quindi una parte è
ghiandolare e una parte è squamosa. Tutte queste confusioni sono una ulteriore conferma
del ruolo che hanno le cellule staminali,perché essendo cellule cosi come stanno nel
momento in cui agisce una noxa neoplastica,nel momento in cui impazziscono,possono
darci diversi quadri. A noi interessano questi quadri perché ognuno di essi poi ha una sua
storia,un suo grado di malignità,e questo poi ci consente di esprimere un giudizio. A parte
che poi c’è anche un problema di diagnosi,perché se uno non conosce che esiste il glassy
cell nell’intestino,cioè a cellule vitree,può anche pensare ad una metastasi.
Quindi c’è un problema di diagnosi e di prognosi.
Per concludere,c’è un carcinoma che sta dovunque,nella mammella,nelle ghiandole
salivari,nella cute,ecc,ne sentirete parlare moltissimo,ed è un carcinoma molto
interessante che si chiama carcinoma adenoideo-cistico.
L’aspetto più classico,gli americani dicono, somiglia ad un pattern a canne d’organo.
Immaginate le canne d’organo tagliate trasversalmente: ha delle cavità geometriche. Ora
vedere un cancro che fa dei cerchi geometrici,è una novità. Ma perché fa questi cerchi
geometrici?non lo potete sapere,e fino a 10 anni fa non lo sapevamo neanche noi. Il
motivo è che questo cancro non è fatto proprio di cellule epiteliali,ma è fatto da cellule
cosiddette mioepiteliali. Molto spesso in quasi tutte le strutture ghiandolari,noi abbiamo
parlato del sistema neuroendocrino,abbiamo detto che le cellule neuroendocrine hanno un
ruolo di batterista,sono dei pace maker che danno il ritmo,però chi risponde a questi
mediatori chimici sono queste cellule mioepiteliali che si dispongono alla periferia di
queste strutture ghiandolari e sono delle cellule che hanno un fenotipo misto,muscolare ed
epiteliale. Qual è la loro funzione? Quando si contraggono esce fuori la secrezione. È
ovvio che la capacità di fare queste cellule mio epiteliali in un tessuto ghiandolare,risiede
anche nelle cellule staminali,per cui questo cancro è un falso adenocarcinoma perché
queste non sono ghiandole,ma sono cavità,perché queste cellule mio epiteliali secernono
come un muco,il quale allontana le cellule tra di loro per compressione,e si creano delle
cavità geometriche. Secerne oggi,secerne domani,si viene a creare un buco riempito da
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questo liquido. Questo tipo di cancro,che ha anche un aspetto strano,non è un cancro
molto maligno,però ha una caratteristica quasi unica,pensate che anziché diffondersi per
via ematica o per via linfatica, per motivi che non riusciamo ancora a spiegare,diffonde
seguendo le guaine nervose. Noi vediamo che queste cellule si insinuano nei nervi tra le
cellule di Shwann. Se vogliamo è una malignità locale estesa. Possono dare le
metastasi,ma più raramente.
Poi abbiamo,come in quasi tutti gli organi,il carcinoma neuroendocrino.
Vediamo ora alcuni esempi istologici.
Il carcinoma microinvasivo. Ecco voi vedete sopra che è un carcinoma sicuramente, e poi
vedete l’invasività. Per esperienza vi posso dire che in questo caso è inferiore anche a
2mm di profondità. Ma anche in superficie deve essere inferiore a 7mm. Qua vediamo solo
un pezzo,ma si presume che sia circoscritto. Questo concetto di microinvasività vi deve
essere chiaro perché è molto importante.
Qui vediamo un altro esempio di carcinoma microinvasivo,vedete,qui vediamo il cancro,e
poi vedete questo gettoncino,è un carcinoma microinvasivo,poco distante
dall’epitelio,quindi non c’è una franca invasività massiva,ma qualche gettone che è
sfuggito un poco al controllo.
Questi poi sono i carcinomi invasivi,fortunatamente però noi di questi non ne vediamo più
grazie alla colposcopia e ai Pap-test. Vedete qua un’esocervice,vedete come è presa
l’eso,si capisce che si approfondisce anche nell’endocervice, e qua si vede già a occhio
che non siamo nei microinvasivi.
Addirittura vedete cosa succede quando si sfugge al controllo del cancro della cervice.
Vedete qua è un cancro della cervice che si è esteso all’utero in maniera massiva,vedete
questa è la cavità uterina che è diventata adesso una fessura,queste masse biancastre
sono il cancro che lambisce un po’ anche la parete della vescica. Anche questa vescica
non è normale,perché ha tutti questi fasci muscolari,sembra quasi la parete del cuore,si
chiama vescica a colonne,ed è caratteristica di una donna che soffre di cistite cronica con
fenomeni ostruttivi,per cui la vescica si ipertrofizza. D’altra parte si spiega anche questa
vescica ipertrofica in questo caso,perché vedete che questo cancro comprime a livello
della regione del trigono,quindi questa è una reazione a questi fenomeni di
compressione,per cui la vescica si ipertrofizza. Questo è molto frequente nelle donne.
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Qua invece vedete un’estensione diretta alla vescica, e si estende anche alla parete
vaginale,va verso l’alto,va verso la vescica, e anche alla parete del retto,in alcuni punti si
ulcera proprio. Quindi questo è un cancro veramente massivo,la paziente è stata
operata,ma discutibilmente. Se il cancro non è colto in tempo,vedete che catastrofe.
Vedete questo è un carcinoma squamoso invasivo,e in genere quando è ben differenziato
ha una caratteristica: le cosiddette perle cornee. Sono delle strutture lamellari
concentriche di cellule cornee che mantengono il nucleo. Quindi sono cellule che in
qualche modo vorrebbero imitare il processo di cheratizzazione normale,ma non ci
riescono perché c’è una paracheratosi,sono cellule atipiche. Le perle cornee sono una
caratteristica dei carcinomi ben differenziati. Talvolta questi cancri si presentano in una
maniera non proprio tipica e possono assumere quest’andamento polipoide.
Questo è un carcinoma squamoso che sembrava un polipo,e questo è il motivo per cui il
polipo va sempre esaminato,perché nella stragrande maggioranza dei casi è un polipo di
quelli di cui abbiamo parlato l’altra volta,ma in rari casi può essere invece un cancro
polipoide,che ha cioè i caratteri macroscopici di un polipo e invece è un cancro.
Questo è quello a cellule basalioidi. Vedete già a occhio che mentre nei cancri di prima
vedevamo un ampio citoplasma,qui le cellule sono addirittura disposte quasi in sincizi,una
addosso all’altra,perché hanno scarso citoplasma.
Questo è l’adenocarcinoma in situ,che è un’entità virtuale,perché è difficile da
acchiappare. Perché in situ. Vedete qua questa ghiandola mantiene ancora il carattere
mucoide,quindi è una ghiandola normale. A un certo punto nell’ambito di questa ghiandola
molto irregolare e molto dilatata,vedete un epitelio atipico,pluristratificato,e questo è il
carcinoma in situ,però vedete che non supera mai la membrana basale esterna della
ghiandola. È difficile però osservare il cancro in questa fase,perché non riusciamo ancora
a cogliere il cancro in questa fase così precoce.
Questo è quello endometrioide,l’endometrioide ha un’altra caratteristica,ovvero che è
papillare. Oltre ad essere sieroso questo ha un citoplasma acidofilo,non più mucoide,però
soprattutto qui si vede bene la tendenza a formare papille all’interno di queste cisti
ghiandolari. Questa è una caratteristica del carcinoma endometriale che è quasi sempre
papillare.
Questo è l’adenocarcinoma mucoide,vedete questi grandi laghi di muco,perché è un
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carcinoma che produce tanto di quel muco che si formano queste aree bianche o poco
colorate.
Qua l’adenosquamoso,voi vedete le strutture ghiandolariformi affianco a strutture
squamoidi.
Qui è l’adenoideo-cistico. Vedete sono tutte belle cavità con dentro del materiale che
spesso non si vede perché quando si taglia non sempre viene. Vedete come sono
geometriche queste cavità,per cui uno rimane colpito, perché in genere un cancro non è
mai cosi rispettoso della geometria.
Questo è il carcinoma neuroendocrino,a piccole cellule. La conferma che è un carcinoma
neuroendocrino viene dalla ricerca della cromogranina.
Altri tumori della cervice. E qui c’è un elenco enorme,però mi soffermo solo su 2 o 3 forme.
Il cosiddetto rabdomiosarcoma botrioide. È un tumore in effetti dei bambini che coinvolge
la cervice,ma anche tutti gli organi genitali,anche la vagina.
Anni fa ci fu un caso clamoroso da un punto di vista giudiziario,di una bambina che morì in
ospedale,non vi dico come,ma addirittura ci fu un medico legale che di fronte ad una cosa
del genere avanzò il sospetto che il padre l’avesse violentata,per cui questo andò in galera
fin quando un anatomopatologo disse che quelle masse non erano un segno di
violenza,ma erano un rabdomiosarcoma botrioide. Il termine botrioide è un termine un po’
antico per dire a grappolo d’uva.
Tumori mulleriani misti. Questi adesso li lasciamo in sospeso,perché l’epitelio mulleriano è
l’epitelio primitivo da cui deriveranno tutti gli organi genitali. Tutti questi tumori mulleriani
misti fanno degli scherzi notevoli,per cui hanno una grande varietà di aspetti morfologici.
Certamente la loro caratteristica essenziale è che sono dei tumori che hanno una
componente epiteliale maligna ed una componente mesenchimale pure maligna. Quindi
sono tumori particolari. Non ne parleremo adesso perché sono più caratteristici in altri
organi genitali.
Poi abbiamo tumori muscolari lisci.
Il tumore mulleriano maligno,vedete che qui ha una componente epiteliale che esprime
anche la citocheratina e una componente mesenchimale anch’essa maligna. Quindi è un
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tumore misto,doppiamente maligno.
La stadiazione FIGO(federazione internazionale ostetrici e ginecologi) è quella più seguita.
Questa stadiazione è molto simile a quella TNM,con poche differenze.
Ia => ha le caratteristiche che vi ho detto prima,cioè 5 e 7mm. Si suddivide in 2 sottotipi:
Ia1 quando l’invasione inferiore a 3mm. Ia2 quando l’invasione è tra 3 e 5 mm.
Ib=> già cambia perché l’invasione è maggiore,ma comunque non c’è estensione oltre la
cervice. Quindi l’ Ib è il cancro della cervice che eccede o i 5mm o i 7mm,o
entrambi,purché rimanga ancora alla cervice.
Lasciamo stare queste altre sottocategorie che non ci interessano.
Allo stadio II il cancro va fuori dalla cervice,quindi interessa altri organi ma non alla pelvi e
ad altri organi pelvici. Quindi può avere infiltrazioni alla vagina,non al terzo inferiore né ai
parametri,mentre IIb da infiltrazioni alla vagina e ai parametri,però mai al terzo
inferiore,quindi è un’estensione che è più vicina alla sede del cancro.
Stadio III quando c’è un’estensione alla pelvi,oppure al terzo inferiore della vagina.
Stadio IV quando c’è un’astensione addirittura extrapelvica,cioè retto,vescica ecc,però
questo per fortuna si vede raramente.
La cosa più importante è capire se è stadio I o stadio II,perché lì c’è il taglio netto. Perché
fino al primo stadio si può fare un tipo di chirurgia conservativa,dallo stadio II in poi è una
chirurgia demolitiva,nello stadio III e IV è discutibile l’utilità dell’intervento chirurgico e
molto spesso si preferisce radioterapia o altri tipi di terapia.
Vedete la sopravvivenza come cambia,queste sono tabelle dell’American Cancer Society:
stadio Ia1 la sopravvivenza è 99% a 5 anni,quindi quasi totale,anche perché bisogna
vedere se quell’1% era stato stadiato bene,perché la stadiazione implica per
l’anatomopatologo un grande impegno,perche bisogna fare tante sezioni e vedere che in
nessuna sezione si eccedano i limiti.
Stadio Ib già scendiamo all’80%. Al II arriviamo al 70%. Al III attorno al 30%. Al IV
arriviamo attorno al 10%.
Quindi vedete,c’è un rapporto diretto tra l’estensione del cancro, l’aggressività, lo stadio in
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cui noi l’abbiamo trovato.
In genere fino allo stadio Ia1,se si tratta di un soggetto giovane si può fare una semplice
conizzazione,o l’isterectomia semplice se magari il soggetto lo richiede o se si tratta di una
donna più anziana. Noi abbiamo un record di isterectomie in Campania. Le isterectomie
causano molti problemi nella statica del pavimento pelvico.
Dallo stadio Ia2 fino allo stadio Ib deve essere fatta l’isterectomia radicale con diverse
estensioni,a seconda dello stadio e dell’estensione. Ci deve essere anche la
linfoadenectomia. Qui è un grave errore fare il linfonodo sentinella perché è difficile da
identificare,poiché c’è un incrocio di vie linfatiche tra destra e sinistra,che in genere non
c’è nella mammella. Si può fare anche la radioterapia a campi interni o campi
esterni,mediante degli aghi.
Dallo stadio II è opportuno forse non fare neanche più la chirurgia,ma limitarsi solo alla
radioterapia.
Come va fatta la conizzazione.
Tutto va fatto secondo uno schema di quadranti. Chi fa l’intervento dovrebbe indicare un
punto di repere per l’orientamento. Questo è molto importante perché nel caso di
reintervento bisogna capire a che livello c’è la maggiore invasività,e anche per chi ha fatto
la colposcopia. In genere il punto di repere si mette alle ore 12,se uno vuole essere
proprio preciso ne mette un altro alle ore 6. Poiché i prelievi vanno fatti secondo uno
schema radiante,almeno 12 sono prescritti, a spicchi,seguendo lo schema di un orologio.
E poi con dei coloranti vitali,che persistono ai processi di fissazione,si dovrebbero indicare
i margini (prossimale,mediale,laterali),per sapere dove è avvenuta l’invasione. Ma questa
è la teoria,in pratica il sistema a volte salta,perché non c’è il punto di repere. È molto
importante anche valutare l’estensione all’endocervice,perché lì c’è l’apice del
cono,mentre la base sta verso il basso. Nasce un problema:a volte anche le ghiandole
endocervicali che stanno sotto,partecipano a questo processo neoplastico e quindi noi
troviamo delle aree di carcinoma,di metaplasia squamosa con displasia grave,o di
carcinoma squamoso che coinvolge anche le ghiandole. Tant’è vero che ci sono delle
raccomandazioni sull’apice,ma non vi voglio appesantire.
Quindi bisogna andare a vedere anche le ghiandole,in modo che poi nel giudizio finale
dell’anatomopatologo potrà essere scritto in modo chiaro che i margini sono
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indenni,perché se i margini sono indenni a tutti i livelli dei quadranti,vuol dire che
l’intervento è stato risolutivo,altrimenti bisogna re intervenire.
E adesso parliamo del Pap-test. Qui vedete un francobollo americano per la
commemorazione di Papanicolau,medico di origine greca,a cui dobbiamo il Pap-test.
Anche la colorazione che usiamo per questo test si chiama colorazione di Papanicolau. È
una colorazione molto complessa. È un metodo tetra cromico,cioè con 4 coloranti diversi
che ci permettono di avere una serie di informazioni di cui parleremo. Come si fa il Paptest.
Si va con una specie di microspatolina anche nell’endocervice perché sappiamo che la
giunzione sta la,perché è quella la zona da vedere: la giunzione e l’endocvervice,perché è
capitato tante volte che fuori non c’era niente,ma dentro si. O si deve usare questa spatola
particolare che è tipo spazzolino,oppure questo tipo di spatole bicorni,con un braccio più
sottile che va nell’enocervice e uno più smussato,più grosso che va nell’esocervice.
Anche sul vetrino quindi dopo lo striscio,avremo su una parte le cellule endocervicali e
sopra o sotto tutte le cellule esocervicali. Vi ricordo che le cellule endocervicali sono
cilindriche,mucoidi, e che è indispensabile vederle in un soggetto che non è ancora in
menopausa per i criteri di adeguatezza. In post menopausa non è più obbligatorio vederlo.
Se mi arriva un Pap-test di una donna di 40 anni,io devo dire inadeguato se non trovo
cellule endocervicali o muco. Nel periodo perimenopausale invece l’epitelio endocervicale
se ne sale sopra,la spatola non ci arriva più. In tal caso anche se non vediamo cellule o
materiale endocervicale dobbiamo accettare per buono il prelievo.
Vedete come si scrive un Pap-test. Già vi ho parlato del sistema Bethesda. Sul Bethesda
3 io non sono molto d’accordo, infatti continuo ad usare il Bethesda 2. In effetti c’è un
primo giudizio che riguarda l’adeguatezza del campione: adeguato,inadeguato o
parzialmente adeguato. Parzialmente adeguato vuol dire valutabile,ma limitato da. Le
limitazioni sono per esempio il periodo,perché il prelievo non si fa mai in periodo
perimestruale,per la presenza di sangue. Questo giudizio significa tra colleghi: ripetilo in
un giorno più consono!
Oppure da un errore di fissazione,perché una volta fatto il Pap-test ci sono dei fissativi e
spesso se li scordano e ci arriva avvolto nella carta (un cart-test). Oppure se il ginecologo
sta nervoso e striscia forte,oppure striscia avanti e dietro con la spatola,le cellule si
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rompono e allora si dice che quel test è limitato da difetti di stesura. Oppure può capitare
che il ginecologo distrattamente usi strumenti non idonei,come il cotton fiock,che spesso
viene utilizzato,ma il pap-test non serve a niente. Alcuni addirittura usavano l’abbassa
lingua.
Il giudizio successivo è se il pap-test è normale,il ginecologo però ci deve dare anche la
data del ciclo,perché se il pap-test va fatto nei periodi centrali del ciclo,quindi lontano dalle
mestruazioni. Per questo ci sono delle linee guida internazionali. Noi possiamo dare
anche giudizi ormonali,su come procede questa persona,a seconda della maturazione
cellulare. Possiamo dire se ci sono alterazioni cellulari benigne,e in questo caso abbiamo
infiammazioni e infezioni. La presenza di miceti è dovuta a scarsa igiene o eccessiva
igiene. Per quanto riguarda l’herpes,oggi si vede molto meno,20 anni fa,il posto del
papilloma virus lo teneva l’herpes e le lesioni erpetiche erano molto frequenti mentre ora
sono molto rare. Il lattobacillo è bastoncellare;se trovo invece cocco bacilli vuol dire che
c’è un’infezione da alterazione della flora batterica vaginale. Oppure il famoso trichomonas
che una volta era diffusissimo,ma oggi si vede molto meno. O altre infezioni come la
gardnerella vaginalis.
Oppure possiamo avere alterazioni reattive riparative,perché quando si va a prendere
l’endocervice,in quella zona spesso ci possono essere dei fenomeni metaplastici,per
irritazione o per infiammazione. Una di queste alterazioni è l’atrofia. L’atrofia,soprattutto in
soggetti vicino ai 50 anni,cioè in periodo perimenopausale,ha un suo significato,soprattutto
quando è moderato-severa,perché allora abbiamo dei segni di distrofia per carenze
ormonali,diciamo che se ne cade quasi l’epitelio e troviamo nello striscio cellule
appartenenti agli strati inferiori che normalmente non devono comparire nello
striscio:cellule basali,parabasali,c’è una tendenza alla cheratosi. In questi casi consigliamo
al ginecologo di fare una terapia ormonale locale,con ovuli e di ripetere il Pap-test dopo 12 mesi,il quale ritornerà normale se si trattava di una distrofia,normale come se si trattasse
di una ragazza,anche se è un soggetto più avanti d’età.
Veniamo alla terza possibilità: abbiamo normale,reazioni infiammatorie o reattive,quindi
anche infettive e anomalie cellulari. Quali sono le anomalie cellulari. Noi possiamo avere
L-SIL che corrisponde a due categorie:HPV quindi coilocitosi o CIN-I. H-SIL invece è CINII o CIN-III. CSASI(cellule squamose atipiche di significato indeterminato). In questo caso
diciamo al ginecologo che ci troviamo di fronte a delle atipie che non corrispondono
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perfettamente alla displasia,però c’è un sospetto,allora in questo caso è come dire al
collega di fare una colposcopia e se trovi una lesione fai una biopsia,o ripeti il pap-test.
Oppure carcinoma squamoso,cioè qualcosa in più della displasia,oppure cellule atipiche
ghiandolari,quindi c’è tipo una displasia delle porzioni ghiandolari;c’è anche la dizione
“cellule ghiandolari atipiche di significato indeterminato”,cioè guarda,io trovo delle
atipie,ma non riesco a capire se sono su base reattiva,infiammatoria ecc. o se sono atipie
su base preneoplastica. Poi abbiamo cellule maligne,probabilmente tali perché può
succedere che nel pap-test possono sgocciolare dall’alto cellule atipiche che provengono
dall’endometrio;oppure cellule endometriali in menopausa.
Finiamo con i consigli che noi diamo:
•
ripetere lo striscio,subito se abbiamo dei sospetti;a distanza dopo terapia specifica
•
Colposcopia
•
Biopsia cervicale
•
Biopsia endometriale
•
Altro.
Facciamo anche un breve commento finale se c’è qualche considerazione da fare.
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LEZIONE DEL 16/11/2010
CONTINUO CARCINOMA DELLA CERVICE
Pap-test normale :con la colorazione di Papanicolaou si possono osservare cellule
grandi con nuclei piccoli(perché le cellule stanno per andare in apoptosi) e scuri che
sono le cellule superficiali,le quali hanno un citoplasma acidoflo per cui appaiono di
colore rosa o orange,le cellule superficiali-intermedie appaiono,invece,di colore
blu.L’epitelio in genere non è corneificato tranne in menopausa e in premenopausa.A volte queste cellule si ammassano e questo vuol dire che il pap-test è
stato effettuato quasi alla metà del ciclo,quando c’è l’ovulazione.Il pap-test ci indica
quindi anche lo stato ormonale della paziente.Al pap-test lo Pseudomonas appare
come un pezzo di cellula con un nucleo quasi fantasma,molto piccolo con all’interno
delle granulazioni(ha quindi un aspetto foliaceo).
A volte si osservano cellule con un citoplasma avente i bordi ripiegati e queste cellule
sono dette navicolari.Si vedono poi numerosi trattini che rappresentano i
lattobacilli,i quali sono essenziali nella flora batterica vaginale.Essi possono anche
impilarsi formando dei filamenti e questo potrebbe far sospettare che vi sia
un’infezione da leptothrix che ha un aspetto capelliforme.
Oltre alle cellule superficiali possono esserci cellule con citoplasma basofilo e nucleo
grosso che sono le cellule parabasali.Normalmente esse non dovrebbero comparire
nel pap test e se compaiono vuol dire o che c’è un’infiammazione o che c’è atrofia.
Ci sono poi cellule eosinofile colorate con un colorante detto orange che colora le
cellule di arancione e si tratta di cellule che iniziano a cheratinizzare,processo che
inizia in genere dopo i 40 anni.
La presenza di cellule endocervicali (cellule cilindriche mucoidi)costituisce la prova
che il pap-test sia stato eseguito correttamente.Queste cellule in genere si
aggregano a nido d’ape,altre volte appaiono come cellule allungate,a foglia.
In corso di fenomeni di riparazione a causa di lesioni all’endocervice,possono esserci
poi cellule in attiva proliferazione e si trata di cellule con un grosso nucleo e un
nucleolo evidente.
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Ci sono poi batteri,ovvero i cocchi,che danno un aspetto pulverulento a differenza
dei lattobacilli,formano una sorta di pulviscolo.
La presenza quindi di cellule basali,para basali,granulociti in disfacimento i cui nuclei
si frammentano,cellule orangiofile e quindi cheratinizzate e tutto quetso fa pensare
alla presenza di un’atrofia con flogosi.Se quest’atrofia è molto marcata ci saranno
cellule molto atipiche e quindi non essendo sicuri se si tratta di atrofia,distrofia o di
qualcosa di più grave,si consiglia di ripetere lo striscio dopo terapia ormonale,perché
se si tratta di distrofia queste atipie scompaiono.
Coriocitosi:c’è un alone chiaro perinucleare con dei bordi molto evidenti
perifericamente.
Displasia moderata:distribuzione grossolana della cromatina,nuclei più grandi e
irregolari.
Displasia grave:Ci sono cellule ipercromiche,dicromiche(irregolarità di
colorazione,alcune più chiare alcune più scure ),il citoplasma quasi scompare,forme
cellulari abnormi.La differenza col carcinoma in situ è molto aleatoria e la diagnosi
differenziale con esso e col carcinoma invasivo non è agevole,quindi è meglio dire
che c’è una displasia e chiedere una colposcopia oppure scrivere nelle annotazioni
finali che si deve effettuare una biopsia,importante per vedere se si tratta di
carcinoma invasivo,per stabilirne il livello di invasività e per poter poi procedere con
l’intervento chirurgico.Se c’è transdifferenziazione vuol dire che c’è invasività,ma
anche in questo caso bisogna parlare di atipie gravi e dire che si consiglia la biopsia.
RACCOMANDAZIONI DELL’A.C.S. :
1) fare il pap-test tre anni dopo il menarca e comunque non dopo i 21 anni,perché la
massima incidenza del cancro si abbassa sempre di più.
2)Farlo ogni anno e ogni due anni se si utilizza la citologia con strato sottile
3)Le femmine con 2-3 risultati normali dopo i 30 anni possono farlo anche ogni 2-3
anni.
4) dopo isterectomia e dopo i 70 anni la citologia cervicale si può anche
interrompere
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5)intensificare i tempi dello screening nei soggetti in cui ci sono dei rischi di
sviluppare il cancro,come negli immunodepressi,se c’è patologia da papilloma virus
ecc.
Importante è effettuare il pap-test intorno alla metà del ciclo,dall’ottavo al
ventesimo giorno,perché il ciclo si accompagna a tutta una serie di artefatti
infiammatori,necrotici,ecc.
UTERO
Effettuando una sezione trasversale dell’utero si osservano una
cavità,delle ghiandole e due strati muscolari,uno longitudinale e uno
circolare e questa muscolatura liscia è così elastica che consente durante il
parto alla cavità uterina di allargarsi molto.
Distinguiamo due porzioni dell’endometrio,una superficiale e una
profonda.L’endometrio che sta in alto è quello funzionale o
reciduale,ovvero quello che cade durante la mestruazione,quello che sta
in basso è quello basale,ovvero quello che deve rigenerare.Un ruolo
importante ce l’hanno anche le arteriole spirali,che percorrono
l’endometrio e che rimangono beanti durante il ciclo,favorendo il distacco
dell’endometrio necrotico.La fase proliferativa è sotto il controllo degli
estrogeni e quando il follicolo scoppia rimane il corpo luteo che produce
progesterone che consente la maturazione dell’endometrio per cui si ha la
fase secretiva.
Quando si effettua un raschiamento endometriale è importante sapere se
il giorno del ciclo biologico corrisponde a quello del ciclo storico.
FASE PROLIFERATIVA:si vedono un po’ di emorragia,ghiandole
tubulari,figure mitotiche,perchè l’endometrio si sta ricostituendo,c’è poco
materiale nelle ghiandole e anche lo stroma partecipa questa dinamica
ormonale e dato che eso risponde agli ormon,viene detto stroma
citogeno,con cellule linfocito-simili.C’è poi pseudo stratificazione(i nuclei
delle cellule si dispongono ad altezze diverse dando l’impressione che
l’epitelio sia pluristratificato).
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FASE SECRETIVA:i contorni ghiandolari appaiono molto irregolari,il nucleo
cellulare si sposta in una posizione parabasale,per la presenza di un
vacuolo al di sotto di esso(fenomeno che avviene al quattordicesimo
giorno).La cellula si riporta in posizione basale,incomincia a secernere,e le
cellule stromali assumono aspetto epitelioide,perché il citoplasma
aumenta.L’epitelio è anche edematoso,infatti le cellule sono distaccate
per la presenza di edema nell’interstizio.
ALTERAZIONI POSSBILI
Il fenomeno di ARIAS-STELLA è caratterizzato dalla presenza di atipie particolari
nell’endometrio.Le cellule assumono un aspetto a chiodi,che può aversi per un’
iperfunzione in senso estro-progestinico,su base farmacologica,nelle gravidanze
extrauterine,per cause iatrogene(tamoxifen),per uso di contraccettivi orali e possono
esserci anche fenomeni di adenoacantosi che è una metaplasia squamosa
dell’endometrio con scomparsa del lume ghiandolare.
CAMPIONI PER INDAGINI ISTOLOGICHE
Il raschiamento,che si fa dopo dilatazione del canale cervicale,può avere una
funzione sia diagnostica che terapeutica.Esso può anche essere frazionato quando
non si conosce bene la sede della lesione.Si possono effettuare,inoltre,la biopsia e la
microbiopsia che per essere meno traumatica usa un meccanismo di suzione
piuttosto che un taglio.Dopo 3-4 giorni si ha la restituito ad integrum.
ENDOMETRITI
Quelle acute possono essere legate ad aborto,al post-partum,ad interventi
chirurgici.Una volta erano molto più frequenti,oggi si sono ridotte notevolmente per
l’utilizzo di tecniche che mantengono la condizione di asepsi.
Le endometriti croniche sono caratterizzate soprattutto dalla presenza di
plasmacellule.Bisogna tener presente che nell’endometrio dei granulociti sono
presenti sempre,perché sono moltissimi durante la fase mestruale,per cui a volte si
fanno diagnosi errate di endometrite.
Cause: dispositivi intrauterini anticoncezionali,post-gravidanza,post-abortive ecc.
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Le endometriti croniche possono avere anche un pattern granulomatoso con la
presenza di un nodulo costituito da cellula giganti e macrofagi molto grandi detti
epitelioidei.
Piometra:l’infezione è così forte da ostruire l’utero causando una serie di
problemi,perché si impedisce anche il flusso mestruale.
Ematometra: ostruzione più bassa dell’utero( a livello cervicale) con raccolta di
sangue che non riesce ad uscire.
Metaplasie endometriali:
1) squamosa(morule squamose ben differenziate.Si chiamano morule,perché si
tratta di aggregati di cellule squamose che ricordano le morule dell’embrione e sono
cellule normali,non atipiche)Sono soprattutto post-menopausali queste metaplasie.
2)tubarica (sono cellule ciliate)
3)ossifila
4)mesonefrica(per problemi di tipo embriologico,perché gli abbozzi dei reni e dei
genitali si trovano vicini durante l’embriogenesi)
5)intestinale(molto rara)
ADENOMIOSI E ENDOMETRIOSI
ADENOMIOSI:Quando c’è un fenomeno reattivo,ripartivo,le cellule endometriali
vengono spinte verso il basso e quindi entrano nello spessore della muscolatura
liscia dove vanno a formare delle ghiandole,che sono ghiandole prive di lume,che si
trasformano in raccolte ematiche,perché anch’esse vanno incontro al normale ciclo e
che causano dolore pelvico.Provocano metrorragie quando diventano di grandi
dimensioni.Si tratta,quindi,di un’eterotopia.Questo può essere una delle cause di
mestruazioni molto dolorose.
ENDOMETRIOSI: presenza di ghiandole endometriali in molte sedi e che subiscono i
normali flussi mestruali.Possiamo ritrovarle a livello della tuba,dell’ovaio (in questo
caso spesso si associano ad infertilità)della cute,del rene,della vescica e anche a
livello delle cicatrici chirurgiche,ad esempio lungo la cicatrice di un parto cesareo
.Una di queste strutture poi può diventare cistica,può rompersi e determinare un
emoperitoneo.Le cause sono varie:una è la presenza di un flusso retrogrado,il quale
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va verso le tube,fino a raggiungere il peritoneo dove queste cellule endometriali
possono impiantarsi.Un’altra ipotesi è quella secondo la quale alcune cellule entrino
nelle arteriole e portarsi lontano colonizzandosi in altri organi.L’ultima ipotesi è che
segnali abnormi inducano le cellule staminali di qualsiasi altro organo a differenziarsi
in cellule endometriali.Talvolta succede che l’emorragia recidivante può causare la
formazione di cisti fibrotiche e le cellule endometriali possono anche scomparire
rendendo più difficile la diagnosi di endometriosi e possiamo ritrovare anche solo lo
stroma(in questi casi si ricorre a recettori ormonali da questo espressi a differenza
degli altri tipi di stroma)Si possono vedere anche macrofagi con infiltrati
emosiderinici.
MENORRAGIE E METRORRAGIE
La menorragia è la perdita di sangue notevole durante il normale flusso mestruale,è
quindi un ciclo abnorme.La metrorragia è la perdita di sangue al di fuori del ciclo.
AUB: abnormal uterine bleeding =perdita di sangue abnorme.Queste sono più
pericolose dopo la menopausa,perché si può pensare che ci sia una neoplasia.
Cause:presenza di adenomiosi, leiomiomi (questi possono impedire il normale
svolgimento del ciclo e mantenere aperte le arteriole),polipi,carcinoma,atrofia.
Le cause possono essere anche disfunzionali(DUB): cicli anovulatori,insufficienza
della fase luteinica(accorciamento del ciclo) o iperfunzione di questa
fase,insufficienza ovarica,asincronismo maturativo(alcune ghiandole vanno in ciclo
prima e altre dopo,per la diversa sensibilità recettoriale e questo può causare la
presenza di emorragie al di fuori del ciclo).Un’altra causa è l’aumento degli
estrogeni(morfologicamente si vedrà un endometrio molto proliferante in una fase
in cui non dovrebbe esserlo) o la riduzione del progesterone(si osserverà un
endometrio insufficientemente luteinizzante,che non va verso la fase
secretiva,perché non ha un apporto progestinico sufficiente) ,oppure le cause
possono essere iatrogene.
IPERPLASIE DELL’ENDOMETRIO
1) semplice :non c’è ramificazione ghiandolare;spesso la ghiandola diventa
cistica,perché si dilata.La semplice poi può essere tipica e atipica a seconda
dell’aspetto citologico.Nell’iperplasia semplice,però,è difficile trovare atipie(solo nel
17 % dei casi).
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2)complessa: le ghiandole endometriali diventano ramificate,lo stroma si
riduce,perché le ghiandole si addossano l’una all’altra(back to back).Anche queste
possono essere tipiche o atipiche(in oltre il 38 % dei casi).Queste complesse possono
associarsi nel 20-30 % dei casi a cancro in altra sede.
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IPERPLASIE DELL’ENDOMETRIO E CANCRO DELL’ENDOMETRIO 18/11/2010
Le iperplasie si dividono in due sottofamiglie: l'iperplasia semplice e l'iperplasia complessa , semplice e
complessa dipende dalla strutturazione perché nell’ iperplasia complessa c'è una tendenza alla
ramificazione delle ghiandole, come ce ne accorgiamo noi? Ce ne accorgiamo quando vediamo che le
ghiandole sono una addosso all'altra, quando invece le ghiandole vediamo che hanno una certa distanza fra
di loro vuol dire che non sono ramificate. Questa quì, vedete, è un'iperplasia semplice, vedete che c'è
stroma tra una ghiandola e l'altra e molto spesso c'è una tendenza alla dilatazione cistica.
ecco l'iperplasia complessa, vedete, già vedete che c'è un cambiamento. Le ghiandole sono in una posizione
"back to back” cioè una addosso all'altra. Vedete che addirittura non si coglie la distinzione tra la fine di una
ghiandole e l'altra, è evidente che questa è un'iperplasia complessa perché c'è la ramificazione delle
ghiandole. Se andiamo a vedere poi la presenza di atipie, (sapete una delle prime espressione delle atipie è
il polimorfismo), vedete cellule molto diverse le una dalle altre e anche una tendenza alla pseudo
stratificazione o anche alla vera stratificazione dipende dai casi, molto spesso è pseudo stratificazione
perché dipende dalla posizione dei nuclei, se voi immaginate 20 cellule che hanno un nucleo sopra, uno
intermedio, uno sotto, abbiamo quasi l'impressione che siano disposte a più strati, però è un'impressione
perché lo strato e unico; e le atipie come il pleomorfismo più diverse atipie discromiche e così via.
Le iperplasie dell'endometrio sono una patologia diffusissima fra le donne ovviamente nel periodo della
loro età che si avvicina ai quarant'anni ma può succedere anche prima, molto spesso sono sostenute da un
certo iperestrogeni smo che può avere cause varie, una delle cause più frequenti e la famosa cisti ovarica,
sono poche le persone che si sottopongono ad una ecografia e non si trova una cisti ovarica. L'iperplasia
dell'endometrio è come vedete molto diffusa. Ora, se vogliamo distinguere queste categorie in maniera un
po' diversa da come le abbiamo presentate prima parleremo di iperplasia non atipica e iperplasia atipica.
L'iperplasia atipica la distinguiamo in semplice e complessa e l’ iperplasia atipica in semplice e complessa
(ma non sono sicuro che abbia detto così)(min 00,21) vedete che nel peggiore dei casi l'iperplasia atipica
complessa ha una possibilità di regressione intorno al 50% ma un indice di progressione che si avvicina al
30% progressione vuol dire che si trasforma in cancro. mentre era l'iperplasia non atipica vedete, grosso
modo c'è un rischio di progressione intorno al 2-3%. quindi è vero che la complessità incide me incide molto
il tipico o l'atipico. all'inizio c’è un substrato comune cioè l’ iperestrogeni smo, però poi c'è una biforcazione
in due strade: c’è un iperestrogeni smo che porta all'iperplasia semplice; ma si può sviluppare nell'ambito di
queste iperplasia semplice, tra le cellule, un clone può avere quelle ramificazioni di cui sopra, questo clone
poi avendo un vantaggio biologico prolifera e qui osserviamo tutto una serie di modificazioni e di mutazioni
molecolari tra cui pten che è un gene fondamentale nelle neoplasie dell'endometrio, il k-ras che lo troviamo
un po' dappertutto , una instabilità dei microsatelliti e anche una mutazione della p 53 , una volta che è
avvenuta questa cascata di eventi molecolari abbiamo la precancerosi quindi l'iperplasia atipica. Sull
iperplasia atipica è più facile che, per quel meccanismo di cui vi ho parlato di instabilità cromosomica,
possono avvenire altre mutazioni dei cromosomi uno-otto-10 e la netta prevalenza di un clone su tutti gli
altri. a un certo momento si è visto che pure questo sistema di classificazioni e molto diffuso in tutto il
mondo presenta delle falle cioè, io posso prevedere come clinico l'andamento di questa iperplasia? Cioè
qual è il rischio che si sviluppi il cancro? E allora è nato un nuovo concetto, tutto oggi attuale che tiene
conto di alcun parametri (di non semplice applicazione), si chiama EIN (endometrial intra neoplasia) come
il cin, ma questo è particolare perché tiene conto di alcuni parametri morfologici e di altri parametri non
morfologici per calcolare se questa iperplasia semplice o complessa rientra nelle E. I. N. Cioè in una
precancerosi o è fuori dall’EIN. Quali sono questi parametri? Uno) il volume percentuale dello stroma. Cosa
vuol dire volume percentuale? se prendiamo una dimensione standard (1 mm²) del vetrino con un
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analizzatore di immagine vediamo quanto stroma c'è in ogni uno di questi quadrati in modo da avere un
valore medio è ovvio che più stroma c'è più stiamo tranquilli, difficilmente una atipia a si accompagna a un
stroma normale, c'è sempre una riduzione dello stroma poiché c'è un esuberante crescita ghiandolare. Due)
perimetro delle membrane basali:più è grande questo perimetro più vuol dire che la ghiandola non solo si
ramifica, ma ha anche dei contorni irregolari, non ha il contorno sferico classico della ghiandola
endometriale semplice. Tre) il pleomorfismo nucleare: non si calcola l'asse nel senso della lunghezza ma
l'asse nel senso trasversale cioè praticamente se il nucleo è più “grasso o più secco” piuttosto che il più
lungo o più corto. Quattro) e poi un parametro molecolare, cioè pten, le ghiandole prive di questo gene
sono quelle che hanno la atipia citologica. Alla fine si fa un calcolo matematico molto complesso e ne viene
fuori un punteggio che se è inferiore a zero indica una EIN. Tutto ciò che invece è superiore a uno è una no
EIN, diventa dubbio quando siamo tra zero e uno.si comincia a discutere anche del gene p-53 ma non è
stato ancora accreditato. Perché questo sistema EIN? questo è un lavoro abbastanza recente che analizza
come questo sistema rappresenta una discriminante all'interno di tutte le categorie classiche che noi
abbiamo visto, ad esempio nel iperplasia complessa atipica solo il 79% delle lesioni è EIN c'è un 21% che
presenta i caratteri dell'iperplasia complessa atipica ma non È EIN . Nel iperplasia complessa solo il 44% è
EIN, nel iperplasia semplice il 5% è EIN, ecco il razionale di questa classificazione. in alcuni studi prospettic,i
tassi di sopravvivenza mostrano quali possibilità ci sono che non ci sia un carcinoma associato: se è una
situazione di no EIN quindi non precancerosi la possibilità che ci sia il cancro praticamente è uguale a zero,
se invece noi abbiamo EIN la possibilità che ci sia associato un cancro è poco meno del 40% quindi abbiamo
un parametro che è più discriminante rispetto alla aggressività della lesione che sembra distinguere allo
stato attuale, anche se approssimativamente, quelle lesioni che più frequentemente possono essere
addirittura associate al cancro.
Cosa noi dobbiamo fare quindi sulla base di questa classificazione EIN, dal punto di vista pratico? Se ci
troviamo di fronte a una situazione non EIN allora, noi sappiamo che non ci doVREBBE essere rischio di
trasformazione, non ci dovrebbe essere il rischio di un carcinoma associato, allora si può stare tranquilli, e
fare tutt'una serie di terapie ormonali di cui certamente vi parleranno i ginecologi. Se invece ci troviamo di
fronte a EIN che cosa possiamo fare? In linea di massima una EIN accertata significa che c'è il rischio di
progressione di carcinomi associati, c'è anche il rischio di falsi negativi cioè che la biopsia è andata a colpire
un'area di EIN ma che magari lì vicino ci può essere un cancro, allora qual è il comportamento più logico
razionale? L'isterectomia associata a diagnosi intraoperatoria, diagnosi intraoperatoria perché devo
escludere che non ci sia un cancro, ovvero un cancro aggressivo lì vicino, quindi disponibilità del chirurgo e
dell'anatomopatologo. Ma ci sono delle eccezioni, ci possiamo trovare a volte di fronte a donne giovani o
relativamente giovani (a causa dell’innalzamento dell’età del primo figlio) che sono portatrici di questa
patologia, e allora si può accettare, anche se questo è un comportamento a rischio, nell'ambito della
consapevolezza del rischio quindi con un consenso informato intensificando il follow-up, molto spesso c'è
anche un certo rapporto con l'obesità ovvero con la quantità di grasso corporea
il polipo dell'endometrio è una situazione molto frequente, bisogna distinguere i veri polipi dai falsi polipi.
per esempio un falso polipo dell'endometrio è quando c'è un'iperplasia dell'endometrio circoscritta e non
diffusa a tutta la mucosa; in questo caso, cosa succede? C'è un'area della mucosa che si solleva, e se si fa
una visita e si riesce a vedere nella cavità, questa lesione si vede come un polipo e, la richiesta che viene
fatta all’ anatomopatologo è quella di individuare la natura di questo polipo anche se in realtà questo non è
un vero polipo, ma è solo un endometrio iper plastico che in questo caso si chiama iperplasia focale perché
avrebbe solo un'area. Il vero polipo dell'endometrio invece, che è più raro, deve avere per definizione un
asse connettivo-vascolare. Quindi non lo stroma citogeno come nel primo caso (falso polipo), qui vediamo
solo una fibrosi nell’asse poi vedete le ghiandole endometriale intorno. poi abbiamo dei polipi che possono
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insorgere nel corso del trattamento con tamoxifen (farmaco molto diffuso che si usa…..), in questo caso è un
polipo molto particolare perché presenta una metaplasia mucoide e sapete voi che l'endometrio è invece di
norma sieroso non mucoide e invece in questo caso possiamo avere un polipo endometriale con ghiandole
che producono muco. Possiamo avere poi che lo stroma si decidualizza cioè uno stroma con aspetto
epitelioide come abbiamo visto in una fase secretiva avanzata. e poi il polipo cosiddetto adeno-miomatoso
in cui se andiamo a vedere all'interno del polipo troviamo tessuto muscolare liscio insieme a strutture
ghiandolari. i polipi, in linea di massima, non hanno un rischio di trasformazione ovvero hanno un rischio
trascurabile. (immagine) questo è l'aspetto dello pseudo polipo cioè, questa è una iperplasia cistica, vedete
queste ghiandole dilatate, è certamente endometrio ovviamente quest'area di iperplasia fa si che sporga
rispetto alla mucosa circostante ed ha un aspetto macroscopico di polipo. (immagine) questo è un polipo
particolare (bisogna sempre stare attenti a questi polipi) perché sporge dal endocervice ed è sanguinante
(in questo caso si potrebbe trattare di un cancro polipoide, ma ne parleremo dopo.) (Immagine) questo è il
polipo adenomiomatoso e come possiamo vedere nella sua struttura ci sono ghiandole ma, vedete queste
strie? È tessuto muscolare sono cellule fusate non stroma citogeno, addirittura lo stroma citogeno e quasi
distrutto e da quest'aspetto linfocito simile, il resto sono tutte le bande di tessuto muscolare liscio e questo
(immagine) è il polipo da tamoxifen, c'è una metaplasia mucosa perché vedete questo materiale qui è
materiale mucoide che sta all'interno di queste strutture ghiandolari
il carcinoma dell'endometrio
La più forte precancerosi dell'endometrio è proprio l'iperplasia atipica, anzi è una evoluzione diciamo, logica
dell’ iperplasia atipica non trattata: parliamo del carcinoma dell'endometrio. Sappiamo che esiste una
profonda differenza anche epidemiologica fra il cancro della cervice e quello dell'endometrio perché il
cancro della cervice riguarda donne relativamente giovani (quarta quinta decade), il cancro dell'endometrio
invece è più incidente nella fase post menopausa nell'80% dei casi. possiamo avere un carcinoma de novo o
ex novo cioè senza una storia pregressa di iper estrogenismo ma nella maggior parte dei casi possiamo
rintracciare nella storia naturale, clinica di queste pazienti dei segni di iper estrogenismo anche se la
paziente non era a conoscenza di questo problema, ma noi rifacendo l'anamnesi ci accorgiamo di tutta una
storia di cicli anovulatori, irregolarità mestruali… e può essere associata ad obesità, diabete e ipertensione,
infertilità e a tante sindromi particolari di cui parleremo fra cui l'ovaio policistico, la sindrome di Turner…
molto spesso può anche essere associato a tumori ovarici anche benigni che secernono ormoni che
determinano quindi un quadro ormonale sbilanciato in senso estrogenico. Ci sono delle alterazioni
molecolari che fanno parte del quadro del carcinoma dell'endometrio anche se non c'è niente di assoluto in
questo campo e sono: pten il k-ras il p-53, l’rb2 (oncosoppressore) e anche un aumento delle
cicloossigenasi-2. Nell’ endometrio abbiamo un aspetto immunofenoticpico caratteristico. vi sono dei casi
in cui il cancro dell'endometrio si estende all’ endocervice e viceversa, per cui, il quesito che ci poniamo è: è
un carcinoma dell'endometrio o un carcinoma della endocervice? Anche perché il carcinoma della
endocervice, che dovrebbe essere mucoide, quando non è bene differenziato non è che fa il muco… questa
distinzione non è solo accademica perché questi due cancri hanno una storia naturale molto diversa.
volendo semplificare il carcinoma della endocervice è più aggressivo del carcinoma dell'endometrio; il
carcinoma dell'endometrio ha delle "regole" e molto spesso può essere meno maligno di quello che può
sembrare alla diagnosi e poi vedremo quali sono questi fattori positivi per la prognosi.
abbiamo un fenotipo diverso rispetto al carcinoma dell'endometrio(dice endometrio ma pens che voleva
dire cervice) la cellula endometriale neoplastica esprime un doppio fenotipo: è citocheratina e vimentina
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positivo a differenza del cancro della cervice che è solo citocheratina positivo.può presentare anche una
amplificazione di her-2 come il cancro della mammella però, mentre il cancro della mammella, è codificato
che l ‘iper espressione, o comunque la amplificazione di questo gene e delle proteine a questo gene
collegate ha un significato terapeutico, perché significa che questo cancro della mammella sarà sensibile ad
una particolare terapia, questo non è valido o comunque, non ancora codificato in letteratura per il cancro
dell'endometrio(53,00), esprime spesso i recettori ormonali anche se, anche in questo contesto non è
codificata una eventuale relazione clinica come invece è nella mammella per i recettori degli estrogeni e del
progesterone. Metastasi ematiche e linfatiche,le dà al polmone e al fegato , alle ossa, al sistema nervoso
centrale e nella regione testa-collo, ma deve essere un cancro abbastanza avanzato, adesso vediamo il
perché. Il carcinoma endometriale può assumere un aspetto polipoide, vedete questa è la cavità
endometriale, poi andiamo verso l'endometrio poi l’ endocervice, ecco questo sembra apparentemente un
polipo, invece è un cancro. Ancora qui, questo ha un aspetto pluripolipoide e in questo caso il problema con
il polipo (di diagnosi differenziale) si pone solo relativamente in quanto in questo caso ci sono aree di
necrosi e di emorragia e di infiltrazione e ciò fa capire subito che è un cancro.
nell'80% dei casi l’ adenocarcinoma endometriale si chiama adenocarcinoma endometroide, differenziato
in g1 g2 e g3 in rapporto al grado di differenziazione. poi abbiamo altre varietà:
l’adeno acantoma è un cancro proprio in fase iniziale, cioè, è un cancro che presenta una metaplasia
squamosa e questa metaplasia squamosa non è proprio così atipica come il carcinoma adeno squamoso
questa è la differenza
poi l’adeno squamoso cui tutte due le componenti sono atipiche sia quella squamoide sia quella
ghiandolare (glassy cell, cioè cellule vitree è una varietà, anzi una sotto varietà di questo adenocarcinoma)
poi abbiamo il ciliato, che sarebbe di tipo tubarico poiché le cellule ciliate si trovano solitamente solo nella
tuba
poi abbiamo il mucoide
il sieroso papillifero (un tipo di cancro tipico dell’ ovaio)
poi abbiamo il neuroendocrino
ed è possibile seppure raramente, Un carcinoma squamoso che, è una stranezza in un organo
endometriale. Evidentemente c'è questo passaggio intermedio di una metaplasia squamosa che giustifica
anche questo istotipo che pure è raro.
il carcinoma endometroide ben differenziato, ben differenziato perché presenta una struttura ghiandolare,
non vi sto a dire come sia complesso, molto spesso anche su piccole biopsie una diagnosi differenziale fra
iperplasia complessa atipica e carcinoma endometroide perché si assomigliano molto anche come vedete,
in questo caso c'è una situazione spalla spalla delle strutture ghiandolari le due entità si differenziano per
una serie di criteri che non sto qui a dirvi e anche con un po' di buon senso.
ovviamente, quando è così (immagine) noi capiamo che è un carcinoma perché qui vedete, è
moderatamente differenziato si vedono delle ghiandole ma si vedono anche delle espressioni solide quindi
si capisce subito che è un cancro
ancora di più, in questo tipo di cancro (immagine) che poco differenziato dove è addirittura difficile capire
che è un carcinoma, tant'è vero che in questo caso non si capisce bene che è un carcinoma per saperlo
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dobbiamo fare citocheratina e altri marcatori per escludere che si tratti di sarcomi o tumori
neuroendocrini... E così via
ecco, questo è il caso di questa signora è un adeno acantoma che presentava anche delle aree squamoidi,
vedete all'interno di questa ghiandola c'è una metaplasia squamosa che è considerato un carcinoma di
basso grado quindi questa signora che teneva una iperplasia complessa atipica, nello stesso utero si trovava
una massa legata a questo, abbiano un acantoma (carcinoma di basso grado)
questo (immagine) è il carcinoma sieroso papillifero che ha un aspetto già particolare macroscopicamente,
ha un aspetto un po' a cavolfiore per queste vegetazioni che presenta, istologicamente ci sono delle papille,
ma vedete che atipie che ci sono in queste cellule epiteliali, atipie molto spiccate. Somiglia molto a un
cancro ovarico di cui parleremo dettagliatamente in seguito.
questo è il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule, ne abbiamo già parlato.
Questa è la stadiazione del carcinoma dell'endometrio (immagine) stadiazione FIGO
il primo stadio (1a) vuol dire confinato all'endometrio , endometrio che vuol dire? Che non tocca proprio gli
strati muscolari, quindi e solo mucosale, quindi possiamo chiamarlo anche carcinoma intra mucosale poiché
si estrinseca solo nella mucosa, ovviamente è l'evenienza più favorevole.
il carcinoma di stadio 1b vuol dire che coinvolge il miometrio, questo, ricordatevi, è un parametro
fondamentale ai fini della prognosi però questo coinvolgimento del miometrio è inferiore al 50% dell'intero
spessore del miometrio, quindi potremmo definirlo un coinvolgimento superficiale, perché quando supera il
50% dello spessore dell'intero miometrio abbiamo già lo stadio 1c, la differenza stadio 1b e quello 1c ha una
notevole importanza ai fini della prognosi come vedremo più avanti
Lo stadio 2a corrisponde all’ 1c con un fattore di gravità in più: cioè coinvolge anche le ghiandole
endocervicali, si estende anche verso l’ endocervice
il carcinoma 2b non solo infiltra l’ endocervice come mucosa ma infiltra anche lo stroma endo cervicale,
cioè sia appprofonda nel connettivo testa sotto le ghiandole endocervicali, quindi c’è un coinvolgimento più
esteso della endocervice
lo stadio 3 è quando c'è il coinvolgimento di altri organi per esempio della vagina oppure della tuba, o degli
annessi oppure dei linfonodi pelvici
lo stadio quattro invece prevede il coinvolgimento di organi distanza quali la vescica o la mucosa intestinale
(4a) o, metastasi a distanza: stadio 4b
volendo esprimere il tutto in maniera più sintetica: il primo stadio è confinato comunque tutto all'utero. Il
secondo stadio abbiamo un coinvolgimento della cervice, il terzo e il quarto stadio abbiamo il
coinvolgimento di altri organi degli organi sono distanti e il quarto stadio degli organi sono vicini (come
appunto vagina, tuba ,annessi) lo stadio è 3. Questa è in sintesi la logica di questa stadiazione.
La prognosi grezza fino allo stadio 1b supera il 90% fino a scendere, allo stadio quattro a percentuale di
sopravvivenza inferiori al 20%. Quindi la stadiazione è un parametro prognostico vero, ovviamente in questo
caso parliamo soprattutto di stadiazione anatomopatologica, è quella vera; la stadiazione clinica è una
stadiazione presunta perché si basa su dati che da la tac o altre indagini strumentali ed è una stadiazione
preoperatoria.
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quali sono i fattori prognostici del carcinoma endometriale?
La stadiazione, il grading, l’ istotipo. gli istotipi più aggressivi sono il sieroso papilifero e l’ adeno squamoso.
L’ endometroide così come l’adeno acantoma appartengono a quegli istotipi meno aggressivi.
poi, l'estrogeno dipendenza, in linea di massima le forme più differenziate mantengono questa presenza di
recettori estrogenici.
La presenza di emboli ematici, le mutazioni di p53 e pten già abbiamo visto che assumono qui un ruolo
importante, l’ aploidia, ovviamente più ci allontaniamo dalla diploidia che la norma, più aumenta
l'aggressività
l'attività mitotica e le mutazioni del gene RB2.
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TUMORI STROMALI DELL’ENDOMETRIO
I tumori stromali d,ell’endometrio fanno un po’ storia a sé, perché abbiamo il tessuto mesenchimale
e, quindi, tumori del tessuto mesenchimale, leiomiomi, leimiosarcomi, del tessuto fibroso, fibromi,
liposarcomi, dei vasi, i vari tipi di angioma- sono 1 centinaio- , angiosarcoma e così via e altri
tumori del mesenchima, fibroistiocitomi, etc.
Lo stroma dell’endometrio è citogeno, cioè fatto da cellule specializzate, uno stroma che partecipa
all’andamento ciclico di tutte le fasi del ciclo mestruale; fino a 20 anni fa era sconosciuto che anche
lo stroma potesse dare tumori e nacque un termine che probabilmente oggi fa ridere perché è stato
eliminato, si chiamava “stromaloma”,invece oggi si chiama nodulo stromale benigno.
Questi tumori hanno un profilo immunoistochimico che ci aiuta molto, perché? Abbiamo come
marcatore specifico il CD10 che è anche un marcatore, come poi vedremo, dei follicoli linfatici, ma
comunque è 1marcatore diagnostico insieme ad altri markers come la vimentina, l’actina ( che
posseggono nonostante non siano cellule muscolari ). Il nodulo stromale è fatto da stroma citogeno,
in genere le cellule sono piccole, ha un colorito giallognolo, a differenza dei tumori stromali che
sono duri, questo ha una consistenza molle; è poco conosciuto anche per la notevole differenza
nell’incidenza del leomioma che è quasi ubiquitario, rispetto al tumore stromale benigno che è una
rarità. Esiste poi il sarcoma stromale (ne abbiamo visti molti di questi); ovviamente ci sono criteri
istologici e citologici che ci aiutano a fare la diagnosi differenziale rispetto ad una lesione stromale
benigna; i criteri istologici sono i soliti e cioè il pattern infiltrante, quando vediamo che manda delle
lingue di tessuto, che non è ben demarcato rispetto al tessuto adiacente, vediamo invasione di altre
strutture, vasi ad esempio; dal punto di vista citologico, vediamo delle atipie maggiori rispetto al
tumore stromale benigno, figure mitotiche in numero maggiore, in proporzione anche alla prognosi;
infatti, diciamo sarcoma mitotico di basso grado quando il numero delle figure mitotiche, calcolato
con un metodo statistico, cioè random, in 10 campi a 400 ingrandimenti è inferiore
complessivamente a 10 figure mitotiche, complessivamente vuol dire che se osserviamo i 10campi
avremo dei campi ove non si osservano figure mitotiche –tenendo conto che 400ingrandimenti è
molto per un microscopio ottico- se ne vediamo invece più di 10, ci sarà almeno qualche campo che
avrà più di una figura mitotica e quindi passiamo ad 1grado maggiore; un altro criterio utile sono le
dimensioni: in genere un tumore stromale benigno è piccolo, quello maligno eccede di qualche
centimetro; e poi la ploidia. Poi abbiamo, oltre al sarcoma stromale, un sarcoma indifferenziato, lo
potremmo chiamare anche mesenchimoma, perché fa di tutto, può anche non esprimere determinati
marcatori, ad esempio esprime il CD10 soltanto in alcune aree, è talmente indifferenziato che perde
anche questi marcatori.
[IMMAGINE] Questo è un nodulo stromale, ovviamente perché ha dei margini ben definiti il
chirurgo lo può togliere, vedete che ha un colorito giallino mentre il leiomioma è bianco perché è
fatto di muscolatura liscia; ha inoltre ( il nodulo stromale)una consistenza molle.
[IMMAGINE (microscopica)] Nodulo stromale benigno: sono tutte cellule linfocito-simili con poco
citoplasma, però se facciamo il CD10 è positivo, se facciamo i recettori ormonali è positivo, se
vogliamo essere proprio scrupolosi facciamo anche un antigene leucocitario comune, un antigene
che viene, cioè, espresso da tutte le cellule linfoidi, anche se già una persona esperta capisce che
non può essere un linfoma, il perché lo vedremo più avanti.
[IMMAGINE] Sarcoma stromale. Già si può vedere come si comporta di fronte al muscolo liscio, al
miometrio, qui c’è un’immagine a clessidra perché infiltra il tessuto muscolare che va incontro a
fenomeni di necrosi.[IMMAGINE] Questo è il sarcoma stromale di alto grado, tumore altamente
maligno, guardate che atipie ci sono dal punto di vista morfologico.
TUMORI MULLERIANI
Sono per definizione tumori misti che si manifestano in età avanzata e tendono ad avere un grosso
pattern infiltrante e aggressivo nei confronti dei tessuti normali, vediamo infatti diverse aree
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emorragiche o necrotiche legate all’invasività di questi tumori. Le masse sono polipoidi e
coinvolgono precocemente sia l’endometrio che il miometrio; ha una strutturazione che noi
definiamo bifasica perché notiamo aree epiteliali atipiche cioè tipo adenocarcinoma e anche lo
stroma è maligno, quindi bifasico perché notiamo cellule fusate maligne e cellule epiteliali maligne.
Lo chiamiamo mulleriano ( però questo è qualcosa che ha sempre a che fare con le cellule
staminali) perché l’epitelio mulleriano ( cioè quello da cui deriveranno tutti gli organi genitali) ha in
sé la capacità di differenziarsi, come vedremo. sia in tessuto mesenchimale, sia in tessuto epiteliale.
La componente stromale può anche fare qualche scherzo, può addirittura dare cartilagine, per cui
possiamo trovare aree di condrosarcoma, osteosarcoma, leomiosarcoma, rabdomiosarcoma, è un
tumore che può dare qualsiasi cosa, soprattutto nella componente stromale; è ovvio che trovandoci
un quadro così eterogeneo, chi non lo conosce può restare molto perplesso per la sua complessità.
Esprime CD10, nelle aree epiteliali esprime la citocheratina, in quelle mesenchimali esprime la
vimentina, tutte queste caratteristiche sono bifasiche perché ci fanno comprendere che ha una
componente epiteliale e una mesenchimale maligna. Esistono anche varietà, ad esempio:
adenosarcoma, significa che la componente ghiandolare è normale o quasi – comunque non
neoplastica- e la componente fibrosa è maligna e si chiama adenosarcoma, non tumore misto perché
la componente ghiandolare è benigna; l’adenofibroma è la sua varietà benigna in entrambe le
componenti, epiteliale e mesenchimale, quindi tumore mulleriano misto ma benigno.
[IMMAGINE]Tumore mulleriano misto maligno. Vedete la componente ghiandolare atipica,
maligna e il sarcoma, fatto di cellule atipiche: la coesistenza delle aree mesenchimali maligne ci a
fare diagnosi di tumore mulleriano misto. Addirittura possiamo trovare nello stroma delle cellule
che si differenziano in senso di cellule muscolari striate, ad esempio la mioglobina è un marker del
tessuto muscolare striato, quindi tipo rabdomiosarcoma.[IMMAGINE]Questo è l’adenosarcoma
perché voi vedete la componente ghiandolare pressappoco normale perché somiglia all’endometrio,
è questa [mesenchima]che è la componente atipica;[IMMAGINE]E poi l’adenofibroma in cui sono
tutte e due normali, sia la componente epiteliale, sia quella stromale che tende ad assumere un
andamento polipoide.
LEIOMIOMI
Questi sono i tumori più frequenti. E’ un tumore che può avere localizzazione varia e, a seconda di
questa, abbiamo una sintomatologia corrispondente. Abbiamo il leiomioma sottosieroso che sta
all’esterno perché l’utero è rivestito da una membrana sierosa, sta quasi all’esterno e dà meno
fastidio pur raggiungendo dimensioni voluminose; io ho visto leiomiomi grandi come un feto
meravigliandomi di come l’organismo si adatti, perché un leiomioma di queste dimensioni
determina tutta una serie di sconvolgimenti soprattutto a livello intestinale perché è una massa
enorme che preme sulle anse intestinali, quindi può determinare fenomeni di stipsi di vario tipo
quando raggiunge queste grosse dimensioni; abbiamo invece l’intramurale che sta nello spessore del
miometrio e può determinare, poiché ostacola le arteriole spirali, le metrorragie e quindi dà segni di
sé, così come metrorragie le può dare il sottomucosale che si trova subito sotto l’endometrio,
potendo dar luogo anche ad ulcerazioni e può succedere che a furia di erniare in superficie si
distende nella cavità. E’ un tumore che parte dall’alto, si estende, dovendo crescere, nella cavità che
trova davanti e si chiama in questo caso mioma nascens perché sembra nascere dalla cervice invece
no, la sua radice è più in alto. Il leiomioma colpisce in oltre il 40% di donne di età maggiore ai
50anni, le casistiche autoptiche però ci dicono che è difficile trovare un cadavere che non abbia un
leiomioma per cui probabilmente è molto più diffuso, solo si tratta di leiomiomi che non hanno dato
fastidio, le dimensioni possono essere variabili, qui sono descritte indagini molecolari di questi geni
HMGIC, HMGIY che però hanno scarsa importanza perché si tratta di tumori benigni, una
degenerazione maligna è eccezionale, pensare che un leiomioma possa diventare un leomiosarcoma
è molto difficile; quindi il leiomioma è una lesione benigna che impone il trattamento chirurgico in
determinati casi, quando per la sede può determinare metrorragie o altro, quando si tratta di una
donna giovane che voglia avere figli; a volte si può fare l’intervento in laparoscopia se è esterno, o
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lo si fa in corso di travaglio di parto, ma richiede una notevole competenza perché può creare non
pochi problemi; recentemente una paziente è deceduta in corso di travaglio di parto, proprio per
questo intervento perché può avvenire una perforazione di parete, perché nel corso della gravidanza
il leiomioma può addirittura ostacolare lo sviluppo della gravidanza può impedire l’allungamento e
l’allargamento della cavità dell’utero e determinare delle asimmetrie della cavità, quindi bisogna
intervenire tempestivamente anche perché questi miomi fatti di fibrocellule muscolari risentono del
quadro ormonale, per cui tendono a crescere di più in gravidanza proprio per una certa disponibilità
di ormoni, trofoblasti, cioè di altra natura che favoriscono, in generale la crescita. Cosa si può fare?
Si può fare una miomectomia se si tratta di un mioma facilmente aggredibile in una donna giovane,
si può fare l’isterectomia come si fa in caso di leiomiomatosi multipla, oppure possiamo optare per
una terapia ormonale, visto che sono tumori molto sensibili agli ormoni, inoltre un intervento su cui
si discute è l’embolizzazione arteriosa: se noi togliamo a questo mioma il suo supporto vascolare ed
embolizziamo i vasi ci sarà la necrosi e il tumore scompare, sinceramente sono un po’ scettico verso
questo intervento che appare come il meno traumatico di tutti, ma credo che possa risolvere il
problema per un certo periodo di tempo, però dopo un po’ il mioma si riforma perché non è stata
un’asportazione radicale. Le varietà. Vi sono leiomiomi, soprattutto nei soggetti giovani, che sono
ricchi di figure mitotiche ma non presentano altre atipie, si è coniata la definizione, allora di
leiomioma mitoticamente attivo, per non definirlo leiomiosarcoma in pratica, anche perché non lo
è; poi esiste un leiomioma cellulato,quando ha una densità cellulare enorme che potrebbe indurci in
errore con un leiomiosarcoma; leiomioma fissato pleiomorfo, ora lo vedremo, che presenta delle
atipie così brutte e mostruose che esiste un concetto generale e cioè, quando le cose sono così brutte
difficilmente sono brutte davvero, infatti abbiamo tutta una serie di tumori pleiomorfi o meglio
bizzarri, con delle grosse cellule, ebbene quando sono così marcati questi segni bizzarri, non sono
da considerare come segno bizzarro; leiomioma parassita, mi sono trovato a fare delle
intraoperatorie con questo tipo, il leiomioma è molto spesso sottosieroso, guarda verso la superficie
esterna, cresce,cresce,cresce, tende quasi a distaccarsi dall’utero e siccome vicino ci sono tube e
ovari, per un fatto di compressione, determina lì un’azione un po’ di necrosi e un po’ di emorragia,
si crea un nuovo supporto vascolare a spese della tuba e dell’ovaio e diventa quindi un leiomioma
parassita perché si serve del supporto vascolare di altri organi e si distacca dall’utero; visto
ecograficamente, il leiomioma parassita, sembra un tumore ovarico, anche perché raggiunge
notevoli dimensioni, quindi diagnosticare una lesione del genere che viene indicata come “massa
ovarica”, richiede una certa competenza; angioleiomioma è un tumore muscolare che nasce dalla
parete muscolare liscia dei vasi, quindi può coinvolgere qualsiasi organo, anche l’utero, e, poiché
nasce dalla parete dei vasi, noi vediamo delle immagini quasi a cipolla, cioè vediamo un vaso e
tutt’intorno questo anfiteatro, queste fila di cellule muscolari lisce che fanno parte del tumore, non
raramente può essere multiplo e coinvolgere più sedi dell’organismo, il caso più eclatante che ho
visto –e che poi pubblicammo visto che raramente può raggiungere queste dimensioni-è quello di
una paziente che aveva tanti di quegli angioleiomiomi a livello intestinale, TAC, RMN dicevano
che si trattava di una cancerosi diffusa, una diffusione metastatica diffusa, il chirurgo, però, volle
fare un intervento esplorativo per vedere di cosa si trattava, anche per fare una terapia relativa e
grande fu la sua sorpresa quando trovammo, a tutti i prelievi che ci mandava –poiché non era
convinto della diagnosi fece più di un prelievo- noi trovavamo angioleiomioma, al quarto, quinto
prelievo si convinse; noi consigliammo anche la terapia e in questo caso la paziente può giovarsi di
una terapia anti-endocrina, ormono dipendente attraverso cui queste masse tendono un po’ a
regredire,ma bisogna fare questa terapia per tutta la vita.
Domanda: Il profilo immunoistochimico di questi tumori è sempre lo stesso nelle diverse sedi?
Risposta: Sì, è uguale in tutte le lesioni ed esprime tutti i markers delle cellule muscolari lisce, ma
soprattutto vedremo sempre un pattern particolare di un vaso al centro e tutt’intorno questa
stratificazione di cellule muscolari, quando è diffuso in realtà lo chiamiamo angioleiomiomatosi.
[IMMAGINE]Questo è un leiomioma, vedete che è bianco, a volte abbiamo degli uteri così
deformati, così pieni di leiomiomi, non è questo il caso perché qua si vede la cavità, che non si
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riconoscono le componenti dell’utero, sembra una massa pluribernoccoluta che non c’è più la cavità
dell’utero; in quest’immagine, invece, vediamo il sottosieroso, il sottomucosale, questo se non si
operava era destinato o ad andare in necrosi o a diventare parassita.[IMMAGINE] Questa anche è
un’altra varietà di leiomioma che, improvvisamente, poiché cresce rapidamente, può andare
incontro ad un’emorragia massiva che può poi determinare anche delle conseguenze sul piano
generale perché c’è un consumo di piastrine locale notevole, legato all’emorragia, perché tutto il
leiomioma appare così[IMMAGINE] questo successe a mia sorella.
L’aspetto del leiomioma è classico, si tratta di cellule muscolari, vedete,[IMMAGINE] un po’
ondulanti che hanno una caratteristica, di tanto in tanto questi vacuoli vicino al nucleo, questa
vacuolizzazione perinucleare è una caratteristica della cellula muscolare liscia; [IMMAGINE]
questa è la varietà cellulata ed è così cellulata che può simulare un fibrosarcoma; [IMMAGINE]
questa è quella bizzarra, questa cellulosa qui sembra quasi un fantasma, con tutte queste immagini
così anomale che solitamente si formano quando c’è un problema di vascolarizzazione, perché le
cellule, in un ambiente ischemico, tendono ad assumere delle forme bizzarre che non sono atipie,
sono solo aspetti bizzarri, infatti, osservandole bene non c’è una figura mitotica; [IMMAGINE]
questo è un leiomioma intravenoso, pericoloso perché nasce dalle vene dell’utero, in questo caso si
accresce a spesa delle vene e potete immaginare cosa può determinare arrivando al sistema cavale,
delle trombosi, flebotrombosi, tromboflebite. Per quanto riguarda il leiomiosarcoma, a parte la
presenza di aree necrotico-emorragiche, i caratteri di malignità sono quasi sempre quelli noti, da
una parte abbiamo le mitosi, maggiori a 10*10 campi ( questo criterio lo ritrovate spesso), questo
non vuol dire che dobbiamo avere più di 10 mitosi per ogni campo, ma che nel complesso, se
sommiamo le mitosi osservate in 10campi devono essere superiori a 10 per fare diagnosi di
leiomiosarcoma, figure mitotiche atipiche, una necrosi, immagini del tumore che presentano
malignità, fermo restante che esistono situazioni in cui il “mosaico”pieno della malignità non si
realizza e allora è bene dire “ad incerto potenziale di malignità”, questo succede raramente, quando
ci si trova in quella “zona grigia” di incertezza.
Dal punto di vista immunoistochimico e molecolare abbiamo mutazioni della p53, l’amplificazione
del c-myc, queste cellule muscolari sono anch’esse estrogeno-dipendenti e hanno pure recettori per
il progesterone.
[IMMAGINE] Ecco un leiomiosarcoma, microscopicamente non possiamo fare la diagnosi di
certezza, però già vedete che non tende ad essere ben delimitato ed è accompagnato da aree di
necrosi ed emorragia. [IMMAGINE] Qua vedete un leiomiosarcoma con una figura mitotica
veramente mostruosa perché è a croce; [IMMAGINE] Qua vedete un aspetto, che abbiamo già visto
altre volte, questi sono i tumori chiamati “osteoclast-like”, e cioè, come gli osteoclasti sono delle
cellule giganti che si trovano nell’osso e sono deputate al riassorbimento osseo, queste cellule,
vedete, possono trovarsi nei tumori maligni ma anche nei carcinomi e in genere sono tumori molto
maligni.
Tra gli altri tumori non epiteliali non ci sono novità, abbiamo: l’angiosarcoma, il rabdomiosarcoma,
l’istiocitoma fibroso maligno, il condrosarcoma ( che nasce da una metaplasia cartilaginea,
probabilmente ) che si può verificare nei tessuti in condizioni particolari; poi abbiamo un termine
nuovo, di cui forse parleremo più avanti che è il PNET ( primitive neuro-ectodermal tumor ), che è
un tumore fatto da cellule nervose molto primordiali e che si manifestano al di fuori del sistema
nervoso per un errore di migrazione, forse qualche cellula nervosa resta lì intrappolata o qualche
cellula staminale che, ad un certo punto, va incontro a questo destino; poi abbiamo il “tumore
adenomatoide”, si è chiamato così per lungo tempo, ma, in effetti, è un tumore mesoteliale benigno,
perché adenomatoide? Perché riflettete su quello che fa la cavità celomatica che, in età adulta
diventerà il mesotelio; ebbene, quando c’è un’invaginazione del mesotelio all’interno tende a
formare delle ghiandole; molte ghiandole si formano, infatti, embriologicamente, per un
invaginazione, cioè un po’ di questo epitelio va sotto e si formano strutture ghiandolari; quindi,
adenomatoide vuol dire come se formasse delle ghiandole molto rozze e le cellule che compongono
queste ghiandole sono uguali a quelle che si trovano nello stroma e quindi noi capiamo che la
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matrice è la stessa; si tratta di un tumore benigno che presenta tutte le caratteristiche
immunochimiche dei tumori mesoteliali, di cui avremo modo di parlare.
L’utero può anche essere sede di metastasi, il cancro della mammella può dare metastasi all’utero,
il cancro dell’apparato gastrointestinale, il rene, il melanoma ( che è un tumore maligno che può
dare metastasi ovunque, pensate, ci sono organi come , il cuore che, essendo un organo mobile, non
consente facilmente il processo di metastatizzazione, ebbene l’unico tumore che può dare metastasi
maligne è il cuore ) e poi l’appendice e così via.
MAMMELLA
La mammella, oltre ad avere un grosso impatto sociale, è stata, spesso, trasformata da molte
persone in un’industria; addirittura sono venuti dall’America con un nuovo apparecchio che sono
venuti a spiegarci qui a Napoli, poiché, avendo noi una grossa casistica, pensavano che potevamo
fornire le basi per il funzionamento di questo nuovo apparecchio chirurgico che era in grado di
estrarre il nodulo mammario attraverso un potenziale elettrico, creando poi un’area di necrosi,
intorno alla lesione, che proteggeva da eventuali neoplasie o eventuali metastasi o eventuali
estensioni; sostenevano la superiorità di questo strumento, in realtà la necrosi che si veniva a
formare era piuttosto estesa, non aveva funzione protettiva, oltre a determinare tutta una serie di
problemi ( vascolari e altro ).
Per quanto riguarda la mammella, abbiamo un notevole sviluppo delle tecniche diagnostiche, se, ad
esempio, paragoniamo i mammografi di oggi con quelli di 5-10 anni fa c’è stato uno sviluppo
tecnologico spaventoso, soprattutto nell’acquisizione di capacità di discriminazione, di
visualizzazione del dettaglio che prima non avevamo, queste capacità di discriminazione che hanno
queste nuove tecniche consentono di individuare lesioni anche di 1-2 mm e quando la lesione è così
piccola ci troviamo di fronte all’inizio della storia naturale della lesione, del tumore e anche la
diagnosi diventa molto più difficoltosa, come se il tumore non avesse estrinsecato pienamente la sua
malignità che “si trova ancora in culla”. Il cancro della mammella è tra quelli più studiati, se voi
andate su PUBMED e cercate BREST, mettete gli ultimi5 anni, vi troverete di fronte un mare di
pubblicazioni, di queste, per mio parere, solo l’1-2% dicono cose vero, il resto o scopiazzano o
mettono idee bislacche che non resisteranno al tempo.
C’è un approccio chirurgico molto diverso oggi; in genere la chirurgia è molto più conservativa
perché si è visto che l’approccio “radicale”, non solo è inutile, ma spesso è controproducente,
perché se io , ad esempio, tolgo un tumore maligno ramificato e così via e lascio le metastasi in
sede, ho fatto un grande regalo alle metastasi, è vero che l’intervento è stato eseguito
magistralmente, ma io ho reso un pessimo servizio alla paziente; c’è anche un altro problema: oggi
le opzioni terapeutiche sono migliaia tant’è vero che lo stesso Veronesi qualche anno fa disse che se
paragoniamo tutti i parametri e tutti i protocolli possibili arriviamo a diverse migliaia di opzioni
terapeutiche complete perché radioterapia, non radioterapia, chemioterapia, che tipo di
chemioterapia, terapia biologica, non terapia biologica, linfadenectomia, non linfadenectomia, che
tipo di linfadenectomia, che tipo di intervento chirurgico…se mettiamo insieme tutte queste
variabili, otteniamo migliaia di protocolli diversi ed è evidente che si va nella cosiddetta terapia
“sartoriale”, cioè verso una personalizzazione della terapia di cui l’anatomo-patologo definisce un
po’ la “taglia”. Com’è fatta la mammella?
[IMMAGINE] Questo è un modello base dell’istologia perché sapete tutto della cellula mammaria,
dei filamenti e così via, ma magari vi sfugge come è fatta una mammella normale. Qua abbiamo un
dotto galattoforo che si dirama in altri dotti, cioè c’è una suddivisione dicotomica di questi dotti
galattofori che sono diversi e che sbucano nell’areola mammaria fino al punto in cui abbaimo una
dotto, vedete “extra-lobulare”.
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[Il prof. si assenta perché lo chiamano per controllare un estemporanea di polmone, torna e ci
racconta] Quello che vuol sapere il chirurgo toracico quando opera una lesione polmonare non è il
sottotipo, l’istotipo, ma si pone questo problema: è un carcinoma a piccole cellule (o microcitoma),
molto frequente? Nel qual caso si cambia il tipo di intervento perché si sa che questo è un tipo di
cancro molto diffusivo per cui l’intervento chirurgico è inutile e si limita a chiudere; se, invece, è un
carcinoma non a piccole cellule, procede con l’intervento, procederà con la lobectomia se è piccolo,
altrimenti con un intervento più grande se è più grande; in questo caso mi sono limitato a dire
questo, che è quello che il chirurgo voleva sapere, personalmente credo che sia 1 carcinoma raro,
non un adenocarcinoma, ma un carcinoma bronchiolo-alveolare, che è quello più subdolo, cresce a
colate e riveste gli alveoli, aveva questo pattern particolare, ma lo confermeremo dopo,lui ora,
dunque, procederà e ci manderà un intero lobo, l’intera grandezza della lesione, poi vorrà conoscere
i margini dell’escissione, se, per esempio, ha fatto una lobectomia,o ci manderà i linfonodi per
vedere se deve procedere ad una linfoadenectomia, l’estemporanea, infatti, non è un atto solo, ma
può richiedere anche una giornata intera.
Eravamo rimasti al dotto extralobulare da cui si dipartono i dotti terminali o intralobulari che
terminano nei duttuli, cioè negli acini, e abbiamo, quindi, le unità dutto-lobulari, costituite dal ramo
terminale che è una diramazione del dotto galattoforo che termina con gli acini. In una mammella
non in gravidanza questi acini sono piccoli, addirittura non funzionalmente attivi, in gravidanza
questi acini, invece, si allargano, si moltiplicano perché devono provvedere alla secrezione del latte.
In passato si era tutti d’accordo che il punto in cui il dotto trapassa nell’acino ( lo vedete qui-> c’è
1immagine) è un punto critico (come la giunzione per l’endocervice), quindi il dotto terminale
intralobulare, perché il lobulo ha anche la sua simmetria, perché noi vediamo un tipo di connettivo
che avvolge l’insieme di questi acini, l’unità funzionale, dunque, della mammella è questa unità
dutto-lobulare, vedete, questo rappresenta il lobulo e questo rappresenta il sistema duttale terminale.
Partendo da questo presupposto e dagli studi sperimentali, si vide che proprio questa porzione
duttale terminale era la porzione da cui nasceva tutto, si vedeva che quando nasceva il processo
neoplastico nasceva lì, comunque è rimasta la classificazione del carcinoma duttale e di quello
globulare, perché desumevamo, erroneamente, che uno nascesse dai dotti e un altro dai lobuli, è che
hanno una storia diversa. Prima voglio, però, darvi altre 2 nozioni: l’areola mammaria, soprattutto
nell’area in cui si aprono i dotti galattofori è pigmentata, questo è un processo che compare
soprattutto dopo l’adolescenza, quindi riconosciamo anche dei melanociti responsabili della
pigmentazione e cellule particolari, la cui funzione non è ancora ben chiara, le cellule chiare di
Toker, sono delle cellule epitelioidi dal citoplasma molto chiaro che hanno sede solo lì, una
particolare patologia è stata erroneamente attribuita a queste cellule, lo vedremo più avanti. Se
facciamo una sezione istologica voi vedete subito che il lobulo mammario ha un connettivo diverso
dal connettivo esterno e che ha una strutturazione che già a occhio fa capire che si tratta di un’unità
funzionale.[IMMAGINE] All’interno di questo lobulo riconosciamo il dotto terminale intralobulare
che, in questo caso, è stato preso in 3 parti, in genere la sezione è in 2 dimensioni ma poiché il piano
reale è tridimensionale, noi lo vediamo 3 volte, ma è lo stesso dotto; questo, invece, che voi vedete
all’esterno [IMMAGINE] è il dotto terminale extraglobulare che, poi, in un piano inferiore o
superiore si vedrà distaccarsi un ramo che diventerà intralobulare; [IMMAGINE] Ecco l’esempio di
un dotto intralobulare in fase di quiescenza, qui vediamo gli acini appena appena rappresentati,
queste cellule chiare che voi vedete intorno, vedete ci sono vacuoli e cellule appiattite che creano
come un rivestimento all’esterno, sono cellule mioepiteliali, sempre presenti negli organi
ghiandolari perché, quando si contraggono, la ghiandola butta fuori il secreto. [IMMAGINE]
Questo è l’aspetto mammografico di 2 mammelle perché la mammella cambia la sua struttura a
seconda dell’età; in un soggetto giovane la mammella è molto densa, tant’è vero che la
mammografia, nei soggetti giovani, ha una maggiore percentuale di errore, proprio perché è
piuttosto densa; la mammella anziana, invece, ha un fondo più pulito, per cui se c’ha un nodulo lo
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cogliamo subito. [IMMAGINE] Questo è quello che succede in allattamento, se facciamo una
biopsia mammaria in allattamento, qui vedete i dotti pieni di secreto, ma tutte quelle ghiandoline
che sembravano sparpagliate nell’unità globulare funzionale si moltiplicano enormemente, per cui
tutta la mammella diventa un immenso tappeto di unità acidari, ghiandolari.
Ci sono molto utili, anche in questo caso, l’actina e la p63. L’actina è un marcatore di benignità, qua
vediamo degli acini e un dotto probabilmente terminale, vedete [IMMAGINE] come sono
circondati da questi filamenti actino-positivi che derivano da queste cellule; se andiamo a fare la
p63 che marca i nuclei delle cellule mioepiteliali vedete tutt’intorno quest’anello di cellule che
rappresenta le cellule mioepiteliali, questo è un quadro benigno, perché il primo segno di invasività
si ha quando si rompe quest’anello, il che vuol dire che le cellule devono andare fuori, tranne che
non sia un carcinoma in situ, ma nel caso si trattasse di un carcinoma in situ, l’anello è vero che non
si interrompe, ma ha dei punti focali in cui è irregolare.
PRINCIPALI LESIONI INFIAMMATORIE DELLA MAMMELLA
Sono molto frequenti. Un tipo, ad esempio, molto frequente è l’ectasia duttale; può succedere,
come succede alle ghiandole sebacee, anche nei dotti mammari che ci siano punti di ostruzione
legati al secreto, al muco e le strutture ghiandolari che stanno sotto si dilatano e a volte vi possono
essere delle secrezioni sierose della mammella; in questo caso si fa l’esame del secreto e si vede che
tipo di cellule ci sono, ci capita questo esame, se troviamo macrofagi, detriti cellulari e qualche
linfocito, vuol dire che è un’ectasia duttale su cui si è sovrapposta l’infiammazione, perché laddove
c’è ristagno è più facile che vi sia infiammazione. Poi abbiamo le mastiti, acute e croniche e
soprattutto la mastite granulomatosa, fatta da granulomi con cellule giganti, tra queste mastiti
granulomatose c’è quella “da silicone”, in effetti, prima, questa era una mastite diffusissima, oggi,
con i nuovi tipi di silicone e di protesi in commercio, questa complicanza è diventata meno
frequente, ma comunque possibile, in passato ho visto mammelle distrutte da queste protesi,
addirittura casi di intraoperatorie in cui il chirurgo era convinto che fosse un cancro, perché la
mastite granulomatosa deforma anche la struttura ghiandolare e determina fenomeni di retrazione
della cute, fenomeni, questi, che fanno subito pensare al cancro, così come il cosiddetto aspetto “a
buccia d’arancia”, cioè con queste cribrosità legate a delle minime trazioni, ma che possono essere
anche legate alla mastite. Poi abbiamo un quadro particolarmente problematico, la cosiddetta
lobulite sclerosante idiomatica, che è una patologia autoimmunitaria della mammella, che, quindi,
corrisponde alla tiroidine, una sorta di “lobulite di Yashimoto”(battuta!), che può simulare un
linfoma. In ultimo abbiamo la steatonecrosi, cioè la necrosi del grasso molto spessa legata a fattori
traumatici o compressivi, perché possono determinare necrosi del tessuto adiposo che, a sua volta,
chiama macrofagi, linfociti e così via.
[IMMAGINI DEI QUADRI MENZIONATI] Ectasia duttale: una volta si faceva anche il
duttogramma che oggi difficilmente si fa; perché lo si faceva? Perché c’è un’altra condizione che
può verificarsi nei dotti e può dar luogo a questa secrezione ed è il papilloma dei dotti, che, a volte,
può essere un carcinoma papillifero dei dotti, però, in genere, queste lesioni papillari non hanno una
secrezione sierosa o siero-mucoide, ma hanno una secrezione in cui c’è anche sangue, ma basta fare
un’esame citologico della secrezione per capirlo, in genere; torniamo all’ectasia: all’esame della
secrezione, in genere, troviamo macrofagi, che sono cellule-spazzino, e poi una reazione di linfociti
che stanno intorno e determinano infiammazione; ci può essere anche dolore, a volte retrazione del
capezzolo e possono nascere problemi di diagnosi differenziale, infatti, a volte, c’è anche la fibrosi,
per cui la stessa mammografia può dar luogo ad immagini dubbie.
Mastite granulomatosa: vedete, questa è la protesi mammaria che viene inserita all’interno del
muscolo pettorale o sopra il muscolo pettorale, dipende dal tipo di intervento programmato in
relazione all’anatomia della persona e dal risultato che vuole; vedete, qui si è determinata questa
situazione di irregolarità intorno alla protesi, in alcuni casi si può avere anche la rottura della
protesi, in alcuni eventi traumatici; e questa è la mastite granulomatosa, vedete queste cellule
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giganti, plurinucleate, miste a linfociti e in questi buchi, ci sono altre sostanze dentro miste a
sostanze oleose; può succedere di avere mastiti granulomatose anche per altre cause, anche in
gravidanza, per esempio, perché in gravidanza fuoriesce del latte, si rompe qualche dotto e si può
avere una reazione granulomatosa, anche per batteri e potete ancora vedere cellule giganti e
osservate questi corpi all’interno di queste cellule giganti, questi si chiamano corpi asteroidi, perché
hanno un nucleo centrale con dei filamenti, in passato si dava molta importanza a questi corpi che
ritroveremo in un’altra patologia; ci può essere una mastite granulomatosa anche nelle aree
adiacenti al cancro, però questo succede raramente e a volte il processo ma stitico può mascherare
la presenza del cancro, raramente succede, e poi ci sono mastiti granulomatose da altre cause.
Steatonecrosi: qui vedete l’aspetto mammografico con aree di varia densità, cistiche, ma non sono
aree cistiche, piuttosto aree di necrosi; può essere associato anche a delle calcificazioni che voi
vedete qui, vedete ancora cellule giganti e la necrosi del tessuto adiposo, che a volte assume un
aspetto membranoso perché resta solo la membrana della cellula, non si vede più il nucleo perché la
cellula è andata in necrosi.
La lobulite linfocitaria sclerosante è caratterizzata d aqueste cuffie di linfociti che circondano i dotti
e i lobuli; il problema nasce perché c’è un tipo di linfoma che fa pure questo pattern, ne parleremo.
Si sa che questa è una patologia autoimmunitaria e gli infiltrati che conosciamo sono fatti da
linfociti e plasmacellule e talora, a testimonianza di una forte sollecitazione immunitaria, troviamo
anche i follicoli linfocitari secondari, quelli che solitamente troviamo nei linfonodi.
La malattia fibrocistica,anche,è diffusissima, nelle casistiche settorie questa patologia incide per il
60%, nelle casistiche cliniche per il 30%, l’età di massima incidenza è tra i 25 e i 45 anni.La
diffusione di questa patologia ci rende consapevoli anche di un problema: intervento o non
intervento? Dipende dai casi. La malattia fibrocistica non è considerata un fattore di rischio del
cancro, ma bisogna dire che la stessa, però non esclude la presenza di un cancro all’interno, per cui
l’interpretazione di un quadro mammografico di un cancro insorto su mastopatia fibrocistica è
molto più problematico. Dal punto di vista clinico, la paziente stessa avverte delle cisti e delle
noularità mammarie, la cisti è più molle, si riconosce, il nodulo è più forte perché corrisponde alla
fibrosi; avvertirà anche dei cambiamenti in rapporto al ciclo mestruale, perché vi ho detto che gli
estrogeni e il progesterone condizionano, per cui avvertirà un senso di tensione mammariain
coincidenza con il ciclo e addirittura le cisti possono modificare le loro dimensioni in rapporto al
ciclo mestruale e molto spesso sono bilaterali; ovviamente, questa bilateralità insieme agli altri
segni clinici ci fa capire che è una mastopatia fibrocistica, quindi se si fa lo screening, l’avere una
mastopatia fibrocistica non è una condizione per includere e seguire le pazienti con un maggiore
follow-up, ma seguono gli screening comuni, con il solo problema che questa patologia di fondo
può mascherare altre situazioni, talora troviamo foci di calcificazioni, spesso c’è di fondo un
iperestrogenismo; in genere, poi, questa sintomatologia tende a scomparire durante la menopausa e
ciò conferma che c’è un rapporto di retto con l’iperestrogenismo. Voglio chiarirvi questa patologia
perché dai libri non si capisce bene; e ve la voglio rappresentare con un ombrello: la malattia
fibrocistica è un modello base, quali sono le altre categorie? Le cisti semplici, delimitate da un
epitelio sieroso;le cisti apocrine (sapete che la secrezione apocrina avviene per decapitazione) che
normalmente nella mammella non ci sono;la fibrosi, che contribuisce a dare queste modularità e poi
l’adenosi, ovvero una iperplasia dei lobuli e delle strutture duttali; queste fanno parte del modello
base, ci può, poi, essere infiammazione, calcificazione. Sotto questo ombrello, poi, abbiamo altri
tipi di lesioni che possono far parte di un quadro di mastopatia fibrocistica come avviene spesso o,
addirittura, più raramente possono venire da sole, senza far parte del quadro della mastopatia
fibrocistica, possiamo avere, quindi, lesioni iperplastiche e canceromatose che possono essere
frequentemente associate alla mastopatia fibrocistica o venire da sole; infatti vedete che tutte le
lesioni stanno sotto lo stesso ombrello, ma queste (lesioni iperplastiche e canceromatose) stanno ai
margini perché possono anche venire da sole.
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Anatomia Patologica (mammella)
23-11-
2010
Prof. Rossiello
Ci soffermeremo un po’ di più sul cancro della mammella perché è la patologia più importante della
sfera genitale femminile. Eravamo rimasti a parlare di quell’ombrello che è la mastopatia
fibrocistica che ha delle caratteristiche di base e altre caratteristiche invece opzionali. Ecco come
la mastopatia può apparire in una sezione trasversa,vedete queste sono delle cisti e questa è la
fibrosi. Questo è un quadro di mastopatia molto avanzata. Poi ci sono quadri diversi in rapporto
all’intensità dei diversi fenomeni,per esempio ci sono mastopatie in cui prevale l’aspetto cistico o
l’aspetto fibrotico,altre mastopatie in cui l’aspetto fibrotico è meno rappresentato. Qui la fibrosi
sono questi tratti bianchi che vedete in mezzo a questo tessuto giallo che è il grasso. Qui potete
vedere un punto di repere metallico. Questa è una cosa che facciamo insieme ai radiologi e ai
mammografisti,poiché ci troviamo sempre dinanzi a lesioni piccole di pochi mm,anche ai fini
chirurgici sono lesioni che nell’ambito di una mastopatia è difficile poi identificarle. Allora il
radiologo immette un punto di repere,un filo metallico per identificare il nodulo sospetto,in modo
che poi il chirurgo lo trovi più facilmente. Poi vediamo perché la mastopatia a volte può presentare
dei dubbi diagnostici,ne parleremo più avanti. Vedete che il punto di repere ha già risolto il
problema di questo nodulo,perché si è determinata un’area di necrosi emorragica. Mi è capitato più
volte di vedere che in dei tumori,facendo l’ago aspirato, si determini la trombosi di un vaso per
puro caso e il nodulo scompaia,cioè non scompare,va in necrosi,quindi in fibrosi,per cui non ci sta
più. Mi è capitato varie volte anche nella mammella. Se facciamo l’ingrandimento più forte
vedremo i due tipi di cisti:questa è una cisti semplice; queste qui che voi vedete hanno un fondo
blu come colore naturale:sono le cisti apocrine. Tutte queste trabecole bianche sono tutti fasci di
fibrosi. Questa è l’immagine mammografica. L’immagine mammografica della mastopatia
fibrocistica a volte può presentare qualche dubbio interpretativo. Qui vediamo certamente una
mastopatia in cui c’è un rinforzo della fibrosi,nell’ambito della quale vediamo questo nodulo che
pure è cistico e che può presentare dei problemi. In questi casi si fa l’agoaspirato in quella zona.
La citologia aspirativa,come nella tiroide,può evere un ruolo determinante dal punto di vista
diagnostico. Qui vedete una fibrosi notevole,delle opacità e poi un nodulo. Molto spesso i noduli
nella mastopatia fibrocistica sono benigni. Poi cercheremo insieme una spiegazione del perché
nella mastopatia fibrocistica possiamo trovare questi noduli che escono fuori dal resto della trama.
Ecco una panoramica di un nodulo della mastopatia fibrocistica. Vedete cisti,una fibrosi notevole,
quest’area di adenosi dove si addensano le strutture ghiandolari. L’adenosi è un aumento
numerico delle ghiandole e fa parte del quadro base della mastopatia fibrocistica.
Qua vediamo una piccola cisti,qua una fibrosi che può essere così intensa che questo
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lobulo,questa unità funzionale mammaria,viene quasi compressa e va in atrofia.
Quindi vi sono delle forme di mastopatia dove prevale la fibrosi,altre dove prevale l’adenosi,altre
dove prevale il quadro cistico,altre dove vediamo tutto;cioè c’è una notevole variabilità di aspetti.
Possiamo trovare anche aree di iperplasia o di adenosi talmente intensa che le ghiandole stanno
una addosso all’altra,e queste sono quelle aree che poi,quando si va a fare la citologia
aspirativa,possono offrire qualche dubbio interpretativo.
E questa è la cisti apocrina. A differenza della cisti semplice che ha un epitelio cubico o cilindrico,di
tipo mucoide,qua vediamo che alcune cellule hanno una protuberanza apicale,perché c’è una
secrezione apocrina,come qui vedete del materiale che si è staccato e viene secreto con un
meccanismo cosiddetto apocrino,vi ricordo che la secrezione apocrina avviene per decapitazione
della cellula.
Un altro problema dal punto di vista interpretativo che possono presentare le mammografie sono le
calcificazioni,a cui il radiologo da molta importanza,alla loro conformazione e disposizione,però
sono sempre dati presuntivi,è sempre l’anatomopatologo a dare la diagnosi.
Qua vedete questo materiale che addirittura sembra a scaglia,perché siccome la calcificazione è
dura,quando la lama la taglia,salta e rimane fuori questo materiale che è duro;rimangono dei
residui che si vedono anche alla mammografia come dei punti. È molto importante anche
un’interconnessione tra patologo,chirurgo,radiologo,perché cosi ci si scambia informazioni.
Il radiologo ha visto queste calcificazioni,noi gli diciamo che cosa sono e da questo confronto
nasce un miglioramento per tutti!
Ecco l’adenosi classica,vedete tutte queste piccole strutture ghiandolari una addosso all’altra,però
non abbiamo dubbi,e in questo caso non abbiamo nessun dubbio,anche morfologicamente,ma
comunque se facciamo la T63(?) che marca le cellule mio epiteliali,vediamo come queste strutture
ghiandolari,per quanto disposte l’una addosso all’altra,sono delimitate perfettamente da queste
cellule mioepiteliali.
Le lesioni varie. Vedete che qua l’ombrello si è ristretto perché queste lesioni varie non sempre le
troviamo nella malattia fibrocistica,cioè possono più spesso essere isolate.
Vediamo quali sono. Lesioni a cellule colonnari rappresenta ancora un mezzo giallo perché in
effetti è una metaplasia se vogliamo:al posto delle cellule acinari noi ritroviamo delle cellule
colonnari che sono anche ciliate (indicate dalle frecce) che ricordano più la tuba. Questa lesione
noi la ritroviamo spesso nelle adiacenze di un cancro. Questo ci insospettisce però non è chiaro il
potenziale di questo tipo di lesione.
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E poi veniamo a due grossi problemi che abbiamo. Ce l’ha il patologo,il chirurgo e il radiologo,e voi
questo lo dovete sapere perché dovete consigliare bene,cosa difficilissima perché c’è una grande
confusione su questo argomento e una grande pubblicità su internet,per cui è anche difficile
distinguere le cose vere dalle informazioni false che trovate su internet.
Vediamo che cos’è l’adenosi sclerosante. Abbiamo parlato dell’adenosi,ma l’aggettivo sclerosante
cosa vuol dire?vuol dire che qua la fibrosi assume un tale aspetto che determina fenomeni di
distorsione. Mentre nell’adenosi vediamo chiaramente tutte strutture tubulari,nell’adenosi
sclerosante,la fibrosi è cosi intensa che comprime queste strutture tubulari che addirittura possono
assumere un aspetto a filiera,quasi trasecolare,per cui è difficile capire che è un’adenosi. Ecco
queste sono delle “trappole” diagnostiche per tutti,ma soprattutto per noi anatomopatologi perché
la diagnosi anatomopatologica ha un peso maggiore. Allora questo tessuto fibroso,determinando
una tale deformazione,rende difficile capire che si tratta di una adenosi. Immaginate che un quadro
del genere se fatto in intraoperatoria,dove la sezione congelata non ha una morfologia
eccellente,è una delle trappole più forti perché noi anziché vedere un pattern ghiandolare,ci
fissiamo a vedere queste irregolarità architetturali e questa è una delle trappole più grosse.
A volte,papille e ghiandole sono compresse,i nuclei anche soffrono e anche le cellule;si può avere
anche un’apparenza di stratificazione,cioè una pseudo-stratificazione. Quindi abbiamo una serie di
dati che ci insospettiscono dal punto di vista della malignità.
Radial scar è invece una situazione ben evidente mammograficamente e anche dal punto di vista
anatomopatologico. Scar vuol dire cicatrice,dove si vede un punto centrale che è un’area di fibrosi
e stranamente di diselastosi. Quindi non c’è solo la fibrosi,ma anche un accumulo di fibre
elastiche. Il perché non lo sappiamo.
Molto spesso il problema è che esiste una radial scar benigna e una radial scar carcinoide.
Cioè il carcinoma che sembra essere una cicatrice,cioè un punto centrale di addensamento,e poi
come dei raggi che partono da questo punto centrale. Questa immagine ovviamente implica un
approfondimento diagnostico. Spesso si tratta di una cosiddetta radial scar,ci sono degli studi che
stanno facendo,molto interessanti,che dicono che questa radial scar carcinoma potrebbe essere il
primo step del carcinoma. Però tutte e due le lesioni,soprattutto la radial scar possono essere
associate a varie displasie di cui parleremo più avanti.
Vediamo un’immagine di adenosi sclerosante. L’adenosi sclerosante determina anche a livello
mammografico delle immagini di difficile interpretazione. Ecco,qua per esempio vediamo un nodulo
di addensamento che presenta già alla mammografia,una distorsione;che è un addensamento
diverso dal resto del parenchima. Vedete qui sembra proprio che c’è una compressione,
un’irregolarità della trama,degli addensamenti,insomma ci sono tutta una serie di caratteri
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radiologici che inducono al sospetto. Qual è il quadro morfologico,vedete questa è una adenosi
sclerosante facile per motivi didattici;vedete in quest’area qui i tubuli non ci sono più. Qua invece
vedete dei tubuli e delle aree che tendono ad essere solide,vedete questi sono fenomeni legati
proprio alla compressione. Quindi vi sono dei casi in cui i tubuli non si vedono più e dei casi in cui
si vedono come qui,vedete,questo materiale un po’ blu,sono calcificazioni;quindi abbiamo delle
micro calcificazioni associate ad una distorsione dell’architettura e un quadro difficile da
interpretare per tutti,in questo caso è facile. Se non si tratta di un’intraoperatoria e quindi abbiamo
il tempo,andiamo a fare l’actina e vedete che tutte le strutture ghiandolari però,pur essendo
abnormi,pur essendo trasecolate e irregolari,presentano sempre questo anello periferico di cellule
actino-positive,il che ci fa capire che non c’è stata invasività e che si tratta di una lesione benigna.
La radial scar,in questo caso benigna,è rappresentata da un’area centrale,come questa,vedete
questo materiale un po’ basofilo,un po’ fibroso,se andiamo a fare dei metodi per le fibre
elastiche,di cui non parliamo proprio,noi abbiamo dei metodi speciali,o ricorriamo
all’immunoistochimica, vediamo che questa zona è ricca di fibre elastiche e tutt’intorno,secondo
una disposizione radiale,si dispongono queste strutture tubulari,al centro c’è quest’area di
fibrosi,molto spesso c’è una cisti al centro e tutta un’area di fibroelastosi intorno. Radiologicamente
vedete,l’immagine si appalesa cosi:un nucleo centrale con tutti questi raggi intorno. È un’immagine
sospetta.
Veniamo ora ad un altro problema. Vedete qui l’ombrello si restringe un po’(l’immagine è
sbagliata!) perché abbiamo l’iperplasia duttale,l’iperplasia lobulare e l’iperplasia a cellule colonnari.
Fino ad ora abbiamo parlato di lesioni varie;ora parliamo delle iperplasie. Le iperplasie possono
venire da sole,o possono venire inquadrate nell’ambito di una mastopatia fibrocistica.
Vediamoli un po’. Questa è l’iperplasia duttale. Vi ricordate come era fatto il lobulo? Qua invece
vedete tutti questi dotti che proliferano,stanno uno addosso all’altro,quasi scompaiono gli acini. Poi
cercheremo di unificare tutte queste lesioni e di dare un’interpretazione clinica a tutti questi quadri
anatomopatologici. Comunque ricordatevi che l’iperplasia duttale è un aumento numerico dei dotti
che tendono a fare degli agglomerati. Ecco questo è un particolare. A volte possiamo avere degli
aspetti quasi papillari prechè c’è un’iperplasia di fondo e voi sapete che molto spesso la ghiandola
ha uno scheletro fibroso intorno che le impedisce di dilatarsi esageratamente,allora succede che
per fare spazio alle nuove cellule,si solleva in papille,cosi da aumentare la superficie utile e far
spazio alle nuove cellule che proliferano,perché c’è uno squilibrio tra proliferazione e
differenziamento.
Iperplasia lobulare,qui vedete il duttulo terminale che si sfiocca,,vedete che il lobulo mammario,che
normalmente è piccolo, si è ingrandito enormemente e vedete che proliferano tutte le strutture
acinari.
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Interrompiamo ora questa trattazione sulla mastopatia,,che riprenderemo quando facciamo la
precancerosi, e passiamo ai tumori benigni della mammella:
•
fibroadenoma
•
papilloma
•
tumore filloide
•
adenoma
e poi altri tumori di cui vi parlerò, i tumori connettivali, i soliti angiomi,i soliti fibromi e cosi via.
Il fibroadenoma è un tumore frequentissimo soprattutto in età giovanile (seconda,terza decade).
In genere,come accade anche mammograficamente,è un nodulo ben delimitato,quindi anche
chirurgicamente asportabile dal contesto del parenchima mammario. È un nodulo mobile,in genere
non è doloroso,e qui c’è scritto che la citologia aspirativa può fare degli errori diagnostici e vi
spiego il perché.
Noi anatomopatologi siamo fissati sulla descrizione accurata di tutto quello che vediamo.
Distinguiamo un fibroadenoma intracanalicolare e un fibroadenoma pericanalicolare. Questi termini
ve li spiego perché a volte sui testi non si trovano queste spiegazioni.
Il fibroadenoma pericanalicolare è questo,quindi un lesione che ha una capsula,che qui non si
vede, e dentro vediamo dei duttuli e che cosa notate di strano rispetto alla norma? Che non c’è più
quell’architettura lobulare,perché normalmente ogni lobulo è separato da un diverso tipo di
connettivo e poi c’è un altro lobulo,e cosi via. Qui invece vediamo una diffusione che è uguale,è
l’adenoma,e questo tessuto fibroso separa l’uno dall’altro. Dal punto di vista clinico peri ed
intracanalicolari sono uguali. Che cosa succede,il connettivo penetra nella ghiandola,la comprime
e a un certo punto la ghiandola si arcua sempre più,fino a diventare una struttura bi stratificata ed
arrivare a questo aspetto vedete, che il lume non si vede più. Diciamo intracanalicolare perché
sembra quasi che al centro di questa struttura c’è il connettivo. In effetti è una falsa
immagine,perché non so se avete capito tutta la dinamica: immaginate una specie di ghiandola
grande,che poi il connettivo al centro la deforma,determina una distorsione,e poi si salda sotto. Al
centro vediamo il connettivo e alla periferia rimane un epitelio bi stratificato. Questo epitelio bi
stratificato,per effetto di questa compressione pericanalicolare dovuta soprattutto ad una iperplasia
dello stroma,presenta delle atipie all’agoaspirato,delle atipie di tipo reattivo ovviamente,non di tipo
neoplastico, e se uno non è abile a capire può prendere una cantonata. L’agoaspirato del
fibroadenoma può essere pericoloso per questo, perciò è importante la discussione con il
radiologo e gli altri specialisti.
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Il fibroadenoma giovanile,viene addirittura in soggetti nella prima decade,l’età di massima
incidenza è tra i 10 e i 20 anni. Cresce rapidamente e può raggiungere enormi dimensioni,tanto da
insospettire il clinico,la pz e la famiglia. Può diventare maggiore di 20cm. In effetti è un
fibroadenoma con una marcia in più perché c’è un’iperplasia cosi spiccata dell’epitelio e dello
stroma,che l’epitelio si solleva ancora più caratteristicamente in papille. Però se facciamo l’actina ci
rendiamo conto che tutte le strutture ghiandolari addossate in maniera irregolare molto sospetta
perché c’è questa immagine “back to back”,sono sempre delimitate dall’actina,quindi si fa la
diagnosi di fibroadenoma giovanile che spiega tutte queste caratteristiche.
Poi abbiamo il papilloma intraduttale. Questa è un’immagine chiara mammograficamente,ma
radiologicamente vedete che uno dei dotti,molto spesso riguarda i grandi dotti,i dotti galattofori,si
dilata per fare spazio a queste protuberanze che sono proprio i papillomi. Sono lesioni dei dotti
galattofori. Accompagnate molto spesso da una secrezione dal capezzolo,che non sempre,ma
spesso, è ematica e presenta spesso citologicamente dei caratteri particolari,per cui la persona
esperta capisce che si tratta di un papilloma. In questo caso la mammografia si fa dopo che
l’anatomopatologo esprime questo dubbio.
Queste lesioni,pur essendo benigne,sono legate ad un elevato rischio,e talvolta possiamo avere
dei quadri molto strani di papillomatosi multiple,cioè che tutti i dotti sono colpiti da questi papillomi.
Sono collegati ad un alto rischio perché rappresentano un disordine cinetico,e c’è anche un
problema grosso di cui parleremo più avanti,ovvero la diagnosi differenziale con il carcinoma
papillifero. Tale diagnosi non è sempre agevole e non si può basare solo sui dati citologici perché
anche nel papilloma ci sono atipie,infatti per analogia seguiamo gli stessi criteri per la distinzione
tra adenoma e carcinoma follicolare della tiroide; cioè dobbiamo cercare l’invasività e gli emboli,ma
soprattutto l’invasività in questo caso,quindi dobbiamo studiare ben bene i margini,sempre se
siano stati asportati dal chirurgo. Ecco l’aspetto morfologico:qui vediamo la parete del dotto che si
è enormemente dilatata per effetto della compressione di questo papilloma. Perché capiamo che è
un papilloma?perché nel connettivo e nella base di impianto non ci sono segni di invasività. Se
questo dato è confermato in più sezioni,possiamo dire che è un papilloma. Qua vediamo un
particolare di questa immagine. In particolare vediamo che ci sono delle atipie,la pseudo
stratificazione anche nel papilloma normale,questo è il motivo per cui dobbiamo cercare segni di
malignità per la diagnosi differenziale. Questo vuol dire anche che quando facciamo una diagnosi
intraoperatoria e c’è una lesione papillifera,ci lasciamo sempre un margine per dire che
successivamente analizzeremo in toto la lesione,per vedere se ci sono segni di invasività o meno.
In ogni caso si tratta di lesioni giovanili. Il tumore filloide è un tumore che come massima incidenza
si presenta nella 3-4 decade,però può riguardare anche i giovani. Si chiama filloide dal greco che
significa foglia,perché anche macroscopicamente presenta un aspetto foliaceo,confermato poi
anche a livello istologico. La caratteristica di fondo di questa lesione è che c’è una tale iperplasia
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sia della componente epiteliale,sia di quella connettivale che si determinano come delle foglie nelle
strutture duttali che si dilatano enormemente,queste cisti poi penetrate da questi cunei di
connettivo diventano enormi e avremo tutta una struttura connettivale che vi spiegherò poi.
Questa lesione si chiama tumore filloide attualmente,perché il termine antico (cistosarcoma filloide)
dava luogo a dei dubbi.
In linea di massima è un tumore benigni,ma vi sono dei casi in cui può essere maligno. La
malignità si basa sulle solite caratteristiche:figure mitotiche,atipie e tutto il resto. La lesione è
maligna se su 10 campi osservati ci sono almeno 10 figure mitotiche (almeno 1 per campo
osservato).
Ecco qui l’aspetto istologico,vedete le foglie,si solleva questo connettivo e questo connettivo può
presentare anche delle atipie morfologiche,però non vediamo figure mitotiche. Anche l’epitelio può
presentare una tendenza alla pseudo stratificazione.
A proposito il prof racconta la storia di una suora di Pompei che gli portò la mammella di
un’orfanella,a cui era stata asportata dopo essere stata fatta diagnosi di cancro. Lui però
analizzando il pezzo disse che si trattava invece di una lesione benigna e la suora fu felicissima e
gli fu molto grata.(l’ho riassunto nel caso in cui dovesse chiederlo,visto che gira voce che chieda
anche questi fatti)!
L’adenoma del capezzolo è molto raro.
Molto spesso si presenta come una retrazione del capezzolo. Mammograficamente si vede un
nodulo retroareolare. Questo adenoma che oggi viene spesso in corso di allattamento, è una
lesione delimitata che può erodere anche l’areola mammaria e quindi assumere una caratteristica
molto sospetta che fa pensare ad un cancro,ma non è un cancro perché è un adenoma.
Parleremo ora di iperplasia duttale atipica,di carcinomi in situ,iperplasia lobulare atipica,iperplasia
epiteliale piatta che è una novità inserita da pochi anni..
Su queste lesioni precancerose ci soffermiamo un po’ di più perché è un capitolo relativamente
nuovo perché per molti anni non si è capito niente circa gli stadi preliminari del cancro.
Tutte queste aree le ritroviamo adiacenti al carcinoma in una percentuale variabile dal 50 al 90%, e
questo conferma che queste alterazioni sono comunque correlate alla cancerogenesi mammaria.
Quando esaminiamo un cancro andiamo a vedere le aree adiacenti e vediamo queste lesioni. E ci
dimostrano anche un’altra cosa,cioè che il cancro non è una malattia localizzata,ma molto spesso
riguarda tutto l’organo,solo che in un punto ci da il cancro e in altri punti ci da iperplasie,displasie e
così via. Questo molto spesso ci dice anche che dobbiamo seguire i pazienti quando hanno avuto
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un intervento di tipo conservativo.
Il rischio di carcinoma nell’iperplasia tipica,rispetto alla popolazione che non ha questa lesione,
aumenta di 2 volte. Il rischio di carcinoma coesistente o metacrono,cioè che insorgerà
dopo,aumenta di 4-6 volte; se vediamo un carcinoma in situ,il rischio che si abbia un carcinoma
invasivo aumenta di 10-12 volte. E la mastopatia fibrocistica? La mastopatia è stata spesso fonte
di discussioni,perché c’erano studi prospettici epidemiologici che dimostravano che comunque un
rischio debole ce l’aveva e altri studi che invece dicevano che il rischio era uguale alla popolazione
generale. Questa controversia si è un po’ risolta,perché non conta tanto la mastopatia,cioè il
“modello base”,ma contano le lesioni associate,perché se c’è una mastopatia con iperplasia
tipica,allora anche la mastopatia darà un rischio 2 volte maggiore,se c’è una mastopatia con un ca
in situ,il rischio aumenta di 10-12 volte. Quindi era proprio sbagliata l’impostazione del problema.
Iperplasia duttale atipica. Perché atipica?Si capisce bene perché c’è un aspetto back to back, c’è
una tendenza alle atipie citologiche,alla pseudo stratificazione e un certo disordine strutturale,ma
non c’è invasione e non si può parlare ancora di ca in situ,ma è una diagnosi ancora più sottile di
cui non vi parlo proprio,come si fa a distinguere un’iperplasia atipica da un ca in situ è un problema
molto complesso. L’iperplasia a volte può assumere anche questi aspetti cribrosi,vedete questo
tessuto sembra tarlato,con delle cribrosità spugnose.. Se vediamo un particolare,ci rendiamo conto
di cosa vuol dire l’atipia,di cosa sia una tendenza alla pseudo e alla vera stratificazione,perché si
osserva sia pseudo stratificazione che stratificazione con delle atipie. ; è sempre mantenuto però
questo straterello esterno che è fatto di cellule mio epiteliali,fino ad arrivare al ca in situ. Il
carcinoma duttale in situ è un grosso problema. La forma più classica radiologicamente è questa
qui,vedete,noi abbiamo questo aspetto tipo comedocarcinoma,perché comedocarcinoma? Perché
riguarda quelle lesioni comedoniche della cute,per cui al centro c’è un’area di necrosi,molto spesso
calcifica e tutt’intorno ci sono delle atipie evidenti,però mai invasive,altrimenti non sarebbe un
carcinoma in situ. Quindi noi diciamo carcinoma in situ,tipo comedocarcinoma,perché giustifica
anche il quadro mammografico,perché ognuna di queste strutture mammograficamente da queste
calcificazioni.
Questo è il tipo di carcinoma in situ cosiddetto a cintura. A cintura perché non ha un’area di necrosi
centrale,ma c’è come una cintura intorno di cellule atipiche,molto atipiche,che però non superano
mai la membrana basale.
Carcinoma in situ solido. Le forme solide sono quelle di più facile interpretazione,perché vedete,
questo è un dotto e addirittura non c’è più il lume,quindi è un carcinoma in situ che ha perso anche
il lume. A volte può assumere degli aspetti papilliferi o degli aspetti cribriformi analoghi a quelli
della iperplasia duttale,solo che qui ci sono più atipie che ci fanno pensare ad un ca in situ. Alcuni
hanno introdotto il termine di DIN,come CIN,perché il ischio per il carcinoma intraduttale diventa
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anche delle atipie citologiche. Queste atipie citologiche si classificano come C1, C2, C3 nel
carcinoma intraduttale. L’evoluzione dell’iperplasia duttale atipica e maggiore rispetto all’ipeplasia
duttale,l’intervallo di manifestazione si riduce sempre di più,perché per un’iperplasia duttale
vediamo un 2.6 – 4% dei casi che può evolvere verso il cancro,con un intervallo che può arrivare a
14 anni;per l’iperplasia duttale atipica,questo intervallo si riduce a 7-8 anni,per il carcinoma
intraduttale c’è un intervallo molto variabile,a seconda del grado di differenziazione. Ovviamente il
C3 corrisponderà al 45%,il C1 al 15%,l’intervallo entro cui si manifesta questa trasformazione e
degenerazione maligna in cancro è molto più breve,cioè dai 4 ai 6 anni. Il grading viene valutato in
base ai soliti parametri: atipie citologiche,dimensioni,figure mitotiche,necrosi,e cosi via.
Ecco questo è un esempio di G1,vedete cellule piccole un aspetto un po’ cribroso,e qua vedete le
atipie più marcate,però mai superata la membrana basale. Ovviamente il rischio di un carcinoma
sincrono o metacrono in G3 è molto più elevato. E poi questo carcinoma in situ ha anche un altro
difettuccio serio,cioè che quando noi troviamo questo carcinoma in situ cosi,oppure aree di
carcinoma in situ inserite in un carcinoma duttale,per cui possiamo avere delle aree di carcinoma
invasivo adiacenti ad aree di carcinoma in situ,dobbiamo sempre stare attenti alla bilateralità e alla
multicentricità. Diciamo che quando troviamo lesioni intraduttali,in situ, c’è la tendenza ad essere
multicentrici,cioè a riguardare entrambe le mammelle,quindi dobbiamo controllare anche la
mammella apparentemente sana.
L’iperplasia lobulare atipica. Qui vedete un’immagine molto chiara. Questo è il dotto terminale
intralobulare,guardate come si è dilatato,e per forza,perché tutti questi acini sono diventati solidi.
Qui si vede DIN1, DIN2, DIN3,io non vi do i dati statistici di queste tre cose perché vi darei i
numeri,ma la cosa importante è che il rischio di carcinoma è 6 volte ,maggiore a seconda del
grado ed evoluzione che riguarda il 15-43% dei casi.
Si possono trovare questo tipo di lesioni anche adiacenti a carcinomi invasivi. Ecco,questo è un
DIN1, vedete l’acino è diventato solido però è fatto da piccole cellule,e qua un DIN3 cioè con delle
atipie molto spiccate e ovviamente aumenta il rischio.
Fino ad arrivare al carcinoma lobulare in situ. Ecco,vedete il lobulo è diventato enorme,solido,in
effetti le cellule acinari sono piccole;qua si vede qualche struttura ghiandolare residua,però se
andiamo a fare l’actina,ci rendiamo conto che è una situazione in situ,perché c’è sempre un anello
di actina intorno e questo ci da maggiore sicurezza..
L’alterazione a cellule colonnari è un’alterazione che è emersa recentemente. Si parla di iperplasia
a cellule colonnari,si parla di un’atipia epiteliale piatta,che molto spesso è associata a carcinoma
duttale in situ. Queste alterazioni a cellule colonnari possono essere associate nella metà dei casi
a iperplasie lobulari atipiche,a carcinoma lobulare in situ,a carcinoma duttale in situ e carcinoma
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tubulare,che è un tipo particolare di carcinoma,fatto da tubuli,di cui parleremo più avanti. Quindi
diciamo che questa alterazione a cellule colonnari che adesso ha ancora una componente
misteriosa,è comunque una precancerosi,perché nella mtà dei casi è associata a lesioni
precancerose note di tipo lobulare,duttale,lesioni atipiche o anche carcinomi in situ. Come è fatta
l’iperplasia? Ecco qui vediamo una stratificazione,qui si capisce bene che è un’atipia di tipo
apocrino,a volte infatti può essere anche apocrina,ma non vuol dire niente se è apocrina o meno,
ed è piatta,perché non determina delle atipie papillariformi. Quindi quali sono i precursori del
carcinoma mammario:iperplasia atipica e carcinoma duttale in situ,l’atipia epiteliale piatta,il
papilloma atipico e il carcinoma papillare in situ di cui non abbiamo parlato ancora,e vedete una
novità:i carcinomi microinvasivi. È una novità perché tecnicamente dal punto di vista biologico e
rigorosamente anatomopatologico,il carcinoma microinvasivo è un carcinoma invasivo. Però si è
detto che da un punto di vista clinico evolutivo che se il carcinoma risponde a questi criteri di
invasività,cioè una sola area invasiva inferiore a 2mm di distanza dall’area di carcinoma in
situ,quindi è un’invasione iniziale vicina all’area di carcinoma in situ. Oppure 2 o 3 aree inferiori a
1mm le possiamo assimilare a delle precancerosi,anche se è una forzatura perché il rischio di
metastasi,che poi la metastasi rappresenta il grosso rischio del tumore della mammella, è cosi
basso (dall’1 al 5% dei casi) che possiamo assimilarlo ad una lesione precancerosa. Questa è una
novità che vale in assoluto,perchè non vale per altri organi, vale solo per la cervice,dove i
carcinomi microinvasivi hanno i limiti di 5 e 7mm,mentre qui il limite è rappresentato dalla
membrana basale dell’area di carcinoma in situ,se a distanza è inferiore a 2mm o inferiore a 1mm.
Ecco il carcinoma papillare in situ:atipie notevoli,però non è mai superata la membrana basale;
anche qui non è superato l’asse connettivo vascolare.
Questo è un carcinoma microinvasivo,questo è un comedocarcinoma; anche questo è un
carcinoma “comedo” perché al centro c’è un’area di necrosi però è invasivo perché vedete queste
celluline, questi tubulini che stanno qui? Questa è un’area di invasione e se andiamo a
misurare,vediamo che la distanza del gettone maligno più lontana dal cancro non supera i
2mm,per cui rientra nella classificazione di carcinoma microinvasivo.
Qualcuno fa una domanda che non si capisce e la risposta è:immaginate di avere un salvagente e
con una sbarra di legno ci andate dentro,questo salvagente si piegherà,e poiché si tratta di cellule,i
margini di questo salvagente tenderanno a saldarsi e quindi cosa succederà?che al centro rimarrà
la trave che corrisponde al connettivo e tutt’intorno questo salvagente disposto in due strati perché
noi lo abbiamo piegato in due strati. Questa è la forma intracanalicolare. Se non conoscessi questa
dinamica,potrei credere che il connettivo sia una ghiandola,perché sembra quasi una ghiandola
che circonda un connettivo al centro,invece questo vuol dire intracanalicolare. Vi ho detto questo
peerchè quando si fa l’agoaspirato,queste cellule sono vittime di questa esuberante proliferazione
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connettivale,si deformano,si sagomano le une con le altre,per cui assumono irregolarità
nucleari,delle atipie. Questo è un fenomeno che si realizza sempre quando una cellula si trova in
situazioni di agonia tenta di moltiplicarsi,quasi a voler conservare la vita. Questa è una cosa che
sanno bene gli esperti di diagnostica intraoperatoria,perché per esempio se io faccio una diagnosi
intraoperatoria di lesione cerebrale e non conosco il problema,molto spesso nei tumori cerebrali
sono molto importanti le figure mitotiche,nel pezzo congelato queste cellule vanno in mitosi,e
quindi mi trovo un numero di mitosi sproporzionato alle atipie del tessuto legato proprio a questa
situazione di sofferenza. Questa sofferenza di queste cellule,poi si traduce in atipie,perché cercano
di moltiplicarsi,probabilmente è difficile anche moltiplicarsi una situazione in cui stanno una
addosso all’altra e quindi si deformano,anche il materiale nucleare si disperde e nascono tutta una
serie di problemi. Vi ho spiegato questa dinamica non per un fatto accademico,ma perché può
essere causa di un errore diagnostico.
Questi sono dei dati che ci provengono dall’ American Cancer Society nel 2008,e questo riguarda
la mortalità per cancro,e vedete che la mortalità per tumore della mammella negli ultimi anni si è
ridotta e questo è indicativo di successo della terapia. Vediamo invece dal punto di vista
dell’incidenza e della mortalità,vedete, per quanto riguarda l’incidenza nella femmina la mammella
è al primo posto,perché da solo il cancro della mammella rappresenta il 26% di tutti i tumori maligni
che si possono manifestare;per quanto riguarda la mortalità però la mammella scende al secondo
posto,perché sale al primo il polmone. Quindi il polmone,pur avendo una minore incidenza,ha una
mortalità maggiore rispetto alla mammella e questo vuol dire che il trattamento del carcinoma
mammario ha riscontrato dei progressi che non si sono registrati nel carcinoma polmonare.
Questo è il tasso grezzo di questa associazione nazionale dei registri,registrato per paese. In Italia
ci situiamo vicino alla media che è 109 casi per 100000 abitanti per anno. In paesi come la Grecia
e l’Irlanda l’incidenza è minore,perché anche per il cancro alla mammella ci sono dei fattori
protettivi,cioè l’allattamento al seno,la gravidanza precoce ecc. Anche in Spagna l’incidenza è
abbastanza bassa,mentre ci sono dei paesi come la Svezia,il Belgio,la Danimarca dove l’incidenza
è maggiore che in Italia. È molto interessante uno studio fatto un po’ di tempo fa,dove alla base
della storia naturale del cancro alla mammella non c’è solo un fattore razziale,ma ci sono anche
delle abitudini. In America fu fatto uno studio sulle donne giapponesi. In Giappone c’è una bassa
incidenza di cancro della mammella,ma se le donne giapponesi si trasferiscono in America,questa
incidenza cambia e aumenta molto,avvicinandosi a quella americana. Già nella prima generazione
c’è un aumento,nella seconda poi quasi si eguaglia all’incidenza americana che è più alta che in
Europa. Questo vuol dire che indubbiamente c’è una predisposizione genetica,ma l’incidenza è
anche legata ad abitudini di vita.
Per quanto riguarda l’età di incidenza,per alcuni autori ci sono due picchi:uno in età giovanile ed
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uno in età più avanzata;invece dai risultati dei dati raccolti nei registri tumori italiani riscontriamo un
picco tra i 50 e i 70 anni; la curva comincia a salire dai 30-35 anni in su. Ci sono anche cancri più
giovanili,e il tal caso esiste l’ereditarietà. Nel 10% dei casi infatti esiste una predisposizione
genetica ereditaria,e quando si trasmette di generazione in generazione,c’è sempre una maggiore
precocità. Questi sono i dati dell’Istituto Superiore di Sanità che dimostrano che sia tra i 45 e i 64
anni e sia dopo i 65 anni sta sempre in testa la mammella. Per quanto riguarda la mortalità e
l’incidenza,vedete,in totale, in una vita da 0 a 84 anni c’è 1 possibilità su 9 di prendere un cancro
alla mammella per tutte le donne,quindi si può comprendere l’interesse per questo tipo di cancro.
Più aumenta l’età,più aumenta anche la mortalità.
Questo è un grafico per le regioni d’Italia. In Campania per esempio si registrano circa 3000 casi
all’anno. Un tasso grezzo risulta tra i più bassi,cioè 99 su 100000,sarà vero?perchè già vi ho
spiegato che diversi ospedali non inviano i dati e non hanno nemmeno il registro tumori,per cui ci
dobbiamo fidare dei dati parziali; mentre abbiamo regioni come il Piemonte dove questo tasso è
182/100000,quindi molto molto elevato.
Vi risparmio tutta la storia naturale del cancro della mammella perché in effetti già abbiamo fatto
una parte generale,ma in effetti sappiamo che ci sono tutta una serie di cose che noi già abbiamo
visto,dall’attività telomerasica,la ciclina ,le caderine e cosi via,quello su cui mi soffermo sono le
forme ereditarie che rappresentano il 5-10% di tutti i cancri della mammella e sono legate
soprattutto a mutazioni dei geni BRCA-1 e BRCA-2,come mi è successo nel caso di una
studentessa,infatti anche la sorella aveva una lesione. Lei fu sottoposta ad una mastopatia
bilaterale della mammella e il caso fu risolto.
I tumori epiteliali maligni della mammella.
Questa è una sintesi,perché ci sono una marea di forme,ogni anno escono 7, 8 forme
nuove,perché c’è un interesse pazzesco su questo tumore della mammella.. I carcinomi in
situ,allora abbiamo già visto il lobulare,il duttale,il papillare, ovviamente il duttale fa la parte del
leone perché è il 5% di tutti i tumori maligni,il lobulare il 2%.il papillifero è molto raro perché è
meno dell’1%. Per quanto riguarda i carcinomi invasivi,il carcinoma duttale rappresenta il 70-72%
dei casi di tumori maligni. Vi ricordo che qua c’è una sigla: NOS che significa “not otherwise
specified”,cioè lo chiamano duttale perché ha delle precise caratteristiche però può assumere
aspetti molto vari. Poi abbiamo un carcinoma lobulare che riguarda un 12%dei casi,il carcinoma
tubulare il 3%, il carcinoma mucoide, e il carcinoma midollare l’1%. Si chiama midollare un
cancro,a prescindere da quello della tiroide che rappresenta un caso particolare perché è un
carcinoma neuroendocrino, ma quando diciamo midollare non intendiamo un carcinoma
neuroendocrino,ma midollare vuol dire povero di stroma,che assume consistenza midollare,cioè
quasi gelatinosa,molle. Poi abbiamo altre varietà di cui parliamo proprio per cenno, e poi abbiamo
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carcinomi con particolari manifestazioni cliniche,tra cui la famosa malattia del Paget del capezzolo
e il carcinoma infiammatorio,che è un carcinoma veramente terribile che simula una
mastite,perché la mammella si ingrossa enormemente e ha una consistente componente
infiammatoria,ma tende a metastatizzare ed è forse la forma più grave di cancro,si chiama
infiammatorio perché da un quadro macroscopico di una mammella con aree eritematose e una
infiammazione estesa a tutta la mammella.
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Anatomia Patologica Prof. Rossiello 25/11/2010
E’ uscita adesso una classificazione molecolare del cancro della mammella; ve ne do notizia, ma
personalmente credo poco a queste cose perché sono tutti studi fatti a posteriori, cioè si piglia una
casistica, si va nell’archivio di anatomia patologica e si vanno a studiare questi casi. Ovviamente
che succede? Se io voglio dimostrare qualcosa, anche se è difficile dirlo, io lo dimostro perché,
magari, anche casi che non corrispondono non li prendo in considerazione pensando che non sia
stato bioptizzato bene ecc. … quindi alla fine riesco sempre a dimostrare quello che volevo
dimostrare; lascia perciò il tempo che trova. Un mio carissimo amico, toscano, ha portato ad un
convegno a Salerno altri valori su questa cosa, ma mi sono accorto che lui stesso non la segue.
Questa classificazione si basa su alcuni geni, sul criterio del microarray. Poiché il cancro della
mammella ha una certa eterogeneità prognostica e così via … e noi ci avviciniamo ad una
valutazione prognostica con tutta una serie di parametri, con l’istologia e con tutte le cose di cui
poi parleremo.. si è voluto fare qualcosa in più col microarray e con l’identificazione di questi
geni .. geni legati alla capacità cinetica della cellula, geni legati alla capacità invasiva, geni legati ai
recettori per gli estrogeni (ne nomina altri ma non si capisce)e tutta una serie di geni arrivando
addirittura a 60-70 geni. Ora, voi sapete che ogni diagnosi di questa è una diagnosi molto
impegnativa e io sono sempre un po’ restio alle classificazioni a posteriori. È come fare le previsioni
del tempo il giorno dopo per il giorno prima e infatti tutti questi studi che sono stati fatti hanno
sempre rivelato qualche falla.
Quali sono i fattori di rischio per il cancro della mammella? Su questo mi soffermo poco perchè li
trovate su tutti i testi e sono ormai codificati…1) i fattori geografici: il cancro della mammella ha
una maggiore incidenza nei paesi avanzati;2) gravidanza e fattori sessuali: è un fattore di rischio il
menarca precoce, una prima gravidanza dopo i (non si capisce bene se 25 o 35 anni).. sono a
maggior rischio le nullipare e questi sono tutti casi che aumentano il rischio, ma i dati non è che
siano tutti concordi, nel senso che non sono quantitativi; 3) abitudini alimentari .. non vi dico
quanti studi sono stati fatti su queste abitudini alimentari. Da uno studio fatto in America risulta
che il 70-80% di quello che mangiamo, l’altro 20% se lo sono scordati, è cancerogeno… perciò è
preferibile morire di fame, però si ha la soddisfazione di scrivere sull’epitaffio “ non ebbe mai il
cancro”; sono andati ad analizzare perfino il tipo di cottura.. comunque sembrerebbero implicate
di più le carni rosse e anche il metodo di cottura (il prof dice qualcosa ma chi aveva il registratore a
fianco teneva l’arteteca e non m’a fatt capì nient!... sembrerebbe che il prof dica qualcosa sui
fattori di rischio dicendo che ce ne sono molteplici) ma alla fine … tra i fattori di rischio, una cosa
che mi sorprende molto, non c’è il fumo. Il fumo è stato fatto entrare dovunque come fattore di
rischio .. certamente il fumo fa male, è stato però utilizzato troppo spesso come capro espiatorio..
l’unico nesso di casualità diretta è con fattori pressori, con il cuore e con il cancro squamoso del
polmone. 4) terapie ormonali in menopausa che vanno sempre giustificate perché si ritiene che
queste terapie ormonali ne favoriscano l’insorgenza. 5) fattori familiari : tra i fattori familiari ci sono
delle famiglie in cui non sempre riusciamo a dimostrare l’esistenza di geni specifici, ma in cui
comunque è più elevata l’incidenza di questo cancro; così come invece ci sono dei casi
documentati, come vi ho detto prima, con BRCA1 e BRCA2 per cui si può parlare di ereditarietà
perché sono geni molto forti. 6) Alcol … e poi vedete l’attività fisica (la mette tra i fattori
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proteggenti.. lo vedremo dopo). Vedete, quindi, come non ci sia una cosa che non è stata calcolata.
Se voi domani mettete su Pubmed “breast cancer” vedrete che non c’è stata un’abitudine
dell’uomo, anche degli indigeni della Papuasia, che non sia stata analizzata e relazionata al cancro
… per esempio, fare attività fisica riduce il rischio di cancro. Questi però sono studi molto delicati,
su cui ho molti dubbi perché anche tra gli sportivi c’è chi aveva o non aveva ereditarietà per il
cancro e altri fattori di rischio. 7) metodi contraccettivi: ho messo il punto interrogativo perché non
è che se ne sappia molto, ma comunque sia, anche se fosse, si tratterebbe di una elevazione di
rischio molto bassa.
E veniamo adesso al carcinoma della mammella per eccellenza, vale a dire il CARCINOMA DUTTALE
INVASIVO. Il carcinoma duttale invasivo, non so se qualcuno di voi l’ha visto in istituto, tende ad
avere non un colore bianco, ma un po’ grigiastro e tende ad avere un atteggiamento un po’ di
retrazione rispetto al grasso circostante; però queste sono impressioni . Qui vedete la cute e
vedete questo cancro che infiltra la cute (incide molto sulla stadiazione) . Mammograficamente il
fatto non è semplice. Ci vuole molta esperienza nel vedere queste mammografie perché in genere
il cancro non è che da un’area di opacità molto netta, ma un’opacità media oppure possiamo
vedere delle calcificazioni molto irregolari che naturalmente sono molto sospette. Possiamo avere
un quadro di malattia fibrocistica che può oscurare un quadro di cancro .. vedete qui ci sono delle
aree di fibrosi … Ci vuole comunque una certa esperienza. Volendo fare una panoramica di un
cancro classico duttale, vedete che si presenta come una masserella, in questo caso è piccola, ma
può essere comunque molto grande, con i bordi un po’ sellati (sembra che dica così … boh!) o forse
dice sollevati.. e questa caratteristica è tipica dell’infiltrazione. Questo cancro duttale chiamato
NOS oppure in italiano NAS (non altrimenti specificabile) vuol dire che è un cancro che può
assumere delle forme molto diverse (tubulari, solide, trabecolari.. ) . Qua vediamo le aree di
carcinoma intraduttale delle aree di coleocarcinoma(?? Ragà nn si capisce) con aree di necrosi e
paradossalmente la presenza di queste aree di carcinoma intraduttale indica spesso la presenza di
interessamento contro laterale.. quando vediamo queste aree quindi dobbiamo andare sempre ad
analizzare la mammella contro laterale… in alcuni casì quindi sarebbe preferibile un cancro invasivo
perché un cancro invasivo è molto spesso un nodo unico. Spesso possiamo trovare delle
calcificazioni, molto irregolari (grandi, medie, piccole), che hanno un significato prognostico( nn si
capisce niente). Vedete che qui è mantenuta, in qualche modo, una differenziazione tubulare..
altre volte invece c’è la tendenza a formare delle strutture più solide (sempre l’arteteca di chi ha
registrato) … quando c’è un solo lume ghiandolare (forse vuole dire che le strutture più solide
hanno un solo lume … boh!). Sono stati fatti molti sforzi dagli studiosi per capire da un punto di
vista prognostico quali sono i carcinomi duttali che andranno meglio e quali sono quelli che
andranno peggio. Oltre al criterio malpighiano(ragà veramente è na tragedia.. nn si capisce niente)
usato correntemente nella nostra diagnostica .. c’è il criterio di Bloom e Richardson che poi è stato
anche rivisitato, modificato .. comunque questo è il modello base. Vengono modificati perché c’è
sempre qualcuno che non è mai contento… e queste modifiche prendono il nome da una città
Nottingham tant’è vero che si potrebbe parlare di criteri di Bloom – Richardson – Nottingham.
Questa classificazione si basa su 3 parametri: 1) capacità di formare tubuli, 2)atipie nucleari,
3)nuclei in mitosi-figure mitotiche. A ciascuno di questi parametri diamo un punteggio da 1 a 3;
quindi il punteggio oscilla da 3 a 9. Quando il punteggio totale è basso, la prognosi è più
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favorevole, quando è alto la prognosi è peggiore. Capacità di formare tubuli: metteremo 1 quando
ci sono tubuli, metteremo 3 quando i tubuli non ci sono. Atipie nucleari: se le atipie sono blande
metteremo 1 se sono marcate metteremo 3. Figure mitotiche: più ne sono più ci avviciniamo al 3.
Abbiamo alla fine tre livelli di grading .. 1(primo) quando ….(gran boato e nun si capisce niente…
forse si riferisce alla somma dei paramentri di prima) 2 (secondo) tra 6 e 7 .. 3(terzo)..
Quindi quando voi leggerete sulla diagnosi secondo i criteri di Bloom – Richardson – Nottingham
gradind 1 vuole dire che la prognosi è buona. Va bene? Vi faccio alcuni esempi: questo è quello di
tipo 1, vedete ancora i tubuli .. grado 2 non vedete più i tubuli .. grado 3 vedete anche le figure
mitotiche, magari trovate pure qualche tubulo… però le atipie sono comunque moltissime.
(vengono poi una serie di parole che non si capiscono) un 30-40% dei cancri della mammella ……..
sensibile alle nostre terapie … voi già lo avete studiato.. ci sono diversi criteri … un farmaco
utilizzato è il tamoxifen ..
Il ki67 ha anche un valore prognostico; vedete tutte queste palline marroni.. indicano che i nuclei
di queste cellule sono in fase proliferativa, mentre le altre stanno in fase G0, cioè una fase di
quiescenza.
La famiglia erb già la conoscete.. nella mammella chiamato meglio c-erb-b2. Cosa dire di questo
erb-b2? Il 25% dei cancri della mammella è erb-b2 positivo. Questa è stata una grande scoperta
perché questi cancri erb-b2 erano quelli meno sensibili alle terapie tradizionali . In Italia, dei 38000
casi circa di cancro della mammella, 9000 casi sono erb-b2 positivi . Qual è l’approccio? Oggi
paradossalmente questi casi vanno meglio degli altri perché si avvalgono della terapia biologica e
possiamo avere sopravvivenze libere dalla malattia, a 5 anni, superiori al 70%. Il rovescio della
medaglia è che queste terapie hanno però un costo molto elevato.. costa 50000 euro solo avere
questi farmaci .. che sono: anticorpi monoclonali che si legano ai recettori per il fattore di crescita
(Trastuzumab, Cetuximab e così via..) .. in altre parole questi recettori è come se fossero
mascherati rispetto al ligando specifico. Sono in fase di sperimentazione altri farmaci che sono gli
inibitori delle tirosinchinasi… voi sapete che l’attività tirosinchinasica è presente nella parte
intracitoplasmatica di questi recettori. Ai fini terapeutici si è scoperto che questa terapia biologica
unita alla terapia tradizionale da i risultati migliori perché questi farmaci biologici potenziano
l’attività dei chemioterapici. La stessa cosa è stata vita, ad esempio, con i linfomi: nei linfomi a
cellule T abbiamo anticorpi contro il CD20 delle cellule B che, uniti alla terapia tradizionale,
garantiscono risultati che una volta erano impensabili.
Come
facciamo a vedere la positività dell’erb-b2? Attraverso l’immunoistochimica. Abbiamo delle scale
con 0,1,2,3. 0 vuol dire che non ci sta proprio… vediamo un attimo il 3 la cellula sta qui e
tutt’intorno alla cellula c’è un notevole accumulo di positività che corrisponde ad una notevole
amplificazione genica, perché quando sono amplificati i geni sono amplificati di numero anche i
recettori e diciamo che le cellule sono più disponibili a questi fattori di crescita che la stimolano a
moltiplicarsi (questa, quindi, è l’immagine immunoistochimica di un’amplificazione). Nello stadio 2
abbiamo comunque la rappresentazione di questi recettori.. qua pure c’è l’immagine ad occhiello
di questi recettori intorno alle cellule, ma non tutti ce l’hanno come lo stadio 3 e in questi casi qui
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è opportuno ricorrere ad altre tecniche molecolari .. ad esempio si una molto il cosiddetto FISH
(Fluorescent In Situ Hybridization) che sono tecniche di ibridazione in situ. E’ una tecnica molto
semplice: prima dobbiamo utilizzare un trattamento che serve a spezzare la doppia elica di DNA e
quindi le due eliche si allontanano. L’allontanamento ci serve perché dobbiamo legare qualcosa alla
sequenza del gene erb-b2. La “sonda” che si lega alla sequenza erb-b2 deve avere una sequenza
nucleotidica omologa. A questo punto abbiamo questo marcatore genetico, questa sequenza
genetica che si va a legare viene marcata con un tracciante fluorescente …. Però, perché c’è sempre
un però .. mettiamo il caso che noi abbiamo una cellula tetraploide, quindi con un contenuto
genetico superiore a quello di una cellula normale, noi troveremo che questo gene è espresso
normalmente 2 volte perché espresso sui 2 alleli.. in questo caso sarà espresso 4 volte. Quindi,
quest’immagine di amplificazione, non è in realtà un’amplificazione.. ma è dovuta solo all’aumento
del contenuto del nucleo della cellula. Come si fa allora? Si una un controllo interno. Si usano 2
traccianti fluorescinati e per uno si usa sempre una sequenza conservata, cioè una sequenza
omologa a quella di un DNA che per qualunque malattia non si modifica mai. In questa maniera
possiamo vedere l’amplificazione non solo del gene erb-b2, ma anche del gene normale sempre
conservato … se i due traccianti sono 1 verde e 1 rosso, la normalità dovrebbe essere 2 rossi e 2
verdi… se i rossi (tracciante per erb-b2) eccedono rispetto ai verdi allora possiamo parlare
effettivamente di un’amplificazione genica. Questa è quindi una tecnica che serve a confermare i
casi dubbi all’immunoistochimica per il recettore.
Il CARCINOMA LOBULARE si
presenta al secondo posto come frequenza..il primo è il carcinoma duttale.. (non riesco a capire
bene ma mi sembra che il prof dica anche che si presenta in età un po’ più avanzata rispetto al
carcinoma duttale). Rappresenta il 10-12% dei cancri della mammella. Non si presenta tanto come
una massa unica, ma si presenta come un’entità molto eterogenea e mammograficamente è più
difficile da vedere (non si capisce un c……. forse dice che simula una mastite). Mentre nel
carcinoma duttale noi vediamo una massa ben definita … nel carcinoma lobulare vediamo un
aspetto macroscopico più sfilacciato, sfumato, fatto da tante piccole aree con una conformazione
molto irregolare. La caratteristica di questo carcinoma è il pattern di distribuzione a fila indiana
(delle cellule).. vedete? (lo fa vedere nell’immagine) . Questo cancro, rispetto a quello duttale forse
è meno aggressivo, ma tende a ….. (grrrrrr .. che nervi!!! Sembra che dica “fare brutti scherzi”).
Ecco, qua vediamo un particolare .. vediamo che queste cellule, oltre ad avere la distribuzione a fila
indiana, hanno un alone chiaro peri-nucleare. Ci sono dei casi in cui è molto difficile capire se è
duttale o lobulare. Abbiamo un marcatore molto utile che noi utilizziamo ed è la caderina E che è
espressa dal carcinoma duttale ma non da quello lobulare. Qui vediamo (sembra che dica “i nuclei
normali”) che esprimono la caderina E e qui le cellule del carcinoma lobulare che non la
esprimono. Se fosse stato un carcinoma duttale avremmo avuto forte positività di membrana
perché questa molecola di adesione è presente nel carcinoma duttale.
Adesso Rossiello fa vedere l’impegnativa in cinese di quella signora che veniva da Kanton per un
caso di cancro alla mammella molto complesso che era arrivato al suo centro. Poi riferendosi al
vetrino della signora: qui vedete che si tratta di un caso di carcinoma lobulare con le cellule mio
epiteliali sparpagliate perché quando c’è un’attività tumorale, la massa tumorale spinge queste
cellule, le comprime e le confina in vari punti. Quindi alla fine, si capì che la signora aveva un
carcinola lobare invasivo .
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Poi abbiamo il RADIAL SCAR CARCINOMA . Noi abbiamo già parlato del radial scar come una
lesione benigna, ma adesso vediamo i radial scar che da un punto di vista mammografico non si
distingue bene se benigno o maligno (forse per questo si aggiunge carcinoma). Vedete
quest’immagine ad astro, con un punto centrale che corrisponde a quell’area di cicatrizzazione e di
fibrosi .. con poi tutti questi rami. Qui vedete un altro radial scar carcinoma con quest’area di
fibrosi al centro e tutt’intorno queste aree bianche.
Il CARCINOMA TUBULARE statisticamente incide poco; mi sembra che sia intorno all’1-2% dei
cancri della mammella. E’, però, un carcinoma particolare perché se parliamo di un cancro
piccolo(1-2mm), l’incidenza di questo cancro aumenta superando anche il 30-40% (un cancro di 12 mm nel 30 % dei casi sarà un carcinoma tubulare, mentre un cancro di 5mm solo nel 2% sarà
tubulare). Questo significa che è una forma molto frequente nei minimal breast cancer (quindi nei
cancri piccoli). Tutto questo ha suffragato l’ipotesi che il cancro della mammella parte come
tubulare, poi cresce, si differenzia ancora di più e diventa qualche altra cosa. Il rischio di meta
statizzazione di questo cancro è bassissimo, cioè inferiore al 6%.
Il CARCINOMA MUCOIDE è quello che vedete qui, con queste aree di muco. Presenta sempre le
stesse caratteristiche con aree chiare in cui sono immersi questi centroni neoplastici. Talvolta può
assumere anche l’aspetto di cellule ad anello con castone .. mi pare che questo già ve l’ho
spiegato .. ma comunque cos’è che succede? Queste cellule hanno perso la capacità di secernere il
proprio prodotto e questo prodotto si accumula all’interno della cellula e schiaccia il nucleo alla
periferia. Questo nucleo schiacciato da la forma del castone. Questo è un cancro brutto .. anche
perché oltre alle altre caratteristiche del tessuto normale ha perso pure la capacità di secernere.
Il CARCINOMA MIDOLLARE, già ne abbiamo parlato ha alcune cellule atipiche e ha poche
fibre(sembra che dica così).
Il CARCINOMA PAPILLIFERO ne abbiamo già parlato così come dell’ adenoma .. vedete che è un
carcinoma che inizia sempre dai grandi dotti, però qui vedete che è infiltrante e c’è l’invasività
verso l’esterno .. quindi possiamo dire con certezza che è un cancro.
Il CARCINOMA METAPLASTICO assume le forme più strane e si chiama metaplastico perché può
fare di tutto. Alcune volte assume un’espressione a cellule fusate che simula un sarcoma però
capiamo che non è un sarcoma perché ci sono cellule positive per i marcatori epiteliali. Altre volte
assume un aspetto a cellule giganti e addirittura a volte può formare tessuto osseo.. qui infatti
vedete proprio osso (sembra che poi dica “osteoblast like”). Nelle cellule giganti i nuclei sono molto
addensati .
Qui vedete quella che si chiama MALATTIA DEL PAGET DELLA MAMMELLA ... (ci sono poi una serie
di parole che non si capiscono) .. che coinvolge il capezzolo ed in genere tutta l’areola mammaria.
Ci vuole un occhio esperto per distinguere una banale dermatite da contatto da una patologia di
questo tipo. Il quadro anatomopatologico è: qui vediamo un epitelio pavimentoso stratificato
dell’areola mammaria, infiltrato da cellule chiare che si intromettono proprio . Visto così uno
potrebbe pensare pure ad un melanoma, perché il melanoma ha un po’ questa tendenza. .. e le
cellule melanocitarie sono bianche . In quest’altra immagine vedete queste cellule molto
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pleomorfe, molto bislacche che si insinuano tra le cellule epiteliali. Noi, però, non ci facciamo
ingannare e non lo confondiamo col melanoma. Ce ne accorgiamo attraverso la citocheratina 7 che
viene espressa dalle cellule ghiandolari … quindi ci accorgiamo che sono cellule ghiandolari. Cosa ci
fanno queste cellule tipiche ghiandolari nell’ambito dell’areola mammaria? Dopo molti anni si è
capito questo fatto strano … probabilmente c’entrano anche le cellule staminali.. comunque noi
troviamo, in alcuni carcinomi, queste cellule che sono le cellule del Pachet. Se andiamo a vedere
sotto l’areola, in una percentuale del 95%, troviamo carcinoma in situ o carcinoma invasivo. Chi sa
se negli altri casi in cui troviamo queste cellule ma non vediamo cancro se si tratta di cancri
talmente piccoli che non riusciamo a vedere. Queste cellule di Paget vengono dal basso, dal dotto,
e acquisiscono le capacità migratorie grazie al fenomeno della trans differenziazione di cui già
abbiamo parlato. La migrazione è stimolata da fattori chemio tattici che sono ancora in fase di
studio. Così avviene nel 95% dei casi, forse l’altro 5% sta nel nostro difetto nel trovare un cancro
che sta sotto. Comunque, quando vediamo quel tipo di lesione dobbiamo fare un citologico o
comunque un vetrino anche con la scarificazione della lesione.
Il CARCINOMA INFIAMMATORIO per definizione è, come minimo, uno stadio 4. La mammella si
presenta molto ingrandita, assume un aspetto turgido. All’esame istologico vediamo cellule
atipiche sparse insieme all’infiltrato infiammatorio e vediamo, soprattutto, il coinvolgimento di
tutta la mammella.
Il prof fa vedere un quadro di Rembrandt – Betsabea nel bagno – e comincia a raccontare la storia
di Betsabea (Uria suo marito, il re Davide che era innamorato di sua moglie ecc ecc.). Faccio vedere
questo quadro perché, questa modella che si chiamava Sto…… e mi sembra fosse olandese, aveva
un cancro della mammella. Questo Rembrandt, forse senza accorgersene, risprese anche il cancro
della mammella. Addirittura possiamo fare pure la stadi azione perché vediamo che è impegnata
pure l’ascella
La STADIAZIONE del tumore alla mammella fa un po’ eccezione perché varia un po’ anche la
sopravvivenza. Se la grandezza è inferiore a 2 cm la sopravvivenza sta nella prima curva (il prof fa
vedere una tabella); quindi molto più alta rispetto alle altre. Vedete che c’è una notevole
dirrerenza tra 2 cm e 2-5 cm. Meglio ancora se inferiore ad 1 cm. Questo è importante perché ha
risvolti anche sul comportamento dei medici .. perciò lo screening per il cancro della mammella.
Altra cose importante sono i linfonodi. Se ha linfonodi negativi, in genere, la curva è così…
ovviamente noi dobbiamo pensare che se la grandezza è piccola e i linfonodi sono negativi,
probabilmente la sopravvivenza starà qui.. perché si sommano due fattori positivi. Ci fermiamo per
la pausa ….
Quell’immagine di prima mi ha ricordato una cosa.. Fui invitato ad un convegno … (e inizia a
raccontare una storia in cui parla di un suo amico senologo con una fiorente attività privata che,
quando vide il quadro di Rembrandt, esclamò “lo conosco, lo conosco” e il prof gli rispose
“neanche quella ti sei fatto sfuggire”).
La stadiazione che si segue, apparentemente sembrerebbe complessa ma non è complessa. T sta
sempre per tumore e i carcinomi in situ hanno la sigla is e abbiamo:
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Tis[DCIS] :Carcinoma duttale in situ
Tis[LCIS] :Carcinoma lobulare in situ
Tis[Paget] :M. di Paget senza tumore (perché se c’è tumore, nella malattia del Paget, la
stadiazione segue quella del tumore principale).
Poi abbiamo : nell’ambito dei T1
T1 mic : microinvasione < 0,1 cm [m] (quando il carcinoma è mini-invasivo )
T1a : 0,1 cm < T < 0,5 cm
T1b : 0,5 cm< T > 1 cm
T1c : 1 cm < T > 2 cm
Però il T1 è il più favorevole tra i tumori invasivi.
Poi abbiamo T2 che è tra 2 e 5 cm. Il T3 quando è maggiore di 5 cm. Il T4 quando, a prescindere
dalle dimensioni, si estendono alla parete toracica o da edemi, ulcerazioni, satellitosi e in questo
caso la pelle della mammella assume un aspetto a buccia d’arancia. E’ T4 anche se, a prescindere
dalla forma, si stratta di carcinoma infiammatorio.
I linfonodi: per i linfonodi della mammella abbiamo 3 livelli di linfonodi ascellari. In linea di
massima il livello 1 è il livello più basso, il livello 2 è l’intermedio, il livello 3 è quello più difficile a
dire( e poi nn si capisce). Oltre a questi abbiamo i linfonodi della linea mammaria interna, spesso
trascurati perché si pensa solo ai linfonodi ascellari. Voi sapete che in chirurgia si usa la tecnica del
linfonodo sentinella, di cui mi sembra di aver già parlato. Ricapitoliamo un po’ questa tecnica:
partiamo dal presupposto che innanzitutto questo linfonodo sia identificabile, cosa che fa il medico
nucleare iniettando una sostanza radioattiva a breve emivita nella zona adiacente al cancro; dopo
va a visualizzare qual è il primo linfonodo che capta. Essendo quello il linfonodo di confine,
appunto il linfonodo sentinella, dobbiamo presumere che non ci sia il cosiddetto salto della
metastasi e che ci sia una sequenzialità di eventi, cioè il primo linfonodo, poi il secondo, poi il terzo
e così via. Se il primo linfonodo è indenne (tutto questo, naturalmente, si fa a livello di diagnosi
intraoperatoria), quindi se il linfonodo sentinella è indenne (all’analisi anatomopatologica .. questo
ce l’ho aggiunto io), allora il chirurgo non fa una linfoadenectomia. Molto spesso si fa un intervento
conservativo della mammella, per esempio si fa una quadrantectomia o addirittura una
tumorectomia e poi, se non si fa il linfonodo sentinella, si tolgono i linfonodi ascellari e questo
porta a tutta una serie di conseguenze tra cui elefantiasi, infiammazione… quindi il linfonodo
sentinella risponde anche ad una serie di esigenze come, ad esempio, la qualità di vita. Tutto
questo però deve presumere che non ci siano le skip metastasis ovvero le metastasi a salto…
fenomeno che può avvenire, ma in percentuali così basse da essere considerato trascurabile.
Questo è lo studio di Veronesi di qualche anno fa che ha preso due popolazioni, una con la
dissezione dei linfonodi ascellari e l’altra con il linfonodo sentinella. Ha dimostrato che la prognosi
in tutte e due le popolazioni non è statisticamente diversa, anzi c’è una leggera superiorità nella
sopravvivenza nel gruppo che era stato trattato con la tecnica del linfonodo sentinella. Questa
tecnica vale, naturalmente, per lesioni di certe dimensioni; ma quando abbiamo già evidenza di
metastasi linfoghiandolari bisogna fare la linfoadenectomia. In realtà la linfoadenectomia ha un
valore un po’ così, perché se i linfonodi sono stati interessati, chi mi dice che non siano stati
interessati anche altri linfonodi? Paradossalmente quindi la linfoadenectomia aveva soltanto uno
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scopo diagnostico, cioè per fare una stadiazione corretta e così via. Il linfonodo sentinella non
sempre è identificabile. A volte possiamo avere anche più di un linfonodo sentinella, quindi
dobbiamo tagliare tutti e due o tutti e tre. C’è anche da dire che il tasso di identificabilità del
linfonodo sentinella è operatore dipendente, quindi meglio andare in centri che hanno una certa
esperienza a riguardo. Ad un certo punto cosa si vide: si vide che l’estemporanea, quella per il
linfonodo sentinella, aveva una percentuale di falsi negativi. Questo perché l’estemporanea,
essendo un esame rapido, si poteva presentare con metastasi che sfuggivano alla visione.. anche
perché noi vediamo una sezione del linfonodo, non il linfonodo in toto… e questo ha scatenato
tutta una serie di polemiche e di problemi. Fu allora che il TNM misa una categoria nuova che ci
creò non poche confusioni: l’ N0 classico si tramuto in una serie di sottocategorie l’N0i- che è il
vero N0 e l’N0i+ che all’immunoistochimica dimostrava positività alla citocheratina. Ci furono
addirittura alcuni che andarono a fare studi con la PCR. Tutto questo però creava confusione sul da
farsi.. cioè qual era il giusto approccio poi per questi pazienti? Innanzitutto si vide che con dati
statistici che, quando noi troviamo linfonodi ascellari o linfonodi sentinella positivi ma con
metastasi inferiore a 0,2mm, la possibilità che ci siano metastasi negli altri linfonodi è bassissima.
C’è più del 90% di probabilità di non trovare altre metastasi…. Soprattutto ancora se il cancro è
piccolo, cioè ci troviamo di fronte ad un T1. Il rischio di trovare altre metastasi, in questo caso, è
inferiore al 5%. Il TNM che uscì dopo 2 anni e che si segue attualmente, stabilì che c’è una
differenza tra meta statizzazione ed embolizzazione; cioè che piccoli aggregati di cellule che
passano nei linfonodi, si hanno in tutti i casi di cancro della mammella. Per cui tutti gli studi che
fecero di micro array ecc sui linfonodi .. trovando una cellula atipica su un miliardo, non servivano
proprio a niente.. perché una cellula atipica la trovi sempre. Il TNM stabilì che quando sono
inferiori a 0,2 mm non vanno considerate metastasi.. e se non ha segni di attecchimento della
metastasi. Il segno di attecchimento della mestastasi è una reazione desmospastica, una reazione
fibrosa tutt’intorno. Non basta quindi il seme, ci vuole anche il terreno. Se abbiamo il seme che
passa, questo non ha significato. Qui vedete la metastasi nel linfonodo e vedete che c’è una
reazione fibrotica e anche infiammatoria e quindi possiamo dire che è una metastasi. Concludiamo
allora con questa cosa: pN1mi (microscopico) vuol dire che è inferiore a 0,2 mm ... invece il pN1 è
quando troviamo massimo 3 stazioni linfoghiandolari oppure quando troviamo coinvolto 1
linfonodo della linea mammaria interna. Il coinvolgimento della linea mammaria interna assume
un aspetto prognostico più sfavorevole., perché più distante. pN1c quando sono coinvolte
mammaria interna e ascellari. pN2 da + di 4 a 9 linfonodi coinvolti. pN3 quando abbiamo più di 9
linfonodi coinvolti o quando sono coinvolti i linfonodi sopraclaveari; il coinvolgimento dei linfonodi
sopraclaveari è un evento prognostico molto sfavorevole. Lunedì parleremo di quando è
controindicato fare il linfonodo sentinella . Arrivederci …
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MAMMELLA
LINFONODO SENTINELLA
La tecnica del linfonodo sentinella risponde ad 1 esigenza, sentita dal popolo femminile, di una
migliore qualità di vita, quindi quell’atteggiamento del chirurgo-ginecologo di 1volta che toglieva
tutto (muscolo grande pettorale, piccolo pettorale, ascella,…).Ma quando e perché si fa?
Non si può fare quando c’è 1precedente biopsia che creando un traumatismo della zona ha potuto e
spesso si è verificato determinare delle distorsioni linfo-ghiandolari per cui non siamo più sicuri che
c’è questa sequenzialità di linfonodi; non si può fare quando c’è una linfoadenopatia palpabile a
livello ascellare, quando c’è anche una TAC di conferma dove abbiamo grandi linfonodi, perché
sembra inutile ricercare linfonodi, tutt’al più questa linfoadenopatia palpabile andrebbe esaminata;
non si può fare in rapporto alle dimensioni del nodulo primario ( anche se questo è 1 punto
controverso), alcuni dicono che T1 come grandezza del tumore, cioè fino a 2cm, è il limite, un’altra
scuola di pensiero considera come limite 3cm, ma la più accreditata è quella che considera come
limite 2cm; non si può fare quando una persona ha avuto già una chemioterapia neoadiuvante; non
si può fare quando il soggetto ha un carcinoma in situ perché è multicentrico, quindi ovemai ci fosse
stato un focolaio di invasività, dove lo prendiamo questo linfonodo sentinella? Se tutta la mammella
è coinvolta e probabilmente anche la mammella controlaterale,e non si deve fare perché se è in situ,
per definizione, non dovrebbero esserci metastasi, se è 1falso negativo, cioè sembrava in situ, ma ha
avuto delle metastasi, dove lo andiamo a fare per localizzarlo? E’ inutile; non si può fare in caso di
allergie, perché bisogna inoculare sostanze oleose, tecnezio e così via.
C’è un problema, inoltre, per il linfonodo sentinella, ma questa è una mia opinione personale:
spesso, a parte i falsi negativi, che, però abbiamo visto sono relativi perché abbiamo visto che la
micrometastasi o il piccolo embolo non incide sul coinvolgimento degli altri linfonodi, c’è il
problema che se il cancro è piccolo e il linfonodo sentinella è negativo c’è un certo atteggiamento
ottimistico e rinunciatario da parte della paziente, ma soprattutto del clinico che è convinto che tutto
è andato bene; non è proprio così, o meglio lo è statisticamente, ma non in maniera assoluta e,
quindi, c’è una sottovalutazione del problema, anche perché, anche se succede raramente, la
paziente, dopo 8-10 anni, dall’intervento pregresso da cui tutto sembra a posto può manifestare una
metastasi, evidentemente per la presenza di un focolaio metastatico che già c’era ma che si trovava
in una situazione di dormiveglia; poi c’è un altro problema, e cioè che non ci sono solo i linfonodi,
ma ci sono 2 situazioni spesso sottovalutate nel cancro della mammella, che gli anatomo-patologi
conoscono bene: la prima è il midollo osseo, non raramente coinvolto come sede di metastasi
insieme con l’osso, e la seconda è che tende a coinvolgere l’ipofisi ( pochi sanno questa cosa, che
non sta scritta sui libri ) , emerge dalle casistiche autoptiche e si hanno anche dei sintomi endocrini.
Ci sono, poi, delle voci contrarie, come gruppi internazionali molto quotati che, a differenza di
Veronesi, però questi non hanno preso il sopravvento, per esempio l’American College dei
chirurghi oncologi che dice che c’è uno svantaggio prognostico rispetto alla linfoadenectomia che
oscilla tra l’1 e il 4%, in effetti queste incertezze risiedono anche nel fatto che questa metodologia
non è stata codificata nei dettagli, ad esempio: c’è chi usa il colorante vitale, chi usa la scintigrafia,
chi usa il contatore Geiger all’atto operatorio per visualizzare il linfonodo sentinella, chi va a vedere
pure la linea mammaria interna, poi a che distanza dal prelievo si va a fare l’indagine strumentale
per vedere, che tipo di reattivo si usa…non è stato codificato, per cui, quando diciamo linfonodo
sentinella, in effetti corriamo il rischio di paragonare procedure e metodologie anche diverse, questo
secondo i risultati dell’American College dei chirurghi oncologi, cioè che ogni chirurgo questo
linfonodo sentinella lo vive in maniera “pirandelliana”.
Nonostante questi problemi, c’è un trend favorevole verso questo linfonodo sentinella, la stessa
paziente lo chiama, lo chiede per i problemi che vi ho detto prima: le sedi metastatiche della
mammella possono essere midollo, fegato, polmone, ossa; se ci troviamo di fronte ad un T1 il
follow-up a 5 anni è certamente molto favorevole, man mano che scendiamo la prognosi è molto
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sfavorevole. Il nostro problema è quello di fare un identikit del tumore, prendere le sue impronte
digitali, vedere un po’ questo tumore che intenzioni ha, cercando di estrarre nell’inconscio dei
tessuti tutte le capacità di T, sia per la scelta di una terapia, sia perché adesso si va verso una
personalizzazione dell’approccio terapeutico, quindi basiamo questo identikit su parametri
tradizionali e su parametri nuovi. Il problema principale che deve stabilire l’anatomo-patologo è
capire con quale velocità viaggia quel cancro, perché sì, le dimensioni sono importanti, perché una
lesione <2cm nell’80% dei casi andrà bene, ma il problema è il restante 20%...comunque il
problema reale è stabilire nella storia naturale di quel cancro, di quella persona, a che punto è
arrivato della storia naturale, perché noi possiamo immaginare un cancro che va velocissimo nella
sua storia naturale, arriva subito a superare quel muro della metastatizzazione, per questo cancro si
prende prima, o dopo, è poco importante, questo in una minoranza dei casi; in un cancro, invece,
indolente, che io ho rappresentato con un dirigibile, che viaggia molto lentamente, anche questo
succede nei pazienti anziani, anche qua una diagnosi precoce ha un valore relativo, ma nella
maggior parte dei casi il cancro viaggia ad una velocità intermedia e qui il ruolo dell’anatomia
patologica è definire se quel cancro ha già dato metastasi o no o potenzialmente è in grado di darle,
perché, in questo caso, non mi posso fidare neanche delle immagini strumentali perché quando si
tratta di piccole metastasi nessuno strumento mi dà la conferma o mi consente di escluderlo; la
metastasi è quindi il problema, perché dal punto di vista chirurgico lo si può trattare bene anche con
terapie adiuvanti rispetto al trattamento chirurgico, però il problema è sapere se è stato superato o
meno questo limite, vi sono altri problemi ma hanno importanza secondaria.
Quali tipi di intervento?Molto spesso il problema del chirurgo è di salvare l’areola mammaria e di
risparmiare la cute, cercando di fare un intervento quanto meno traumatico possibile; c’è anche chi
fa non la quadrantectomia, ma addirittura la tumorentectomia, cioè il tumore con parte del tessuto
sano, tipo questo di intervento molto discusso che viene effettuato soprattutto quando il tumore è
molto piccolo; sono stato di recente ad un congresso a Salerno e ho potuto constatare che la
diagnostica strumentale ha fatto passi da gigante, ma ci vuole sempre l’ausilio dell’anatomopatologo come anche è stato detto dal radiologo. Abbiamo vari tipi di interventi a seconda se
risparmiamo la cute, non risparmiamo la cute, quadrantectomia, tumorentectomia poi abbiamo tutta
una serie di opzioni terapeutiche; già molti anni fa si smontò un principio che prima era
assiomatico: o la chirurgia o la chemioterapia, cioè si stabiliva il principio dell’aut aut; da 20anni a
questa parte prevale invece il concetto dell’et et, cioè che una chirurgia conservativa insieme ad una
che mio o radioterapia è quella che raggiunge i migliori successi, quindi non più alternativa ma
integrazione, questo è un concetto importante, quindi abbiamo l’endocrinoterapia di cui abbiamo
già parlato, la radioterapia, che tipo fare o non fare, campi interni, campi esterni, quale area
coinvolgere o non coinvolgere, la chemioterapia, che tipo fare e la terapia biologica di cui abbiamo
in parte accennato, inoltre stanno uscendo nuovi protocolli sperimentali, non ancora passati nella
clinica, per esempio la terapia antiangiogenetica, cioè combattere la vascolarizzazione del tumore,
antiembolizzante, sono tutta una serie di nuovi farmaci di cui non parliamo per principio perché
ancora in una fase di verifica clinica, addirittura terapia antiaggregante, perché ancora, quando si
forma un embolo, c’entrano anche le piastrine, però tutti questi approcci terapeutici presumono la
presenza di un cancro: cosa sta facendo? Cosa ha già fatto? Cosa potrà fare?Mettendo insieme tutte
queste proposte, tutti questi protocolli, possiamo capire come ci sia una grande variabilità di
procedure terapeutiche, migliaia, a seconda di come si combinano queste diverse variabili che sono
molte. Il mammografista per aiutare l’anatomo patologo può inserire un punto di repere metallico
nell’ambito di un focolaio di pochi mm, questo punto di repere metallico aiuta soprattutto il
chirurgo per evitare quegli episodi in cui tutto si prende tranne il tumore, soprattutto quando il
cancro è molto piccolo, è molto importante mettere un filo di repere metallico che consente di
identificare in sede il tumore, ha una sede di aggancio, una piccola V che poi si strattona e rimane
dentro come un’ancora, una piccola ancora terminale, l’anatomo patologo vede questo filo quando
fa il prelievo e quindi aiuta anche nella ricerca del tumore o per lo meno della lesione sospetta tale.
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Tailor Therapy: ha parecchi significati, dall’inglese significa “sartoriale”, un termine che oggi va
scomparendo, ma in effetti è anche un acronimo perché significa Trial Assigning IndividuaLized
Options for Treatment; questo raccomanda di identificare 1 trattamento personalizzato per ogni
paziente che abbia un fondamento scientifico, ma anche un fondamento pratico da un punto di vista
clinico, per una risposta adeguata all’entità dell’aggressione e al momento in cui si trova quella
storia. Nella mammella l’anatomo-patologo interviene a più livelli: nella citologia aspirativa, le
microbiopsie, tecnica in accrescimento, anche qui abbiamo una “Brest-Unit” che fra poco dovrebbe
decollare proprio per l’anatomia patologica, i locali sono quelli sotto la clinica ostetrica, c’è stato un
finanziamento europeo che ha cercato di identificare in varie parti dell’Europa dei centri
specializzati, anche questo policlinico sarà sede di Brest Unit perché sono arrivate tutte le
attrezzature tra cui un apparecchio chiamato MammuTOM che consente di fare una microbiopsia in
stereotassi: voi date le coordinate su un apparecchio tridimensionale e l’ago colpisce proprio quella
zona e ne viene fuori un piccolo frustolo di tessuto, oppure si può fare una microbiopsia ecoguidata,
però non c’è dubbio che MammuTOM rappresenti un’innovazione, perché , dopo avergli dato le
coordinate se la vede lui, in automatico. Citologia aspirativi versus Microbiopsia, perché l’una,
perché l’altra? Lo vedremo. Poi interviene la fase post-operatoria, in cui bisogna definire tutta una
serie di parametri, il grading e così via e poi la fase intra-operatoria perché al tavolo operatorio
arrivano non solo casi dubbi, per cui si richiede l’intervento anatomo-patologo e la diagnosi, ma è
richiesta anche la problematica del linfonodo sentinella, si chiedono i margini di escissione, perché
se io devo fare un intervento conservativo si richiede l’integrità dei margini di escissione e allora mi
serve anche a livello intraoperatorio questa informazione, per vedere se è stato rimosso tutto o c’è
ancora qualche focolaio un po’ distante dal tumore primitivo, quindi è un intervento quello
dell’anatomo patologo abbastanza complesso nel corso di questo intervento.
L’ American Cancer Society, ma anche il gruppo europeo della UICC, Unione Internazionale
Contro il Cancro, hanno stabilito degli obiettivi per i prossimi 10 anni: l’America dice riduzione di
mortalità del cancro alla mammella del 20-35% e inizio screening mammografico all’età di 40 anni,
ogni nazione in realtà ha un’età diversa in relazione alla diversa incidenza di questo cancro nell’età
alle diverse latitudini, il gruppo europeo mira soprattutto a ridurre la mortalità , ridurre la differenza
tra gli stati, tra Grecia, Germania, Francia, Italia ci sono delle differenze, ridurre queste differenze
in modo che vi siano degli standard abbastanza omogenei, perché si è constatata una differente
sopravvivenza a seconda degli stati, addirittura à 39 raccomandazioni!
Quali tecniche quindi per una diagnostica sulla mammella?
Se utilizziamo la Citologia aspirativi, FNAB , un ago piccolo e sottile che fa venir fuori le cellule
abbiamo una sensibilità, che vi ricordo è data da falsi negativi, pari all’85%, superiore certamente a
quella della tiroide, però non ottimale perché ho comunque il 15% di falsi negativi, la Microbiopsia,
invece è superiore al 95% per ovvi motivi, lavoriamo su frustoli di tessuto;per la specificità,
invece,sono equipollenti, ma con la Microbiopsia ci avviciniamo al 100%; se facciamo un confronto
con la clinica, ovviamente per i linfonodi palpabili, per i non- palpabili non esiste proprio, la
correttezza della diagnosi è intorno al 50% se lo prendo per positivo, se, invece lo prendo per
negativo è intorno al 70%; anche la mammografia ha un range molto variabile a seconda delle
casistiche, in rapporto anche all’età della paziente perché già vi dissi che per le donne giovani
l’interpretazione mammografia è molto più complessa che per le donne più anziane, solo che non
tutti i centri sono attrezzati con questa microbiopsia, quindi nell’attesa di attrezzare tutti i centri e le
strutture è importante fare la Citologia aspirativi e riservare la Microbiopsia ai casi dubbi dal punto
di vista mammografico ma anche citologico.
Ecco la citologia aspirativi [IMMAGINE], molto importante è il background dei cosiddetti “nuclei
nudi” e quest’aspetto arborizzante oltre che questa densità notevole, pensate queste sono le
impronte dell’istologia e questo è l’aspetto di un fibroadenoma, guardate come nella forma
intracanalicolare l’epitelio può mostrare delle atipie; [IMMAGINE] questa è ancora una patologia
benigna, vediamo addirittura il lobulo e immaginate un lobulo, perché l’azione è soprattutto
aspirante della citologia aspirativa, come se il lobulo lasciasse un’impronta, e qui troviamo anche
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cellule giganti, se c’è una mastite granulomatosa; [IMMAGINE] qui si vedono elementi molto
sospetti, una grande importanza ce l’ha la forma del nucleo, ma anche la distribuzione della
cromatina, con una distribuzione “molding”, s’intende cioè quando un nucleo si sagoma sull’altro,
vedete, questo nucleo si deforma e paradossalmente questa cellula tumorale è più fragile di una
cellula normale, la quale è più dura di una cellula tumorale, resiste alle aggressioni, vedete qua c’è 1
mitosi cosiddetta da scoppio, perché tutto il materiale cromosomico si è disposto a colori;
[IMMAGINE] questo è un caso di cancro ad alto grado, guardate la distribuzione irregolare dei
cromocentri e della cromatina in grado; [IMMAGINE] il carcinoma lobulare, vedete, è formato da
piccole cellule; [IMMAGINE] qui è rappresentato il classico “anello con castone”, quindi si tratta di
un carcinoma mucoide;questo è un altro carcinoma; [IMMAGINE] questo è uno dei motivi per cui
il carcinoma può essere detto secco, quando ci troviamo dinanzi ad una fibrosi così forte che
addirittura la lama del microtomo ha difficoltà a tagliare, questo spiega perché ci sono queste
grinze, queste ripiegature, legate proprio al fatto che la lama sobbalza, di fronte alla durezza ha
delle oscillazioni, per le quali l’ago aspirato risulta insufficiente; [IMMAGINE] ecco il
mammuTOM e questi sono i frustoletti di tessuto, sono aghiformi, piccole carotine, anche di
spessore inferiore a 1mm che ci danno però una dimensione realistica del cancro, se fatto bene, ora
c’è una valutazione morfologica accurata, un’elevata specificità e sensibilità e c’è anche un altro
vantaggio, mentre sul citologico posso avere difficoltà a fare dei metodi speciali, sulla microbiopsia
posso fare tutti i metodi possibili e immaginabili, perché è materiale incluso, quindi posso ricercare
i recettori, l’ER2, il Ki67 e tutti i marcatori, in modo che la microbiopsia rappresenta anche un
superamento della biopsia incisionale, cioè che uno prelevava un pezzo di tessuto e lo analizzava,
invece ora con la microbiopsia si salta questa fase.[IMMAGINE] Ecco come appare ingrandito un
frustolo di tessuto, qua vedete delle cellule a fila indiana di un carcinoma globulare, quest’altro,
invece, è un carcinoma duttale, lo spessore di questa carotina è < 1mm, voi la vedete ingrandita.
Quindi, se una mammografia è positiva o sospetta facciamo una citologia aspirativa, ma oggi si dà
preferenza alla microbiopsia, ma rimaniamo in condizioni standard dei centri che non hanno ancora
questa strumentazione, quindi se il FNAB è positivo, la possibilità di avere un cancro si avvicina al
100%, se però è negativo non siamo sicuri al 100%, così se il FNAB è sospetto, o addirittura può
essere inadeguato per fibrosi, calcificazioni, o quando la neoplasia è talmente piccola che si ha
difficoltà a prendere qualcosa. Ove mai ci siano dei problemi, se il FNAB ad esempio è negativo,
ma il mammografista non è convinto, c’è la microbiopsia e l’intraoperatoria è inutile fare la
citologia aspirativa se sappiamo, ad esempio che il nodulo è molto calcifico, fibrotico, piccolo, con
l’ago aspirato probabilmente non otterremo risultato.
Questo è uno schema che ci serve per riunire le informazioni cliniche, biologiche, anatomopatologiche e terapeutiche insieme. Cosa sappiamo noi di come il cancro della mammella evolve?
Quando è a 0,3 mm, invisibile alla mammografia, già è a 10alla quarta[ non lo so segnare al pc ]
=10000 cellule e ha già avuto 12 generazioni e anche a 2,4mm oscilla tra 10alla quarta e 10 alla
settima e ha avuto 23 generazioni, fino a questo livello è pT1a, il follow-up è del97%; se già ci
troviamo a pT1b e quindi ci troviamo tra 0,5 e1cm, il cancro è arrivato a un numero di cellule pari a
10 alla nona=1000000000 e 30 generazioni e il follow-up scende all’89%, il pT1c, stiamo tra 1 e
2cm, 10 alla decima cellule e 33 generazioni, il follow-up è dell80%; però, vedete, se passiamo a
pT2, cioè tra 2 e 5cm, ecco, questo è il momento critico che ci aiuta a capire la razionalità di uno
screening, il follow-up scende al 50%, abbiamo in numero di cellule pari solo a 10alla undicesima
che corrisponde a 10 miliardi, però, vedete, ci sono state solo 3generazioni in più, quindi 33, in un
tempo relativamente breve, poi se scendiamo a pT3 arriviamo al 30% di sopravvivenza, e, per
arrivare a quest’aggravamento della prognosi non è necessario un numero enorme di generazioni,
ma solo 3, vedete, da 33 a 36, mentre ovviamente il tumore ha avuto una crescita esponenziale,
perché siccome le cellule sono molte saranno numerose soprattutto le cellule neoformate, però
facciamo anche una valutazione in rapporto alle tecniche: con la mammografia noi possiamo
cogliere una lesione anche di pochi mm, per vederli con la clinica, invece, devono essere almeno di
1cm, il nodulo dev’essere palpabile.
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Le metastasi decorrono in quest’intervallo di tempo, tra pT1c e pT3 e si calcola che quando
arriviamo, in genere, a questo livello c’è un intervallo pari a pochi mesi da quando un cancro è pT1
a pT2 ci vogliono pochi mesi perché ci sono tra essi poche generazioni di differenza, il cancro
arriva a 33 generazioni per superare i 2cm, per arrivare a 5cm ci vogliono 36 generazioni, quindi
solo 3 generazioni di differenza, perciò si spiega questo breve intervallo di tempo, quindi il fattore
tempo è un fattore determinante; anche sotto il profilo medico legale: un ritardo diagnostico in
oncologia ha un valore notevole per la paziente e anche per le implicazioni medico legali.
Cosa deve, quindi, fare il povero anatomo-patologo?
Un lavoro enorme! Come si fanno i prelievi? Secondo le direttive dell’OMS solo per l’areola
mammaria e il capezzolo, tutti i linfonodi che ci sono, bisogna esaminarli, toglierli,tagliarli a uno a
uno, alla fin fine ve risultano una marea di vetrini istologici che ci servono per stabilire l’istotipo, il
grading, i margini di escissione, i margini del tumore, la cinetica cellulare, l’ER2, i marcatori
endocrini, i recettori per il progesterone e le indagini molecolari, per vedere se c’è familiarità e
questa è solo la fase post-operatoria, perché c’è ancora la fase pre-operatoria e quella
intraoperatoria.
C’è una classificazione oggi, addirittura, molecolare del tumore alla mammella. Inoltre, un altro
concetto che si sta diffondendo soprattutto nei Paesi più ricchi, cioè l’ipotesi di poter fare dei test di
screening predittivi del rischio di un tumore, che costano moltissimo, perché si tratta di analizzare
moltissimi geni insieme con la tecnica del microarray, per un giudizio articolato quasi a dire se sei
predisposto o non sei predisposto; è uscito un test, il “mammaprint”-che più correttamente dovrebbe
chiamarsi “mammasold”da un punto di vista commerciale- che analizza una serie di geni, è stato
approvato dalla Food & Drug Administration che in USA è un organismo di grande potenza, che
abbassa e risolleva le industrie, non come in Italia, dove abbiamo le authority, che cosa fanno io non
so, dovrebbero vigilare su tutta una serie di procedimenti che coinvolgono i consumatori. Ma il
problema è: possiamo fidarci di questo test? Quando uscì il CEA tutti gridarono al miracolo; ne
nacque poi un contenzioso perché si vide che c’erano molti falsi negativi e anche molti falsi
positivi, per cui tutti andavano a fare questo CEA-TPA 3.4 marcatore , pensando di aver risolto il
problema; il problema è che a molti si dava un giudizio positivo anche se questi non avevano niente,
visto che il CEA lo si ritrova anche in fumatori o in soggetti che prendono l’aspirina, per cui anche
su questo ultimo test, uscito nel 2007, io ho qualche perplessità, perché risponde a un desiderio
culturale molto diffuso nell’uomo medio, soprattutto nei paesi avanzati, che si illude di potersi
assicurare contro tutto e per tutto.
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ANATOMIA PATOLOGICA
lezione del 30/11/10
Prof. Rossiello
Oggi parliamo dell’ovaio. L’ovaio, tra gli organi genitali, è sicuramente quello più complicato. La
volta precedente abbiamo parlato dell’embriologia, ho cercato di semplificarvela quanto più
possibile; l’embriologia è importante per capire alcune patologie che si ripercuotono su tutta la
sfera genitale femminile. Dal punto di vista embriologico vi sono molte analogie con la sfera
genitale feminile, almeno per un determinato periodo di tempo. Tutto comincia a livello della
CAVITA’ CELOMATICA, una cavità che si forma precocemente già dopo poche settimane. Ecco
(immagine), questa è la struttura dell’ovaio che è pochi centimetri(in gravidanza aumentano le
dimensioni) dove vediamo una corticale, (qua vediamo una piccola cisti)e una midollare che è fatta
da uno stroma particolare perché può fare di tutto; poi c’è l’ilo che è questa parte vicino alla tuba
che è la parte dove ci sono i vasi, la rete ovarii. Cosa succede in questa cavità celomatica? Vi
risparmio tutti i meccanismi molecolari e genetici, vedete che tutto deve procedere con dei
meccanismi di precisione di tipo svizzero. C’è infatti una certa frequenza di malformazioni genitali,
soprattutto dell’utero (utero bisettato, utero bicorne ecc). Comunque nella maggior parte dei casi
questo meccanismo funziona perfettamente. Allora, dal sacco vitellino,( che molti di voi pensano
sia una membrana, un sacchetto) in particolare dalla faccia ventrale, incominciano a migrare delle
cellule, che sono cellule germinali primordiali, cioè quelle che andranno a formare gli ovociti; esse
fanno una migrazione enorme, e dove si vanno a posizionare? Si vanno a posizionare sulle creste
genitali. In questa cavità(immagine), si formano due creste, in realtà tre, solo che quella centrale
andrà a formare una parte dell’intestino. Queste due creste sono chiamate le creste genitali. Da
queste creste, voi vedete una struttura qui che è quasi simile ad un tubulo con un occhiello finale,
ecco questi sono i dotti paramesonefrici(poi vedremo cosa sono). Andiamo avanti: queste piccole
cellule bianche, sono le cellule che vengono dal sacco vitellino. Queste cellule si vengono a
posizionare alle spalle, cioè un po’ dietro alla cresta genitale, il connettivo incomincia a proliferare
e si forma lo stroma ovarico che dovrà accogliere le cellule germinali primordiali che diventeranno
ovociti. Cosa succede poi? Si forma un’incisura, un’invaginazione a livello delle due creste, una di
qua e una di là; l’ epiltelio invaginato si chiama “mulleriano”, perché da questo epitelio
deriveranno gli organi genitali, cioè deriverà la vagina, la tuba, l’utero e così via. Un'altra struttura è
il dotto mesonefrico o “wolfiano”a forma di S, da cui deriverà l’abbozzo renale; questo spiega la
vicinanza con l’ovaio e certi residui wolfiani a volte possono rimanere nell’ovaio. Tutta questa
struttura (immagine) è rivestita dall’epitelio celomatico che è importantissimo perché una parte
andrà a rivestire l’ovaio, il resto formerà il mesotelio. Vediamo un’immagine ingrandita: ecco qui
vediamo questa invaginazione con l’epitelio mulleriano da cui prenderà origine utero, vagina tuba,
mentre quest’altra struttura è il dotto tagliato di trasverso che si chiama anche wolfiano. Questo
epitelio celomatico di rivestimento può mostrare nell’adulto tutta una serie di
metaplasie( metaplasia sierosa, ciliare, endometroide, mucoide e una tradizionale che solitam si
trova nelle vie urinarie)probabilmente sempre per un contatto embriologico con organi circostanti.
Questo è l’ilo ovarico, queta è la rete ovarii che è molto simile nella sua struttura alla rete testis.
Andiamo avanti: questa è la dinamica ciclica del follicolo. Ci sono le cellule germinali primordiali;
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c’è ina morìa di ovociti tra il periodo embrionale e il periodo dell’adulto, voi sapete che meno di
500 ovociti nella donna andranno a formare i follicoli, quindi le possibilità sono, per così dire,
contate. Allora, dal follicolo primordiale si forma il follicolo primario, le cellule stromali si
trasformano in cellule tecali e cellule della granulosa, esse circondano l’ovocita perché hanno una
funzione di sostegno. Questo follicolo primario cresce sempre di più e diventa secondario. Qui la
cellula uovo rimane ancora al centro ma tutto intorno c’è una proliferazione delle cellule della
granulosa, mentre più all’esterno ci sono le cellule tecali( teca interna ed esterna). Vedete le cellule
fibrose che stanno nello stroma ovarico quante modificazioni subiscono. Alcune di queste
rimangono cellule fusate che però sono ormono-poietiche. A questo punto si forma il follicolo di
graaf; già prima qui si formano degli spazi chiari tra le cellule della granulosa, questi spazi si
chiamano di “cool exstener”, in genere succede che più follicoli subiscono questa maturazione però
si verificherà la prevalenza di uno, cioè c’è uno che blocca tutti gli altri(il boss dei follicoli!!). A
questo punto si forma il cumulo ooforo, questo spazio qui si amplia e l’uovo si prepara ad essere
espulso attraverso la corticale ovarica che è un tessuto fibroso(ci sono delle patologie di questa
corticale che si ripercuotono sull’ovulazione). Tutto questo processo richiede tutta una serie di geni
ed enzimi che non solo devono esserci, ma devono cooperare tra loro. Ora, ciò che resta del
follicolo (il quale non sa ancora se l’ovocita verrà fecondato o no)si trasforma in corpo luteo,il quale
si chiama così perché queste cellule della granulosa e tecali si riempiono di grasso. Esse sono
deputate al rilascio di alcuni ormoni tra cui il progesterone( il progesterone prepara l’utero ad un
eventuale annidamento). Trascorso un periodo di circa 14 giorni, questo corpo luteo che si era
ingrandito, se non è avvenuta la fecondazione, capisce che non è successo niente e se ne va in
atrofia; i corpi albicanti rappresentano l’involuzione, la senescenza (la cicatrice) del corpo luteo. Se
noi vediamo un ovaio, dal numero dei corpi albicanti possiamo risalire quasi all’età di questo ovaio.
L’epitelio celomatico è in fin dei conti costituito da uno straterello di cellule appiattite,
mesoteliformi, eppure è fondamentale, poi vedremo perché. Queste sono alcune immagini del
corpo luteo: esso è giallo, talvolta pure un po’ emorragico. Qual è la caratteristica del corpo luteo?
È che queste cellule che sembravano fusate, diventano grandi cellule ricche di un citoplasma
eosinofilo perché producono ormoni; questo si chiama processo di “luteinizzazione”, la cellula
diventa quasi epiteliomorfa, ma non è una cellula epiteliale, chiamiamo epiteliomrfe tutte le
cellule che hanno un citoplasma abbondante. Qui entrano in gioco le gonadotropine, perché sotto
lo stimolo dell’LH , queste cellule della granulosa e della teca si trasformano in cellule in grado di
produrre il progesterone. Quindi in questo gioco l’ipofisi ha un ruolo dominante, l’ipofisi è come il
direttore d’orchestra e poi ci sono i vari solisti giù. Prima di diventare corpo albicante, il follicolo
subisce un’involuzione; una volta che si è avuta l’espulsione dell’ovocita, rimane un follicolo grosso,
non c’è più la cellula uovo, qui si forma una fessura, poi questa fessura scompare, ecco queste sono
le fasi del follicolo atresico. I corpi albicanti appaiono di un tessuto chiaro che, ad occhio si vede, è
bianco, perciò si chiamano corpi albicanti. In gravidanza questo corpo luteo diventa enorme, le
cellule diventano ancora più grandi; in questo caso non si forma il corpo albicante in quanto il
corpo luteo deve sostenere la gravidanza con la sintesi di ormoni tra cui soprattutto il
progesterone. Quali sono le cellule che producono ormoni nell’ovaio? Un sacco di cellule: abbiamo
le cellule stromali che producono ormoni di vario tipo, le cellule luteinizzate sono le cellule stromali
che hanno subito un processo di ingrandimento per cui assumono la forma epitelioide, poi
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abbiamo, a livello dell’ilo ovarico, ci sono altre cellule che producono ormoni e poi sempre qui, nel
15-20% dei casi, possiamo trovare residui surrenalici e poi delle cellule molto simili anche
funzionalmente alle cellule di Leydig( voi sapete che sono cellule dell’interstizio dei tubuli
seminiferi), si preferisce comunque chiamarle “cellule ilari” per non creare confusione. La parete
fibrosa che circonda l’ovaio si chiama “tunica albuginea”, e che comprende questa tunica? La
sierosa, che sarebbe epitelio celomatico e un sottile straterello di tessuto fibroso. Vediamo un po’
le principali CISTI OVARICHE. La cisti è la principale patologia dell’ovaio. Ci sono vari tipi di cisti. Tra
quelle più comuni, ricordiamo la “cisti da inclusione”e che cos’è? Come è successo nel periodo
embrionale, può succedere che anche nell’adulto, si formi un’invaginazione probabilmente dove è
scoppiato il follicolo, cioè laddove sbocca il follicolo, ci può essere un’invaginazione dell’epitelio
celomatico che non si limita a rimanere in superficie, ma va sotto; con il tempo poi, grazie
all’azione del tessuto fibroso, questa struttura si distacca dalla superficie e diventa una cisti da
inclusione; questa è una cisti che in genere non dà alcun fastidio. Le “cisti follicoliniche”o follicolari
possono rappresentare diverse cose: possono rappresentare dei follicoli che non hanno avuto la
prevalenza, possono dare un leggero fastidio, specialmente se ne sono molte perché producono
estrogeni, non raramente in una persona con iperplasia dell’endometrio possiamo trovare delle
cisti. Si possono formare ancora perché i follicoli non riescono a scoppiare e se non riescono a
scoppiare l’ovocita stà là e il corpo luteo persiste. Poi abbiamo le “cisti del corpo luteo”, abbiamo
detto che il corpo luteo può formare delle cisti, se il corpo luteo è inferiore a 3cm non si parla di
cisti, ma di “corpo luteo cistico”; per diventare “cisti del corpo luteo”deve superare i 3cm (questo
per convenzione internazionale). Poi ci sono le “cisti endometriosiche”(le tube, le ovaie e i tessuti
paraovarici sono una sede preferenziale dell’endometriosi). L’endometriosi è un grosso problema
perché è legata alla sterilità, molto spesso infatti le ovaie sono colpite bilateralmente. Poi ci sono le
“cisti mulleriane”: i residui mulleriani, invece di andarsene in atrofia, possono rimanere e formare
delle cisti. La cisti per definirla tale deve avere una parete; ci sono le cosiddette “cisti pseudo
emorragiche” che non hanno una parete epiteliale, ma hanno solo connettivo, possono
rappresentare spesso una evoluzione di una endometriosi, cioè queste isole endometriosiche si
dilatano misticamente, vanno incontro a tutte le modificazioni del ciclo, poi vanno incontro a
necrosi, emorragie, l’epitelio scompare e noi vediamo solo dei macrofagi, in questo caso noi
dobbiamo fare tutta una serie di metodi per capire che le cellule che stanno intorno è stroma
endometriale in quanto non abbiamo più la parete dell’endometrio o se no scriviamo “pseudo cisti
emorragica compatibile con una cisti endometriosica”. Poi abbiamo le “cisti di Walthard”che pure
derivano da residui embrionali, ma ne parleremo più avanti. Vediamo con qualche immagine le
cisti da inclusione: un segno favorevole è vedere che queste cisti hanno dimensioni diverse. La cisti
follicolinica invece può raggiungere voluminose dimensioni, qui vediamo una parete ripiena di
materiale amorfo, detriti; se è inferiore a 2cm: follicolo cistico; se è superiore parliamo di cisti
follicolinica. La cisti del corpo luteo abbiamo detto che deve superare i 3cm, qui è grandissima,
addirittura occupa tutto l’ovaio. La presenza di queste cisti luteiniche è quella che dà più prolemi
perché producono progesterone che va ad interferire con la regolarità del ciclo mestruale, i cicli
saranno quindi molto irregolari. Per quanto riguarda le cisti endometriosiche, se si aprono
prendono il nome di “cisti cioccolata”, somigliano molto al sanguinaccio. Il problema di queste cisti
è che se si rompono all’esterno possono determinare un emoperitoneo. Sono spesso responsabili
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di dolore pelvico che è un problema perché a volte si riesce a spiegare(con l’endometriosi per es.),
altre volte non si riesce a spiegare, può determinare infiammazione, adesioni perché a furia di
avere queste emorragie, la parete dell’ovaio si assottiglia, si infiamma e si determinano poi
aderenze con la tuba o con altri organi vicini, talvolta si formano come delle sacche che poi vanno
incontro a fibrosi e che prendono contatto con organi vicini dando come l’impressione di un
tumore maligno. Questa invece è una pseudo cisti emorragica, vedete, non distinguete più la
parete, ma vedete questi grandi macrofagi, sangue e probabilmente questa cisti rappresenta
l’evoluzione di un’endometriosi. Le cisti del Morgagni hanno un contenuto molto limpido, qual è la
caratteristica di questa cisti? Che ha un epitelio simil-tubarico, le cellule tubariche hanno una
caratteristica, che insieme alle cellule classiche colonnari vediamo delle cellule chiare, la presenza
di queste cellule chiare è un marcatore morfologico delle cellule tubariche, ma un’altra
caratteristica rispetto alle altre cisti è che nella parete notiamo anche un tessuto muscolare, perciò
sono dette anche “mulleriane”, quando sentite mulleriane vuol dire che c’è sempre qualche
tessuto in più (ricordate che dall’epitelio mulleriano si formerà anche il miometrio, quindi ha delle
potenzialità anche muscolari). La cisti da Walthard la possiamo trovare soprattutto nei tessuti
paraovarici e paratubarici e rappresenta una metaplasia a cellule transazionali(per es. le vie
urinarie hanno questo epitelio caratteristico detto “transazionale”che in condizioni di riposo è
pluristratificato, in condizioni di distensione sembra monostartificato, quindi è un epitelio molto
elastico). I residui di Walthard sono questi: vediamo un epitelio di tipo transazionale.
La sindrome di Stein Leventhal o sindrome dell’ovaio policistico non è così rara. La patogenesi è
complessa e non ben definita perché riguarda un po’ tutto, io vorrei limitarmi a discutere un po’
sulla situazione dell’ovaio. Ora, se andiamo a fare un’ecografia e l’ecografista è bravo, cos’è che ci fa
pensare ad una Stein Leventhal? Quando vediamo queste cisti e tutta la corticale ne è piena, la
bilateralità(sia ovaio di dx che di sn), la geometricità del reperto cioè cisti simili, molto spesso tutte
inferiori ad 1cm, quindi già quando vede questo deve pensare ad una sindrome dell’ovaio
policistico, poi ci sono una serie di test ormonali; in più se non è un ecografista abusivo, ma bravo,
può vedere la corticale ispessita come un’area di iperdensità. Ovviamente c’è un’iperproduzione di
estrogeni, perché si tratta di cisti essenzialmente follicolari, e l’iperestrogenismo, come abbiamo
visto, è una condizione di rischio per il carcinoma dell’endometrio. Quindi macroscopicamente noi
vediamo tutta una costellazione di cisti tutte inferiori al cm. C’è poi un ispessimento della tunica
albuginea, il numero di follicoli primordiali è normale, ma vi è un aumento dei follicoli atresici
perché il follicolo non riesce a scoppiare e questi follicoli si affollano per scoppiare, perché manca il
follicolo dominante, e quindi ci sono cisti follicoliniche. La teca cerca di reagire a questa situazione,
attraverso il feed-back ipofisario ,aumentando la luteinizzazione dello stroma e pensando che
questo possa favorire questo scoppio. Ora, che questo sia un fatto importante nella patogenesi lo
dimostra la terapia, una volta, ma anche adesso, si usava la terapia medica(anche perché questa
sindrome dà anche obesità, virilizzazione e così via), poi si praticava la resezione cuneiforme che
era un intervento un po’ doloroso perché si resecava a cuneo l’ovaio e in alcune aveva successo. Si
è visto poi che si può risparmiare questo intervento praticando una terapia che è detta
“imprinting”; ecco, non so se avete mai visto come si fanno le salsicce in casa, si prende la carne di
maiale e si mette nella pelle di intestino e si legano, se uno mette a cuocere queste salsicce così e
non lo sa, queste si gonfiano. Il macellaio che lo sa, prendeva un pezzo di sughero, si infilavano
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tanti spilli dentro e poi con questo sughero si premeva sopra le salsicce in modo da creare tanti
forellini. Questa è la tecnica chirurgica, cioè andiamo a bucare la tunica albuginea creando tanti
piccoli forellini.
Esiste anche una “ooforite immunitaria” che talvolta è responsabile della menopausa precoce, cioè
donne che vanno in menopausa a 40 anni ed è legata alla presenza di autoanticorpi verso le cellule
che producono steroidi.
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Anatomia Patologica
Arterie e Vene
Prof.ssa Costanzo
Lezione n°20
3/12/2010
L'apparato vascolare è costituito dalla pompa vascolare cardiaca e due sistemi di vasi
che vanno a costituire il piccolo circolo della circolazione polmonare, e il grande circolo
della circolazione sistemica che permette la distribuzione del sangue in tutti gli organi
del corpo.
Arterie
Le più importanti sono la aorta e la polmonare e in base al calibro di questi vasi
distinguiamo 3 gruppi:
• arterie di grande calibro: aorta e suoi rami, che posseggono una forte
componente elastica
• medio calibro di 2-9mm di diametro: muscolari, renali, che sono di distribuzione
• piccolo calibro, dette anche arteriole, che decorrono in organi e tessuti.
Istologicamente la arteria è divisa in 3 strati:
• Tonaca Interna (intima): è costituita da un rivestimento monostratificato di
endotelio, ed è uno strato sottile che poggia sul connettivo sottoendoteliale,
caratterizzato dall'avere, sopratutto nelle a. più grandi, due membrane, interna
ed esterna, che delimitano questo connettivo. Queste membrane posseggono
fissurazioni che permettono il passsaggio di sostanze attraverso l'endotelio.
Sono fenestrazioni presenti solo nella membrana elastica interna. La strutture
dell'intima delle arteriole è uguale a quella delle arterie do grande calibro.
(Sbob: La prof prima fa capire che le fenestrazioni sono in entrambe le
membrane e poi dice che stanno solo nella interna...).
• Tonaca media, costituita da fibrocellule muscolari lisce che si dispongono in
modo longitudinale o circolare e si uniscono a fibre elastiche e possono
intrecciarsi direttamente con gli strati fenestrati che mettono in comunicazione
queste cellule.
Nelle arteriole questo strato è più sottile di quanto non sia nelle arterie di
grande calibro.
• Tonaca avventizia (esterna): formata da fibroblasti e fibre connettivali che
hanno lo stesso orientamento longitudinale del vaso. Questo connettivo
permette il passaggio di altri vasi più piccoli (sbob: immagino si riferisca ai vasa
vasorum).
Nelle arteriole ci sono meno fibroblasti.
Osservando la sezione trasversale di una arteria e di una vena, si vede che le
dimensioni della parete delle arterie è maggiore, che ha una parete più spessa. La
maggiore grandezza del calibro della arteria è dato dalle dimensioni maggiori della
tunica media, e questo è dovuto a variazione del contenuto di fibre elastiche e
collagene. Le vene invece hanno dimensioni minori, e lo spessore dei vari strati è
molto più proporzionato.
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Vene
Anche queste possono essere di piccolo, medio e grande calibro.
Sono dette di medio calibro solo quelle vene che hanno le dimensioni da 2-9mm.
Le vene hanno un'
• Tonaca interna (intima): costituita da cellule endoteliali con forma poligonale e
confini più irregolari. Le vene di piccolo calibro hanno un intima costituita da un
singolo strato di endotelio.
• Tonaca media: invece è costituita da fibrocellule muscolari lisce e fibre collagene
che hanno un decorso longitudinale e pochi fibroblasti. È più sottile rispetto a
quella delle arterie.
• Avventizia ha sempre tessuto connettivo lasso e ci sono anche fasci di fibre
collagene che hanno decorso longitudinale intrecciato a reti elastiche. Questo
strato è in proporzione più esteso nelle vene di grande calibro.
Patologie dei vasi
Sono rappresentate principalmente da due grossi meccanismi:
1. Ipoperfusione del tessuto irrorato dal vaso che porta all'ischemia
2. Sanguinamento da danno vasale
L'emodinamica è il flusso ematico del sangue che deve essere mantenuto in genere
costante, e se non lo è ci sono le manifestazioni patologiche come edema, congestione
vascolare, emorragia, trombosi, embolia, infarto, shock; tutti segni visibili nei
preparati anatomopatologici.
Per esempio di una trombosi è visibile l'effetto, ma si può vedere il trombo solo nella
autopsia, quando è stato il trombo che ha causato la morte.
Solo così ci si può andare ad accertare delle caratteristiche dell'embolo.
Edema
Accumulo di liquido negli spazi extracellulari o nel tessuto interstiziale che viene
danneggiato. I fattori che causano l'edema sono per esempio la
– infiammazione come aumento della pressione idrostatica intracapillare
– diminuzione della pressione osmotica delle proteine extracellulari
– ritenzione di sali e di acqua.
sono tutti meccanismi che portano alla formazione di liquido che può essere trasudato
o essudato.
Tipi di edema:
1. Sistemico: si vede macroscopicamente un gonfiore nella zona danneggiata,
mentre a livello microscopico si trova un rigonfiamento cellulare anche molto
evidente che, al microscopio, si traduce come scolorimento della sezione
istologica perchè le cellule sono rigonfie di acqua e questo fenomeno può
riguardare cute, polmoni, cervello,...
2. Localizzato: la manifestazione è in genere macroscopica dove si evidenzia per
esempio nella gravidanza, nella trombosi venosa occlusiva, nelle vene varicosi.
Può essere causato da aumento localizzato della permeabilità vascolare anche
nella infiammazione acuta o nelle reazione di ipersensibilità di tipi I (orticaria o
nell'adema angioneurologico per esempio)
3. Linfedema: drenaggio linfatico alterato o ostruito
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Iperemia e congestione
Iperemia: quantità di sangue maggiore del normale presente in un dato organo o in
un dato tessuto, dovuto a due meccanismi fondamentali che danno la specifica
classificazione anatomopatologica:
• Iperemia attiva: che è l' aumento dell'afflusso
• Congestione passiva: diminuzione dell'efflusso
Il tessuto colpito è arrossato per la presenza di sangue ossigenato. Esempi di
congestione:
– Congestione polmonare: nella congestione polmonare acuta microscopicamente
nella vicinanza dei capillari si trova sangue con edema nei setti alveolari e si
osservano le classiche emorragie negli spazi interalveolari.
Nella congestione polmonare cronica questi setti danno spazio a quella che è la
fibrosi per cui i setti diventano piuttosto spessi, e gli spazi possono contenere
dei macrofagi che, andando a pulire la zona danneggiata, assumono una
morfologia che li fa definire “cellule dell'insufficienza cardiaca” e sono cellule
patognomoniche di questa patologia.
– Fegato: si può avere congestione epatica acuta dove la vena centrale e i
sinusoidi sono colpiti fino a degenerazione centrale degli epatociti. Gli epatociti
periportali, che sono più ossigenati, sviluppano più tardivamente ipossia e
quindi questa fase porta le cellule epatiche allo stadio di steatosi epatica.
Nella congestione cronica del fegato invece è colpita la zona centrale, dove il
fegato appare di colore rosso bruno e le cellule cominciano ad andare in
apoptosi e aree intere vanno in necrosi e queste aree assumono colore marrone
dando un fegato a “noce moscata”. Microscopicamente si vede come necrosi
“centrolobulare” e perdita di epatociti, con emorragie e macrofagi che
contengono emosiderina.
Emorragia
fuoriuscita di sangue dai vasi per rottura del vaso.
• Ematoma: emorragia racchiusa nell'ambito di un tessuto.
• Petecchie: emorragie piccole di 1-2mm cutanee o presenti sulle mucose. A
livello macroscopico si evidenziano per esempio in alcune sierose, e osservate al
microscopio per possono aiutare nella diagnosi.
• Porpora: manifestazione emorragica di dimensioni >3mm. Sono in genere
associate in infiammazioni locali vascolari come nelle vasculiti, o anche quando
c'è fragilità vascolare.
• Ecchimosi: emorragie maggiori di 1-2cm causata da fagocitosi di eritrociti
danneggiati in seguito ad un trauma.
• Emopericardio/emoperitoneo/emotorace: sono quadri di emorragie più ampie in
cavità sierose
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Emostasi
I processi coagulativi in condizioni normali tengono il sangue allo stato liquido mentre
stimolano la formazione del coagulo in presenza di danno vasale.
Il processo di emostasi in seguito ad un danno vascolare la linea della emostasi
presenta più fasi:
• I fase: vasocostrizione arteriolare dovuta ad un meccanismo neurogeno riflesso
e da secrezione locale di endotelina
• II fase: adesione ed attivazione delle piastrine con rilascio di alcuni granuli
secretori che costituiscono il tappo emostatico
• III fase: il fattore tissutale (o precoagulante) agisce sulle piastrine per attivare
la cascata della coagulazione attivando la trombina A, che converte il
fibrinogeno circolante in fibrina insolubile che va a depositarsi localmente.
La fibrina e le piastrine cosi aggregate vanno a formare il tappo che può
arrestare l'emorragia e prevenirne di ulteriori.
Trombosi
Formazione di masse solide che si possono formare nel cuore, nelle arterie, nelle vene
e nei capillari a partire da elementi circolanti. Si spiega come una inappropriata
attivazione del processo emostatico che si ha quando c'è formazione di coagulo di
sangue in un vaso non danneggiato e quando si ha occlusione trombotica di un vaso in
seguito ad un danno. La patogenesi è spiegata con la triade di Virchow dove c'è:
1- danno endoteliale
2- turbolenza o stasi del flusso sanguigno
3- ipercoagulabilità del sangue
I trombi possono svilupparsi nelle cavità cardiache ed in particolare a livello delle
cuspidi valvolari e in tutti i vasi. La sede da cui hanno origine ne determina la forma.
I trombi arteriosi sono originati da danno endoteliale, dove sono presenti turbolenze a
livello per esempio della biforcazione del vaso e tendono a crescere in maniera
retrogada rispetto al loro punto di attacco.
Quelli formati nel cuore e nella aorta presentano laminazione dette “strie di zahn” che
microscopicamente sono strati chiari costituiti da fibrina e piastrine, e da strati più
scuri che sono costituiti da eritrociti. I trombi in queste sedi sono detti “murali”.
• Trombi arteriosi sono in genere occlusivi e possono essere originati da una
placca di aterosclerosi o altri danno vasali come nelle vasculiti o nei traumi. Si
presentano con colorito grigiastro, sono friabili e sono costituiti da un reticolo
irregolare di piastrine, fibrina, eritrociti e leucociti, che si presentano degenerati
e per questo causano la friabilità.
• Trambi venosi: causati da stasi, si espandono in direzione del flusso sanguigno
e possono formare emboli. Portano ad occlusione del vaso e sono detti “trombi
rossi” perchè contengono quantità di eritrociti maggiore a quelli arteriosi.
La flebotrombosi origina prevalentemente dalle vene delle estremità inferiori e
dalle valvole cardiache quando sono presenti endocarditi batteriche o fungine.
In pazienti con ipercoagulabilità si sviluppano endocarditi trombotiche non
batteriche e si ritrovano anche in pazienti con LES che possono sviluppare
endocarditi verrucose, formando complessi antigene-anticorpo circolanti.
Evoluzione del trombo:
1. Fase di propagazione, dove il trombo accumula piastrine e fibrina provocando
occlusioni vascolari
2. Fase di embolizzazione quando il trombo si stacca ed arriva in altre sedi
3. Fase di dissoluzione possono essere rimossi ed eliminati dalla attività fibrolitiche
del vaso stesso, o possono andare incontro a organizzazione formando
infiammazione e fibrosi. Possono anche essere inglobati a livello dello stesso
vaso causando ispessimento dell'intima vasale.
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Embolia
massa anomala di materiale solido o gassoso che viene trasportata lungo il flusso
ematico fino ad arrivare ad un vaso il cui diametro è inferiore a quello dell'embolo
stesso e causando quindi impedimento al flusso.
Possono essere costituiti da trombi, coaguli ematici, gassosi (aria, azoto), adiposi
(come nelle fratture), neoplasici, da frammenti di midollo osseo, frammenti di placche
aterosclerotiche.
La maggioranza degli emboli di grandi dimensioni deriva da trombi e la conseguenza
dell'evento è la necrosi ischemica del tessuto a valle dell'ostruzione, come succede in
tutti i tipi di infarto.
Esempi di emboli:
• Tromboembolia polmonare dove l'embolia è causato spesso da trombi formati
nelle vene profonde e, attraverso il cuore dx, arriva al circolo polmonare.
A seconda delle dimensione può occludere una arteria principale, fermarsi ad
una biforcazione o arrivare ad arterie più piccole.
•
Tromboembolia sistemica : l'embolo viaggia attraverso circolo arterioso, e l'
80% dei trombi sono intramurali intravascolari e di questi i 2/3 spesso sono
associati ad infarto transmurale del ventricolo sn ed 1/3 sono associati a
dilatazione dell'atrio sn.
Il restante 20% origina da aneurismi dell'aorta, placche aterosclerotiche,
frammentazioni di vegetazioni creando emboli paradossi (sbob: cito
testualmente). Gli emboli arteriosi viaggiano partendo da sedi che
frequentemente sono gli arti inf e il cervello dando infarti.
• Embolia lipidica: sono gocce di grasso frequenti nelle fratture delle ossa lunga,
nei traumi di tessuti molli o nelle ustioni.
• Nella embolia gassosa c'è la presenza di bolle di gas nella circolazione con
ostruzione del flusso sanguigno che causa danno ischemico a valle del vaso.
• Embolia di liquido amniotico: complicanza del parto dove la causa non è altro
che infusione di liquido amniotico nella circolazione materna da rottura della
placenta e delle vene uterine.
Ischemia
è definita tale una condizione in cui la perfusione arteriosa di un organo o di un
tessuto è insufficiente rispetto al suo fabbisogno metabolico con conseguente
riduzione della funzione d'organo.
Cause di ischemia sono: trombosi ed embolia.
L'ischemia da occlusione venosa è dovuta a impossibilità da parte del sangue di
bypassare l'occlusione mediante circoli collaterali e il blocco provoca congestione e
infarcimento emorragico del tessuto coinvolto.
Ischemia da distruzione dei capillari può essere dovuto a danno fisico della parete dei
capillari, dal congelamento, da ostruzione da parte di parassiti, eritrociti anomali,
anemie autoimmuni, emboli, compressione, piaghe da decubito.
Ischemia arteriosa comporta successiva necrosi del tessuto che dovrebbe essere
irrorato.
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ANATOMIA PATOLOGICA 07/12/2010
Ci sono alcune situazioni patologiche, non neoplastiche, che vedremo in rapida successione
perché le troverete fatte bene sul libro.
Consideriamo la cosiddetta ipereazio luteinalis (è il nome latino). Cosa si intende per questa
patologia? In occasione di una patogenesi trofoblastica, avete sentito parlare di mola
vescicolare in ginecologia?
Il trofoblasto che è fatto da sinciziotrofoblasto e citotrofoblasto cioè due tipi cellulari,
rappresenta quell'intercapedine che si pone a livello placentare tra i tessuti e la placenta e
sono i villi coriali che sono rivestiti da queste cellule che producono vari tipi di ormoni, tra cui
soprattutto l'hCG. Su quest’ormone si basa il test di gravidanza.
Una donna soggetta a patologia trofoblastica (che poi può essere più o meno grave, ci sono
delle forme che consentono anche di portare avanti, fino ad un certo punto, la gravidanza)
avrà un'iperstimolazione da parte di questi ormoni e si possono formare nell'ovaio molte cisti
luteiniche che regrediscono dopo il parto.
L'iperstimolazione da parte di questi ormoni può anche portare:
- a virilizzazione, perché producono anche ormoni androgeni
- a dolore pelvico
- e a un enorme ingrandimento dell'ovaio. Quando l'ovaio s’ingrandisce, per un fenomeno ti
torsione può andare incontro ad una necrosi ischemica.
LUTEOMA GRAVIDICO
Il luteoma gravidico, che regredisce dopo la gravidanza, è rappresentato da uno sviluppo
abnorme del corpo luteo gravidico che può arrivare ad occupare tutto l'ovaio.
Possiamo avere, poiché produce testosterone, virilizzazione sia della madre sia del neonato
IPERPLASIA STROMALE
L'iperplasia stromale è un fenomeno molto diffuso, non riguarda la gravidanza in quanto tale,
ed è determinato da un'iperplasia dello stroma ovarico che è anch'esso funzionante dal punto
di vista ormonale. Molto spesso questa situazione è correlata ad un iperestrogenismo e non ad
un iperandrogenismo, quindi quando c'è un'iperestrogenismo ci stanno tutta una serie di
patologie di accompagnamento compreso iperplasia dell'endometrio ed altre cose di cui
abbiamo parlato.
IPERTECOSI
L'ipertecosi invece sarebbe un'iperplasia stromale, solo che le cellule fibrose si trasformano in
cellule tecali e assumono un aspetto un po' epiteliode e producono testosterone quindi
abbiamo segni di virilizzazione, obesità, ipertensione ecc.
Questa situazione può determinare anche carcinoma endometriale
TORSIONE DELL'OVAIO
La torsione dell'ovaio è un evento acuto che determina un addome acuto.
In caso di addome acuto, si pensa sempre all'appendicite, ma in realtà ci sono altre cause di
addome acuto.
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TUMORI OVARICI
I tumori ovarici sono terribili perché:
- riguardano sempre un'età giovanile, adulta
- non danno segni di se precoci, quindi li identifichiamo in uno stato più avanzato di sviluppo
- sono tumori che hanno un'elevata mortalità
In linea di massima le neoplasie benigne, che pure sono molto espresse, cioè l'80% dei tumori
ovarici sono benigni prevalgono in un'età più giovanile mentre le forme maligne prevalgono in
età più adulta però l'età media è di 45 anni quindi vuol dire che l'incidenza va dall'età quasi
pediatrica, possiamo avere tumori anche a 15-16 anni, mentre è difficile avere tumori del
genere dopo i 60 anni.
La sintomatologia è tardiva, aspecifica, possiamo avere:
- dissezione e dolore addominale però se abbiamo questo vuol dire che il tumore già è
diventato grande
- irregolarità mestruale
- turbe urinarie, gastroenteriche ecc
Il 75% dei casi viene identificato nello stadio III e IV che sono degli stadi avanzati.
I fattori di rischio sono:
- l'obesità. L'obesità è sempre correlata perché il tessuto adiposo non è un tessuto inerte, può
produrre degli ormoni ed è esso stesso legato a problemi ormonali
- contraccettivi orali, anche se alcuni sostengono che sono fattori protettivi, altri dicono che
non sono fattori protettivi invece altri dicono che sono indifferenti
- fattori genetici, come BRCA1 e BRCA2 che coinvolgono anche l’ovaio (ne abbiamo parlato
nella mammella) e poi esistono altri fattori genetici che determinano un elevato rischio di
carcinoma ovarico
Abbiamo dei marcatori che si utilizzavano molto una volta, anche adesso si utilizzano, però
sappiate che non esiste un marcatore assoluto.
Tra i marcatori, molto noti sono i CA125, CA15-3, CA-72-4. Questi marcatori aumentano
soprattutto in particolari tumori epiteliali dell’ovaio, mentre altri tumori, che sono la maggior
parte dei tumori, hanno altri marcatori.
Questa è la casistica della mortalità dell’American Cancer Society che è una valutazione
globale.
Come vedete la mortalità dei tumori dell’ovaio sta al quinto posto (nelle donne il polmone ha
superato la mammella), al terzo posto c’è il colon-retto.
L’ovaio incide per il 5%, però dovete calcolare che non è una neoplasia molto frequente
rispetto ai polmoni quindi se incide per il 5% della mortalità, vuol dire che è un’elevata
mortalità. Pensate che la mammella che è molto più frequente dell’ovaio, incide per il 15%.
Se vedete l’andamento della mortalità in questo grafico che raggruppa i dati dal 1930 fino ai
nostri giorni, vedete che l’ovaio ha una curva stazionaria e ciò vuol dire che è migliorata la
sopravvivenza perché invece la mammella e il colon-retto hanno curve in discesa.
Lo possiamo vedere meglio confrontando due annate e cioè 1991-2005. Il guadagno che c’è
stato nella mortalità per il cancro ovarico in questi 15 anni è bassissimo e cioè 9,36%.
Paragonate questo guadagno invece al guadagno che c’è stato nella mammella che è del 27%,
al colon-retto dove arriviamo al 28%, ai linfomi non-Hodgkin che si avvicinano al 19% oggi
l’hanno anche superato grazie alle nuove terapie.
Diciamo che l’ovaio è uno di quei casi che ha registrato un miglioramento molto basso.
LINEE DIFFERENZIATIVE DEI TUMORI OVARICI
Vi ricordate che abbiamo parlato di un epitelio di superficie che deriva dall’epitelio celomatico,
poi abbiamo parlato di uno stroma fibroso, poi abbiamo parlato delle cellule della granulosa e
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della teca che sono quelle che rivestono il follicolo nella sua maturazione, quindi i tumori
ovarici vanno verso tre strade differenziative.
Vi faccio uno schema classico nosologico perché poi vedremo che anche le cellule staminali
entrano in questa complessa architettura.
Distinguiamo i tumori ovarici in tre categorie:
1) I tumori dell’epitelio superficiale rappresentano da soli il 55% di tutti i tumori ovarici e a loro
volta rappresentano il 95% di tutti i tumori maligni.
Pensate che il testicolo che ha gli stessi tumori dell’ovaio non ha però i tumori epiteliali
perché manca questo rivestimento di epitelio celomatico.
Quindi la maggiore incidenza nell’ovaio è legata a questi tumori epiteliali imparentati con
l’epitelio di superficie
2) I tumori a cellule germinali che nascono dalle cellule germinali cioè dagli ovociti. Questi
tumori sono di diverso tipo. I tumori a cellule germinali rappresentano il 30% dei tumori,
ma nel 95% dei casi sono benigni
3) I tumori dello stroma, della teca, dei cordoni sessuali cioè tumori dello stroma specializzato,
nel senso che quando diventano cellule della granulosa, cellule tecali perché sempre dallo
stroma derivano queste cellule. Questi tumori incidono nell’8% dei tumori ovarici e la
maggior parte sono benigni
4) Poi abbiamo altri tumori che sono meno dell’8%
TUMORI DELL’EPITELIO SUPERFICIALE
Vedete già c’è una cosa che in effetti è nata proprio con la classificazione dell’ovaio di cui
parleremo. Vedete che qui è codificato proprio in letteratura che le categorie sono 3:
- tumori benigni
- tumori borderline (possiamo definirli come tumori di confine)
- tumori maligni
I tumori dell’epitelio superficiale possono essere:
- sierosi, sono pari al 30% del 55% di tutti i tumori ovarici
- mucoidi perché producono muco
- endometriodi perché mostrano una differenza dell’epitelio in senso endometriale e
rappresentano il 2-4% dei tumori
- tumore di Brenner che ha due componenti e cioè una epiteliale ed una connettivale e questo
tumore incide per il 2%
- i carcinomi a cellule chiare che rappresentano la degenerazione maligna endocervicale.
Vi ricordate che abbiamo parlato di epitelio mulleriano che può assumere una conformazione
endometriale, può assumere una metaplasia ghiandolare e quindi ci spieghiamo benissimo
che ci possono essere carcinomi a cellule chiare
- poi abbiamo i tumori misti e altri tipi di tumori perché a volte i tumori hanno degli istotipi per
esempio siero-mucoidi cioè alcune aree sierose altre invece mucoidi
Parliamo adesso dei tumori sierosi.
Se uno ha un tumore sieroso, a volte con i markers tumorali non è che abbiamo un valore
assoluto, però ci sono dei markers più specifici per i tumori sierosi ed altri invece più specifici
per i tumori mucoidi però si tratta sempre di prevalenze e non di valore assoluto.
In genere un tumore sieroso nel 60% è benigno, nel 30% è maligno e nel 10% è borderline.
Quindi i tumori sierosi, che sono la categoria più frequente dei tumori ovarici, hanno questa
distinzione per quanto riguarda la benignità e la malignità.
Il più frequente tra i tumori sierosi è il cistoadenoma sieroso semplice che può apparire come
una specie di “pellecchia”, una specie di cellofan ripieno di liquido (come nel caso della figura).
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Altre volte invece all’interno della parete che sembra di plastica sottile osserviamo dei rilievi
sporgenti e in questo caso parleremo di cistoadenoma sieroso papillifero.
Entrambe queste forme sono benigne, sono molto frequenti, il contenuto è quasi sempre
limpido e la cisti può essere uniloculare o multiloculare.
IMMAGINE: questa è una sezione trasversale di un ovaio e questo è il caso di un cistoadenoma
sieroso multiloculare per cui vedete che fa molte cisti
Com’è la parete del cistoadenoma sieroso semplice? La parete, poiché ha accumulato liquido e
questo liquido preme sulla parete che si sciaccia, assume molto spesso questo andamento di
cellule appiattite. E’ un epitelio di tipo sieroso, non fa muco quindi è una parete molto sottile.
Nel cistoadenoma sieroso papillifero possiamo osservare delle papille cioè un asse connettivo
vascolare delimitato da un epitelio di tipo sieroso, non ci sono segni di invasività quindi ci
troviamo di fronte ad un tumore benigno.
IMMAGINE: qui vediamo ancora un tumore papillifero, questa è una papilla, ha un asse
connettivale molto sottile ma se vedete l’epitelio non è normale come abbiamo visto prima.
Vedete c’è una tendenza alla stratificazione e alla pseudo-stratificazione, ci sono
evidentemente delle atipie citologiche quindi quando ci troviamo di fronte a delle atipie
citologiche anche più marcate di queste, ma non riscontriamo fenomeni di invasività o di
embolie neoplastiche cioè di gettoni tumorali nei vasi, pur di fronte a delle atipie più spiccate di
queste che vediamo qui, dobbiamo usare la dizione borderline.
Borderline sta a significare un tumore che tecnicamente è maligno però io non trovo
l’invasività.
Grossomodo questi tumori borderline si comportano all’80-90% come tumori benigni e un 10%
che si comportano come tumori maligni.
Allo stato attuale non abbiamo sistemi per capire quali di questi borderline corrispondono
all’80-90% e quali invece al 10%, però prevalgono le forme benigne.
IMMAGINE: qui vediamo delle atipie ancora più spiccate però non c’è invasività sotto, c’è lo
stroma, le atipie sono spiccate. Paradossalmente possiamo trovare dei tumori con atipie
citologiche molto serie però non hanno invasività ed è borderline mentre possiamo avere dei
tumori con atipie meno gravi ma hanno invasività ed in questo caso è un carcinoma e non un
tumore borderline quindi non ci possiamo fidare delle atipie citologiche
IMMAGINE: questo è un carcinoma e lo capiamo benissimo perché qui vedete i gettoni invasivi
che invadono lo stroma.
I carcinomi sierosi papilliferi possono presentare un’estensione alla pelvi nel 16% dei casi,
estensioni addominali nell’11% dei casi, tendono a dare frequentemente metastasi
linfoghiandolari nel 55% dei casi e più raramente metastasi ematiche.
Altra caratteristica del tumore papillifero è la presenza di calcificazioni che sono evidenti anche
ad un quadro radiologico. Queste calcificazioni hanno una strutturazione particolare e cioè sono
stratificate all’interno come la cipolla, per cui quando assumono questa stratificazione (simili ai
giri che osserviamo sui tronchi di un albero tagliato) li definiamo CORPI PSAMMOMATOSI e
sono calcifici. La calcificazione avviene per apposizione perciò abbiamo questa stratificazione
(tipo la merendina girella).
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CISTOADENOMA MUCOIDE
Nel cistoadenoma mucoide abbiamo una maggiore prevalenza di forme benigne (75%), una
riduzione delle forme maligne (15%) e le forme borderline sono le stesse (10%).
La caratteristica è che tende a formare queste cisti biancastre o incolori perché sono ripiene di
muco.
A volte che succede, per quei giochi di metaplasia, di cellule staminali di cui parleremo,
possiamo avere anche un cistoadenoma mucoide di tipo intestinale perché qui vedete le cellule
caliciformi, le cellule follicolari e così via.
Altre volte invece somiglia più all’endocervice che è mucoide.
Il tipo borderline presenta delle atipie spiccate, tendenza alla pseudo-stratificazione, ma non
c’è invasività.
Il carcinoma invece in alcuni punti presenta un’invasione che può andare al di fuori della
ghiandola quindi possiamo dire adenocarcinoma
CARCINOMA ENDOMETRIOIDE
Il carcinoma endometrioide rappresenta l’8-21% dei carcinomi ovarici.
Questo tumore è maligno nell’85% dei casi però la malignità è di basso grado, nel 10% dei casi
è benigno e in meno del 10% è borderline.
Questo tumore pur essendo più frequentemente degli altri maligno, però ha la tendenza a
raggiungere grosse dimensioni, pur essendo in uno stadio precoce di sviluppo, per cui la
maggior parte di queste forme le identifichiamo nel I e nel II stadio ed ha un follow-up a 5
anni.
Questo tumore è relativamente vantaggioso rispetto ad altre forme, vedete che il I stadio può
arrivare al 97% mentre il II stadio può arrivare al 68% dei casi.
Quindi ricordiamo che il carcinoma endometrioide molto spesso è un carcinoma di basso grado
che consente dei tassi di sopravvivenza relativamente migliori rispetto ad altri.
CARCINOMA A CELLULE CHIARE
Il carcinoma a cellule chiare è maligno nel 90% dei casi e nel 10% dei casi è benigno o
borderline, quindi le forme benigne di questa neoplasia sono rare.
Questo carcinoma ha una notevole aggressività e può presentarsi con tutta una serie di
sindromi, sapete le sindromi paraneoplastiche molto spesso legate a tutta una serie di segni
clinici soprattutto connessi a produzione di ormoni vari per cui c’è tutta una sintomatologia
complessa. Questo carcinoma oltre alle sindromi paraneoplastiche può dare stranamente anche
ipercalcemia e può dar luogo a manifestazioni trombotiche o emboliche legate molto spesso a
questa ipercalcemia.
TUMORE DI BRENNER
Il tumore di Brenner è costituito da un tessuto fibroso nel cui contesto vediamo delle isole
molto spesso fatte da epitelio transizionale (questo epitelio lo ritroviamo a livello della vescica,
dell’uretra quindi delle vie urinarie) quindi questo tumore è frutto di una metaplasia
transizionale. Questo tumore molto spesso è benigno (92% casi), mentre in meno dell’8% dei
casi è maligno e borderline.
Noi riconosciamo delle insule di epitelio che può essere transizionale, ghiandolare, mucoide, o
di altro tipo cioè questa doppia componente stromale e questi gettoni epiteliali inclusi dentro
sono la caratteristica di questo tumore che prende il nome da Brenner.
In alcuni casi assume proprio la classica dimensione di un carcinoma a cellule transizionali.
Il tumore di Brenner è molto raro.
IMMAGINE: vedete questo è un epitelio transizionale che ha questa caratteristica rispetto allo
squamoso e cioè che i limiti cellulari non sono ben distinti per cui si vedono le stratificazioni
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anche se mantiene un po’ le caratteristiche dell’epitelio transizionale normale che sapete è
pseudo-stratificato nel senso che in condizioni di distensione diventa monostratificato.
In alcuni casi possiamo avere un carcinoma papillifero come quelli che si manifestano nella
vescica, solo che sta nell’ovaio, se non sapessimo che è un ovaio, potremmo fare diagnosi di
carcinoma uroteliale della vescica.
IMPIANTI E MATASTASI PERITONEALI
La stadiazione è molto importante perché cambia la terapia e la valutazione prognostica.
Un punto cruciale di questa stadiazione è quando il chirurgo va ad operare e innanzitutto è
tenuto a fare un’ispezione attenta del peritoneo pelvico o anche più in là per vedere se ci sono
delle localizzazioni di questa neoplasia ovarica e poi deve raccogliere il liquido citologico, molto
spesso lo fa nello scavo del Douglas o dove trova più liquido peritoneale.
Questo liquido viene poi mandato al patologo che deve esaminarlo per vedere se in questo
liquido ci sono o meno cellule atipiche perché cambia la stadiazione.
Le localizzazioni peritoneali possono essere di vari tipi, pensate che anche i tumori benigni lo
possono fare, per esempio il cistoadenoma mucoide o il cistoadenoma sieroso papillifero che
può nascere anche dalla superficie ovarica e protrudere da essa, può dare per sgocciolamento
delle cellule che vanno a finire sul peritoneo.
Il peritoneo deriva dall’epitelio celomatico quindi queste cellule si trovano a casa loro, si
ingrossano e il chirurgo le vede. In questo caso non parliamo di metastasi ma di impianto
quindi si tratta di una colonizzazione che non ha un significato maligno perché questi gettoni
sono un impianto ma non sono invasivi, non sono metastatizzati e questo ai fini della
stadiazione è ininfluente.
Oltre a trattarsi di impianti invasivi e non invasivi, possiamo trovarci di fronte ad altre
situazioni che abbiamo scoperto nel corso degli anni.
In occasione di un tumore ovarico, il peritoneo può subire delle metaplasie in senso tubarico e
quindi avere delle aree cosiddette di endosalpingiosi in cui l’epitelio, normalmente piatto, si
solleva a formare questo epitelio cilindrico tipo l’epitelio tubarico cioè endosalpingiosi.
Possiamo avere poi il mesotelio irritato dalla presenza del tumore anch’esso fatto da cellule
mesoteliali che possono andare incontro a iperplasia e rilevarsi e in questo caso parleremo di
IPERPLASIA REATTIVA DEL MESOTELIO.
Una particolare circostanza chiamata PSEUDOMIXOMA PERITONEI in cui il peritoneo è
tappezzato da queste lesioni biancastre. Questa situazione può essere legata, molto spesso, o
a un carcinoma dell’appendice (perché l’appendice raramente da carcinomi che molto spesso
sono neuro-endocrini e poi ci sono quelli mucoidi) oppure può essere legato ad un carcinoma
ovarico.
Quindi per pseudomixoma peritonei si intende tutto il peritoneo costellato da tutte queste
lesioni biancastre legate ad una disseminazione o di un carcinoma mucoide appendicolare o di
un carcinoma mucoide che appartiene all’ovaio.
Un impianto è caratterizzato dal fatto che non ha un’aggressività, cresce, ma non c’è una
reazione (vedete questo è un impianto sieroso papillifero), molto più subdolo è l’impianto
desmoplastico in cui non solo c’è l’impianto di queste cellule ma è molto difficile fare questa
diagnosi differenziale con una metastasi peritoneale perché il tessuto connettivale reagisce e
ha una reazione desmoplastica anche se questi gettoni sono benigni, quindi c’è bisogno di
molta esperienza in questi casi per vedere poi che queste cellule non sono atipiche e non si
tratta di una vera invasività ma ci troviamo di fronte ad una reazione esagerata di tessuto
connettivale che finisce con l’intrappolare queste cellule e dare l’impressione di una falsa
invasività quindi si tratta di una pseudo-invasione.
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STADIAZIONE FIGO
La stadiazione dei tumori ovarici prevede vari stadi.
Lo STADIO I è quando il tumore è confinato all’ovaio quindi non va al di fuori della parete
esterna dell’ovaio, dell’epitelio celomatico che riveste l’ovaio.
Questo stadio si distingue in:
- IA, se coinvolge un solo ovaio
- IB, se coinvolge entrambe le ovaie
- IC, quando la capsula che circonda l’ovaio si è rotta e quindi si può presumere che sia andato
fuori, quando è positivo il liquido quindi c’è un’ascite positiva e quando la localizzazione è
superficiale, in questo caso si presume anche che possa esserci disseminazione, soprattutto il
sieroso papillifero può essere superficiale e vediamo delle estroflessioni proprio sulla
superficie; non si tratta in questo caso di un’invasione da sotto ma è proprio il tumore che ha
sede lì cioè anziché andare verso l’interno va verso l’esterno
Lo STADIO II invece è caratterizzato da un’invasione degli organi più vicini.
Questo stadio si distingue in:
- IIA, se sono coinvolte le tube o l’utero
- IIB, quando l’estensione va oltre le tube e l’utero
- IIC, quando non solo c’è l’estensione pelvica ma quando è positivo il liquido citologico quindi
nel IIC noi notiamo un’estensione ad organi pelvici qualunque essi siano compreso utero e
tube e liquido citologico positivo
Lo STADIO III è caratterizzato da metastasi peritoneali, se sono metastasi cioè ci dobbiamo
accertare che siano metastasi.
Questo stadio si distingue in:
- IIIA, se sono metastasi microscopiche cioè molto piccole
- IIIB, se sono metastasi macroscopicamente visibili ma comunque inferiori a 2 cm
- IIIC, se sono metastasi peritoneali maggiori di 2 cm
Lo STADIO IV è caratterizzato da metastasi a distanza che in genere riguardano il polmone, il
fegato, i linfonodi distanti per esempio i latero-cervicali, i sovraclaveari che sono molto distanti
dall’ovaio vanno considerati in questo stadio
Questa stadiazione ha un valore prognostico? Si, a prescindere dai sottostadi.
Lo STADIO I ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni che va dal 71 all’87% ovviamente l’87% si
riferisce allo stadio IA.
Nello STADIO II la prognosi scende dal 55 al 67%.
Nello STADIO III la prognosi scende dal 23 al 41%.
Nello STADIO IV la prognosi scende al 5-10% e non lascia molte speranze.
Ovviamente cambia anche la terapia.
Nello STADIO IA forse anche IB, la terapia può essere la salpingo-ooforectomia e poiché questi
tumori non raramente possono essere bilaterali, l’intervento chirurgico in genere è bilaterale
quando una donna ha una certa età. L’intervento può anche essere monolaterale se la donna è
giovane e ha desiderio di avere gravidanze, tenendola ovviamente sotto controllo.
Nello STADIO II si procede con l’isterectomia, con la salpingo-ooforectomia bilaterale. In
questo stadio vi ricordo che c’è già un’estensione pelvica e si procede anche con la
chemioterapia.
Nello STADIO III si procede con l’isterectomia, con la salpingo-ooforectomia bilaterale e con
una chemioterapia aggressiva.
Nello STADIO IV si procede con una chemioterapia aggressiva e si può anche rinunciare a fare
l’intervento di asportazione globale perché è un cancro che coinvolge vari organi e si parla in
questi casi se c’è un approccio chirurgico di una chirurgia riduttiva cioè nel senso di ridurre la
massa per facilitare l’azione della chemioterapia sperando di migliorare la prognosi che di per
sé in questo stadio già è negativa.
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Quando il chirurgo si trova di fronte ad un tumore borderline deve sottoporre a controlli
periodici la paziente e poiché c’è un’alta % di comportamenti benigni in questi tumori
borderline, non conviene essere aggressivi sia dal punto di vista chirurgico sia da altri punti di
vista e si rimane in attesa degli eventi. Ci sono dei protocolli che stabiliscono dei tempi di
controllo seguendo una scadenziario fatto di date.
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Questi tumori nascono dall’ovocita.
Una delle ipotesi più suggestive è che queste cellule uovo che normalmente vanno avanti
attraverso una riproduzione sessuale per cui devono essere fecondate dallo spermatozoo,
invece partono per i fatti loro attraverso la partenogenesi che è una forma di riproduzione che
riguarda gli esseri inferiori e i vegetali e cioè che non prevede una fecondazione eterologa.
Queste cellule possono seguire tre strade:
- o sono costituite da vere e proprie cellule germinali cioè che rimangono tali come ovociti e
allora abbiamo il DISGERMINOMA che nel testicolo cambia nome e si chiama SEMINOMA però
è lo stesso tumore perché questi tumori sono analoghi nell’ovaio e nel testicolo.
Vi ricordo che nel testicolo non ci sono i tumori epiteliali
- oppure queste cellule decidono di differenziarsi in senso extraembrionario, voi sapete che
oltre al feto c’è il sacco vitellino, il coriale e queste strutture decidono di differenziarsi negli
annessi e quindi abbiamo il tumore del sacco vitellino oppure abbiamo il coriocarcinoma che è
un tumore molto maligno che nasce dalle cellule trofoblastiche perché le cellule trofoblastiche
fanno parte della gravidanza perché rappresentano il rivestimento dei villi coriali quindi ai
primordi proprio della gravidanza
- oppure la differenziazione è intraembrionaria cioè come se volessero fare un feto per fatti
loro, allora abbiamo i TERATOMI che possono essere ricchi di peli, di sebo maleodorante e poi
abbiamo il cosiddetto CARCINOMA EMBRIONARIO che vorrebbe differenziarsi ma non ci riesce
e quindi vediamo solo delle strutture tipo morula cioè degli aggregati cellulari molti atipici ma
è un carcinoma molto maligno che sta anche nel testicolo.
I teratomi sono quelli più abbondanti e nell’ovaio trovano la loro sede più frequente.
Infine abbiamo i TUMORI MISTI cioè tumori che sono un po’ dell’uno e un po’ dell’altro cioè
possiamo trovare un teratoma che ha un carcinoma embrionale dentro o un teratoma che ha
un’area di disgerminoma
DISGERMINOMA
Il disgerminoma è raro, nel testicolo è più frequente. In genere ha una buona prognosi perché
è piccolo, il tasso di sopravvivenza è del 95%; se da metastasi può coinvolgere l’ ovaio
controlaterale, i linfonodi e la cavità peritoneale.
Quali sono le sue caratteristiche di base? Noi possiamo avere:
- un disgerminoma puro, fatto solo da cellule germinali. Abbiamo dei markers che sono il PLAP e
il CD 117 che sono dei markers proprio delle cellule germinali
- può avere delle aree trofoblastiche cioè all’interno del tumore vediamo delle cellule sinciziali
che sono delle cellule trofoblastiche e abbiamo anche la conferma se facciamo
l’immunoistochimica perché queste cellule producono HCG
- oppure possiamo avere con aree del tumore del sacco vitellino.
Quindi oltre al disgerminoma puro possiamo avere disgerminomi associati ad altre
differenziazioni.
La terapia è l’asportazione dell’ovaio, si può fare radio o chemioterapia negli stadi più avanzati.
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Il disgerminoma ha un colorito rosa salmone, ha una struttura alveolare e questi alveoli hanno
delle cellule dentro e nello stroma, tra alveolo e alveolo, vedete queste piccole cellule che sono
dei linfociti (non si sa come mai queste cellule gonadiche maligne richiamano la presenza di
linfociti)
TUMORE DEL SACCO VITELLINO
I tumori del sacco vitellino sono tipici dell’età giovanile e possono essere associati a teratomi.
Ha una prognosi peggiore rispetto al disgerminoma perché tende a metastatizzare
frequentemente e presenta positività alla citocheratina (cosa che non fa il disgerminoma
perché è un tumore epiteliale) e all’alfa-feto proteina.
Tende a dare metastasi precoci e la sopravvivenza a tre anni è bassissima e in questi casi si
tenta una polichemioterapia che mostra qualche miglioramento della prognosi che comunque
rimane severa.
La caratteristica di questo tumore è che è un pattern reticolare o microcistico e che presenta
questi corpi detti di SCHILLER-DUVAL che hanno un centro di materiale eosinofilo e tutto
intorno queste cellule che si dispongono così oppure possiamo avere dei CORPI IALINI sempre
vicini a queste strutture dove al centro possiamo trovare un vaso o del materiale amorfo.
Quindi o corpi ialini o corpi di Schiller-Duval.
A volte può assumere un aspetto tipo carcinoma epatocellulare perché è un aspetto più solido
però capiamo che è un tumore del sacco vitellino perché è positivo alla citocheratina e all’alfafeto proteina.
CARCINOMA EMBRIONARIO
Il carcinoma embrionario ha prognosi abbastanza severa, ha una differenziazione molto
primordiale perché non tende ad una differenziazione più spinta con delle atipie ben evidenti,
anche qui abbiamo l’alfa-feto proteina ma il marker più essenziale per la diagnosi è il CD30
cioè è positivo al CD30.
La prognosi è severa e si tenta una chirurgia radicale e una chemioterapia molto aggressiva.
A volte queste cellule atipiche si dispongono come se volessero formare qualche tubulino, altre
volte hanno degli aspetti glomeruloidi o morulari cioè dei piccoli aggregati di cellule e diciamo
che vorrebbe ma non riesce a differenziarsi.
CORIOCARCINOMA
Il coriocarcinoma è un tumore molto maligno però fortunatamente abbiamo delle terapie molto
efficaci per questo carcinoma che è raro.
Distinguiamo:
- delle forme gestazionali cioè che ricorrono nel periodo della gravidanza o a breve distanza
dalla gravidanza
- delle forme extra-gestazionali cioè al di fuori della gravidanza che raramente possono
mostrarsi anche nel maschio per esempio una delle sedi di queste forme extra-gestazionali è
rappresentata dal mediastino per motivi che non conosciamo.
Qual è la caratteristica di questo trofoblasto? Il trofoblasto è fatto da cellule che accompagnano
i villi coriali in un’operazione di approfondimento delle radici cioè rappresentano le radici su cui
si poggerà la cellula uovo e tutto l’embrione per cui hanno una grande tendenza a scavare
sotto e ad entrare in contatto con i vasi; questa tendenza è mantenuta da questo cancro che è
molto vascolarizzato, tende molto alla necrosi e tende a metastatizzare precocemente per via
ematica proprio per queste sue caratteristiche.
Le forme non gestazionali, più rare, sono quelle più resistenti alla chemioterapia mentre le
forme gestazionali in genere hanno tassi di sopravvivenza oggi accettabili perché si sono
trovate delle polichemioterapie efficaci per questo tipo di tumore.
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Vedete che sono sempre tumori molto emorragici, le atipie sono marcate e soprattutto vedete
sempre queste emorragie, questi vasi, questa penetrazione nei vasi che è una caratteristica di
questo tumore.
TERATOMI
I teratomi sono tra i tumori ovarici più frequenti, nel testicolo non sono così frequenti come
nell’ovaio.
Come possono essere? L’ipotesi più accreditata è che si formano per coalescenza di due follicoli
o di due cellule uovo che si fondono tra di loro e danno luogo ad uno sviluppo di tessuti
eterotopici.
Il teratoma può essere:
- monofillico
- difillico
- trifillico
Cosa vuol dire? Monofillico se è fatto solo da tessuto ectodermico, da tessuti mesodermici o da
tessuti endodermici. Il teratoma più complesso è quello che ha in se differenziazioni in tutti e
tre i tessuti e quindi in qualche modo seppur in maniera disordinata tenta di riprodurre lo
sviluppo embrionario.
Il teratoma fatto da un solo strato è definito cisti epidermoidi.
Sui teratomi, se fatti da epiteli, si può impiantare un carcinoma monofillico che se fatto da una
cisti epidermoide possiamo vedere che questa cisti in qualche punto diventa carcinoma
squamoso o di altro tipo.
Per quanto riguarda i teratomi più complessi e maligni, usiamo la dizione di teratomi immaturi
cioè non tendono alla differenziazione ma rappresentano tessuti embrionali e questo è segno di
malignità. La componente più legata alla malignità è la componente neuro-ectodermica
(ricordate che il tessuto nervoso nasce dal tubo neurale quindi ha questa tendenza a formare
questi corpi intorno ad una cavità).
L’immaturità può essere suddivisa in gradi in base alla presenza o meno di questi foci
neuroepiteli e quindi diremo:
- GRADO 1, se abbiamo rari foci
- GRADO 2, se ci sono da 1 a 4 campi/vetrino
- GRADO 3, oltre i 4 campi
IMMAGINE: questo è un teratoma cistico nel quale potete osservare la presenza di peli, di
sebo, cartilagine, osso cioè tessuti di vario tipo. In alcuni casi possiamo trovare denti, fino ad
arrivare all’homunculus cioè un teratoma, benigno, che vuole riprodurre seppur in maniera
rozza l’embrione.
Il teratoma più classico è la cisti epidermoide quando è fatta solo da epitelio squamoso oppure
cisti dermoide quando sono presenti anche gli annessi (strutture pilo-sebacee e peli).
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PATOLOGIA DEI VASI (Prof.ssa Costanzo)
Continuiamo a parlare della patologia dei vasi e iniziamo col definire quali sono.Le
principali malattie vascolari che colpiscono le arterie sono:
•
Aterosclerosi
•
Ipertensione,che non tratteremo,perché è un argomento piuttosto
complesso,è solamente clinica e siccome è un argomento un po’ pesante e
non mi ascolterete evitiamo di parlarne,però vi invito a studiarla,perché il
Professore all’esame la vuole sapere.
•
Anomalie vascolari
•
Anomalie congenite,che possiamo anche trascurare.
Per quanto riguarda le anomalie vascolari a livello clinico queste vengono
evidenziate esclusivamente attraverso due meccanismi: 1) restringimento o
completa ostruzione del lume vasale,dando così attraverso una forma progressiva
quella che è la nostra aterosclerosi,mentre nel secondo caso possiamo andare
incontro ad un fenomeno improvviso,per esempio con la formazione di un trombo
che porta di conseguenza ischemia tissutale dell’organo colpito o anche un infarto 2)
indebolimento della parete vasale con la dilatazione e quindi rottura del vaso stesso.
Questa è l’immagine di una vena.La volta scorsa abbiamo visto la morfologia di un
vaso in generale,la cui tunica media ha un’ ampiezza maggiore rispetto a quella della
vena;la caratteristica che avevo sottolineato era la presenza di una lamina interna
ed esterna aventi aperture dette fenestrazioni attraverso cui avvengono determinati
meccanismi;in quest’altra immagine si vedono meglio le fenestrazioni e poi si
osserva l’intima che è costituita da cellule epiteliali con la presenza della media che
è più ampia e poi dell’avventizia.
Per cui riepilogando a livello morfologico riconosciamo che gli elementi cellulari che
costituiscono un vaso sono esclusivamente di due tipi:le cellule endoteliali e le
muscolari vascolari lisce,cellule che abbiamo visto si andavano ad insinuare tra i fasci
collagene e le fibre elastiche dei vari vasi.
Cellule endoteliali:vanno a costituire un unico strato nella parete
vasale,mantengono l’omeostasi all’interno del vaso stesso e l’equilibrio funzionale
della circolazione.Hanno in genere una forma poligonale,sono allungate e formano
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complessi giunzionali l’una con l’altra.Esse svolgono anche altre funzioni :1)hanno
una membrana semipermeabile 2) regolano un’interfaccia non trombo genica tra il
sangue e il tessuto 3) modulano il tono vascolare ed il flusso sanguigno 4)
metabolizzano ormoni 5) controllano le reazioni infiammatorie e le reazioni
immunitarie per l’interazione dei leucociti che avvengono al momento del fenomeno
6) modificano le lipoproteine nella parete delle arterie 7) regolano,inoltre,la crescita
di altri tipi cellulari.
La loro lesione quindi può contribuire alla patogenesi non solo dei trombi ma anche
all’insorgenza dell’aterosclerosi.
Cellule muscolari lisce: in genere allo stato di quiescenza hanno una forma fusata,un
nucleo piuttosto allungato e somigliano un po’ ai fibroblasti.Svolgono diverse
funzioni :1) determinano vasocostrizione e vasodilatazione 2)sintetizzano varie
sostanze,ovvero fibre collagene,fibre elastiche e proteoglicani a seconda della
costituzione del vaso stesso 3) elaborano fattori di crescita e citochine 4) sono in
grado di migrare e proliferare nei processi non solo riparativi,ma anche nelle
malattie appunto dei vasi.
ATEROSCLEROSI
La parola viene divisa in due parti,da una parte c’è il suffisso greco ATHERA che vuol
dire “polpa o poltiglia” e dall’altra c’è la SCLEROSI che significa indurimento.Il
termine quindi significa “indurimento delle arterie” e indica tre particolari condizioni
patologiche che hanno in comune non solo l’ispessimento,ma anche la perdita
dell’elasticità della parete vasale.Il quadro è caratterizzato dalla formazione di
placche intimali fibrose che presentano un nucleo centrale ricco di lipidi oppure
possiamo avere una sclerosi calcifica mediale detta di Monckeberg caratterizzata
dalla calcificazione dell’arteria in questo caso muscolare,di media taglia,la quale può
andare incontro ad ossificazione nella media e formare così degli anelli trasversali
che sono visibili nelle normali radiografie che vengono fatte a pazienti sospetti;a
carico delle arterie di piccolo calibro possiamo avere un altro tipo di variante che è
quella ialina o iperplastica,la quale determina un ispessimento della parete vascolare
portando ad una stenosi dle lume con conseguente danno ischemico.
Quual è la morfologia di questo processo?Si ha innanzitutto :
1)un ispessimento focale dell’intima 2) successivamente si vanno ad accumulare
lipidi,quindi colesterolo e suoi esteri,e si va a costituire quello che viene detto
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cappuccio fibroso. Questo in genere ha un colorito bianco-giallastro e tende a
protrudere nel lume del vaso.Esso è costituito da tre elementi principali:
•
Le cellule muscolari lisce,macrofagi e leucociti per quanto riguarda la
componente cellulare
•
Si determina un tessuto connettivo detto della matrice extracellulare ricco di
fibre elastiche e proteoglicani
•
In più in quest’area troveremo anche depositi lipidici intra ed extra-cellulari.
Al danno vascolare segue la crescita delle cellule muscolari lisce e si ha così la
ricostruzione della parete vascolare danneggiata che conduce alla formazione di un
nuovo tessuto che chiameremo neo-intima,la quale è costituita proprio dalla
migrazione e dalla proliferazione di queste cellule muscolari lisce e dalla
moltiplicazione di queste cellule intimali e sintesi e deposizione delle proteine della
matrice extracellulare.
STRIA LIPIDICA: com’è costituita?Abbiamo detto che questo cappuccio fibroso,che
costituisce la placca aterosclerotica non è altro che il precursore della malattia
stessa.Per cui le lesioni iniziano con la comparsa di macchie giallastre multiple,che in
genere hanno un diametro piuttosto piccolo,di 1 mm,che successivamente
confluiscono a formare una stria di dimensioni variabili,può essere anche piuttosto
lunga,di 2 cm e più.Queste strie sono costituite da cellule schiumose che vanno in
supporto ai lipidi per fagocitare e spazzare questo materiale.
Questo è lo schema che interviene nella formazione del cappuccio fibroso:si ha la
migrazione delle cellule muscolari lisce nella media,dove dallo stato di quiescenza in
cui si trovano vanno incontro a proliferazione e migrazione attraverso le
fenestrazioni della lamina esterna,si portano nell’intima per fagocitare i lipidi che si
sono depositati a questo livello con successiva proliferazione dell’endotelio che
racchiude tutto il processo.Questa è poi la fine del processo:il cappuccio fibroso,che
chiude il core centrale dove vengono ad essere racchiusi i macrofagi(cellule con
pallini gialli) che hanno assorbito gli esteri di colesterolo,i vari lipidi e
successivamente si è venuto a creare il cappuccio fibroso,con le cellule muscolari
lisce,una nuova vascolarizzazione e il processo della migrazione delle cellule in
questo caso termina.
CONTINUO TUMORI GERMINALI DELL’OVAIO (Prof.Rossiello)
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TECOMI E FIBROMI
Che differenza c’è tra i tecomi e i fibromi?Voi credete che io lo sappia,ma ne so un
po’.
I tecomi come i tumori delle cellule della granulosa è costituito da cellule altamente
specializzate che si dispongono intorno all’ovocita essenziale già nel follicolo
primordiale e sono quelle che vengono dette anche cordoni sessuali,sessuali perché
si dispongono intorno all’ovocita e poi daranno luogo alle cellule della granulosa,alle
cellule tecali,che poi andranno a far parte del follicolo secondario,follicolo di Graaf e
così via.Lo stroma fibroso ha anch’esso una sua specializzazione,perché esso può
essere anche ormonopoietico.I tecomi sono tumori dell’età avanzata,si associano
spesso a iperplasia dell’endometrio,a carcinoma dell’endometrio,perché hanno un
iperestrogenismo di fondo.Ovviamente è un tessuto abbastanza duro,solo che le
cellule anzicchè essere solo fusate,hanno un citoplasma più ampio,luteinizzato,cioè
più esteso,proprio perhè hanno capacità ormonogeniche molto elevate,in genere
sono iperestrogeniche.
Il fibroma è costituito da tessuto fibroso,non ha una grande capacità
ormonopoietiche,però ha la capacità di crescere molto rapidamente pur essendo
benigno,per cui determina una grande pressione endoaddominale che può
determinare la fuoriuscita di liquido dalla cavità addominale al di là del diaframma e
quindi nelle pleure e nella cavità mediastinica,determinando una particolare
sindrome che è la sindrome di MEIG.
Il tecoma si distingue dal fibroma,perché ci sono delle cellule fusate,cellule con un
citoplasma più chiaro,perché spesso sono ricche di lipidi.A differenza del fibroma poi
mostra la presenza dell’alfa-inibina,che è un marker generale di tutti i tumori della
serie tranne del fibroma.Le cellule sono spesso distanziate l’una dall’altra.
Il fibroma è caratterizzato da una densità cellulare,tutte cellule fusate,quindi niente
da dire.
TUMORI A CELLULE DEL SERTOLI-LEYDIG
Le cellule del Sertoli sono quelle cellule che stanno nei tubuli seminiferi e che hanno
una funzione di sostengo sui precursori degli spermatozoi,gli spermatogoni.Questi
tumori sono abbastanza rari,però si associano a iperandrogenismo,per cui
compaiono dei caratteri di mascolinizzazione,come ipertrofia del clitoride,irsutismo.
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Presenta tre varietà istologiche:può essere ben differenziato o poco
differenziato.Quand’è che è ben differenziato?Quando queste due componenti,le
cellule del Sertoli e le cellule del Leydig,che normalmente si trovano nell’interstizio
tra i tubuli seminiferi,sono ben distinguibili.quindi noi distinguiamo dei tubuli e degli
ammassi cellulari che sono le cellule del leydig.Il terzo stadio si ha quando questo
non si distingue più,c’è un pattern un po’ sarcomatoide,cellule fusate molto
irregolari.Il secondo stadio è un pattern intermedio.Ovviamente il primo tipo ha una
malignità molto bassa,quasi virtuale,il terzo tipo,invece,ha una malignità molto alta.
1)Meyer I :tubuli ben separati
2)Meyer II :vi riconosciamo dei tubuli,cellule stromali e cellule del leydig,per cui c’è
una certa confusione nell’architettura.
3)Meyer III:pattern sarcomatoide.Non si riconosce più nulla,i tubuli mancano
proprio,ci sono cellule del Leydig e del Sertoli.
TUMORE A CELLULE LIPIDICHE
Mentre il tumore di prima era a cellule del Sertoli e del Leydig,questo è solo a cellule
del Leydig.In genere si chiama anche tumore a cellule lipidiche,perché sono
chiare.E’un tumore che come dice il nome,perché le cellule del leydig sono
localizzate principalmente nel testicolo, producente androgeni per cui dà una
sindrome virilizzante.In ¼ dei casi è maligno.In genere la malignità si basa sulle
dimensioni(7 cm),sulla presenza di aree di necrosi e di emorragie e sulla presenza di
atipie citologiche.
Questo è il caratteristico aspetto morfologico:poiché abbiamo detto che i lipidi se ne
vanno nel normale procedimento di fissazione queste cellule appariranno
chiare.Queste cellule del Leydig a volte hanno dei cristalli che si colorano di
arancione,detti cristalli di Reinke,che è un materiale cristallino.
A proposito della sindrome virilizzante,anche in passato ce n’erano molti di casi.Un
pittore spagnolo,Jusepe de Ribera,venuto a Napoli divenne amico di un certo
Giovanni Azzolino,un boss che abitava sopra i quartieri.Siccome jusepe de Ribera era
basso di statura i napoletani lo chiamavano “lo spagnoletto” .La moglie aveva questa
sindrome ed è ritratta mentre allatta la figlioletta e si vede che ha la barba.Questo li
fece arricchire molto,perché questa donna divenne un specie di fenomeno da
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baraccone e la gente pagava per andare a vederla.Ovviamente non è detto che
questa avesse il tumore a cellule di leydig,ma è probabile,perché è il più virilizzante
di tutti.
GINANDROBLASTOMA
E’un tumore misto comprendente cellule stromali e cellule della
granulosa/tecali.Quindi ha due componenti,una stromale che sarà vimentina
positivo,ma alfa-inibina negativo e una componente a celluele della granulosa/tecali
che sono positive all’a-inibina.
TUMORE DEI CORDONI SESSUALI CON TUBULI ANULARI
E’un tumore strano,non si sa ancora cosa sia.
TUMORI WOLFFIANI
Voi sapete che gli annessi wolffiani sono i residui mesonefrici.
TUMORI NON CLASSIFICATI
TUMORI MISTI
In questi non si capisce niente,perché ci possono essere teratomi,tumori a cellule
stromali insieme a tumori della serie tecale/cellule della granulosa.In questi casi,che
sono rari fortunatamente,per l’aspetto clinico e prognostico bisogna sempre riferirsi
alla componente maggiore.
Il ginandroblastoma vedete è fatto da cellule della granulosa,qui addirittura si
vedono dei follicoli con tutte le cellule intorno e poi accanto ci sono le cellule del
Sertoli;a volte si vede qualche tubulo.Il comportamento di questo
tumore,però,nonostante il disordine è da considerare benigno.
Il tumore con tubuli anulari è molto elegante nella sua strattura;esso è fatto da
insule rotonde,tutt’intorno ci sono le cellule del sertoli e al cnetro ci sono i tubuli che
corrispondono ad una componente a cellule della granulosa,tanto che se andiamo
ad effettuare l’immunoistochimica l’a-inibina risulta positiva soprattutto in queste
aree centrali.Questi sono detti anulari,perché sono dei tubuli abbastanza
regolari.Dato che si tratta di un tumore raro non abbiamo delle casistiche attendibili
per sapere quanto è maligno e quanto benigno,sappiamo solo che in un 20 % dei
casi circa può essere maligno.
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Il tumore wolffiano è un tumore benigno,fatto da tubuli,cordoni e da stroma fibroso
che in genere è poco rappresentato,non produce ormoni.
TUMORE MULLERIANO MALIGNO
Già l’abbiamo conosciuto parlando dell’endometrio e delgi altri organi genitali.E’un
tumore che si ritiene derivato direttamente dall’epitelio mulleriano e che è capace
quindi di qualsiasi differenziazione,sia in senso mesenchimale che in senso
epiteliale.Qui vediamo delle cellule atipiche,anomale,disposte in strati che sono i
rabdomioblasti tipo rabdomiosarcoma,cioè cellule muscolari striate e a volte si
osserva la presenza di strie all’interno di queste cellule.Se facciamo il metodo
immunoistochimico vediamo che esprimono mioglobina.
Conclusione:quali sono i tumori benigni dell’ovai più frequenti?
•
TERATOMA CISTICO BENIGNO: rappresenta più del 50% di tutti i tumori
benigni,in tutte le sue varietà,con denti senza denti,peli,ghiandole sebacee
ecc.
•
CISTOADENOMA SIEROSO
•
CISTOADENOMA MUCINOSO e così via
Quali sono,invece,i tumori maligni più frequenti?Sono:
•
SIEROSI,che da soli rappresentano quasi la metà di tutti i tumori maligni.
•
ENDOMETRIOIDI di meno
•
I TUMORI STROMALI E DEI CORDONI SESSUALI 7%
•
TUMORI A CELULE GERMINALI 6 %
Questa tabella però non ci dice niente in rapporto all’età;se andiamo a vedere l’età al
di sotto dei 30 anni il tumore più frequente è quello a cellule germinali.Dai 30 ai 64
anni i tumori epiteliali maligni e anche dopo i 65 anni.Quindi soltanto in età giovanile
predominano i tumori a cellule germinali e i borderline.
Un altro problema è rappresentato dalla bilateralità,perché spesso si preferisce fare
un intervento di asportazione chirurgica bilaterale.Nei tumori sierosi o misti questa
bilateralità va dal 30 al 40 % e anche nei borderline,nel disgerminoma è del 15 % ,nei
tumori endometrioidi del 20 %.Quindi se ci si trova di fronte ad un tumore epiteliale
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è opportuno fare un intervento chirurgico bilaterale,perchè anche se all’ecografia
può sembrarci dle tutto normale,possono esserci dei focolai che non si riescono a
vedere,a meno che non si tratti di una donna giovane che voglia avere delle
gravidanze,per cui in questo caso si tiene in osservazione la donna e si opera un solo
ovaio.
METASTASI
Il 7 % delle metastasi ovariche somiglia a tumori primitivi,ma in realtà sono
metastasi,che possono venire dall’apparato gastrointestinale,ma anche dalla
mammella,dall’utero,dal polmone.
C’è un pattern immunoistochimico particolare,noi sappiamo che il Ca ovarico è CK7
positivo e CK20 negativo,se si tratta di metastasi intestinale le proprietà sono
invertite,è negativo alla CK7 e positivo alla citocheratina 20.Nel tumore di
krukenberg,che è una metastasi bilaterale che coinvolge entrambe le ovaie,derivante
molto spesso da un cancro dello stomaco o molto spesso anche di cancro a cellule
ad anello con castone.In questi casi,poiché anche molti tumori ovarici,sierosi o
mucoidi,sono spesso bilaterali non è facile distinguere se sono questi tumori o se si
tratta di metastasi provocate dal tumore di krukenberg,però l’immunoistochimica ci
viene in aiuto in questi casi.Questo è un tumore di krukenberg classico,vedete la
bilateralità dominante,perché quando c’è una bilateralità da tumore ovarico,c’è un
sito più grande ed uno più piccolo dall’altro lato,in questo caso invece sono grandi in
tutti e due i lati.Questo è un tumore a cellule ad anello con castone,vedete il
castone,il citoplasma chiaro e il nucleo schiacciato alla periferia.
Per molto tempo le cellule staminali nell’ovaio sono state un po’ trascurate,perché
l’ovaio è la patria della cellula staminale per eccellenza,che è l’ovocita.Questo ha una
potenzialità notevole,perché fecondato dà origine al corpo umano.Si è visto
comunque che ci sono e in genere stanno sull’epitelio ovarico superficiale,quindi
l’epitelio celomatico nasconde delle cellule staminali che non sono potenti come la
cellula uovo,ma comunque sono in grado di riprodurre tutto l’ovaio.Allora questa
cellula staminale si può differenziare in cellule epiteliali o in cellule germinali e
anche le cellule stromali possono avere delle cellule in grado di differenziarsi in
cellule epiteliali e in cellule germinali.Addirittura si può avere anche un processo di
dedifferenziazione o di trans differenziazione,per cui da una cellula della granulosa
può derivare una cellula staminale.E’possibile quindi anche un processo inverso.
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CUTE
Le patologie della cute sono numerosissime,tanto che in anatomia patologica si sta
formando un processo di ultraspecializzazione,per cui c’è il dermatopatologo,il
ginecopatologo ecc,perché la patologia cutanea rappresenta un universo proprio a
sé.
Com’è fatta l’epidermide?Epitelio pavimentoso stratificato.Quelli che hanno la vista
migliore distingueranno delle creste;questo è il derma e questi sono i follicoli piliferi
che a volte sono presi in filata,a volte in sezione trasversale.Il cuoio capelluto si
riconosce,perché ha un epitelio molto assottigliato ed è ricco di annessi piliferi,vicino
ai quali ci sono ghiandole sebacee per la lubrificazione del pelo.Sotto l’epidermide
c’è il derma,distinto in superficiale e profondo e poi c’è il sottocutaneo,che si
riconosce per la presenza di tessuto adiposo,che sono questa specie di buchi
chiari,All’interno del tessuto adiposo ci sono delle ghiandoline che sono le ghiandole
sudoripare.Se ci troviamo in un altro distretto il quadro cambia:se non ci sono peli( e
non vuol dire che il soggetto ha perso i capelli,perché comunque i follicoli
rimarrebbero e dipende dal tipo di alopecia che c’è),con uno strato corneo molto
sviluppato,le creste un po’ schiacciate,indice che su di esse viene esercitato un certo
peso,vuol dire che si tratta della piante dei piedi.Anche a questo livello ci sono
ghiandole sebacee,per questo i piedi sudano in estate.
STRATO CORNEO:la patologia dello strato corneo è vastissima.Quando è normale,lo
strato corneo è fatto a canestro di basket,perché presenta delle maglie;poi c’è lo
STRATO GRANULOSO,che è fatto da cellule che hanno dei granuli basofili ed una
cheratoialina iniziale;qui ci sono le PAPILLE DERMICHE ,ovvero delle digitazioni di
derma che si vanno ad approfondire nell’epidermide e queste sono le CRESTE
EPIDERMICHE.A volte succede,per una questione di taglio,che quando il taglio è
trasversale non si vede più questo continuum,ma si vede come un cerchio all’interno
dell’epidermide,che corrisponde ad una papilla dermica solo che è stata tagliata
trasversalmente.Il DERMA SUPERFICIALE che ha una struttura più fine e poi c’è il
DERMA PROFONDO,che ha una struttura più grossolana.In alcune
regioni,soprattutto quelle esposte al sole,ci sono delle cellule chiare,molto spesso in
posizione basale,che corrispondono ai melanociti e a volte si vedono così,perché
sono poveri di pigmento e altre volte sono carichi di pigmento(dipende dalla
carnagione,dall’esposizione al sole ecc.).Queste sono le cellule granulose che stanno
subito sotto lo strato corneo e che contengono granuli basofili.Quest’immagine ci fa
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capire poi,perché le cellule intermedie o superficiali sono dette spinose,perché
presentano delle spine,come delle cerniere lampo.In quest’altra immagine vediamo
delle ghiandole sudoripare,che sono ghiandole piccole,che in alcuni distretti,come
quello ascellare,hanno una secrezione apocrina.Qui,invece,ci sono ghiandole
sierose,che hanno anche un marcatore topografico,cioè queste ghiandole segnano il
confine tra il derma profondo e il sottocutaneo.
COMPLICANZE DEI TATUAGGI
Sono molto frequenti,perché nonostante il ministero abbia dato delle disposizioni
molto severe,spesso il tatuaggio si improvvisa con conseguenze molto gravi.Questi
tatuaggi possono dare:
•
Reazioni allergiche
•
Flogosi granulomatose,quindi a cellule giganti
•
Cheloidi,sono una forma di cicatrizzazione ipertrofica
•
Malattie infettive
•
Interferenze e reazioni abnormi durante MRI
•
Altre patologie
Addirittura c’è bisogno per farsi il tatuaggio ci compilare un modulo per il consenso
informato.Ci sono tatuaggi fatti con dei minerali che non consentono al soggetto di
poter fare una RM,sia perché il macchinario impazzisce,sia perché possono
comparire delle lesioni nella regione del tatuaggio.Spesso nasce anche il problema di
togliere il tatuaggio,però anche se si può togliere comunque rimane la cicatrice.I
materiali che si usano sono :il cadmio,il potassio dicromato ecc.
Ci sono delle infezioni batteriche frequenti,come quella da micobatteri atipici,per la
scarsa igiene dei tatuatori.Il piercing poi è ancora più frequentemente causa di
infezioni,come quella del mollusco contagioso o infezioni virali,come la verruca
volgare.C’è anche il rischio di epatite e di AIDS.
IMMAGINI:
Qui vediamo una dermatite eczematosa,tale da non consentire più di distinguere il
disegno originale.Qui il disegno si riconosce,sono due serpenti intrecciati
,probabilmente era una coppia un po’ particolare, e il tatuaggio sembra più
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bello,perché ci sono come delle scaglie che però sono dovute ad una reazione
infiammatoria.Qui c’è una reazione di ipersensibilità ritardata.Qui una reazione
granulomatosa,la quale poi non se ne va.Qui c’è un ascesso da pseudomonas
aeruginosa.I papillomi virali.Qui vediamo una dermatite allergica da
contatto(facendo il patch test e quindi mettendo a contatto la pelle con l’allergene,si
vede che c’è un’ipersensibilità al colorante usato per fare il tatuaggio).Qui si vede un
cheloide e la dermatite lichenoide.
Il piercing è diffusissimo,si calcola che in America oltre il 50% dei giovani ce l’abbia.Il
piercing classico nasce dall’orecchio,oggi però è frequente il piercing all’ombelico
nelle donne e stranamente alla mammella nell’uomo.Al secondo posto c’è il naso e
al terzo la lingua nelle donne,nell’uomo predomina la palpebra e la mammella oltre
che il naso,molto diffuso è il piercing al sopracciglio.Le complicanze dei piercing sono
molto frequenti e le percentuali variano dal 10 al 90 % dei casi.Pososno essere lievi e
gravi,pensate che 1 caso su cento richiede il ricovero ospedaliero.Le complicanze
locali sono :
•
dermatite da contatto(dipende dal materiale di cui è fatto,il solfato di
nichel è uno dei più allergenici)
•
infiammazioni di vario tipo che possono causare serie
conseguenze,come pericondriti a livello dell’orecchio per estensione del
processo infiammatorio alla cartilagine e che tende poi ad estendersi in
profondità)
•
ematomi
•
emorragie
•
necrosi
•
traumatismi con lacerazioni(soprattutto per i piercing e i tatuaggi a
livello dei genitali)
•
cheloidi
Complicanze sistemiche:
•
infezioni:si va dai banali pneumoococchi e streptococchi a epatiti,HIV
ecc.Un problema è rappresentato dalle endocarditi
batteriche,soprattutto perché il piercing determina la presenza di
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una porta aperta per la penetrazione di germi e quindi è importante
prendere delle precauzioni,come disinfettare la zona con degli spry
•
malattie neurologiche e neuromuscolari
•
alterazioni di vario tipo
Le complicanze dipendono anche dalla sede del piercing,quella che più facilmente va
incontro a complicanze è rappresentata dai genitali.Se consideriamo il cavo orale
possono aversi fratture dei denti,salivazione,alitosi,problemi nel parlare e nel
masticare,problemi nella respirazione e nella digestione,emorragie,recessioni
gengivali.
Quali sono i materiali più sensibilizzanti?sono iI solfato di
Nichel,cobalto,palladio,oro,argento,mentre il niobio e l’ossido di titanio sono meno
sensibilizzanti e più costosi.
IMMAGINI:
Qui vediamo un’infiammazione della lingua,si vede che c’è una gengivite serie con
una retrazione gengivale.Qui c’è una lacerazione.Qui vediamo infezioni di vario tipo e
poi i cheloidi.La crescita dei cheloidi dipende dalle ciclossigenasi,questi sono dati
recentissimi.Il cheloide è imprevedibile.Dopo un intervento chirurgico possono
aversi due patologie:1) il cheloide che va al di là dei confini della cicatrice 2)la
cicatrice ipertrofica che per definizione rimane a livello della cicatrice solo che c’è
una reazione esuberante.
Qui vediamo un granuloma piogenico che è un tumore vascolare.Il granuloma si
forma ogni volta che c’è del materiale estraneo non eliminabile attraverso i
macrofagi,per cui si devono formare queste celule complesse,giganti per cercare di
circoscrivere questa invasione di materiale estraneo.L’unico problema del
granuloma è che essendo una forma di resistenza circoscritta diventa poco sensibile
alla terapia,è difficile che un farmaco riesca a penetrarvi e si crea un meccanismo di
self perpetuation.
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I TUMORI DELLA CUTE
volendo fare uno schema didattico utile, possiamo avere che l'inquadramento nosologico classico dei
tumori del acute, di cui parleremo solo in piccola parte poiché, vi assicuro, ci sono tumori della cute
veramente sconvolgenti, sconvolgenti per la diversità, per la complessità. Pensate, che solo il pelo (le
strutture pilo-sebacee) hanno centinaia di tumori.
diciamo squamosi quei cancri che somigliano alle cellule squamose: le caratteristiche base di una cellula
squamosa sono, come voi sapete, un grande citoplasma eosinofilo e la tendenza a cheratinizzare come le
cellule squamose più mature.
Diciamo baso-cellulare di quei cancri che somigliano alle cellule baso cellulari: le caratteristiche base di
queste cellule sono che hanno uno scarso citoplasma che non tende a maturare in senso acidofilo e non
tende a cheratinizzare.
poi abbiamo i melanomi che hanno le caratteristiche della loro controparte normale, cioè i melanociti. Sono
delle neoplasie di grande attualità la cui tendenza è in aumento in riguardo alle quali c'è sempre stato un
certo allarme sociale (nel medioevo uno dei segni della diavoleria era la presenza dei nevi in particolari
posizioni) . I nevi si manifestano fino all'età di cinquant'anni e seguono molto spesso uno sviluppo
metamerico.
Poi abbiamo quei tumori che hanno una differenziazione sebacea: le ghiandole sebacee sono annessi ai
follicoli piliferi, hanno la funzione di lubrificare il pelo
abbiamo poi dei tumori della serie follicolare: ovvero del follicolo pilifero cioè proprio dal pelo
e poi abbiamo tumori della serie eccrina ed apocrina perché in alcune parti del corpo umano queste
ghiandole eccrine diventano apocrine per esempio a livello mammario, ascellare; apocrina significa che
hanno un tipo di secrezione diversa da quelle eccrina.
carcinoma epitelioma baso cellulare
questo è quello più diffuso e, badate bene non è contemplato neanche nelle tabelle di incidenza della
organizzazione mondiale della sanità, perché se lo contemplassimo è il tumore che sta al primo posto come
incidenza. hanno un'incidenza altissima(407mila/anno) . È un tumore che, soprattutto dopo una certa età
(sessant'anni) è difficile non averlo. c'è una leggera prevalenza nei maschi (e quasi il doppio) e, nella sesta
decade poiché risente molto della esposizione ai raggi uV tant'è vero che nei paesi tropicali l'età di massima
incidenza è più bassa, risente anche di particolari occasioni professionali che hanno a che fare con la
cancerogenesi cutanea, per esempio i lavoratori addetti alla lavorazione delle strade che usano la pece e
altre strumentazioni vanno più soggetti rispetto alla popolazione generale a questo tipo di neoplasia. Le
sedi più frequenti sono il volto e le mani, badate bene, non la faccia dorsale delle mani, il collo, il tronco, le
estremità, altre volte genitali esterni, il dotto lacrimale (ma questi ultimi sono molto rari). Le parti più
colpite, genericamente, sono le parti più esposte al sole. Dal punto di vista anatomopatologico questo è un
cancro, ma vi dico che io non uso mai la dizione "carcinoma baso cellulare" poiché spaventa le persone, uso
sempre la dizione "epitelioma baso cellulare” poiché questo cancro ha un tasso di metastatizzazione che si
avvicina allo 0%.l'unico problema è che ci sono alcune forme aggressive che tendono recidivare o
comunque forme destruenti soprattutto a livello del volto. quindi possiamo parlare di una aggressività o
invasività locale ma non possiamo parlare di una invasività a distanza. Il carcinoma baso cellulare o
epitelioma è l'unico caso in cui se i margini chirurgici di escissione non sono indenni in genere, non si fa
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nulla poiché si da per scontato che non ci sia il rischio di metastasi, pensate come sia ottimistico
l'atteggiamento nei riguardi di questo tumore. Queste sono le varietà più frequenti di questo tumore:
1) forma nodulare ulcerativa: cioè che si presenta come un'ulcerazione, vedete che più della metà dei casi e
così. La forma infiltrante morfeiforme(?) cioè che tende ad infiltrare il connettivo sottostante attraverso
trabecole, attraverso dei gettoni molto ristretti di cellule che si vedono a livello cutaneo poiché la cute si
rileva. vi è una forma superficiale multifocale che pure è frequente la quale tende ad estendersi in
superficie ma non tende ad andare in profondità, quindi si diffonde un po' a macchia d'olio in una certa
area.
La forma che più presenta dei problemi è la forma 2)cosiddetta pigmentata: è problematica poiché simula
un melanoma. Quindi l'epitelioma baso cellulare pigmentato presenta dei problemi di diagnosi differenziale
(io vi parlerò solo di alcuni problemi di non concordanza fra diagnosi istologica e diagnosi in dermoscopica,
che poi sono problemi seri, poiché una cosa è un epitelioma baso cellulare un'altra è un melanoma, è come
una formica nei riguardi di un elefante riguardo alla malignità) e poi altre forme rare di cui non parleremo.
come può apparire? Può apparire a volte rilevato (forma più rara), più frequentemente è una forma appena
escavata o più escavata. Alcune sedi tipiche sono a livello palpebrale o addirittura può apparire una forma
molto escavata (angolo dell'occhio, tra il naso è l'occhio).
Altre volte abbiamo la lesione pigmentata, molto frequente al volto. altre volte invece abbiamo delle
forme non pigmentate, quasi eritematose.
Qual è l'aspetto classico di un epitelioma baso cellulare? Somigliano proprio alle cellule basali cioè sono
relativamente piccole, hanno uno scarso citoplasma, tant'è vero che a volte non si coglie la diversità fra le
diverse cellule che sembrano accollate l'una sull'altra, un'altra caratteristica di base è la tendenza delle
cellule in periferia di disporsi a palizzata come succede nell'epitelio normale: le cellule baso cellulari sono
disposte perpendicolarmente rispetto alla membrana basale e parallelamente fra di loro.
Questa è la forma classica (immagine).
Questa è la forma pigmentata (immagine) in cui c’è del pigmento, però questo pigmento non deriva dalle
cellule basali che non sono in grado di produrne ma dai melanociti che reagiscono, formano più pigmento ,
questo viene raccolto da cellule macrofagiche chiamate melanofagi che si intramettono nella struttura del
tumore, per cui anche macroscopicamente anche il dermatologo ha la percezione di una lesione
pigmentata.
Questa è la forma morfeiforme (immagine) , vedete anziché essere fatta da grossi gettoni è fatta da piccoli
gettoni che s'infiltrano nel tessuto connettivale e lo dissociano. In genere queste sono le forme che vanno
più in profondità, ma vi ripeto il problema è relativo, poiché, come vi ho detto, si tratta di un cancro che
soltanto in situazioni eccezionali può dare metastasi.
Ecco quello superficiale (immagine) vedete, qui si capisce proprio bene: questo è un epitelio normale, si
forma questa proliferazione di cellule basali diciamo, è un epitelioma baso cellulare "in culla", mantiene
ancora i suoi rapporti con le epitelio ed è caratteristica anche questa retrazione che ha rispetto al connettivo
perché legato proprio alla “pressione”, alla crescita per cui si distacca il connettivo. Talvolta si forma come
una bolla.
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Questo è multicentrico, vedete tanti piccoli epiteliomi baso cellulari si diffondono uno a fianco all'altro, o
anche a distanza.
questo è un carcinoma molto raro e particolare (immagine), è un carcinoma baso-squamoso. a un occhio
esperto non sfuggirà che questa cellula avrà una tendenza ad essere baso cellulare (vedete come le cellule
tendono a disporsi a palizzata nella periferia) mentre questi altre cellule qui, vedete hanno un citoplasma
più grande, hanno degli ampi nucleoli ed hanno una tendenza a cheratinizzare, quindi va più verso il
carcinoma squamoso. Quindi la coesistenza di cellule atipiche baso cellulari e cellule atipiche di tipo
squamoso far sì che questo cancro si chiami baso-squamoso o meta tipico. Da un punto di vista prognostico
questo cancro si comporta, come è da attendersi, in una maniera intermedia tra l'epitelioma baso cellulare
e il carcinoma squamoso che ovviamente ha una maggiore tendenza a metastatizzare.
La cheratosi seborroica è diffusissima, una volta veniva correlata alla seborrea che è anch'essa molto
diffusa ma con la quale non ha niente a che vedere, oggi è considerato un tumore benigno. La cheratosi
seborroica molto spesso ha manifestazioni multiple, si tratta quasi sempre di manifestazioni rilevate e
cheratinizzante. Anch'essa può essere pigmentata(e questo è un altro problema) però in genere e molto
elevata, ha degli aspetti un po' a cavolfiore alcune volte e molto spesso si manifesta al volto, al torace e al
dorso. Talvolta quando le manifestazioni sono multiple rientra in una sindrome particolare chiamata di
Lesier-trelà(?) che è una sindrome para neoplastica , ovvero è una di quelle dermatosi fatta da tanti tumori
benigni che nasconde un cancro profondo; quindi se una persona vede che c'è uno sviluppo di molte
cheratosi seborroiche bisogna pensare che questa persona possa avere un cancro, sia pure occulto. La
caratteristica essenziale di questa neoplasia benigna è che presenta queste strutture, vedete (immagine)
chiamate impropriamente cisti cornee. In effetti queste non sono cisti cornee, appaiono come tali ma sono
delle invaginazioni cornee. Se l’ epitelio di superficie subisce un processo di invaginazione con tutto il
materiale corneo, se viene tagliato di trasverso avremo questa immagine così (immagine). Mentre qui
vedete (immagine) una invaginazione che si sta formando. Quindi si forma un avvallamento che si
approfondisce con il tempo e quando noi la andremo a tagliare ci sembra una cisti cornea. Poi c'è una
proliferazione di cellule intermedie, cioè di quelle cellule che non sono proprio squamose mature ma non
sono neppure para basali, quindi a differenziazione intermedia. ecco, questa (immagine) è una
invaginazione cornea che appare in tutto e per tutto come una cisti cornea, da non confondere con le perle
cornee che vedremo fra poco che sono del carcinoma squamoso. Ecco l'aspetto di queste cellule: vedete
sono celluline con un po' di citoplasma che non sono proprio le squamose differenziate ma non sono
neanche le baso cellulari.
Questa è la forma pigmentata , quindi la cheratosi seborroica pigmentata (immagine) e questa è la forma
ipertrofica (immagine) anche qui vedete le invaginazioni cornee che sono una caratteristica di questa
neoplasia e ci può essere anche la pigmentazione in alcune aree, e addirittura ci sta anche l’ infiammazione
superficiale poiché a volte, quando queste lesioni sono grosse danno luogo ad un fenomeno di
impetiginizzazione poiché la persona si gratta e grattandosi, ovviamente c'è una sopra infezione in genere è
sostenuta da cocchi.
La cheratosi attinica è anch'essa frequentissima. Queste lesioni possono avere un aspetto superficiale, o un
po' ulcerato. È caratteristica dell'età più avanzata, è caratteristica delle persone che si espongono
facilmente al sole, la sede più tipica è il volto. questa è considerata una precancerosi, quindi il rischio di
carcinoma squamoso c'è. Spesso bisogna stare attenti perché queste cheratosi attinica nella metà dei casi è
associata ad epitelioma baso cellulare in un'altra sede adiacente o, in una minoranza dei casi a carcinoma
squamoso. Quindi può coesistere con un epitelioma baso cellulare o può essere un indicatore di rischio per
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l'insorgenza di un carcinoma metacrono, quindi a distanza di tempo, nello stesso soggetto. Questa è una
degenerazione da raggi ultravioletti del collagene, perché vedete che il collagene, che normalmente deve
avere un aspetto più acidofilo, diventa basofilo; quindi una degenerazione basofila del collagene che
coinvolge anche le fibre elastiche che sono distrutte. E poi, anziché avere un andamento fusato ondulante
com'è nel derma, tende a formare degli ammassi omogenei. Vediamo quindi degli ammassi omogenei di
sostanza basofila che è legata alla colliquazione del connettivo ormai degenerato. Il problema è che
l'epitelio di superficie mostra delle atipie cellulari (tecnicamente sono delle displasie) il che ci fa capire come
poi questa possa essere una precancerosi. Vedete l'epitelio come poi tende pure all'atrofia nella maggior
parte dei casi, in altri casi invece reagisce con una iperplasia molto violenta. Vedete che ci sono delle atipie
strutturali notevoli che sono previste nel quadro della cheratosi attinica. Questa è una delle precancerosi
più classiche del cancro squamoso
il cheratoacantoma che è anch'esso molto diffuso, si chiama così poiché ha un aspetto crateriforme.
Vedete è un cratere con un'ulcerazione dove a volte si raccoglie materiale corneo. I nostri testi classici,
spesso sono stati in contrasto su come inquadrare questo cheratoacantoma e nel definire rapporti che
questo avesse con il carcinoma squamoso, dopo molto penare su questo argomento si è capito che il
cheratoacantoma è una forma di carcinoma squamoso di basso grado. Qual è la sua caratteristica biologica?
È un cratere dove c'è una proliferazione papillariforme e sono caratteristici i margini, che vengono descritti
in questo tumore come "a becco di clarino" vedete i margini sono netti perciò questo è un carcinoma
squamoso ma di bassissimo livello, ci sono delle atipie strutturali.
Veniamo al carcinoma squamoso: la forma iniziale (che può rimanere anche così) è il carcinoma in situ. Il
carcinoma in situ squamoso della cute può essere anche multicentrico soprattutto in determinate categorie
di lavoratori professionali. La sua sede più caratteristica è nelle regioni esposte al sole, ma anche nelle aree
genitali e anali. Può assumere vari aspetti: un aspetto più eritematoso o un aspetto più caratterizzato da
croste e cheratinizzazione, tende molto spesso a recidivare , in effetti non si tratta di una recidiva legata ad
un'incompleta asportazione, si tratta di una recidiva biologica perché è un po' tutto il comparto, tutta
quell'area, che ha questa tendenza all'instabilità genetica e quindi si possono riformare varie aree di
carcinoma in situ. La progressione è prevista verso il carcinoma invasivo in circa l'8-10% dei casi. Anche
questa quindi la possiamo considerare una precancerosi.
Ecco l'aspetto caratteristico (immagine) Voi vedete che in questo epitelio c'è un atipia diffusa strutturale,
anche citologica (vedete questi nuclei iper cromici), non c'è più una tendenza a maturare dall'epitelio baso
cellulare, alle cellule sopra basali, alle cellule cheratiniche ma vedete anche che la membrana basale non è
mai superata. Così come in questo caso (immagine) si è formata anche una reazione linfocitaria che è un
tentativo quasi di opporsi a questa anomalia cellulare. Qui vediamo (immagine) come le cellule non hanno
più tendenza a maturare, ma non c'è più differenza fra lo strato basale e lo strato superficiale. Qui
(immagine) notiamo la tendenza alla para cheratosi (cioè la presenza di nuclei nelle cellule cornee), ma
siccome in nessun punto è superata la membrana basale questo, tecnicamente non è cancro poiché è in
situ.
il carcinoma squamoso e invece è un cancro che qualche problema lo da. Le sedi più esposte sono volto,
mani e anche le braccia, raramente al piede. L'incidenza e di 81-136 per 100 mila casi all'anno, è molto
inferiore nelle donne. Questo tipo di cancro tende a recidivare e tende a dare metastasi, ovviamente vi sono
delle sedi in cui è più frequente la metastatizzazione , per esempio l'orecchio e il labbro. L'orecchio è la sede
più frequente nella quale vengono ritrovati questi epiteliomi siano essi squamosi o baso cellulari perché
questa è una delle aree cui uno non si mette mai la crema protettiva. Un'aggravante del suo
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comportamento biologico e la presenza di ulcerazione e cheratinizzazione, aggravante nel senso che è
correlata ad un maggior rischio di metastasi. Può insorgere anche dopo radio terapia, ustioni e traumi. Quali
sono i fattori prognostici? 1)La sede abbiamo già visto che orecchio e labbra sono sedi sfavorevoli 2) il livello
di invasione, cioè dove è arrivato in profondità 3) il grading (forme ben differenziate, forme
indifferenziate...) 4) le dimensioni, più grandi sono e più hanno un potenziale di malignità 5) la tendenza ad
aree di ulcerazione.
Come appare? Vedete (immagine) questo è un carcinoma squamoso in fase iniziale: vediamo questi gettoni,
questo gettone che sta più in qua e cogliete la tendenza all'invasività, ovviamente è un invasività
superficiale, non va in profondità. una caratteristica di questi cancri è la presenza di queste strutture, che
non sono cisti cornee ma perle cornee. La perla cornea ha un andamento concentrico , però all'interno
riconosciamo di nuclei atipici. Riconosciamo in altre parole delle cellule cornee paracheratosiche. Questa
caratteristica delle perle cornee si vede solo nei carcinomi ben differenziati. Qui vedete (immagine) un
carcinoma meno differenziato, vedete la tendenza alla cheratinizzazione che però non si esprime attraverso
una perla cornea ma attraverso un lago di materiale cheratino-simile molto irregolare, e qui vedete in alto
una figura mitotica molto asimmetrica e molto atipica, vedete pure delle atipie citologiche come vedete
pure che queste cellule hanno il citoplasma acidofilo il che è dovuto proprio alla tendenza a cheratinizzare.
Talvolta il carcinoma squamoso tende ad assumere degli aspetti a cellule fusate. Noi abbiamo la conferma
che si tratti di carcinoma squamoso attraverso l’immunoistochimica con la citocheratina ed altri marcatori
della serie epiteliale e poi confrontiamo con altri marcatori della serie mesenchimale. Quindi questo, per
essere carcinoma deve esprimere i marcatori della serie epiteliale.
anche qui c'è la malattia di bagè (?) extramammaria (?). Dove viene a livello cutaneo? Viene soprattutto
nella cute adiacente le regioni ano-genitali perché lì vi sono delle ghiandole, il meccanismo è lo stesso, per
cui molto spesso questa malattia di bagè e legata alla presenza di adenocarcinoma al di sotto, per cui c'è
questa migrazione di queste cellule epiteliali.
il carcinoma neuroendocrino o tumore di meckel (?) è un tumore tutt'ora un po' sconosciuto. viene
difficilmente diagnosticato e in vari casi questa patologia ha una storia di diagnosi errate alle spalle.
L'incidenza è molto bassa (0,23 / 100.000 all'anno). Sedi preferenziali sono alla regione della testa del collo
e delle estremità. Recidiva nel 40% dei casi e tende a dare metastasi a fegato, ossa e polmoni. la
sopravvivenza media si attesta 55% a tre anni. nella prognosi rientrano le alterazioni citologiche, le mitosi,
l'istotipo e la necrosi. i carcinomi che hanno una peggiore prognosi sono i microcitomi e quelli a grandi
cellule atipiche, ovviamente questi istotipi sono quelli che hanno la prognosi peggiore. La sua tendenza è
quella di dare noduli satelliti, quindi viene rimosso un modulo e se ne riforma un altro a breve distanza
spaziale. Alla microscopia può simulare quasi un linfoma a volte può avere un aspetto trabecolare,
raramente al livello cutaneo assume un aspetto tubulare. Ovviamente esistono delle caratteristiche
istologiche e di immunoistochimica che ci consentono di fare agevolmente la diagnosi. La prima
caratteristica sono i nuclei ad aspetto “sale e pepe” per cui il nucleo sembra una commistione di zone chiare
e zone scure. I marcatori positivi sono la cromogranina e la enolasi.
veniamo adesso alle lesioni melanocitarie:
come considerare queste lesioni (lentiggine, nevo) tecnicamente? È un tumore benigno? Non si comporta
come un tumore benigno. Un amartoma? è una semplice iperplasia? Sono quesiti a cui io non so dare una
risposta ma credo che nessuno sappia darne, probabilmente non sono neanche tumore considerando anche
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il fatto che si sviluppano continuamente, nevi che sorgono fino all'età di cinquant'anni sono normali, tutto
ciò che viene dopo 55 anni va guardato con un certo sospetto.
La lentiggine è una lesione molto diffusa, che è solo un'area di iper pigmentazione. può essere legata ad
un'iperplasia delle cellule melanocitarie o anche, non ad un'iperplasia ma ad una iperfunzione delle cellule
melanocitarie. Ovviamente i portatori di queste lesioni sono dei soggetti predisposti che hanno una pelle
lentigginosa
I nevi si distinguono in nevi melanocitari comuni e nevi melanocitarie particolari. i nevi melanocitari
comuni si dividono in nevo giunzionale, nevo intra dermico e nevo composto.
il nevo giunzionale e poco rilevato e molto superficiale, mano a mano che diventa composto e poi solo intra
dermico allora tende a rilevarsi, a volte può essere molto rilevato fino ad assumere una forma polipoide.
Fra i nevi melanocitari particolari parleremo del nevo blu, il nevo con alone, il nevo di Spitz che è un nevo
in genere o non pigmentato o poco pigmentato, la sua variante pigmentata si chiama nevo di Rid ed è
chiamato anche melanoma giovanile e poi il nevo congenito ovvero che alla nascita è già presente.
La lentigo
è un aumento della pigmentazione, il numero dei melanociti (che si distinguono in genere perché hanno
questo alone chiaro) non è che sia molto aumentato
i nevi comuni
il nevo giunzionale ha questo aspetto qui (immagine), il nevo composito ha questo aspetto qui (immagine),
il nevo intra dermico invece tende a rilevarsi poiché si forma nel derma e spinge in alto formando un rilievo
sulla cute. Quando invece è un nevo composto, vedete che ha un aspetto rilevato che è legato alla
componente intra dermica e un aspetto non rilevato che è legato alla componente giunzionale (non capisco
se dice giunzionale o funzionale), più diventa intra dermico e più si rileva.
ecco il nevo comune
(immagine) il nevo comune giunzionale: qui vedete le teche, cosa sono le teche? Le teche sono delle
raccolte di melanociti che si formano a livello della giunzione epiteliale dermica, vedete che c'è una
iperplasia delle cellule melanocitarie e c'è anche una pigmentazione. Si capisce già da questa immagine che
questi melanociti, cellule che si dispongono in questa teca, non hanno una disposizione affastellata,
irregolare, ma c'è un divenire quasi ordinato fra di loro, si capisce da questo che è un nevo benigno.
questo è il nevo composto (immagine): in linea di massima il nevo nasce giunzionale poi diventa composto
Perché oltre alle teche esiste una componente intra dermica, quindi a una componente giunzionale e una
componente intra dermica. Ovviamente nel nevo giunzionale c'è anche l'attivazione dei melanociti,
un'iperplasia lentigginosa cioè tutto l'epitelio partecipa al nevo. Anche nel nevo composto, vedete qui tutte
queste cellule chiare,tendono ad aumentare
il nevo intra dermico invece, nell’ epitelio non c'è più quell'attivazione, la componente melanocitaria è solo
intra dermica, non c'è più la componente giunzionale. molto spesso questo nevo comune può presentare
una dinamica sequenziale ovvero prima è un nevo giunzionale poi diventa composito e poi intra dermico.
Non sempre così, a volte possiamo avere un nevo che nasce all'inizio come un nevo intra dermico.
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Il nevo giunzionale è quello che presenta più problemi dermoscopici perché è il nevo più attivo, è un nevo
giovanile che può presentare delle irregolarità di pigmentazione ma è benigno
il nevo blu, come dice il termine è di un caratteristico blu intenso, questo blu intenso è legato ad un
caratteristico effetto Tindall, perché il pigmento in questo nevo è profondo perché le cellule melanocitarie
sono nel derma profondo. Così per un effetto di passaggio attraverso i vari strati cutanei si ha questo
colorito che dovrebbe essere marroncino e invece diventa blu. Vedete che le cellule neviche sono molto
pigmentate, sono fusate (nel nevo blu) e vedete che nell'epidermide non c'è niente, stanno sotto e sono
ricche di pigmento questo da l’aspetto blu al nevo.
il nevo con alone è un nevo che tutto intorno presenta un alone chiaro. Questo alone chiaro è legato ad una
spiccata reazione infiammatoria, non sappiamo perché questa si verifichi. Questo nevo ci pone dei problemi
diagnostici notevoli, perché paradossalmente nel melanoma, laddove ci sono dei fenomeni regressivi, cioè
infiammatori che tendono addirittura a ridurre la superficie del melanoma( a lungo andare questa superficie
del nevo si riduce poiché prevale l'infiammazione) nel melanoma questi fenomeni regressivi hanno un
significato prognostico molto negativo poiché se da un lato questa componente infiammatoria favorisce la
risoluzione locale dall'altro facilita la mobilizzazione delle cellule cancerose e quindi la metastatizzazione,
vedete come un evento che in altri casi verrebbe considerato come positivo in questo viene considerato
molto negativo
il nevo di Spitz: è un nevo molto spesso dei bambini e dei giovani anche se si può manifestare a 30,40 anni e
più. Molto spesso non è pigmentato quando è pigmentato presenta dei problemi perché se seguiamo i
criteri classici ABCDE questo ci entra, poiché presenta delle irregolarità nella pigmentazione, presenta dei
margini irregolari, presenta anche delle dimensioni particolari presenta anche un certo sviluppo evolutivo,
tende ad accrescersi. A livello istologico ritroviamo delle atipie molto spesso questo nevo è fatto da grandi
cellule epitelioidee talvolta con atipie. La cellula gigante, fa parte del neo si chiama cellula di Tuton (?). Il
nevo di Spitz presenta anche delle asimmetrie (fondamentale per la diagnosi differenziale con il melanoma
dal punto di vista dermoscopico dal punto di vista istologico) in effetti una lesione benigna Tende ad avere
una certa simmetria. Qui ù, guardate questi corpi acidofili (immagine) nello spessore dell'epitelio, questi
corpi pedofili si chiamano corpi del CAMINO, sono segno di una avvenuta necrosi apoptoica per cui non c'è
più il nucleo, sono degli inclusi eosinofili caratteristici, però la diagnostica è molto più complessa. Questo
nevo sembra molto un melanoma: hA caratteri del melanoma fra cui l'invasione dell'epitelio, non trovate
più lo strato basale, sembra che abbia quasi un atteggiamento invasivo e addirittura degli aspetti pagetoidi
che rientrano però nel quadro di nevo di Spitz. D'altra parte l'età non è un criterio sufficiente per escludere
il melanoma poiché stiamo osservando melanomi anche nei giovani. Questa è una diagnosi molto
impegnativa.
il nevo congenito presenta una caratteristica che a volte ci permette di dire che è congenito anche se il
clinico dice che non lo è e la paziente non se lo ricorda (cosa che succede spesso): il nevo congenito
presenta delle atipie che non presenta il nevo acquisito ovvero il nevo comune. La caratteristica che
distingue il nevo congenito, quella più importante, è che le cellule neviche , a differenza di quelle del nevo
comune acquisito, seguono anche gli annessi pilo sebacei. Ritroviamo l'annesso pilifero circondato da
queste cellule chiare che sono cellule neviche, e quindi non ci spaventiamo. (Esiste però anche il melanoma
su un nevo congenito) Il nevo congenito può assumere anche varie dimensioni: ovviamente più grande è il
nevo maggiore il rischio di poter osservare il melanoma.
il nevo displastico è stato una novità di 20 anni fa. In un primo tempo si credeva che esistesse una sindrome
del nevo displastico, e in effetti esistevano famiglie che avevano una certa tendenza su basi genetiche ad
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avere dei melanomi e quindi rientrava in una sindrome chiamata di clark (?). Presenta dei caratteri molto
sovrapponibili a quelli del melanoma se seguiamo i criteri ABCDE. Questi sono pazienti vanno osservati e
sottoposti ad un follow-up intensivo, spesso questi pazienti sono affetti da molti nevi displastici e il
dermatologo decide quale togliere in base all'aspetto. Quali sono i criteri per dire che quel nevo è un nevo
displastico: innanzitutto la asimmetria , cioè come se fossero melanoma, tendenza a dare degli aspetti
pagetoidi, una tendenza delle teche a fondersi fra di loro, all'interno di queste teche c'è anche una certa
irregolarità nella disposizione, c'è anche una reazione linfocitaria che pure un segno molto sospetto che a
parte il nevo con alone, la presenza di infiltrati linfocitari, adiacente alla popolazione melanocitaria è in
genere più una Caratteristica del melanoma. Quindi coalescenza e asimmetria poi una iperplasia
lentigginosa esplosiva. a parte queste teche coalescenti vedete queste cellule melanocitarie aumentano di
numero (iperplasia).
I melanomi: sono
il melanoma in situ che può avere una fase di crescita orizzontale, in cui o non è invasivo o è poco invasivo e
una fase di crescita verticale. queste fasi possono essere susseguenti ma abbiamo anche dei melanomi che
nascono con una fase di crescita già verticale ma nella maggior parte dei casi va avanti la dinamica per fasi.
Questo significa che se noi prendiamo il melanoma prima che è cominciato una fase di crescita verticale noi
avremo buone speranze di risolvere il problema.
I marker del melanoma: non solo per capire se la lesione neoplastica è melanocitaria o no, ma è molto utile
anche per capire se è un nevo displastico o melanoma…i marker comunque sono il MELAN-A E L’hm3 45
(??) sono quelli più vecchi e più utilizzati poi abbiamo il CD 63 E LE TIROSINASI. Questi marcatori ci
consentono non solo di capire se una lesione è melanocitaria o no ma ci consentono, studiando la loro
distribuzione nella lesione melanocitaria, di capire se si tratta di lesioni tendenzialmente benigne o maligne,
in altre parole, questi marcatori si distribuiscono solo nella parte superficiale se siamo davanti ad un nevo
(benigno). Perché questo avviene? Perché in genere nel nevo, a dimostrazione del fatto che il nevo è di
origine neuro-ectodermica, andando verso il basso le cellule tendono diventare più piccole ed acquisire un
fenotipo più neuro-epitaliale anziché melanocitario, tendono ad un fenomeno di neurotizzazione cioè a
diventare cellule nervose. Se andiamo verso il basso vedete questa tendenza alla maturazione nel senso più
propriamente nervoso, questo è un segno di benignità, questo spiega perché alcuni marcatori li troviamo
sopra e non li troviamo sotto. un segno di malignità importante è trovare le figure mitotiche, magari
atipiche (che noi andiamo a cercare nei casi dubbi).
quali sono le principali varietà?
1)il melanoma in situ
2)la lentigo maligna (che può essere in situ o lentigo maligna melanoma quando già ha avuto una crescita
in senso verticale) la lentigo maligna è una forma molto diffusa negli anziani per cui c'è una pigmentazione
che è atipica. La lentigo maligna corrisponde ad un melanoma in situ particolare. Quando invece è lentigo
maligna melanoma c'è già la fase di crescita verticale.
3) melanoma a diffusione superficiale: è il più frequente e si chiama a diffusione superficiale perché tende
ad avere comunque un pattern pagetoide, però se è in fase di crescita verticale mostra l'uno e l’altro cioè il
pattern di crescita intra epidermico ed anche la componente che va in profondità. Questo melanoma
rappresenta il 60-70% di tutti i melanomi
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4) poi abbiamo il melanoma nodulare che è la forma più maligna di melanoma perché addirittura l'epitelio
non mostra più alcun segno di alterazione,corrisponde a quello che è il nevo intra dermico, per cui questi
nuclei maligni stanno all'interno, in superficie non si vede più niente, nasce proprio così.
5) e poi abbiamo il cosiddetto melanoma acrale lentigginoso (acrale vuol dire che la periferia è molto
interessata, anche la pianta del piede per esempio, c'è un nevo particolare chiamato anche nevo plantare di
cui non vi ho parlato perché il nevo plantare a furia di camminarci sopra sviluppa delle atipie e mette a dura
prova l'esperienza dell'anatomopatologo, ho visto dei casi di nevo plantare diagnosticati come melanoma).
Si chiama melanoma acrale LENTIGGINOSO perché si associa anche ad un pattern è lentigginoso.
Questo è il melanoma in situ (immagine) : tutte cellule atipiche, vedete però sono confinate nello spessore
dell'epitelio.
La lentigo maligna (immagine): questa non è ancora melanoma, c'è una iperplasia lentigginosa, molto
spesso è una lesione del volto di cellule pigmentate e non pigmentate e c'è un continuum, cosa che non si
verifica nell'iperplasia lentigginosa, vedete tutte queste cellule tendenzialmente fusate che rivestono
l'epitelio, però non c'è superamento e ci sono molte atipie.
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Anatomia Patologica
16/12/2010
Prof. Rossiello
Questo è il melanoma a diffusione superficiale,quello più frequente. I criteri A,B,C,D,E già li
conoscete. Questo melanoma che credo rappresenti il 70% grossomodo di tutti i melanomi è quel
melanoma dove è più evidente la storia naturale di cui vi ho parlato,cioè di crescita orizzontale e
poi verticale. In linea di massima la crescita verticale si desume macroscopicamente da un rilievo
che in genere ha il melanoma,vedete ci sono queste aree rilevate e in questo caso rispetta tutti i
criteri,però ricordatevi che la diagnosi la fa sempre l’anatomopatologo,perché a livello istologico
possono uscire parecchie sorprese nonostante il parere del dermatologo.
Racconta di un prof universitario che morì per un errore del dermatologo che gli aveva tolto una
lesione,perché il melanoma può apparire anche come papillare,e dopo pochi mesi ebbe una
metastasi cerebrale.
Come è fatto questo melanoma. In una fase di crescita orizzontale,vedete che ha quel pattern un
po’ pagetoide,che voi conoscete,perché voi trovate queste cellule melanocitarie pigmentate e non
che infiltrano l’epitelio. Sotto c’è una reazione linfocitaria con dei melanofagi,cioè delle cellule
macrofagiche cariche di pigmento; se andiamo più avanti vedete questa crescita
intraepidermica,ma inizia una invasione del tessuto connettivo sottostante. Questa è una invasione
minima. Alcuni chiamano questo tipo di melanomi melanomi sottili,poi vedremo perché è
importante. Poi più avanti vedete che c’è ancora un’infiltrazione orizzontale,ma ormai è cominciata
pienamente la fase di crescita verticale e vedete in basso molto spesso c’è una reazione
linfocitaria.
Il melanoma nodulare rappresenta 1/4, 1/5 di tutti i melanomi,ma c’è una profonda differenza
rispetto a quello a diffusione superficiale:vedete che l’epitelio sembra insensibile,non c’è un’attività
né giunzionale,né melanocitaria,né un’infiltrazione dell’epidermide,ma si presenta già dall’inizio
come intradermico, quasi sempre rilevato, e presenta delle cellule molto atipiche,con grandi
nucleoli. Può essere anche pigmentato,in una minoranza di casi, e questo rappresenta un grosso
problema. Questo (figura) è pigmentato,vedete le cellule come sono atipiche,con dei nucleoli ben
evidenti,alcune infiltrano il connettivo in maniera molto diffusiva,nel senso che queste sono fibre
connettivali dissociate e infiltrate da queste cellule maligne.
Il melanoma acrale lentigginoso è raro,e come suggerisce il nome,si localizza soprattutto alle
estremità. Qui vedete una pianta del piede,qui un dito del piede. È caratterizzato da questa
infiltrazione apparentemente lentigginosa a cellule fusate. Vedete che c’è un’infiltrazione che arriva
fin sopra,quasi allo strato corneo;in questo caso c’è anche un’infiltrazione nel derma papillare.
Due sottovarietà di melanomi sono particolarmente subdoli: il melanoma desmoplastico che si può
prestare a un errore diagnostico,soprattutto perché vedete che sopra c’è un’iperplasia lentigginosa
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atipica, e poi vedete al di sotto queste cellule fusate immerse in un abbondante stroma
connettivale:questo vuol dire desmoplastico. Quindi uno può avere l’impressione che non sia un
melanoma,ecco qui l’aspetto,voi vedete queste cellule fusate un po’ irregolari,se andiamo a fare i
marcatori della serie melanocitaria,quindi il MELAN-A, la tirosinasi,o altri marcatori che abbiamo a
disposizione,vedremo le positività,in questo caso il sistema di rivelazione non comprende la
diaminobenzidina che da un colorito marroncino,proprio perché il pigmento del melanoma è anche
marroncino ,quindi non si distinguerebbero le positività dal pigmento. Usiamo invece un sistema di
rivelazione chiamato aec,il quale da un prodotto cromogeno rosso.
C’è anche il melanoma a cellule fusate,però capiamo che è un melanoma facendo i marcatori
specifici.
Ha assunto sempre più maggior rilievo il tipo di infiltrato infiammatorio che ha il melanoma come
fattore prognostico:l’infiltrato può essere brisk e non-brisk. Per infiltrato brisk, che in genere ha un
significato prognostico negativo, si intende quando i linfociti anzicchè disporsi in un solo strato che
sembra opporsi all’invasione melanocitaria,li troviamo frammisti,come in questo caso,alle cellule
melanocitarie,ecco, quando troviamo linfociti e cellule melanocitarie confuse insieme è un segno
prognostico negativo.
Tutta questa classificazione istologica che vi ho presentato e che viene riportata perché è la
classificazione storica dei melanomi,si è visto che ha una relativa importanza, perché a
prescindere dal tipo di melanoma,nodulare(più profondo), a diffusione superficiale,questo è il
parametro prognostico più importante,cioè lo spessore massimo secondo Breslow. Lo spessore
massimo significa misurare con molta precisione il livello di profondità,quindi di crescita verticale
che ha raggiunto il melanoma. Si misura partendo dallo strato di cellule granulose e si traccia una
linea fino al punto più profondo che ha raggiunto il melanoma. Se questa linea di profondità è
inferiore a 0.76mm(alcuni parlano di 0.9,altri di 1mm) le percentuali di sopravvivenza sono molto
elevate (96%) quindi è un melanoma preso in fase iniziale. In un melanoma che supera i 0.76,fino
ad arrivare a 0.69,la prognosi scende, fino ad arrivare al 29% quando supera i 3mm,perché più
aumenta lo spessore massimo,più aumenta la capacità di metastatizzare.
I livelli di Clark rappresentano parametri di significato prognostico inferiore,ma nelle diagnosi fatte
bene troverete entrambi i parametri: spessore di Breslow e livelli di Clark. I livelli di Clark
esprimono la profondità da un punto di vista topografico. Quindi noi parleremo di livello 1 quando il
melanoma è grossomodo in situ; di livello 2 quando ha raggiunto la parte superficiale del
derma,ovvero il derma papillare; livello 3 quando ha raggiunto il limite del derma papillare,senza
superarlo; livello 4 quando arriva al derma profondo,livello 5 quando arriva al sottocutaneo.
Ovviamente questo è un parametro anche molto soggettivo,per esempio tra 2 e 3,bisogna capire
bene,perché 2 dice lo strato superficiale del derma papillare,3 dice lo strato profondo del derma
papillare. C’è da dire che quando c’è un melanoma il derma si espande,quindi è un po’ difficile
capire qual era il derma superficiale,qual era il derma profondo,cioè il derma subisce delle
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modificazioni. Questo spiega anche perché questo parametro ha un significato prognostico
inferiore rispetto allo spessore di Breslow.
Questo è un analizzatore di immagine. Questo è un melanoma superficiale in fase di crescita
verticale e in questo caso possiamo essere ottimisti perché la profondità dalle cellule dello strato
granuloso al punto di maggiore invasività delle cellule melanocitarie è 0.3,cioè di gran lunga
inferiore ad 1mm. Qui quindi le possibilità di sopravvivenza si avvicinano al 100%.
Gli altri fattori prognostici. Sapete tutti il linfonodo sentinella, se è positivo o negativo anche qui ha
una notevole importanza per la prognosi,cosi come le metastasi linfoghiandolari,che abbiamo visto
essere in rapporto allo spessore e alla profondità del melanoma. La presenza di ulcerazioni è un
fattore che aggrava la prognosi, cosi come la presenza di figure mitotiche,la presenza di fenomeni
di regressione,cioè una forte componente infiammatoria macrofagica che tende quasi a ridurre la
massa tumorale,in questo caso è un fattore prognostico negativo. Recentemente la stadi azione ha
introdotto dal punto di vista generale anche i livelli di LDH. L’LDH è un enzima che aumenta
quando c’è necrosi,quando c’è un turn-over cellulare; e si è visto che un aumento dei livelli di
LDH,per quanto riguarda i linfomi e molti tipi di neoplasie, rappresenta un fattore prognostico
negativo.
Ora per concludere,anche se sulla cute abbiamo fatto un discorso molto generale,parliamo di
questa che è una malattia strana,ve ne parlo perché è un prototipo,anche come modello della
cancerogenesi. Tutto deriva da questo signore che si chiamava Moritz Kon già vi hgo raccontato
qualcosa dell’intimità di questo signore che sposò la figlia del direttore della clinica medica di
Vienna. Come disse un mio amico che morì di melanoma,le vie per rimanere nell’università sono
3:la via genetica,la via talamica e la via greca(una tragedia)….
Questo signore nacque in una città vicino al fiume Kaposi,e cambiò il suo cognome con quello di
Kaposi,per distinguersi dalla massa. Questo signore scoprì una malattia:il sarcoma di Kaposi.
Questa malattia è rimasta un mistero fino a qualche anno fa. Già si presentava con manifestazioni
cliniche molto varie,ma con quadri anatomopatologici sovrapponibili. Le varietà ono:la forma
classica,che tuttora si verifica e riguarda soggetti anziani. Molto spesso le prime manifestazioni di
cui vi parlerò tra poco,sono piccole macule,papule,molto spesso eritematose,rilevate o non
rilevate,che si manifestano agli arti inferiori in soggetti di una certa età(dopo i 60 anni). Poi esiste la
forma endemica linfoadenopatica,caratterizzata non solo da manifestazioni cutanee,ma anche
linfoghiandolari. Vi sono delle regioni dell’Africa soprattutto centro-equatoriale, dove l’incidenza di
questa forma è molto elevata,addirittura rappresenta una parte consistente delle neoplasie
maligne. E ci sono anche delle zone della Sardegna dove questa malattia di Kaposi ha una sua
incidenza,che in genere è molto più rara della forma classica. Poi abbiamo una forma più diffusa
che è nata con l’AIDS. All’inizio,al settorato di New York,gli anatomopatologi iniziarono a vedere
persone morte per forme sarcoma di Kaposi un po’ anomale,associate a infezioni opportunistiche e
immunodepressione,e iniziarono a capire che si trattava di una malattia nuova.
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Oltre a questa esistono anche forme iatrogene,cioè legate all’uso di farmaci soprattutto
immunosoppressori,come nei pazienti trapiantati. Nei pazienti immunodepressi, si evidenziano
presentazioni molto più aggressive del sarcoma di Kaposi classico.
C’è da dire che la forma classica è < 0.1 caso per 100000 abitanti,la forma endemica ha
un’incidenza molto maggiore,quasi 30 per 100000 casi in Africa (in Sardegna sono 2 per 100000).
Per la forma epidemica si parla invece del 35% dei soggetti con AIDS, quindi se vogliamo è una
tipica manifestazione dell’AIDS.
Sono 3 gli stadi clinici a livello cutaneo. All’inizio abbiamo una macula,poi una placca,perché si
rileva,e poi un nodulo.
L’estensione poi dal punto di vista dello stadio della malattia riguarda linfonodi gastrointestinali
però in linea di massima la forma classica ha un decorso molto lento,tant’è vero che in un paziente
in cui viene fatta diagnosi di sarcoma di Kaposi per la prima volta nell’anziano,la terapia è niente!
cioè attesa.
Queste sono le manifestazioni classiche. Si tratta di lesioni molto piccole,quasi eritematose,c’è
anche un po’ di crosta. Ci vuole una grande esperienza del dermatologo per individuarlo. Quasi
sempre però c’è un segno,ovvero una tumefazione linfatica,ma non dei linfonodi,non dico una vera
elefantiasi,ma un turgore legato ad una congestione dei vasi linfatici,poi capiremo il perché.
Questo è uno stadio di placca e questo è uno stadio di nodulo. Con i noduli rilevati,talvolta con
ulcerazione,siamo in una fase più avanzata della malattia.
Cosa succede invece nell’AIDS? Abbiamo localizzazioni anomale,per esempio al volto che è
sempre risparmiato nella forma classica;abbiamo manifestazioni anche alle mucose,quindi nel
cavo orale,al dorso e anche ai visceri profondi. Ci sono casi di sarcoma di Kaposi che colpiscono
l’apparato gastrointestinale anche senza manifestazioni cutanee. Queste localizzazioni anomale
fanno parte di un quadro dell’immunodepressione.
Vediamo qual è al quadro clinico,il che spiega perché c’è una profonda differenza tra gli stadi
iniziali che corrispondono alla macula,fino ad arrivare alla placca. In uno stadio iniziale vediamo dei
reperti quasi banali,cioè una dilatazione cistica soprattutto dei vasi linfatici,che può sembrare una
cosa banale,sapete,noi abbiamo anche il linfangioma,cioè una lesione dei vasi linfatici, c’è una
componente infiammatoria quasi sempre rappresentata da plasmacellule,e poi vedete dei
vasi,apparentemente di tipo linfatico sempre di forma irregolare. L’aspetto più suggestivo,che è
difficile da cogliere soprattutto nell’ early Kaposis sarcoma,che è una diagnosi molto impegnativa,
è vedere questi vasi e queste cellule sparse. La caratteristica è che nel connettivo troviamo delle
emazie. Questo fenomeno si chiamava anticamente intrappolamento delle emazie. In effetti non
sono delle emazie intrappolate,ma sono dei vasi irregolari,come questo che vedete,molto
fenestrati,che non si vedono le pareti. A volte questi vasi assumono delle forme strane,si chiamano
clef(?) cioè come delle incisure,degli slarghi,cosi. Se andiamo a vedere il connettivo,questo è
ancora più subdolo,vediamo che i fasci di connettivo sono dissociati da questa proliferazione,cosi
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modesta,che noi riconosciamo qualche piccolo vasellino,qualche emazia che sembra
intrappolata,questa è la fase iniziale. Nei pazienti sieropositivi una diagnosi del genere è
importante anche per definire la fase, perché è sufficiente per fare una diagnosi di AIDS
conclamata. Quindi nel paziente sieropositivo per HIV,trovare anche un early Kaposis sarcoma
indica che è entrato in una fase di AIDS conclamata.
Questa invece è la fase più avanzata della malattia. Riconosciamo una proliferazione a cellule
fusate,un po’ atipiche,ma non molto,in cui vediamo delle emazie intrappolate in queste cavità,che
sembrano delle cribrosità,dei buchi,ma in realtà sono dei vasi. Se facciamo il CD34 che è un
marker degli endoteli restiamo meravigliati per il fatto non che i vasi risultino positivi,ma perché
queste cellule fusate sono anch’esse positive,e questo è un fatto anomalo che indica che se è una
neoplasia,è una neoplasia delle cellule endoteliali e delle cellule endoteliali linfatiche,ecco perché
molto spesso c’è una tumefazione legata a una stasi linfatica. Fino a questo punto siamo arrivati
qualche anno fa. Oggi sappiamo che questo è un modello di cancerogenesi particolare, virale,
perché una condicio sine qua non perché si instauri questa lesione è l’infezione da herpes virus 8,
però non è condizione sufficiente,perché solo in una parte di soggetti con infezione da herpes virus
8 sviluppa il sarcoma di Kaposi. Nei primi 2 stadi,quando non compaiono ancora tutte queste
cellule fusate,la malattia non è ancora neoplastica, ma rappresenta solo una reazione abnorme
legata ad una serie di chemochine evocate dall’infezione da herpes virus 8 che determina una
proliferazione vascolare dei vasi,ma siamo ancora a livello di iperplasia,non di tumore. Il III stadio è
il cancro,per cui il termine di sarcoma di Kaposi si dovrebbe riservare allo stadio III,ossia lo stadio
finale che è una forma di sarcoma vascolare,linfatico e questo è stato dimostrato anche da un
punto di vista molecolare, per cui vedete come passiamo da una forma di infezione virale,di
infiammazione che presenta iperplasia,inibizione dell’apoptosi,una neoangiogenesi indotte dal
virus,attraverso l’attivazione di varie chemochine,per arrivare poi alla fase finale dove c’è il vero e
proprio sarcoma,cioè la neoplasia.
Facciamo ora un breve excursus sulla placenta.
In una placenta distinguiamo due superfici:una fetale(piatto coriale) dove si inserisce il cordone
ombelicale e una materna che guarda nella cavità uterina(piatto basale). Nella placenta avviene lo
scambio tra sangue materno e fetale. I responsabili di questo scambio sono i villi. Nello spazio
intervilloso,dove si trovano le cellule trofoblasti che,avvengono questi scambi. I villi si dipartono dai
cotiledoni,le unità funzionali che sembrano alberi. Distinguiamo i villi di prim’ordine,quelli che si
staccano subito,villi di secondo ordine e villi terminali a seconda di come va il processo di
ramificazione dicotomica. Abbiamo 3 cellule di tipo trofoblastico,di cui due sono le più importanti:il
citotrofoblasto(basale)e il sincizio trofoblasto. Tra i due si trova il trofoblasto intermedio. Hanno
proprietà immunoistochimiche importanti perché il sincizio trofoblasto è il maggior responsabile
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della produzione di gonadotropina corionica,il trofoblasto intermedio ne produce molto meno; poi ci
sono proprietà immunoistochimiche diverse sul tipo di citocheratina di cui non parliamo proprio.
Questo è il piatto coriale,questa è la suddivisione dei villi, fino ad arrivare al piatto basale e alla
decidua,ossia l’endometrio che ha subito quelle modificazioni secretive tipiche della gravidanza.
Quando c’è un aborto spontaneo,è l’anatomopatologo che viene chiamato per fare una diagnosi.
Nel 56% dei casi non c’è nessuna anomalia genetica. In altri casi invece delle anomalie genetiche
determinano l’arresto della gravidanza intorno al 3-4 mese. L’aborto,secondo i nostri dati riguarda
un 10-15% dal punto di vista clinico. In altre casistiche invece,per esempio quelle autoptiche, la
percentuale è molto maggiore. Spesso l’aborto nelle fasi iniziali non viene avvertito e passa come
metrorragia. Si parla di aborto ovulare quando il periodo di gravidanza è inferiore ad un
mese,quando l’abbozzo embrionale è appena all’inizio. Si parla di aborto embrionale se avviene
tra la 4 e la 12 settimana; dopo questo periodo si parla di aborto fetale.
Gli aborti sono occasionali,abituali,ripetuti e poi c’è il problema dell’aborto ritenuto,di cui avrete
sentito parlare sui giornali perché si tende a non accettare l’evento avverso.
La macerazione interviene quando avviene la morte intrauterina in presenza di liquido,per cui nella
decomposizione degli organi entra questo liquido,per esempio il liquido amniotico e si formano
come delle bolle.
La mummificazione invece avviene in ambienti dove c’è carenza di liquido,e lo strato cutaneo
assume una durezza come il cuoio.
Fa vedere delle foto di un feto mummificato e di uno macerato.
Il feto papiraceo è una variante della mummificazione e si ha quando del feto resta solo la forma
esterna,come se fosse fatto da carta di papiro. È una forma estrema di disidratazione.
Questi sono problemi anche di rilevanza medico-legale.
Le principali cause di aborto sono quelle infettive,come la rosolia,la listeria,l’herpes,il toxoplasma e
così via; le anomalie e malattie del funicolo di cui parleremo:può essere un funicolo troppo breve e
quindi sottoposto a lacerazione,un funicolo troppo lungo,detto a bandoliera, che può andare
incontro a torsioni,spiralizzazioni e cosi via; malattie materne,la più nota è l’incompatibilità dei
gruppi sanguigni; alterazioni placentari e disturbi vascolari materni o fetali.
L’anatomopatologo nei casi di aborto è chiamato anche a dire alla famiglia se possono avere altri
figli. Se si tratta di una gravidanza intrauterina siamo chiamati ad analizzare non solo il feto e gli
annessi fetali quindi stabilire un’età biologica in rapporto all’età cronologica,perché se per esempio
c’è un problema di irrorazione ci sarà una discordanza. Noi abbiamo una serie di parametri per
definire l’età biologica del feto che non sto a dirvi. Per un’analisi più estesa esaminiamo i villi
coriali.
Se la gravidanza è extrauterina analizziamo comunque l’endometrio,perché troviamo quelle aree a
stella,perché anche quando l’ovulo non è impiantato nell’utero,l’endometrio reagisce come in una
normale gravidanza.
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L’iperplasia gestazionale è caratterizzata da un’iperproduzione di ormoni legata soprattutto ad un
corpo luteo gravidico enorme e in cui è caratteristica la presenza di un tessuto deciduale tipico
della gravidanza sovrapposto ad un tessuto endometriale secretivo. Poi ci sono vari fatti
infiammatori che possono riguardare la placenta,il corion,il funicolo o l’amnios,di cui non parliamo.
Molto importante è la posizione della placenta. La placenta accreta è quella che si poggia
direttamente sul miometrio quindi senza uno strato deciduale intermedio; è increta quando invade
il miometrio; è percreta quando attraversa tutto lo spessore dell’utero.
Si chiama placenta previa quando si trova in una posizione che crea molti problemi,ovvero al di
sopra dell’istmo.
Poi esiste l’ematoma,che si chiama anche abruptio placenta,che può avere varie localizzazioni:al
di sotto del corion,al di sotto dell’amnios,marginale,retro placentare,ecc. Ovviamente questi
ematomi possono poi provocare un infarto della placenta. Normalmente una placenta a termine
presenta delle piccole aree infartuali,delle micro calcificazioni,ma il problema è l’entità di questi
fenomeni,perché quando c’è una necrosi maggiore del 20% c’è la morte fetale,se è di entità
minore c’è ipossia.
La cosiddetta placenta circumvallata è questa,vedete, le membrane espongono questa faccia della
placenta con il rischio di ulteriori lacerazioni e di emorragie.
Fa vedere foto di placenta previa,accreta e increta.
Possiamo avere poi un’inserzione velamentosa, cioè il funicolo non ha un’inserzione netta,ma è
come se si dividesse in un fascio velamentoso di vasi,per cui si determina anche qui una
situazione di ipossiemia, e c’è rischio di morte soprattutto nel travaglio.
Vediamo i problemi del funicolo. Si hanno soprattutto quando è troppo lungo,perché presenta nodi
o pseudo nodi,con presenza di torsioni o spiralizzazioni. Noi dobbiamo sempre misurare il funicolo.
Nel funicolo dobbiamo trovare 2 arterie ombelicali,ma non sempre è cosi,e questo determina
un’ipossiemia fetale. Ecco,questi sono tutti i parametri in rapporto alla settimana di gestazione.
L’amnio nodosum nasce quando c’è un problema di oligoidramnios che significa poca acqua,poco
liquido amniotico,per cui si creano delle aderenze e nodularità, la presenza di fimbrie, e tutto
questo crea difficoltà di sviluppo dell’embrione e del feto. Vedete per esempio qui per una banda
amniotica si è formato un encefalo meningocele,cioè non si è formata la scatola cranica,oppure
malformazioni delle dita. Sono anomalie complesse.
Per quanto riguarda le malformazioni dei villi noi analizzando i villi dopo un aborto possiamo
vedere com’era la vascolarizzazione. In una situazione di ipossia cronica noi troviamo una iper
ramificazione e iper capillarizzazione,cioè c’è una reazione dei villi per compensare la carenza di
ossigeno. Si possono trovare poi depositi di fibrina,perché quando diminuisce la quantità di
sangue,per mantenere costante la portata deve aumentare la velocità del flusso,se aumenta la
velocità si formano degli ingorghi a livello degli scambi,quindi della superficie intervillosa e quindi si
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possono avere dei depositi di fibrina che ostacolano maggiormente gli scambi di ossigeno tra
sangue materno e fetale.
Possiamo avere anche edema,chiamato anche idrope, a causa di squilibri idro-salini.
Microcalcificazioni possono essere legate ad ipercalcemia, iperparatiroidismo e cosi via.
Questa è l’ipervascolarizzazione,vedete quanti capillari si sono formati a livello del villo.
L’edema determina un ingrossamento dei villi legata all’imbibizione edematosa dei villi.
Ancora le calcificazioni,le aree di necrosi ecc.
Noi possiamo stabilire anche la data di morte,ma questo ve lo dico solo per ragioni medico legali.
Per esempio se il feto muore a livello intrauterino in acuto,uno dei primi fenomeni è l’emissione di
meconio che normalmente avviene solo in fasi avanzate,invece vediamo già le membrane ripiene
di questo materiale verdastro. Se il meconio è stato emesso da poco rispetto alla morte del
feto,non ci sono alterazioni,se invece compaiono queste iperplasie delle membrane sono legate
all’irritazione da meconio e cosi possiamo stabilire una cronologia della morte. Cosi anche questi
macrofagi,vedete,sono carichi di meconio,ed è la prima reazione,poi arrivano i linfociti,si formano
come dei granulomi,c’è tutta una cronologia.
Poi vedete i residui embrionali,vedete questo è il residuo del canale neuro ectodermico; e dal tipo
di residui che troviamo stabiliamo l’età e il tempo di maturazione.
Ora il prof fa un elenco di patologie che accenna solo,come la gestosi,eclampsia,necrosi
fibrinooide,complicanze post abortive da germi Gram positivi e Gram negativi,perforazione
dell’utero,evento molto grave.
Concludiamo con la cosiddetta malattia trofoblastica.
La mola idatiforme,o mola vescicolare. Mola parziale,mola completa,mola invasiva,corio
carcinoma, queste 4 lesioni messe insieme costituiscono la patologia trofoblastica. Ci sono poi
lesioni trofoblastiche di secondaria importanza: il tumore trofoblastico del sito di presentazione cioè
l’impianto e la reazione esagerata del sito d’impianto.
La mola completa è incompatibile con il termine della gravidanza ed è incompatibile con la
formazione dell’embrione e del feto,ma la gravidanza va avanti apparentemente,anche senza la
formazione del feto,c’è un elevatissimo livello di hcg,perché è una lesione del trofoblasto,quindi ci
sono molte cellule del sinciziotrofoblasto. Si presenta in genere tra l’11 e la 25 settimana. Si può
accompagnare a preeclampsia e ad iperreatio luteinalis.Si determina quindi un ingrossamento del
corpo luteo che da una iperreatio luteinalis legata alla eccessiva produzione di hcg. Con
l’espulsione della mola vescicolare si risolve il problema.
Per quanto riguarda la mola parziale,il concetto è che abbiamo dei villi molto grandi,caratteristici
della mola totale,associati a villi normali,perciò si chiama parziale,quindi sono villi normali che
subiscono una degenerazione molare. In questo caso è possibile che la gravidanza vada
avanti,ma c’è l’aborto nel secondo trimestre,per varie malformazioni del feto spesso incompatibili
con la vita. Dopo l’aborto scompaiono i sintomi.
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Nella mola invasiva,poiché c’è stata un’invasività di queste cellule trofoblasti che nello spessore
del miometrio,l’ipersecrezione dell’hcg continua anche dopo l’espulsione,per cui l’unico sistema per
ridurre i livelli di hcg diventa l’isterectomia. In questi casi si parla di persistenza di malattia
trofoblastica. Vediamo come è fatta la mola vescicolare. Ecco,abbiamo un’immagine a grappolo
d’uva. Questa conformazione particolare è legata ad un rigonfiamento idropico dei villi che
assumono grandi dimensioni che presentano delle cavitazioni centrali legate all’eccesso di
edema,che si chiamano anche canali o cavità centrali,anticamente si chiamavano cisterne.
Troviamo in genere un’irregolarità del sincizio trofoblasto che in genere reagisce con un’iperplasia.
Talvolta il sincizio trofoblasto funge da ponte tra villi contigui,formando come delle travate che
uniscono più villi. Qua vediamo questa iperplasia del sincizio trofoblasto. Se andiamo a fare il Ki67
vediamo che è soprattutto aumentato a livello del sinciziotrofoblasto come è intuitivo perché sono
cellule in attiva proliferazione. La mola vescicolare parziale è caratterizzata dal fatto che ci sono
questi villi superiori al cm di diametro che fanno parte del quadro della mola totale,associati a villi
normali,più piccoli. C’è una proteina particolare,la P57 Kip che sembra aumentare nella mola
parziale,per cui la usiamo soprattutto quando è in dubbio la diagnosi differenziale tra mola
completa e mola parziale,anche perché vedremo che non si tratta solo di un fatto quantitativo ma
si tratta di una patogenesi e di un’evoluzione molto diversa.
Foto della mola parziale e malformazioni del feto(sindattilia); mola invasiva,in cui il sincizio
trofoblasto arriva ad invadere più di metà dello spessore del miometrio,quindi è impossibile
eliminare questa causa di ipersecrezione di hcg senza togliere l’utero. Questo è un aspetto
istologico,qui vediamo chiaramente che la mola è invasiva perché nello spessore del miometrio
vediamo un villo coriale. In questi casi la paziente non solo non porta a termine la gravidanza,ma
perde anche l’utero.
Veniamo alla patogenesi di queste malattie.
Nella mola completa c’è un corredo diploide di origine paterna,cioè la fecondazione avviene con
una cellula uovo vuota,cioè priva di un corredo cromosomico. Per cui il corredo è sempre di 46
cromosomi,perché poi avviene la duplicazione,e può essere 46xx (se lo spermatozoo è x) e quindi
abbiamo la mola completa, se il cromosoma è y abbiamo prima 23y, e questo non è vitale,per cui
già da subito si arresta e non va avanti la crescita. La colpa di questa situazione è in parte del
padre,in parte dell’uovo che era vuoto.
Poi abbiamo la malattia trofoblastica persistente che corrisponde molto spesso alla mola
invasiva,ed è quando abbiamo 2spermatozoi, uno x e uno y, che fecondano contemporaneamente
la stessa cellula uovo vuota,per cui ne risulta una cellula 46xy solo paterna.
La mola parziale è invece caratterizzata dalla triploidia,perché in tal caso la cellula uovo possiede
un corredo cromosomico a volte diploide e a volte la metà, 23x,quindi possiamo avere, a seconda
degli spermatozoi che fecondano l’uovo,diverse combinazioni,quella più frequente è un complesso
di 69 cromosomi:2 serie da 23 di origine paterna e 23 di origine materna.Questa possibilità
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corrisponde al 70%. Altre possibilità sono:un corredo 3x se i 2 spermatozoi sono xx,oppure un
xyy.In tutti questi casi abbiamo un aborto precoce. Quando invece la mola è diginica,cioè quando il
corredo dell’uovo è diploide,può evvenire lo sviluppo fino al secondo trimestre di gravidanza,ma
con gravi malformazioni. Quindi nella mola parziale il risultato è sempre una triploidia,mentre nella
mola completa è una diploidia,perché in quest’ultima la cellula uovo è vuota.
Il corio carcinoma nella metà dei casi si può manifestare dopo una mola vescicolare;in ¼ dei casi
si può manifestare in seguito ad aborto,a gravidanza ectopica,o a una gravidanza normale.Quasi
mai si sviluppa durante la gravidanza,molto spesso a distanza e in media dopo un anno,ma in
alcuni casi anche dopo molti anni. In questo caso abbiamo delle emorragie,ma il parametro che ho
sottolineato,che lo distingue dalle mole,è che non abbiamo villi,ma abbiamo grandi atipie. Questo
tumore tende a dare metastasi. Il corio carcinoma gestazionale,ossia correlato alla gravidanza,
anche se a distanza dalla gravidanza stessa risponde abbastanza alla chemioterapia, mentre il
corio carcinoma extragestazionale non risponde bene alla chemioterapia. Con questa terapia
chiamata MAC: metotrexate-actinomicina-clorambucile c’è una sopravvivenza a 5 anni superiore
all’ 80% nel coiriocarcinoma gestazionale,che fino a poco tempo fa era impensabile. Questo è
grossomodo l’aspetto,ossia una struttura molto emorragica. Come sapete questa formazioni hanno
una straordinaria capacità di mettersi a contatto con i vasi e quindi è un tumore che tende ad
embolizzare facilmente.
Il tumore trofoblastico del sito d’impianto placentare è un tumore dei trofoblasti intermedi. Questi
hanno una modesta secrezione di hcg,per cui il tumore,dal punto di vista clinico può restare un po’
nascosto,anche se tende ad invadere i vasi.Si può presentare come un leiomioma,però un
leiomioma che penetra nella parete,tanto è vero che in questi casi bisogna stare molto
attenti,perchè se si fa un raschiamento uterino si rischia di facilitare la penetrazione in profondità di
queste cellule trofoblastiche,al punto da rendere necessaria l’isterectomia. Questa situazione è
resistente alla chemioterapia,ha un tasso di mortalità più basso,intorno al 20%. Queste cellule non
sono cellule trofoblasti che né sinciziotrofoblastiche; presentano una debole positività per l’hcg.
Placche e noduli della sede d’impianto lasciamoli stare. Quella invece che noi vediamo
frequentemente è una complicanza della gravidanza,praticamente dopo il parto,si forma il
cosiddetto globo di sicurezza,cioè la parete dell’utero si contrae,finiscono le emorragie,a volte con
l’aiuto di farmaci che bloccano le arteriole.
Può succedere però una metrorragia che persiste. Questo è legato ad un errore,che non sappiamo
ancora perché avviene,le cellule trofoblastiche,anziché limitarsi ad infiltrare la parte deciduale
dell’endometrio,vanno più in profondità nel miometrio,e si chiama reazione esagerata del sito
d’impianto,il cui nome antico è quello di endometrite sinciziale.
Anche questa è una sorpresa che può capitare sui giornali,perché l’ostetrico può non intervenire
tempestivamente a fermare l’emorragia che può essere anche grave,vedete qua il miometrio come
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è dissociato da queste cellule. Si tratta di una patologia non neoplastica,ma può essere mortale se
non si interviene tempestivamente.
Arrivederci e buone feste!!!
Carolina
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LEZIONE DI ANATOMIA PATOLOGICA DEL 3 MARZO 2010
Prof Rossiello
“ Non hai veramente capito qualcosa se non sei in grado di spiegarlo a tua nonna” ( A. Einstein)
Oggi parliamo del sistema più complesso che c’è nel corpo umano: Il
Sistema emo-linfopoietico
Il sistema emo-linfopoietico è stato forse il sistema che ha subito e subisce i più violenti scossoni a
causa di conoscenze tumultuose che si accavallano e che hanno reso spesso la situazione proprio
nebulosa.
Parliamo prima della normalità, ammesso che esista una normalità, parliamo quindi dell’istologia
normale.
Quando parliamo del sistema emo-linfopoietico ci riferiamo ai linfonodi, alla milza, al timo e al
midollo osseo. Possiamo dire che:
-i linfociti B hanno la propria “culla” nel midollo osseo,
-i linfociti T nel timo.
In queste sedi essi nascono e crescono, mentre potremmo dire che la loro “università” siano i
linfonodi e gli altri organi linfoidi. Una volta “specializzati” o lavorano, divenendo cellule effettrici,
o si dispongono in attesa.
Topografia del linfonodo
Immagine istologica:
-osserviamo un linfonodo. Abbiamo una struttura concentrica con al centro una zona più chiara e
intorno un mantello, rappresentato dai follicoli linfatici. Quello che vediamo all’esterno sono
dunque i follicoli. Vediamo poi queste strutture che sono i vasi (inizialmente più di questo non
sapevamo, solo dal 1975 in poi si è avuto un vero e proprio boom dell’immunologia e si è avuta
maggiore consapevolezza dell’immuno-topografia del linfonodo).
Volendo schematizzare, questi follicoli possono talvolta presentare un centro chiaro, detto “centro
germinativo” e in tal caso i follicoli si chiamano follicoli secondari o talvolta piuttosto possono non
presentarlo e in questo caso i follicoli si chiamano follicoli primari. Abbiamo, nella struttura
linfonodale, dei vasi linfatici afferenti e dei vasi linfatici efferenti, cioè che escono dall’ilo che è
questa parte ricurva molto ricca di vasi. Il linfonodo può vedersi, in effetti, come un “sandwich” che
presenta due aree B, una corrispondente alla corticale in cui sono presenti i follicoli e una
rappresentata invece dall’ilo cioè dalla midollare del linfonodo, la parte di esso più profonda, e in
mezzo un’area detta T, in realtà prevalentemente T, non esclusivamente. Questo corrisponde al
criterio funzionale della cooperazione tra B e T. Nell’area T ci sono delle strutture, dei vasi
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particolari, in genere sapete che i vasi hanno un endotelio schiacciato, hanno nuclei filiformi,
invece in questo caso abbiamo venule ad endotelio florido, un endotelio così rigoglioso da far
somigliare le cellule che lo costituiscono a cellule epiteliali, qualcuno le chiama venule
“epitelioidee”. Queste venule ad alto endotelio, che sono una caratteristica dell’area T, hanno un
funzione importantissima di cui parleremo a breve, per molto tempo non chiara.
Immagini istologiche:
-osserviamo i follicoli, nel follicolo secondario c’è un centro chiaro e tutto intorno questi piccoli
linfociti, disposti attorno all’area chiara, che rappresentano la corona del centro germinativo.
Vediamo poi un follicolo primario che sta per diventare secondario, questo perché noi sappiamo
che il follicolo secondario rappresenta in effetti la forma attiva, diventa ossia secondario quando
lavora.
Parliamo del centro germinativo:
- Innanzitutto ha delle cellule particolari, cellule che sembrano quasi dei “fantasmi” avendo un
nucleo chiaro, un citoplasma chiaro e spesso dei detriti nucleari nel citoplasma, cellule che gli
americani chiamano “starry sky”. Tali cellule, macrofagiche, hanno funzione in effetti di “operatori
ecologici” del linfonodo. Sono chiamate starry sky perché se noi immaginiamo che la luce viene da
sotto, dal microscopio, e qua vedete un addensamento di nuclei, la luce passa soprattutto in
queste aree chiare, per cui danno quasi l’impressione di “stelle in un mare di blu” che sono poi
tutti i nuclei. Inoltre nel centro germinativo incontriamo due tipi di cellule principali che sono,
secondo la scuola europea:
- centrociti cellule che a vederle superficialmente sembrano rotonde e piccole, ma in realtà non
sono così, non sono proprio rotonde, bensì presentano sempre qualche incisura, qualche
deformità che non le rende perfettamente sferiche (Il centrocita, secondo la letteratura americana
si chiama anche cellula “clivered” ossia “clivata” appunto avendo un’incisura).
-centroblasti cellule più grandi con un nucleo più chiaro (sono indicate con una freccetta
sull’immagine corrispondente) che presentano una caratteristica ossia il nucleolo è alla periferia, il
nucleolo è addossato alla membrana nucleare (i nucleoli possono essere anche più di uno).
-Inoltre nel centro germinativo è possibile osservare figure mitotiche essendo anche una struttura
altamente proliferante. E’ proprio nel centro germinativo che i linfociti B si “laureano” diciamo.
Gli immunoblasti sono poi delle cellule che somigliano ai centroblasti, ma hanno, in confronto ad
essi un nucleo più grosso, con un nucleolo ugualmente più grosso e molto spesso in posizione
centrale. Osservandoli al microscopio, l’immagine che vediamo è, diremo, a “occhio di civetta”.
Inoltre gli immunoblasti presentano anche un’altra caratteristica, hanno un po’ di citoplasma, in cui
possiamo trovare qualche immunoglobulina, l’immunoblasto quindi comincia a produrre qualche
immunoglobulina, seppure in “maniera artigianale”. Gli immunoblasti non si trovano mai nel
follicolo linfatico, se non raramente. Li incontriamo invece verso l’esterno, verso la periferia e
hanno un marcatore che è CD30, ma ne parleremo nuovamente più avanti.
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Ora vista la topografia del linfonodo, cerchiamo di capire come si studia un linfonodo. Per esempio
un linfonodo sito nei pressi di una formazione tumorale, anche se non è metastatico, ci può dare
informazioni sul tipo di immunità che sta lavorando in quella situazione.
Se c’è una stimolazione di tipo B : la para-corticale (area verde nell’immagine indicata a lezione) si
riduce, mentre la corticale aumenta e i follicoli diventano più grandi e tendono anche a confluire
talvolta. Quando vediamo un linfonodo con queste caratteristiche vuol dire che c’è una forte
reattività in senso B.
Se invece c’è una stimolazione T: I follicoli sono quasi atrofici, vediamo soprattutto follicoli primari,
raramente i secondari. L’area para-corticale aumenta e aumenta il numero di quelle venule ad alto
endotelio, o epitelioidee, di cui abbiamo precedentemente parlato.
Se sono coinvolti i due sistemi, B e T: avremo un’espansione sia delle aree B che dell’area T.
Abbiamo visto come attorno al centro germinativo era identificabile una corona, si è visto che tale
corona è fatta in realtà di due zone che sono una zona più interna, vicina al centro germinativo, che
è la zona “mantellare” e una zona più esterna che è detta “marginale”, ultima zona del follicolo
linfatico. Tale zona marginale è rappresentata nel linfonodo ma la ritroviamo particolarmente
ingrandita soprattutto nelle zone extra-linfoghiandolari, per esempio nella milza raggiunge
un’espansione maggiore. Ai confini della zona marginale ci sono dei linfociti chiamati linfociti B
“monocitoidi” , che hanno un evidente citoplasma (in genere il linfocita piccolo non ha un
citoplasma ben evidente). Morfologicamente nella zona mantellare incontriamo cellule disposte in
maniera molto fitta con un pattern più omogeneo, mentre nella zona marginale le cellule sono più
distanziate e possiamo riconoscere anche cellule monocitoidi perché l’area monocitoide confina
con la zona marginale per cui è molto facile che rimangano anche degli elementi monocitoidi. Le
cellule B monocitoidi, che presentano come detto un evidente citoplasma, aumentano in
determinati processi patologici, neoplastici e non.
Percorso caratteristico dello sviluppo dei linfociti B :
Abbiamo parlato della
-“culla” dei linfociti, sono organi extra-linfoghiandolari in cui incontriamo i pre-linfociti, (…)-parola
non chiara- e il B maturo vergine che non ha ancora incontrato l’antigene. Tutti questi precursori
delle cellule linfoidi esprimono il Tdt , terminal-desossi-transferasi, caratteristica comune a tutti i
precursori, anche T. E in questa fase non esprimono ancora i marcatori di maturazione.
-A questo punto la cellula B entra nel linfonodo e la sua prima tappa è rappresentata dal divenire
cellula mantellare ( anch’essa cellula “clivata”, somiglia difatti al centrocita, non essendo il nucleo
perfettamente sferico) poi la maggior parte delle cellule entra nel centro germinativo, ma c’è una
-via secondaria quella dell’evoluzione a immunoblasto. In questo caso matura fino alle cellule
linfoplasmocitoidi e rappresenta una risposta più immediata immunitaria. Questi immunoblasti
presentano un nucleolo abbondante e nel citoplasma sono presenti immunoglobuline. In realtà la
cellula che ne produce di più è la cellula linfoplasmocitoide. Si è visto che molto spesso questa via
più rapida produce catene pesanti, soprattutto le IgE ( noi sappiamo che se abbiamo un’infezione
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in atto spesso andiamo a cercare le IgE). La cellula linfoplasmocitoide vuole emulare la
plasmacellula ma presenta in realtà a confronto un citoplasma scarso (la plasmacellula ha un
citoplasma abbondante, un reticolo e un apparato di Golgi molto sviluppati e una sintesi di
immunoglobuline elevatissima), un nucleo simile ( detto a “ruota di carro” anche se in realtà non è
mai effettivamente a ruota di carro, pur presentando questa caratteristica disposizione periferica di
cromatina tipo a barre).
---Se entra invece nel centro germinativo, cosa che interessa la maggior parte dei linfociti ( la
maturazione completa richiederà più tempo), diventa centroblasta, diventa centrocita (somigliante
molto quindi alla cellula mantellare) diventa cellula monocitoide e i centrociti e le cellule
monocitoidi incominciano a produrre Ig e poi abbiamo la più alta specializzazione B che è la
plasmacellula, anello terminale di questa maturazione.
Cosa facciamo per vedere se questi linfociti sono B?
-Marcatore classico dei linfociti B maturi è il CD20, tranne la plasmacellula, che perde il CD20;
-Linfocita meno maturo presenta invece il CD19;
Alcuni anni fa capitò che non riuscivamo a trovare più CD20. Siccome una delle terapie possibili per
linfomi è l’uso di anticorpi anti-CD20, alla base della nuova terapia biologica dei linfomi, quando
furono introdotti detti anticorpi, il linfocita B, che ha diciamo una sua “furbizia”, non espresse più il
CD20 appunto; e ci è capitato quindi che in alcuni casi di recidiva non si vedeva più CD20. In questi
casi, si è ricorso allora alla ricerca, tramite un anticorpo diciamo “di riserva”, di -----una particolare
proteina nucleare dei linfociti B PAX 5. Questa proteina viene appunto presa in considerazione
quando CD20 crea dei problemi, solo che è una positività nucleare mentre CD20 è una positività di
membrana;
-Cellule mantellari e marginali hanno innanzitutto marcatori comuni la bcl 2, perché a questo
livello, nella corona dei linfociti, viene inibita la necrosi apoptotica ( e la bcl 2 ha un ruolo proprio
nei meccanismi molecolari e biochimici preposti alla apoptosi). Le cellule mantellari hanno inoltre
la ciclina D1, poi il CD 5 e poi il ki 67, marcatore di proliferazione;
Quindi per le cellule della zona marginale c’è un criterio: faccio la bcl 2 e così so che sono cellule
della corona esterna del follicolo, se sono ciclina D1 e CD5 positive e esprimono il ki 67 allora sono
cellule mantellari, se sono ciclina D1 e CD5 negative sono allora cellule della zona marginale.
Quindi allo stato attuale delle nostre conoscenze la zona marginale si identifica per sottrazione,
non esprimendo marcatori delle cellule mantellari;
-Per il centro germinativo abbiamo marcatori quali soprattutto il CD 10 e la bcl 6 quindi per sapere
se sono cellule del follicolo ricerco questi due marcatori; Cellule scarry sky sn marcate da CD 68.
-Per le cellule B monocitoidi il marcatore è T-bet, fattore di trascrizione specifico;
Quindi noi disponendo di otto, nove anticorpi possiamo ricavare una serie di informazioni. (Sono
CD20 + tutte le cellule B sia quelle del mantello (in senso lato) che quelle del centro germinativo)
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Ritorniamo un attimo alla descrizione del linfonodo: sotto la capsula abbiamo il “seno linfatico
marginale” che rappresenta la porta di ingresso degli antigeni e corpi estranei, e dello seno
linfatico marginale, all’interno del linfonodo si dirada in seni linfatici intermedi. All’interno di
questi seni linfatici possiamo trovare macrofagi, linfociti e materiale estraneo. Vedremo che ci
sono particolari processi infiammatori in cui questi seni linfatici si ingrandiscono. Il seno linfatico
esprimerà, o meglio l’endotelio che lo costituisce esprimerà, il marcatore dei vasi, il CD 34. ( i
macrofagi esprimeranno invece il CD 68, marcatore di quasi tutti i macrofagi). Il processo di
dilatazione dei seni, che solitamente sono “fessuriformi”, prende il nome di seno-istiocitosi
essendo soprattutto presenti nei seni istiociti macrofagi.
Ritornando infine sulle venule ad alto endotelio che hanno un’importanza strategica. Potremmo
immaginare questo sistema di venule come una “dogana” che disciplina la ri-circolazione dei
linfociti, il transito cellulare, attraverso particolari recettori. E in alcuni casi può aversi una
“chiusura” di dette venule, che divengono “impermeabili” ai segnali esterni, per situazioni
problematiche linfonodali che richiedano l’”isolamento” del linfonodo in qualche modo. Altrimenti
attraverso i messaggi veicolati soprattutto dai linfociti T il linfonodo viene eventualmente reclutato.
Hanno dunque una loro centralità di funzione. Le cellule endoteliali che le costituiscono esprimono
il CD 34 e sono cellule globose, cellule abbondanti ed in genere il loro lume è molto piccolo in
quanto funzionano da filtro.
Osserviamo adesso i linfociti T
Dei linfociti T in effetti non sappiamo molto, anche se comunque ne riparleremo poi a proposito
del timo. Sappiamo che c’è un piccolo linfocita T e un grande linfocita T che somiglia
all’immunoblasta. Ma c’è una differenza l’immunoblasta T ha un nucleo simile al B ma presenta
uno scarso citoplasma, anche perché non deve produrre immunoglobuline. Marcatore comune
della serie T è il CD 3. Qualche cellula T può essere presente anche a livello del follicolo linfatico, in
quanto veicola informazioni, ma comunque l’area in cui sono maggiormente presenti è
sicuramente l’area para-corticale, sotto ai follicoli linfatici. Possiamo vedere se sono attivati, ma è
poco importante, lasciamo perdere. Possiamo vedere con marcatori quali CD 4 e CD 8
rispettivamente se sono T helper o T soppressor. Nella paracorticale del linfonodo abbiamo un
rapporto caratteristico tra CD 4 e CD 8 tale che i CD 4 sono almeno tre volte più numerosi dei CD 8,
quindi avremo un rapporto almeno di 3:1 o 4:1. Vedremo delle patologie in cui questo rapporto o
si inverte o comunque non viene mantenuto. Volendo essere proprio pignoli, una volta noi
parlavamo di macrofagi genericamente, mentre oggi distinguiamo macrofagi e cellule dendritiche
che hanno pure un nucleo chiaro, ma presentano dei prolungamenti citoplasmatici caratteristici
( da cui appunto dendritiche) e che sono di vari tipi:
-Le prime cellule dendritiche (vedremo che ci sono patologie che coinvolgono soprattutto queste
cellule) si distribuiscono soprattutto vicino ai seni linfatici e sono le cellule di Langherans che
troviamo anche in distretti extra-linfoghiandolari, come la cute, e hanno funzione di primo
contatto con gli antigeni. Loro marcatore è il CD 1a. (nei miei appunti ho trovato questo dato sul
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marcatore ma non nella sbobbinatura, probabilmente l’avrò preso dalle slides, comunque volevo
segnalarvelo).
-Poi abbiamo cellule dendritiche site all’interno dei follicoli, cellule follicolari che sono a nucleo
chiaro, con un citoplasma particolare, con dei prolungamenti diciamo, come in generale tutte
queste cellule e che sono CD 23 + e hanno funzione di produzione proteine a funzione antiapoptotica. Sono importanti in quanto se noi in un linfonodo, a seguito di un processo patologico
più o meno importante, vogliamo sapere dove si trovava il centro germinativo prima di tale
processo, se facciamo il CD 23 ritroviamo la precedente sede di detto follicolo, e se saranno
dispersi in qualche modo, disordinati nel contesto linfonodale, risaliremo al fatto che è accaduto
qualche fenomeno che ha determinato questo sconvolgimento. Il centro germinativo è pieno di
queste cellule.
-Infine abbiamo le cellule interdigitate che partecipano al trasporto dei linfociti, per esempio verso
i linfociti B, per la produzione poi di anticorpi.
Per quanto riguarda poi la zona midollare del linfonodo, c’è in realtà poco da dire. E’ un’area
prevalentemente B, ricca di vasi, e ricca di plasmacellule. La plasmacellula non esprime il CD 20 ma
un suo marcatore specifico che è il CD 138.
Cosa fa l’anatomopatologo quando è dinanzi ad un linfonodo?
Innanzitutto deve scegliere il trattamento. Oggi la maggior parte degli antigeni resiste al
trattamento in formalina-paraffina, che è il trattamento classico. Solo particolari antigeni non
resistono a detto trattamento, bensì vengono denaturati e si deve dunque in questi casi congelare
il linfonodo, ma questo oggi si verifica molto raramente;
- C’è una morfologia tradizionale, che è alla base di tutto, ossia si procede all’osservazione del
linfonodo.
-Possiamo ricorrere ad indagini istochimiche, ad esempio è importante il reticolo, che ci da
informazioni riguardo all’impalcatura ed in genere il reticolo in un linfonodo è un reticolo sottile.
Già in base al reticolo possiamo distinguere leucemie e linfomi, in genere nel linfoma il reticolo è
distrutto, mentre nella leucemia c’è una forma di sostituzione delle cellule che lo costituiscono.
-Poi abbiamo l’immuno-istochimica, con la ricerca di tutti i marcatori prima visti ed anche altri;
-Metodiche di ibridazione in situ ossia metodiche FISH;
-l’analisi molecolare per particolari applicazioni;
-oggi si va molto diffondendo la cito-fluorimetria sui linfonodi che è una metodica molto semplice,
che prevede la possibilità di estrarre con una siringa i linfociti dal linfonodo, metterli nel citofluorimetro mediante anticorpi e avere già un’analisi quantitativa delle diverse popolazioni e
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sottopopolazioni linfoidi così d avere già un orientamento riguardo alla dominanza eventuale di
alcune di esse. Che già darà informazioni sulla possibilità che sia o meno un processo neoplastico.
-e ancora ci sono altre tecniche di cui però non parleremo, come per esempio il “ micro-array”, che
si usa solo per applicazioni scientifiche e difficilmente diagnostica. Una tecnica, che però si utilizza,
seppur raramente, quando ci troviamo di fronte a dei linfomi anaplastici in cui non riusciamo a
capire mediante marcatori se ci troviamo di fronte a cellule B, T o altro, ricorriamo a tecniche di riarrangiamento genico. Tenendo presente che ci sono ad esempio delle regioni per le Ig espresse
solo dai linfociti B, se troviamo un ri-arrangiamento già possiamo fare diagnosi di linfoma, o regioni
che codificano per i recettori dei linfociti B. Così da risalire alla popolazione di appartenenza di
cellule non identificate precedentemente mediante marcatori.
Quando facciamo la biopsia linfoghiandolare?
Non è mai da ritenersi una prima scelta. Bensì come un’ultima spiaggia, in condizioni in cui non
abbiamo altri mezzi per fare diagnosi o abbiamo necessità di confermare una diagnosi. Indicazioni
sono:
-linfo-adenopatia persistente da cause ignote (la linfo-adenopatia è la patologia più frequente nel
mondo ed è necessario quindi che sia persistente e da causa ignota);
-una sintomatologia clinica sospetta ( ad esempio, paradossalmente, le febbricole soprattutto
intermittenti accompagnate a sudorazione, ci fanno considerare anche un linfoma);
-conferma diagnostica;
-stadiazione ( esempio il linfonodo sentinella);
-follow-up ( ad esempio in un paziente HIV+, con un rigonfiamento linfo-ghiandolare, vogliamo
sapere se è già AIDS, se è un infezione opportunistica, se c’è una neoplasia, non abbiamo altro
sistema se non u a biopsia linfo-ghiandolare).
RACCOMANDAZINI:
-notizie cliniche accurate;
-sede idonea (non ascellare, non inguinale in quanto sono tipicamente sedi “inquinate” in cui si
hanno linfonodi irritati di cui spesso non si ha conoscenza ad esempio da sudore, deodorante,
processi fibrotici di vecchia data, certo se abbiamo solamente questi linfonodi a disposizione
questa raccomandazione non sarà valida, altrimenti sono da preferirsi ad esempio i linfonodi
latero-cervicali);
-dimensioni adeguate, prendere il linfonodo più grande (più grande è più vuol dire che il processo
è andato avanti, più è diagnostico);
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-asportazione in toto (evitare traumatismi). Sono possibili aderenze per cui si rischia,
erroneamente, di prendere il linfonodo a “pezzetti” così alterando la topografia del linfonodo.
La citologia aspirativa può sostituire la biopsia linfonodale?
Se la diagnosi si basa anche su dei criteri topografici, no. Difficilmente ad esempio in un linfoma
troveremo delle atipie marcatissime come in un cancro della mammella, per cui il criterio
principale è topografico. Quando prendiamo delle cellule disperse non sappiamo bene la zona
dalla quale le abbiamo prese e non possiamo ricostruire bene la topografia di una struttura, per cui
saremo in grado poi di fare una diagnosi? Abbiamo sicuramente altri ausili, come ad esempio la
cito-fluorimetria, ma sicuramente quello che si fa con l’istologia non si può fare in altri modi. Nella
diagnostica differenziale tra linfomi e linfoadeniti o comunque linfo-adenopatie di vario tipo, la
diagnostica citologica ha scarsa sensibilità e specificità. Se invece il quesito che ci poniamo è
diverso, ad esempio non ci interessa sapere se è linfoma o altro, o che tipo di linfoma è, ma ci
interessa sapere piuttosto se questo ingrossamento è legato ad un processo primitivo o
secondario, ossia vogliamo sapere se è una metastasi allora la citologia aspirativa serve. Perché ci
consente di vedere le cellule epiteliali atipiche che ci permettono di escludere il linfoma. Tuttavia
va considerato che soprattutto a livello latero-cervicale possiamo incontrare alcune problematiche
che possono essere causa di errore diagnostico. Per esempio nei linfonodi cervicali alti è probabile
incontrare isole di tessuto salivare, così come possiamo trovare delle isole di linfonodo presenti
nella parotide (per cause embriologiche che non stiamo a trattare). E trovare cellule epiteliali in un
linfonodo potrebbe erroneamente farci pensare ad una metastasi, invece conoscendo il problema
posso andare a vedere che cellule epiteliali sono, come sono disposte e considerare un eterotopia,
ossia dislocazione anomala all’interno del linfonodo; ancora è possibile incontrare siti di
endometriosi.
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Lezione 2 –secondo semestre
Linfoadeniti
Linfoadeniti granulomatose
Identifichiamo tre categorie di linfoadeniti granulomatose:
•
Da materiale esogeno (penetrato all’interno)
•
Con necrosi ascessuale
•
Con necrosi non ascessuale
La caratteristica comune di queste linfoadeniti è il granuloma.Il granuloma è una struttura
costituita da cellule macrofagiche altamente specializzate che prendono il nome di cellule
epitelioidi (cioè cellule che hanno abbondante citoplasma acidofilo e pertanto somigliano
lontanamente alle cellule epiteliali;questa ricchezza di citoplasma si associa ad abbondanza
di enzimi ed attività metaboliche citoplasmatiche); oltre alle macrofagiche, ci sono le cellule
giganti plurinucleate, che sono sempre macrofagi e hanno molti nuclei disposti
perifericamente a ferro di cavallo (in tal caso si chiamano cellule di Langhans e sono
caratteristiche di certi processi morbosi) oppure al centro (in tal caso sono dette cellule da
corpo estraneo). Attorno a questa “struttura di base” c’è un alone periferico costituito da
linfociti e plasmacellule.
Nella formazione del granuloma i linfociti T CD4 hanno un ruolo fondamentale nella
stimolazione macrofagica, infatti nei pazienti immunodepressi e particolarmente nei
pazienti con AIDS non si trovano granulomi, poiché mancano i linfociti T CD4. Il granuloma si
forma quando la reattività dei linfociti B e T non è adeguata alla difesa: ad esempio, in caso
di penetrazione materiale esogeno, la reazione granulomatosa si origina nel tentativo di
circoscrivere la penetrazione di sostanze estranee all’organismo.
Il granuloma può evolvere in necrosi , in calcificazione o fibrosi.
Linfoadeniti da materiale esogeno
Uno dei materiali esogeni che più frequentemente origina queste linfoadeniti è il silicone,
che può produrre delle vere e proprie patologie deformanti(specie nell’ambito della
chirurgia plastica), nonché processi autoimmuni. Nelle moderne protesi mammarie ci sono
invece siliconi che danno più raramente problemi del genere, ma possono comunque
determinare delle reazioni granulomatose talmente imponenti e deformanti da poter essere
in alcuni casi confuse con cancro infiammatorio della mammella.
Anche il materiale usato per i tatuaggi può causare linfoadeniti.
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Tra le altre cause di linfadenite granulomatosa da corpo estraneo ci sono i mezzi di
contrasto lipidici (che si iniettano nei linfonodi per eseguire linfoangiografie),
l’iperlipidemia, l’oro ( i Sali d’oro sono dei farmaci che si usano nel trattamento di malattie
autoimmuni), i materiali dentari, le protesi metalliche ( come le protesi d’anca: è stato
pubblicato tempo fa il caso di un paziente che sviluppò una reazione granulomatosa e lupus
eritematoso sistemico).
Il prof commenta delle slide:
slide1: all’esame anatomopatologico un granuloma appare come formato da “bolle”: i lipidi
vengono eliminati dai processi di lavorazione (xilolo, alcool)e rimane la cavità che prima lo
conteneva; sono visibili le cellule giganti plurinucleate.
slide2: i mdc lipidici possono dare senoistiocitosi, con seni molto dilatati e ripieni di
materiale lipidico.
slide3: è relativa al caso del paziente che sviluppa reazione alla protesi d’anca. Visibile il
materiale nerastro proveniente dalla protesi che ha scatenato il processo autoimmune.
Linfoadeniti con necrosi ascessuale
In questo caso c’è il granuloma e al centro la necrosi, con granulociti. Comprende
moltissime forme.
La linforeticulosi da inoculazione (malattia da graffio di gatto) è causata da Bartonella
Henselae, la quale non può da sola oltrepassare la barriera cutanea e ha bisogno di una
lesione per entrare (graffi di gatto o altri tipi di lesioni). Nel sito di inoculazione compare
una lesione cutanea, tumefazione, papula o eritema, che tende a scomparire. I germi si
propagano ai linfonodi per cui dopo qualche settimana si determina una linfoadenite con
tumefazione nei linfonodi di drenaggio e focolai ascessuali che si possono associare a rash
cutanei e varie complicanze.
Il linfogranuloma venereo è sessualmente trasmissibile e il responsabile è la Clamidia
Trachomatis. Nella sede di inoculazione (genitali) compaiono piccole vescicole, poi il
processo si estende ai linfonodi dove si forma una megalinfoadenopatia, talmente
ascessuale che tende a fistolizzarsi e a determinare dei tragitti fistolosi a livello inguinale, da
cui fuoriesce materiale necrotico e ascessuale. Nella donna la malattia può assumere un
andamento più pericoloso perché sono colpiti anche i linfonodi pelvici, con quadro di
maggiore gravità perché per la fistolizzazione si può avere una disseminazione extranodale.
Il prof commenta delle slide sulla linforeticulosi:
slide1: linforeticulosi da inoculazione;si vede il graffio da gatto;
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slide2: si vedono due piccole tumefazioni nella sede di inoculazione;
slide3: rigonfiamento di linfonodo sottomandibolare, associato a rash e roseole della cute.
Slide4:con esami immunoistochimici si isola la bartonella, in fase iniziale. All’esame
istologico si vedono macrofagi epitelioidi, alone di linfociti e plasmacellule. In fase più
avanzata si distinguono al centro del granuloma dei granulociti in disfacimento.
Il prof commenta ora delle slide sul linfogranuloma venereo:
slide1:si vedono masse linfonodali molto grosse, in sede inguinale, perivulvare. A differenze
della linforeticulosi c’è abbondante necrosi linfonodale, con tragitti fistolosi e
coinvolgimento di linfonodi adiacenti sicchè si formano masse di notevoli dimensioni.
Linfoadeniti granulomatose non necrotiche o con necrosi non ascessuale
•
La tubercolosi primaria, spesso polmonare, non forma granulomi, ma c’è una
essudazione a causa di una reazione aspecifica; in fase post primaria c’è invece la
presenza di granulomi. Le linfoadeniti tubercolari sono processi primitivi del linfonodo,
non si tratta della tubercolosi classica. Ricordiamo infatti che, nella tbc classica, il focolaio
primario ha tre fondamenta :il focolaio polmonare, il linfonodo che partecipa al processo
e la linfangite(interessamento dei vasi linfatici). In questo caso però non è così, perché
non si tratta di una tbc linfoghiandolare secondaria al focolaio polmonare, ma il
linfonodo è la sede di ingresso e del processo principale. In tal caso sono responsabili dei
micobatteri atipici di varia natura: era una patologia quasi scomparsa nelle nostre zone,
ma ricomparsa a causa della presenza di extracomunitari. Questa forma di tbc è anche
detta scrofula perché conferisce al volto la forma della testa di un maiale, per
ringonfiamento dei linfonodi laterocervicali, retromandibolari , sottomandibolari. I
micobatteri atipici responsabili della linfoadenite tubercolare primitiva possono dare tre
tipi di pattern clinici e anatomopatologici:
•
Forma fibroepitelioidea: piccoli granulomi ad evoluzione fibrotica, si formano quando le
difese dell’organismo sono molto efficienti
•
Forma caseosa: quando la virulenza dei germi supera la capacità di difesa dell’organismo
si ha una necrosi caseosa, non mediata da granulociti. E’ la forma che determina
maggiormente deformazione del volto.
•
Forma mista
•
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•
La sarcoidosi può coinvolgere i linfonodi in forma secondaria o in forma primitiva. In
quest’ultimo caso si tratta di linfoadenite granulomatosa primitiva senza necrosi ( si può
però osservare al centro del granuloma del connettivo).
•
•
Il prof commenta slide su tbc:
•
slide1: si osserva il ringonfiamento linfonodale presente nella scrofula
•
slide2: necrosi caseosa di un linfonodo
•
slide3:necrosi caseosa centrale dall’aspetto eosinofilo, perifericamente tessuto
granulomatoso.
•
Slide4: cellula gigante con nuclei a ferro di cavallo(caratteristico ma non specifico della
tbc);il metodo ancora oggi usato in questi casi è la colorazione di zihel nielsen con la
fucsina, poiché i micobatteri sono alcol-acido resistenti.
•
•
Il prof passa alle slide sulla sarcoidosi:
slide1: granuloma simile alla tbc, ma non ha necrosi, è più piccolo e i suoi limiti sono più
netti, presenta i cosiddetti corpi asteroidi(cellule con prolungamenti acidofili.
•
•
•
Linfoadeniti non granulomatose
La mononucleosi infettiva è causata dall’Epstein Barr virus. In realtà la sua diagnosi non
dovrebbe basarsi sulla biopsia, dovrebbe essere riconosciuta prima. Nella sua forma classica
si presenta con angina violenta ed esplosiva , segue poi tumefazione linfonodale testa-collo
e dei linfonodi retronucali(a differenza della tbc); può associarsi a epatomegalia. In genere si
risolve in poco tempo, sono molto diffuse forme subcliniche che non vengono nemmeno
riconosciute. Facendo un esame ematologico accurato si evidenziano linfociti atipici (cellule
di Pfeiffer). Ci sono poi delle forme di mononucleosi che sono meno acute e vanno verso la
cronicizzazione, si presentano con febbricola, sudorazione, astenia. Se si fa la biopsia
linfoghiandolare , si osserva:
•
una iperplasia follicolare esplosiva ( con iperreattività dei linfociti B), tanto che
facendo un agoaspirato si potrebbe confondere con un linfoma a causa della grande
presenza di centrociti e centroblasti.
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•
Una iperplasia delle cellula monocitoidi B (sono i precursori delle plasmacellule)
•
Presenza di voluminosi monoblasti con immagini atipiche; addirittura vi sono cellule
simili alle cellule di reid-stenberg del linfoma di hodgkin (anche questo può creare
dubbi diagnostici
•
I sinusoidi sono conservati
Commento di slide:
slide1:si osserva un voluminoso centro germinativo, con cellule starry sky
slide2: cellula con 2 nucleoli, cellule con macronucleoli, cellule molto pleomorfe..insomma ,
molte atipie, fequenti in infezione da epstein barr. Si possono ricercare le proteine
codificate dal virus.
slide3: cellula di hodgkin, mononucleata, con un grosso nucleolo a occhio di civetta;nella
mononucleosi troviamo invece delle cellule immunoblastiche(somiglianti alle cellule di
hodgkin) che hanno nucleolo acidofilo (normalmente l’immunoblasto ha nucleolo basofilo),
sono CD30+ ( e questo dimostra che sono immunoblasti)e sono circondate “ a rosetta” dai
linfociti T ( i linfociti T si raccolgono attorno a questi immunoblasti anomali); si osservano
anche numerose cellule CD20 essendoci una”esplosione”dei follicoli linfatici.
Linfoadenite hiv correlata: si manifesta nel sieropositivo e può precedere o accompagnare
l’AIDS conclamato. Tale linfoadenite , se osservata in stadi avanzati, può da sola essere
sufficiente a fare diagnosi di AIDS conclamato anche se il paziente ancora non mostra
infezioni opportunistiche o certi tipi di cancro tipici dell’AIDS conclamato. L’infezione da hiv
cominciò a diffondersi negli anni ’80 in tutto il mondo e c’erano determinate categorie a
rischio come i tossicodipendenti e gli omosessuali. C’è una fase iniziale con iperplasia
esplosiva dei follicoli ma non c’è niente di specifico e non si può parlare di AIDS (può
trattarsi anche solo di una normale iperplasia reattiva); successivamente c’è una fase tipica
dell’AIDS caratterizzata dai seguenti elementi diagnostici:
•
follicololisi(la corona attorno al centro germinativo si rompe)
•
disordine architetturale dei linfonodi con spostamento delle venule ad alto endotelio
verso l’interno (normalmente le venule ad alto endotelio si trovano nella zona
paracorticale, il loro spostamento è molto caratteristico di AIDS)
•
Alterazione o inversione del rapporto CD4/CD8; infatti il virus ha tropismo per le CD4
e le cellule dendritiche, per cui si ha un rapporto CD4/CD8 di 1:1 o addirittura
invertito; tale rapporto si inverte anche nella sarcoidosi, ma qui la diminuzione di CD4
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è relativa, dovuta ad un eccessivo consumo di CD4 nei tessuti( quindi ci sono meno
CD4 solo nel sangue). Invece in AIDS questa diminuzione di CD4 si riscontra in sangue
e tessuti, specialmente in fase di deplezione, in cui mancano cd4 e cellule dendritiche
anche a livello infonodale.
Il prof commenta slide:
slide1:iperplasia esplosiva di follicoli, che confluiscono; visibile anche la follicololisi.
Slide2:le venule ad alto endotelio penetrano nei follicoli. Già a piccolo ingrandimento si
vede che sono diminuite le cellule CD4 e quindi aumentano gli spazi ( le cd4 sono una
importante componente percentuale del linfonodo).
La linfoadenite di Piringer –Kutchinca è causata nel 90% dei casi da Toxoplasma Gondii,
piuttosto endemica nelle zone mediterranee. E’una linfoadenopatia non esplosiva,
moderata, che si manifesta nel giovane (quasi mai nel bambino) e questo può creare delle
difficoltà di diagnosi differenziale con i linfomi. Non si hanno dei granulomi, ma degli
accumuli molto piccoli di cellule epitelioidee ( il prof li definisce granulomi “bonsai” ma ci
invita a non usare questo termine all’esame);inoltre c’è aumento di B monicitoidi; infine, c’è
senioistiocitosi con linfociti anziché che con macrofagi.
Slide1: cellule con citoplasma acidofilo in regione paracorticale formano i granulomi
“bonsai”; cellule monocitoidi con citoplasma nel quale è possibile trovare delle
immunoglobuline.
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Prof costanzo
Le malattie vascolari piu’ importanti sono:
aterosclerosi;
ipertensione;
le malattie vascolari;
anomalie congenite.
Le anomalie congenite non le tratteremo,le potete trovare tranquillamente sui libri, è
un argomento piuttosto semplice. Tratteremo solo l’ aterosclerosi e le malattie
vascolari.
Le anomalie vascolari sono causa di patologie piuttosto evidenti sia nella clinica
attraverso 2 meccanismi principali:
1) un restringimento del lume con la manifestazione come aterosclerosi o trombosi
2)indebolimento del vaso con ripercussioni sulla membrana del vaso quindi
dilatazione e rottura.
la localizzazione dell’ aterosclerosi è a livello dell’ intima, al di sotto dell’ endotelio
c’è uno piccolo spazio occupato da tessuto connettivo poi c’è la media e l’
avventizia. Le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce sono i protagonisti
principali. le cellule muscolari lisce migrano all’ interno dell’ intima quando c’è la
patologia dell’ intima cercando di ricostruire sintetizzano molecole specifiche come il
collagene i proteoglicani e aiutano la formazione del nuovo tessuto perché c’è la
secrezione di fattori di crescita e citochine.
Aterosclerosi: il termine aterosclerosi è costituito da due parole: poltiglia e sclerosi
ovvero indurimento del vaso questo porta a perdita di elasticità della parete vasale
questo è il risultato di una formazione che noi abbiamo definito placca ateromasica
queste placche possono essere costituite da placca semplice o andare in contro a
calcificazione o aterosclerosi ialina e iperplastica che si evidenzia nei piccoli vasi.
All’ inizio abbiamo ispessimento focale dell’ intima con accumulo di lipidi che
possono essere molecole di colesterolo e poliesteri e si va a costituire il cosiddetto
pasticcio fibroso, assume un colorito bianco giallastro ed è costituito da 3 cellule
principali che sono:
le cellule muscolari lisce, i macrofagi, leucociti, un tessuto connettivo di nuova
formazione, deposito di lipidi in una matrice che viene chiamata extra e intra
cellulare.
Questo ispessimento intimale porta alla creazione di una nuova membrana, un nuovo
endotelio che chiamiamo neointima ed è costituito dalla migrazione delle cellule
muscolari lisce e dalla moltiplicazioni delle cellule intimali con sintesi delle proteine
della matrice extracellulare.
La stria lipidica è il precursore della placca ateromasica , si ritrova anche in età
precoce anche a ragazzi di 20 anni.
Una domanda che in genere fa il professore agli esami è :qual’ è l’ animale che non
presenta la stri a lipidica? È il pollo!!(interessante)
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Le dimensioni sono variabili ,1 cm, colorito giallastro
Descrivendo una slide: questo è il meccanismo con il quale si viene a costituire la
placca, vedete la migrazione delle cellule muscolari lisce con un aumento dello
spessore dell’ intima dove si va a determinare il cappuccio fibroso ,è l’ epitelio che si
ricostituisce ex novo. Questa è la fine del processo: c’è la ricostruzione completa
della placca con cappuccio fibroso e core centrale costituito da :nitriti cellulari,
cristalli di colesterolo, cellule schiumose, istiociti che cercano di riparare il danno e
restano intrappolati al centro della lesione. Mentre internamente c’è Una matrice
extracellulare data dalle cellule muscolari lisce che sono partite dalla media.
Questo è un riassunto di tutto il procedimento: si ha un danno vasale( provocato da
iperlipidemia ipertensione fumo) e una prima risposta a questo danno con adesione
leucocitaria risposta infiammatoria aumento permeabilità e i monociti aderiscono e
migrano nel luogo del danno, successivamente le cellule dell’ intima si vanno a
costituire al di sotto dell’ epitelio.
questo è il primo stadio dove si evidenzia la stria lipidica con formazione del
cappuccio ateromasico che come vedremo puo’ avere diversi quadri e poi si viene a
determinare l’ateroma. Questo è un vaso ,dove stanno le frecce c’è una stria lipidica
quali sono le lesioni dell’ aterosclerosi una volta formatisi gli ateromi:
questi possono presentare delle calcificazioni che si possono evidenziare con normali
rx tendono a far si che il vaso si trasformi in tubo rigido con rischio di rottura del
vaso.
si puo’ avere il caso in cui oltre alla placca si posso avere ulcerazione della placca
con formazione di trombi che causano ischemia a valle con rottura del cappuccio
fibroso e rottura della placca stessa.
a volte si possono avere processi di organizzazione della placca
nelle arterie di maggior calibro si possono avere atrofia del vaso a livello della media
con ischemia o compressione per cui possiamo avere gli aneurismi vasali e morte del
soggetto, è il caso di ricordare che in alcuni casi quando si hanno degli aneurismi il
processo che sta a monte non è mai riconosciuto.
Questa è un’ immagine che racchiude quello che abbiamo detto fino ad esso:
la formazione della stria lipidica,una riorganizzazione della stessa ,
formazione della placca, con l’ aumento della placca stessa possiamo avere
aneurisma ,rottura totale del vaso,occlusione, formazione del trombo con
occlusione,stenosi totale del vaso con ischemia nella zona irrorata dal vaso.
Questo è un reperto microscopico:intima che è aumentata di spessore con formazione
del cappuccio nella parte centrale,la parte fibrosa al di sopra del cappuccio
ateromasico, queste sono placche di spessore rilevante
Questo è lo stesso colorato con 1 metodo particolare per evidenziare la distribuzione
dell’ elastina,questa è la membrana elastica esterna e qui la parte centrale del
cappuccio ateromasico
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Qui è a maggiore ingrandiemnto si mettono in evidenza(i vuoti bianchi sono gli spazi
precendetemente occupati dalle molecole del colesterolo che si scioglie in paraffina).
Questa è una placca di medie dimensioni, è importante vedere non solo l’ aumento
della media ma anche che l’ intima inizia a circoscrivere e incorporare la placca
stessa, questo è un particolare del centro della placca ateromasica queste sono le
cellule schiumose e questi gli aghi di colesterolo che sono otticamente vuoti per i
motivi spiegati prima (26 min)
Questo è un particolare :questi sono gli aghi di colesterolo,questo è il cappuccio e
questa è una zona di fibrosi mentre questa è l’ intima e questo lo spazio della media
anche qui il punto di attacco della placca,qui il tessuto è diverso qui stiamo andando
in contro a un’ ulcerazione della placca dove a livello del cappuccio si va a sostituire
un nuovo tessuto vascolarizzato con possibile rottura e emorragie.
Qui c’è un altro esempio ed è la formazione…mentre il tessuto emorragico chiuso
dall’ endotelio che circoscrive la zona tende a chiudere il vaso,questo è il caso in cui
la neoformazione può staccarsi e andare in circolo come embolo.
Questo è un altro esempio una situazione di completa occlusione del vaso dove
vedete l’ ateroma è al di sotto il trombo è superiormente mentre questo piccolo
coagulo che puo’ andare in contro a riorganizzazione o rottura del coagulo stesso e
ritorniamo all’ esempio precedente.
A livello clinico possiamo evidenziare infarti ictus e quando la media perde la sua
elasticità possiamo avere aneurisma aortico. Per quanto riguarda la diminuita
perfusione possiamo avere vasculopatia agli arti inferiori, occlusioni di grossi vasi
come la mesenterica, morte cardiaca improvvisa, vasculopatia coronarica.
Prima hanno una distribuzione focale e successivamente invasione della media con i
classici aneurismi. Nelle arterie di piccolo calibro gli ateromi vano incontro a
occlusione del vaso stesso e quindi avremo lesioni ischemiche mentre nei vasi di
grande calibro possiamo avere aneurismi o trombi.
Riepilogando le caratteristiche piu’ importanti dell’ ateroma sono la stenosi che tende
a chiudere parzialmente o totalmente il flusso con ischemie o infarto del tessuto
servito;una trombosi dove un’ ulcerazione endoteliale stimola la formazione di
trombi che possono occludere il vaso con effetti gravi a distanza a seconda dell’
entità del coagulo, oppure possiamo avere gli aneurismi per indebolimento del vaso
stesso.
Questa è una classificazione che sta nei testi perché clinicamente la malattia si
manifesta con una fase silente invece noi grazi alle autopsie siamo riusciti a
ricostruire la lesione.
La lesione di fase prima: presenza di macrofagi isolati con molecole di colesterolo.
Il secondo stadio: inizio e preparazione della stria lipidica, che vedete è ancora
clinicamente silente
Terzo stadio: accumulo di lipidi maggiore,c’è la costituzione della placca con
componente extracellulare a livello della media.
Quarto stadio: composizione dell’ ateroma.
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Infine c’è la costituzione del cappuccio ateromasico con processi di fibrosi in un
secondo momento come risposta alla durata del danno.
Quinto stadio: formazione del trombo di colesterolo o emorragico o altro.
La malattia si manifesta clinicamente se c’è un aneurisma o altre complicanze.
Fattori di rischi:
l’ eta, la stria lipidica si forma anche precocemente nei giovani(reperto autoptico)
sesso maschile; predisposizione familiare;stile di vita;dieta;abitudini personali;
elevata iperlipidemia con elevata colesterolemia ,elevati livelli di ldl, ipertensione,
fumo di sigaretta, diabete, iperomocisteinemia, fattori che agiscono sulla
coagulazione o altri fattori.
Le cause: noi anatomo patologi la identifichiamo in un’ ipotesi di reazione a danno
vasale ,l’ aterosclerosi è una risposta infiammatoria a livello del danno vasale
precisamente dell’ endotelio, il danno endoteliale porta a disfunzione dell’ endotelio
con aumento della permeabilità e adesione e migrazione dei leucociti
successivamente c’è un apporto di ldl ,successivamente adesione di mociti e altri
leucociti seguito da migrazione con trasformazione in macrofagi adesione di piastrine
e leucociti per fattori che si liberano da piastrine e macrofagi si ha la migrazione delle
cellule vascolari lisce a livello dell’ intima con proliferazione delle stesse e
costituzione del cappuccio ateromasico e vanno a definire il materiale extracellulare.
(39.00)
Le vasculiti:
inquadrare tutte le patologie da un punto di vista anatomo patologico no clinico.
Alcune vasculiti sono correlate ad alcune malattie.
Aspetto clinico:febbre ,mialgia, artralgia, malessere generale
Aspetto istologico:danno della parete vasale puo’ essere provocato da agenti infettivi
o da processi infiammatori mediati immunologicamente
Le cause:possiamo avere cause infettive, causa immunologica, e una causa ignota
Classificazione: 3 gruppi a seconda delle 3 cause. ma da un punto di vista anatomo
patologico è meglio la classificazione che si basa sulla morfologia del vaso. Dei
grandi vasi,dei vasi medi e dei piccoli vasi.
Per i grandi vasi abbiamo:
l’ arterite a cellule giganti è una vasculite granulomatosa in genere dell’ aorta e dei
sue rami principali con una predilezione per le sue collaterali exracraniche, in genere
si manifesta in pazienti oltre 50 anni e si associa a una polimialgite reumatica.
Arterite di (takaiazu)???……:infiammazione granulomatosa dell’ aorta o rami
principali colpisce pazienti di età inferiore a 50 anni.
Per i vasi di medio calibro abbiamo:
la poliaerterite nodosa
la malattia di Kawasaki
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La poliartrite nodosa: è un’infiammazione necrotizzante(piccole e medie arterie) non
è associata alla patologia delle glomerulonefriti ma la posisamo ritrovare in alcune
patlogie cutanee
La malattia di Kawasaki: associata a patologie cutanee, spesso sono interessate le
coronarie, si puo’ spesso ritrovare nel bambino.
Per i vasi di piccolo calibro:
…….:c’è un’ infiammazione granulomatosa che interessa esclusivamente l’ apparato
respiratorio portando delle lesioni necrotizzanti, è presente anche nelle
glomerulonefriti necrotizzanti.
sindrome di....strauss: la classica infiammazione di eosinofili, è associata anche a
un’infiammazione granulomatosa respiratoria, spesso è associata all’ asma nei
bambini.
Poliangite microscopica: si manifesta con depositi di IG porta a un’arterite quasi(?)
necrotizzante
Porpora di henloch sheloch: ci sono depositi di immunocopmplessi di IGa
caratterizza alcune patologie del tratto gastroenterico, della cute e renale ,delle
glomerulonefriti
Vasculiti crioglobulinemiche essenziali: a livello cutaneo e del glomerulo con
deposizione di complessi immuni di crioglobuline o con crioglobulinemia
esclusivamente sierica
Angioite luecocitoplastica cutanea:si manifesta a livello cutaneo e glomerulare con
prevalenza delle cellule leucocitarie con degranulazione delle cellule leucocitarie e
percio’ leucocitoplastica (1.00).
Qui c’è un’altra classificazione che troviamo spesso nei testi dove associano le cause
e la grandezza dei vasi ed è quindi più completa ma l’ ho portata giusto per farvela
vedere(grazie !!)
Per quanto riguarda l’ arterite a cellule giganti: è la più comune di queste patologie, è
un processo infiammatorio granulomatoso che colpisce le arterie elastiche grandi
medie e piccole con sede esclusivamente a livello dei vasi cranici temporale
vertebrali e oftalmico.le arterie possono sviluppar un restringimento nodulare perché
c’è una riduzione del lume e c’è una deposizione di alcuni neoformazioni che
chiameremo trombi ma da non confondere con i trombi arteriosclerotici infatti la
diagnosi differenziale va fatta prorpio con l’ aterosclerosi. gli aspetti microscopici
possono essere classificati in base a dei quadri
1)arterite granulomatosa a punta …:abbiamo un processo infiammatorio dove è
confinato a livello della media(no del’ intima come l’ aterosclerosi)ma la
caratteristica importante è una lesione che parte a livello della membrana elastica
interna, c’è un infiltrato infiammatorio cellulare dove predominano dei linfociti
plasmacellule e macrofagi essendo una infiammazione granulomatosa abbiamo la
presenza delle cellule tipo langhans tutto ciò proprio a livello del confine tra intima e
media e quindi in alcune zone c’è la rottura della membrana elastica esterna ciò porta
a una reazione della zona dove c’è la lesione.
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Un secondo quadro è dato dall’a arterite atipica: è atipica perché non è granulomatosa
,se ci sono sono rarissimi, c’è una panarterite con infiltrato costituito da linfociti
macrofagi neutrofili ma non le cellule di langhans.e c’è necrosi fibrinoide.
Terzo caso,arterite a cellule giganti: si crea un ispessimento intimale con una cicatrice
a livello della media data dalla formazione, maturazione di fibre collagene che vanno
a sostituire le lamine elastiche del vaso con rivestimento fibromuscolare per cascate
di citochine e fattori di crescita durante la flogosi attiva e perciò la formazione dei
classici noduli. La patogenesi è sconosciuta ma si pensa che ci sia un danno
provocato da una reazione immunologia al livello della parete arteriosa .
Descrizione di immagini:
Questo è un quadro microscopico:la colorazione è bicromica il contorno piu’ marcato
è la lamina esterna la rottura della lamina per invasioned ella flogosi e localizzazione
del processo flogistico a livello della media vedete il vaso quasi ostruito la media
travolta con oinfiltrazione anche dell’ intima c’è anche una partecipazione dell’
avventizia cpon invasione a tutto il vaso questa è una cellula gigant eocn nuclei alla
periferia quindi c’è infiammazione granulomatosi,qui c’è una colorazione speciale
che mettein evidenza l’ elastina, vedete in alcuni casi la membrana elastica esterna è
interrotte e in alcuni casi c’è la chiusura del vaso per l’ infiltrazione del processo
flogistico anche qui la freccia indica la rottura della lamina esterna,qua c’è una
necrosi fibrinoide con invasione a tutto spessore.infiltrato granulomatoso che invade
completamente. Qui la media si è ridotta mentre nell’a avventizia c’è la migrazione
dell’ infiltrato.qui vedete c’è una colorazione specile vedete l’0 infiammazione
granulomartosa con rottura della lamina esterna .questa è l’ occlusione di 1 vaso d
anon confondere ocn arteriosclerosi qua vedete la caratteristica delle cellule del
langans che ci fanno capire che è un trombo ma di un infiltrato granulomatosi di
vasculite.
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Anatomia Patologica
18\03\2011
Oggi chiudiamo il capitolo delle linfoadeniti per passare poi ai linfomi.
Linfoadenite dermatopatica.
Allora, questa che vedete è una linfoadenite frequentissima; già vi ho detto, d’altronde che la
patologia linfoghiandolare è la patologia in senso assoluto più frequente; da cosa è caratterizzata
questa? Dal fatto che le dermatiti di vario tipo, la psoriasi, le eritrodermie, dermatiti esfoliative, cioè
quelle dermatiti e dermatosi che provocano prurito; il prurito poi provoca grattamento e questo
determina un traumatismo a livello locale che consente la distruzione di alcune cellule, con perdita
di lipidi e di melanina; questa melanina, poi, attraverso i linfatici della cute va ai linfonodi e
determina questa linfoadenite; può succedere che siccome c’è un periodo di latenza tra la dermatite
e la linfoadenopatia, il paziente stesso non riferisce proprio all’anamnesi di aver avuto una
dermatite pruriginosa, anche perché magari è guarita con trattamenti opportuni e quindi non ricorda
più e le variazioni linfoghiandolari possono spesso essere eccessive, abbiamo anche delle
megalinfoadenomegalie che possono destare allarme nel paziente e nel clinico, perciò si arriva alla
biopsia. Cosa osserviamo a livello bioptico? La cosa più seria è che possiamo avere un
sovvertimento completo dell’architettura linfoghiandolare, per esempio non si vedono bene i
follicoli, il linfonodo è un po’ stravolto dall’accumulo di queste cellule chiare, la maggior parte
delle quali sono cellule dendritiche di cui abbiamo parlato, S-100 positive e che si accumulano per
smaltire questi depositi lipidici che noi vediamo, ma soprattutto vediamo i depositi di melanina.
Quando vediamo questo sappiamo che è una linfoadenite dermatopatica.
[IMMAGINE] Qua vedete un linfonodo, questa è la capsula, qui vedete delle strutture linfoidi,
addirittura non ci sono più i follicoli secondari che frequentemente troviamo nei linfonodi mentre
qui vediamo questo aspetto un po’ chiaro delle cellule che si accumulano sia a livello corticale che
paracorticale, queste caratteristiche ti danno l’impressione di una cosa seria, perché c’è lo
sconvolgimento dell’architettura e c’è una popolazione che infiltra diffusamente i linfonodi; se
andiamo a vedere a più forte ingrandimento qui vedete del pigmento melanocitario e qui vedete
queste cellule più chiare, le cellule non le vedete ancora perché è un piccolo ingrandimento, se
andiamo a fare un grande ingrandimento qui vedete la melanina che si accumula nelle cellule che
sono cellule dendritiche, difficili da dimostrare, ma hanno dei nuclei chiari, sono positive al CB-1a,
così come sono positive all’S-100 e allora abbiamo la conferma che si tratta di un accumulo di
queste cellule con melanina e tutto il resto ed il quadro della linfoadenite dermatopatica a questo
punto è completo.
Altre linfadeniti:
Malattia di Rosai-Dorfman
Tipica dell’età pediatrica che si presenta con un esordio clinico anche violento, ma poi, guarisce da
sola. Si presenta con un ingrossamento massivo dei linfonodi del collo e coinvolge tutte le mucose,
quindi la congiuntiva, la mucosa orale, del labbro, con lesioni eritrodermiche, desquamative, quindi
il quadro di una sindrome catarrale generale con una linfoadenopatia generalizzata. Se andiamo a
fare una biopsia linfoghiandolare (in un bambino questo quadro desta allarme, soprattutto per chi
non conosce questa patologia) troviamo un quadro allarmante perché vediamo i seni linfatici zaffati
da cellule macrofagiche un po’ anomale, atipiche decisamente, le quali hanno un’evidente azione
macrofagica e all’interno di queste cellule vediamo dei detriti cellulari e dei linfociti, un fenomeno
che ha un nome impronunciabile e si chiama “enperì covè”[(?)ho scritto come ha pronunciato]
ovvero la presenza di nuclei picnotici nei linfociti e all’interno del citoplasma.
Malattia di Kikuchi
Molto più frequente in Giappone, ma si verifica anche dalle nostre parti, è una linfoadenite
necrotizzante, anche questa caratterizzata, a volte, da linfociti circolanti atipici; fa parte del gruppo
di malattie senza ancora una precisa definizione eziopatogenetica.
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Malattia di Kawasaki
E’ una vasculite trombotica perché coinvolge l’intera parete dei vasi di piccolo calibro e che spesso
esordisce con una linfoadenite, anche se poi è sistemica, è quindi una malattia su base
autoimmunitaria.
[IMMAGINI] Ecco la malattia di Rosai-Dorfman: vedete che c’è un ingrossamento dei linfonodi, a
volte anche dei fenomeni erosivi o ulcerativi e la partecipazione degli occhi, delle palpebre, delle
congiuntive e un grossi pacchetti linfoghiandolari; cosa straordinaria è che questo guarisce entro
qualche settimana.[IMMAGINE] E qui vediamo invece come appare il quadro morfologico: questi
sono dei seni linfatici enormemente dilatati, anche qui l’architettura è scomposta perché i seni
linfatici si ingrandiscono enormemente e sono zaffati di queste cellule che adesso
vediamo[IMMAGINE] vedete queste cellule hanno un ampio citoplasma, è una malattia ancora
sconosciuta, abbiamo qualche cosa, ma non abbiamo ancora il quadro completo, vediamo
all’interno del citoplasma, vedete, questi sono tutti nuclei di linfociti moribondi o anche già morti e
qui vedete anche una cellula gigante plurinucleata, vedete c’è una cavità lisosomiale e all’interno
c’è un linfocita e ci sono anche detriti cellulari, queste cellule sono S-100 positive a conferma che,
probabilmente, appartengono anch’esse alla linea dendritica.[IMMAGINE] La malattia di Kikuchi è
molto rara da noi, caratterizzata da un’area di necrosi centrale, circondata da macrofagi,
immunoblasti e cellule linfocitarie e plasmacellulari, anche questa ha un decorso benigno, si
presenta con febbre modesta e in realtà tutte e tre queste linfoadeniti che vi ho descritto possono
associarsi a dei rush cutanei, per cui magari in un bambino si può pensare si tratti di una malattia
esantematica e invece non è così. La malattia di Kawasaki presenta alcune caratteristiche cliniche
caratteristiche: la lingua a fragola, perché si sollevano tutte le papille, poi il labbro è rosso,
screpolato e poi vediamo questi rush cutanei, se andiamo a osservare l’esame istologico vediamo
dei vasi che tendono a trombizzare e tutta la parete è coinvolta da un infiltrato costituito da linfociti
e granulociti, si tratta di una vasculite autoimmune che coinvolge anche vasi e linfonodi.
Malattia di Castleman
E’ ancora una malattia affascinante perché ci presenta dei problemi. Esistono due forme: una forma
localizzata- a me sono capitati diversi casi- e una forma multicentrica, ovvero che coinvolge più
stazioni, la forma multicentrica è caratteristica dei soggetti sieropositivi AIDS e molto spesso
l’associazione con questa malattia rappresenta un aggravamento della prognosi perché esprime un
disordine del sistema immunitario, questo nei pazienti con AIDS, mentre la forma localizzata è una
forma benigna, talvolta può venire con una massa mediastinica, a me è capitato un caso con
un’enorme forma mediastinica che comprimeva le strutture mediastiniche; in entrambe le forme il
quadro morfologico è lo stesso: si vedono delle strutture follicolari, follicoli secondari centrati da
dei vasi, proprio delle arteriole, in un’architettura che ricorda la milza, in cui voi sapete che nella
polpa bianca il follicolo è centrato da un’arteriola e una delle ipotesi è che possa trattarsi di
un’amartoma, cioè di un’eterotopia di tessuto splenico in un’arteria anomala, ma in realtà non è
così, perché poi si presenta anche con una sintomatologia: c’è febbre, anemia,
ipergammaglobulinemia e quella massa mediastinica di cui vi parlavo, ovviamente se rimuoviamo
questa massa il paziente non ha più problemi. La diagnosi non è semplice, ma la malattia è benigna.
Esiste anche una varietà di questa forma che si accompagna ad una grande ricchezza di
plasmacellule, la “varietà plasmacellulare”ma è una sottovarietà perché in tutte queste forme c’è
sempre quel quadro angiofollicolare che è la caratteristica esclusiva di questa patologia, eccolo
qui[IMMAGINE], qui vedete una struttura che sembra una milza, quasi una polpa bianca,
all’interno vediamo delle strutture ampie che sono dei vasi, un’altra caratteristica comune con la
milza è che non ha i seni linfatici linfoistoghiandolari; ecco qui cosa succede all’interno del
follicolo, vedete, questo è il centro germinativo, all’interno penetrano questi vasi che a volte
formano come dei glomerulomi, dei grovigli vascolari e hanno una tipica struttura “ad anfiteatro”,
cioè tutti i linfociti si dispongono intorno[IMMAGINE]questa è la varietà plasmacellulare perché è
ricca di plasmacellule.Questo è un riepilogo:
Linfoadeniti granulomatose, sono tutte quelle di cui abbiamo parlato:
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-
da materiale estraneo, compresi coloranti e tatuaggi;
con necrosi ascessuale, la cosiddetta linforeticulosi da inoculazione,il linfogranuloma
venereo ed altre linfoadeniti meno frequenti tra cui la tularemia o la Yersinia, che dà un
quadro da addome acuto che è in realtà una linfadenite mesenterica che determina anche
necrosi sia dell’appendice, sia di altri organi, di altre strutture intestinali e può esordire
anche con una peritonite con difficile individuazione della Yersinia;
- con necrosi non ascessuale, la tubercolosi, la sarcoidosi, attualmente sto studiando una
famiglia con linfogranulomi nelle sedi più inopportune, il padre in sede laterocervicale, il
figlio al cuoi capelluto, la madre in sede ascellare, siccome è una famiglia di provincia
desumo che ci sia qualche corpo estraneo o qualche insetto che io non conosco, ho
consigliato di fare un’indagine sierologia, non è sicuramente tubercolosi, ma tra i casi che
possono venire all’osservazione anche la brucellosi rientra in questo capitolo che è una
classica malattia degli allevatori di bestiame;
- linfoadeniti non granulomatose: mononucleosi, della Piringer –Kuchinka, linfoadenite
correlata ad HIV, della Rosai-Dorfmann, Kikuchi, malattia di Castleman e così via.
Abbiamo esaurito così un argomento molto complesso, in realtà ne esistono tantissime. Sui libri
di testo spesso si fa l’errore di classificare per eziologia, dando l’impressione che l’anatomo
patologo sempre possa risalire all’eziologia, ma non è così; per esempio, nel caso della
toxoplasmosi, nel 90% corrisponde a Toxoplasma, ma c’è un 10% che non corrisponde; inoltre
esistono una marea di linfadeniti virali; in realtà l’anatomopatologo da l’input, questo quadro è
così e così, si consigliano le seguenti indagini(SPECT, o altro).Ad esempio quando facciamo
diagnosi di Piringer-Kuchinka,chiediamo al clinico anche il test per il toxoplasma.
Esistono anche delle linfoadenopatie cosiddette “reattive”, nei bambini possiamo trovare il
cosiddetto “timo linfatico”, caratterizzato da un’iperplasia dell’anello del Waldeyer di tutti i
linfonodi e sono quasi reattivi, ci sono dei soggetti predisposti, “stato linfatico” si chiamava una
volta, ora non conosco il termine moderno. Abbiamo anche la linfoadenopatia reattiva ai
tumori, il linfonodo che si toglie quando si fa l’intervento di chirurgia di un cancro nelle varie
sedi anche quando non è sede di metastasi manifesta una reattività; ricordate all’inizio, parlando
del linfonodo normale, abbiamo parlato di una reattività di tipo B e di tipo T, la reattività con
prognosi migliore è quella legata ai linfociti T, paradossalmente i linfociti B non sono efficaci;
quindi quando vediamo una iperplasia delle aree B nei linfonodi adiacenti ad un cancro, non è
un buon segno, se , però, troviamo una forte reattività T, possibilmente con cellule epitelio idee
è un buon segno, vuol dire che il linfonodo reagisce bene e difficilmente è sede di metastasi.
Abbiamo poi una forma che può derivare anche da linfonodi piccoli, quando la diagnosi non è
ancora conclamata, l’iperplasia linfoide è detta “atipica”, che può avere molte cause, che però
va fatta in via del tutto eccezionale perché è imprecisa. Linfadeniti iatrogene, tra cui alcune
molto note come quella da methotrexate, che rappresenta un farmaco di terzo-quarto livello nel
trattamento delle psoriasi gravi, aggressive, o nell’artrite reumatoide; nei trapiantati; poi
abbiamo le forme nei pazienti con trattamento per piccolo male,soprattutto con
anticonvulsivanti che danno un quadro di linfadenite addirittura pseudolinfomatosa. Questo
succede pure nel lupus eritematoso,però se togliamo il farmaco,il linfonodo ritorna nelle
condizioni normali. Ci sono anche forme legate al segreto,un farmaco molto usato,o
all’indometacina. Le collagenopatie. Talvolta c’è un’altra lesione che non conosciamo
bene,dove i seni linfatici,che sono dei seni che hanno solo un endotelio sottile, seni linfatici
intermedi e marginali,invece ci sono delle patologie caratterizzate da una trasformazione
vascolare dei seni,cioè questi anziché avere solo endotelio,acquisiscono la parete propria dei
vasi,con tutti gli strati. Perché avvenga questo non lo sappiamo.
E poi abbiamo centinaia di eterotopie,che sono localizzazioni anomale di tessuti che
normalmente non dovrebbero stare qui. Tra quelle più frequenti abbiamo l’endometriosi,mi è
capitato un caso di una donna con linfoma di Hodgkin, era stata bene per diversi anni,si ingrossa
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enormemente il linfonodo inguinale,tutti pensano a una recidiva,che in questi casi non è rara,ma
alla biopsia linfoghiandolare si vede che non era una recidiva,ma un’endometriosi.
E l’eterotopia salivare,che riguarda i linfonodi laterocervicali alti. Abbiamo già parlato della
presenza di isole di tessuto di ghiandole salivari all’interno di linfonodi laterocervicali,cosi
come è frequente la presenza di tessuto linfoide all’interno di ghiandole salivari.
Linfomi di Hodgkin.
Sono i linfomi più facili. Tutto risale a questo Thomas Hodgkin…(storia di Hodgkin…).Una
volta i linfonodi si chiamavano “ghiandole assorbenti”,perché si riteneva che la loro unica
funzione fosse di assorbire la linfa. Si conservano ancora in formalina alcuni casi di linfoma di
Hodgkin.Anni fa ci fu un gruppo che volle rivedere questi 7 casi, e videro che 4 di questi erano
casi di mononucleosi,con cellule di Reed-Stenberg simili a quelle del linfoma.
Marcello Malpighi fu uno dei padri fondatori dell’anatomia patologica italiana.
Questo linfoma rappresenta solo il 20-30% dei linfomi non-Hodgkin,anche se qualche testo non
aggiornato riporta un’incidenza più elevata. Se andiamo a vederel’incidenza tra HD(Hodgkin
desease) e NHL(non-Hodgkin lymphoma),vediamo 2 picchi di incidenza:uno in età giovanile,in
cui rientrano anche le donne e uno in età più avanzata verso gli 80 anni. L’incidenza è in
aumento,soprattutto il picco dell’età avanzata;mentre la mortalità è in netta diminuzione,grazie
ai progressi che ci sono stati nella terapia. Negli anni 50-60 il linfoma di Hodgkin era
mortale,oggi non lo è più. I rapporti tra linfomi di Hodgkin e non-Hodgin sono molto curiosi,e
ancora oggi necessitano di una definizione.
I linfomi non-Hodgkin si possono presentare insieme ai linfomi di Hodgkin e si chiamano
linfomi composti.Sono cose che accadono raramente,ma sono una testimonianza di come i
confini tra questi due linfomi non siamo cosi netti. I pazienti con linfoma di Hodgkin,nella loro
storia clinica,hanno un rischio maggiore di presentare un linfoma non-Hodgkin. Alcuni casi di
linfomi di Hodgkin possono evolvere in non-Hodgkin,ache se sono casi molto rari. E poi ci sono
casi in cui la diagnosi differenziale è molto difficile.
Vediamo le caratteristiche cliniche e anatomopatologiche essenziali del linfoma di Hodgkin,i
sintomi cosiddetti costituzionali. Quando faremo la stadi azione,vedremo che le lettere a e b
indicano rispettivamente sottostadi senza e con sintomi costituzionali. In genere questa
incidenza varia in base all’istotipo e ne parleremo tra poco. Questi sintomi sono: febbre
intermittente,febbricola,caratteristica anche dei linfomi non-Hodgkin;quindi non è la febbre alta
che spaventa,ma le febbricole,perciò la mononucleosi desta allarme; sudorazione notturna;
sindrome della vena cava superiore,che si ha quando c’è un coinvolgimento del mediastino e
ostruzione della vena cava superiore che determina un rallentato svuotamento e quindi gonfiore
delle regioni testa-collo; perdita di peso; prurito.
Gli aspetti morfologici distintivo sono: la presenza di cellule di Reed-Stenberg e delle cellule di
Hodgkin,che sono cellule mononucleate. C’è una particolarità,queste cellule rappresentano una
piccola parte della popolazione cellulare del linfonodo,costituita per la maggior parte da cellule
dette “di accompagnamento”:intorno a queste cellule anomale si raccolgono e si attivano
macrofagi,granulociti,ecc. Il virus di Epstein-Barr,responsabile anche della mononucleosi, si
ritrova nel 50% dei casi di linfoma di Hodgkin,soprattutto in particolari forme come la sclerosi
nodulare e la cellularità mista,ma possiamo trovarlo anche in forma episomiale e possiamo
avere delle conforme attraverso l’espressione dell’RNA del virus,soprattutto vedendo la
proteina r e la mnp1,cioè la proteina latente di membrana che possiamo identificare attraverso
tecniche molecolari nei tessuti ddei soggetti con linfoma di Hodgkin. È ancora dda spiegare
perché in alcuni casi abbiamo la mononucleosi e in altri il linfoma. Vi ricordo però che
l’EBV,anche se in forma silente,è presente nella maggior parte della popolazione.
Eccola qui,questa è la cellula di Reed-Stenberg (foto). L’aspetto più caratteristico di questa
cellula è che è plurinucleata. La forma più classica è chiamata “mirror cell”,cellula
specchio,perché i due nuclei sono uguali ed è come se un nucleo si guardasse allo specchio. La
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caratteristica essenziale è che presenta un meganucleolo acidofilo. Questa è la cellula
diagnostica dei linfomi di Hodgkin, diagnostica nel senso che se non la troviamo non possiamo
fare diagnosi di linfoma di Hodgkin,ma se la troviamo non è detto che sia necessariamente un
linfoma,perché troviamo anche nella mononucleosi e in altre linfadeniti virali ed
eccezionalmente in alcune forme di non-Hodgkin, per cui la diagnosi non si deve basare solo su
queste cellule,ma su questa popolazione di accompagnamento che non ritroviamo in altre
patologie.
Qui abbiamo la cosiddetta sub variante polimorfa,polimorfa perché ha molti nuclei, ha una certa
irregolarità, e poi esistono delle varianti di cellule di Reed-Stenberg che si trovano solo in un
particolare istotipo come vedremo tra poco,è quando la cellula di Reed-Stenberg giace come in
una lacuna,queste cellule di Reed-Stenberg si chiamano cellule lacunari. Vedete,c’è uno spazio
chiaro intorno,che sembra un edema ma non lo è, è un artefatto,che si realizza solo in un istotipo
particolare di linfoma di Hodgkin,di cui parleremo più avanti. In poche parole è un artefatto
legato alla fissazione in formalina: questo tipo di fissazione,che è la più usata nei reparti di
anatomia patologica al mondo,determina una retrazione di citoplasma; retraendosi il citoplasma
determina la formazione di un vacuolo intorno alla cellula e la cellula sembra giacere in una
lacuna. Questa cellula prende appunto il nome di cellula lacunare,ma è sempre la cellula di
Reed-Stenberg. C’è una domanda che non si capisce…
La cellula di Hodgkin non è altro che questa cellula mononucleata,però presenta le stesse
caratteristiche,cioè il macronucleolo, il nucleo chiaro. Ma chiariremo il giallo della cellula di
Reed-Stenberg più avanti. Da studi di microscopia elettronica è venuto fuiori che quella che noi
vedevamo come “mirror cell” in realtà è un’apparenza,in effetti è una cellula come se avesse un
nucleo cilindrico a ferro di cavallo,per cui quando la lama taglia,noi vediamo due nuclei singoli.
Quando muoiono le cellule di Reed-Stenberg diventano mummificate,il nucleo va in apoptosi e
diventa picnotico,e il citoplasma si addensa. Però non sono diagnostiche. La caratteristica
immunoistochimica è che queste cellule presentano dei marcatori specifici,uno di questi è il
CD30. Però il CD30 non è una caratteristica solo delle cellule di Reed-Stenberg,perché si è visto
che è anche degli immunoblasti,quindi è passato un po’ in secondo piano. Marcatore più
specifico è questa particolare proteina,la fascina. Quindi se abbiamo dei dubbi,possiamo
ricorrere a questi marcatori specifici.
Vedete da questa immagine presa da …. del 2009,si è chiarito perché c’è questa popolazione di
accompagnamento,vedete al centro quelle due ‘uova’. Questa cellula ha la capacità di secernere
svariate sostanze, chemochine,per cui esercita quella attrazione che noi non capivamo, verso i
fibroblasti,i granulociti eosinofili,i mastociti,le cellule CD4,le cellule dendritiche e cosi via. Non
sappiamo ancora se questo rappresenta un meccanismo di difesa dell’organismo o comunque di
questa cellula che è impazzita,perché la cellula tumorale è questa qua,tutto il resto della
popolazione non è neoplastica,perciò la chiamiamo popolazione di accompagnamento,è una
popolazione reattiva,attivata,ma non neoplastica. Nella maggior parte dei casi la cellula di ReedStenberg è negativa per il CD20,che insieme al CD19 è un marcatore dei linfociti B,tutt’intorno
vedete questi linfociti B attivati che sono richiamati da questa azione attrattiva delle cellule di
Reed-Stenberg. Nel 10-15% dei casi,la cellula può esprimere il CD20 che è un marcatore di
membrana. Come ci spieghiamo questa cosa? Innanzitutto che la cellula di Reed-Stenberg è
neoplastica non si discute,ma presenta alcune mutazioni caratteristiche per cui anche se nel 90%
dei casi la cellula non esprime il CD20, è un linfocita B,perché si è visto che questa cellula
subisce delle mutazioni geniche che vengono a bloccare l’espressione di alcuni fattori di
trascrizione chiamati OCT-2 e BOB-1 che sono implicati nella produzione di CD20,allora
diciamo che è una cellula B,che nella maggior parte dei casi ha perso la capacità di esprimere
CD20;in alcuni casi questa perdita non è completa,ma solo in una minoranza dei casi possiamo
trovare qualche cellula CD20 positiva. Quindi è un linfocita B difettoso. Questo vuol dire che
nella maggioranza dei casi se andiamo a fare il CD20 troviamo negativo,ma soprattutto che se
andiamo a cercare attraverso anticorpi il BOB-1 e l’OCT-2 troveremo che è negativo.
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Questo la può differenziare dalle cellule molto simili che troviamo nella mononucleosi infettiva.
Quali sono gli istotipi del linfoma di Hodgkin.
Per molti anni sono stati 4 (che troverete nei testi come forme classiche) ma se ne è aggiunto un
quinto che si chiama “predominanza linfocitaria”. È una minoranza, (5% dei casi). Quali sono le
caratteristiche essenziali di questo istotipo (io vi spiego e vi chiedo solo l’essenzialità) . Questo
istotipo ha una elevata densità cellulare di linfociti e istiociti. Le cellule di Reed-Stenberg sono
rare,quindi ha una prognosi migliore,proprio perché le cellule tumorali sono poche. L’ipotesi è
che questa ricchezza di linfociti sia determinata da un equilibrio che si raggiunge proprio per la
scarsità di cellule tumorali.
La “sclerosi nodulare” è la forma più frequente. Il primo picco si ha nei giovani e c’è una
leggera prevalenza nel sesso femminile,mentre per tutte le altre forme predomina il sesso
maschile. La caratteristica di questa forma è che il linfonodo viene come suddiviso in noduli da
tralci di connettivo. All’interno dei noduli troviamo il tessuto tipico dei linfomi di Hodgkin cioè
lke cellule di Reed-Stenberg con le cellule di accompagnamento, e troviamo soprattutto quelle
cellule che prima abbiamo definito lacunari. Questo è l’istotipo in cui le cellule di ReedStenberg presentano questo artefatto,cioè questa retrazione citoplasmatica. Questa è una forma
in cui non è raro anche il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici.
La “cellularità mista” è la seconda forma per incidenza perché si manifesta nel 15-30% dei casi.
È proprio il linfoma di Hodgkin classico,perché qui troviamo molte cellule di Reed-Stenberg e
molte cellule di accompagnamento molto diverse tra loro. È il quadro caratterizzato dalla
maggiore varietà di cellule, vediamo soprattutto molti eosinofili,quindi molte cellule di ReedStenberg.
La “deplezione linfocitaria” è la forma più grave,ma fortunatamente riguarda poco meno
dell’1% dei casi. È una forma caratterizzata appunto da una deplezione cellulare,e ce ne
accorgiamo perché le cellule sono separate le une dalle altre,e poi presenta delle cellule giganti
atipiche che raramente presentano le caratteristiche della cellula diagnostica di ReedStenberg,però la cellula diagnostica di Reed-Stenberg la dobbiamo necessariamente
trovare,altrimenti non possiamo fare la diagnosi. Quindi le cellule neoplastiche molto spesso
sono pleomorfe,cioè non somigliano alla cellula di Reed-Stenberg che in qualche modo ha delle
sue regole.
Abbiamo esaurito i 4 istotipi classici.
L’ultima novità è questa: ”la predominanza linfocitaria nodulare” che rappresenta grossomodo il
5%. Presenta,oltre alla predominanza linfocitaria che qui è fatta a noduli, una caratteristica
distintiva: non troviamo la cellula di Reed-Stenberg classica troviamo una cellula cosiddetta
pop-corn. Questa forma,dopo molti anni,è stata assimilata al linfoma di Hodgkin,perché facendo
delle analisi molecolari,si è visto che questa cellula,pur essendo morfologicamente
diversa,presenta delle caratteristiche molecolari simili alla cellula di Reed-Stenberg classica.
Immagini.
Vediamo un po’,questa è la predominanza linfocitaria nodulare. È una forma a bassa
aggressività, che si presenta in stadi clinici favorevoli. Può avere possibili recidive e può
evolvere verso il linfoma non-Hodgkin a grandi cellule. Se non si verificano questi due
eventi,possiamo dire che è una forma a buona prognosi. Qui vedete queste cellule pop-corn,che
presentano contorni policiclici. Questa cellula ha una caratteristica anche immunofenotipica
particolare:a differenza della cellula di Reed-Stenberg esprime l’OCT-2 e il BOB-1,ciò vuol
dire che il difetto che ha la cellula di Reed-Stenberg,lei non ce l’ha, e non esprime il CD30
come la cellula di Reed-Stenberg,ma ha una caratteristica che potrebbe essere il segreto della
prognosi relativamente favorevole di questa forma: spesso questa cellula è circondata da
linfociti CD3+ e la C57positiva che è un segno ancora più evidente che sono i Natural
Killer,che sono delle cellule citotossiche molto attive.
La predominanza linfocitaria ha una prognosi lievemente peggiore della forma nodulare;
grossomodo le caratteristiche sono simili,però qua c’è la cellula di Reed-Stenberg,sia pure
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raramente riscontrata,in un quadro di aumentata densità di cellule linfoidi,e non c’è un aspetto
nodulare. Quindi queste due forme,la predominanza linfocitaria nodulare e la predominanza
linfocitaria diffusa, sono due forme con prognosi relativamente favorevole. Più favorevole nella
forma nodulare. Eccola qui,vediamo una popolazione di cellule linfoidi molto abbondante e al
centro una cellula di Reed-Stenberg, con un aspetto lacunare,CD30+.
Concludiamo la prossima volta.
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ANATOMIA PATOLOGICA 24/03/2011
Proseguiamo con il linfoma di Hodgkin.
SCLEROSI NODULARE
La sclerosi nodulare è l’istotipo più frequente. Nella sua presentazione classica, questo è l’unico
istotipo dove si registra una leggera prevalenza nel sesso femminile rispetto a quello maschile.
Si tratta di una forma che colpisce i giovani, quindi giovani donne, non sempre, ma spesso si
presenta come una massa mediastinica con tutti i sintomi che questo può determinare quindi
possiamo avere anche segni di compressione mediastinica. Età media 88 anni.
Nell’ambito di questo stesso istotipo, che è maggioritario, abbiamo un grading che è G1 e G2.
Il grading è utilizzato perché si è visto che questa sclerosi nodulare a volte va un po’ meglio e
a volte va un po’ peggio.
Le forme G1 sono quelle che hanno una prognosi ancora migliore. Come sono fatte? Il tessuto
linfoghiandolare è suddiviso in noduli da tralci, bande di tessuto fibroso. All’interno di questi
noduli, in genere, è un buon segno se prevale l’architettura e la morfologia della forma che noi
chiamiamo PREDOMINANZA LINFOISTIOCITARIA, quindi sono rare le cellule di Reed-Sternberg
(che poi sono le cellule tumorali) e c’è una elevata densità di linfociti e di istiociti.
Ricordate che nella forma con grading G1 ci sono i noduli e le cellule di Reed-Sternberg in
questa forma assumono quella morfologia che abbiamo definito prima lacunare.
Si dice G2 quando interviene almeno una di queste due caratteristiche:
- più del 25% dei noduli presenta una ricchezza di cellule di Reed-Sternberg, quindi non va più
nella forma a predominanza linfoistiocitaria perché la le cellule di Reed-Sternberg sono rare
ed assumono un aspetto polimorfo cioè non la classica MIRROR CELL che abbiamo visto, ma
forme molto variabili
- più del 25% dei noduli presenta un pattern che corrisponde a quell’istotipo detto deplezione
linfocitaria che è caratterizzato, al contrario della predominanza, dalla diminuita densità
cellulare e anche dall’abbondanza di cellule molto anaplastiche tipo Reed-Sternberg e tipo
cellule giganti anaplastiche
Quindi quando osserviamo una di queste due condizioni, noi diremo G2 altrimenti diciamo G1.
Vedete che c’è una differenza in termini di prognosi, per cui:
- G1 ha una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 54% (ovviamente quando vi dico
queste sopravvivenze, sono sopravvivenze naturali)
- G2 ha una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 36%. Queste forme si presentano
molto spesso in stadi avanzati e la risposta terapeutica non è adeguata rispetto alla prima
forma perché in genere dopo alcuni cicli di chemioterapia anche questa grande massa
mediastinica si riduce enormemente.
Adesso le possibilità di sopravvivenza con questo linfoma di Hodgkin sono molto migliorate.
IMMAGINE: questo che vedete è un fegato con noduli biancastri legati alla fibrosi. Il pattern è
nodulare anche se i noduli assumono un aspetto più giallo perché evidentemente predominano
i macrofagi.
Da un punto di vista istologico osserviamo tutto tessuto fibroso all’interno del quale
osserviamo i vari noduli
Dal punto di vista citologico vediamo una binucleazione che come abbiamo detto molto spesso
è legata al taglio perché il nucleo assume un aspetto un po’ a ferro di cavallo.
Vediamo poi le cellule lacunari che giacciono tutte come in una lacuna perché c’è una
retrazione del citoplasma.
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CELLULARITA’ MISTA
La cellularità mista è il secondo istotipo in ordine di frequenza, grossomodo coinvolge un
15-20% dei casi mentre la sclerosi nodulare arriva al 70% dei casi di linfomi di Hodgkin.
È predominante nei maschi ed è caratterizzata dal fatto che presenta una certa ricchezza di
cellule di Reed-Sternberg e di cellule di Hodgkin cioè che poi sono quelle mononucleate ed è la
forma classica di linfoma di Hodgkin perché qui si raggiunge il massimo dell’eterogeneità
cellulare.
Queste cellule che voi vedete più eosinofile, sono granulociti eosinofili; vi ricordo che queste
sono una popolazione cellulare di accompagnamento.
Le cellule di Hodgkin e le cellule di Reed-Sternberg sono positive per i marcatori CD30 e CD15
DEPLEZIONE LINFOCITARIA
La deplezione linfocitaria è una forma rara, la % è molto bassa e cioè al di sotto del 5%
(fortunatamente).
Una volta non era così perché come vedremo più innanzi, c’era una certa confusione con alcuni
tipi di linfomi non Hodgkin che venivano assimilati ai linfomi Hodgkin, per cui questo istotipo
sembrava più frequente.
Oggi sappiamo che fortunatamente è raro perché è la forma peggiore dal punto di vista
prognostico.
Età media 51 anni, anche qui c’è una leggera predominanza maschile che ritroviamo in tutti gli
istotipi, tranne nella sclerosi nodulare. Dato che è una forma abbastanza aggressiva, si
presenterà in stadi avanzati e presenterà quei segni costituzionali rappresentati da febbre,
sudorazione, astenia, perdita di peso cioè tutti quei segni che si indicano con la lettera B.
Quando faremo la stadiazione, aggiungeremo una lettera A o una lettera B:
- la lettera A vuol dire che non ha sintomi di questo tipo
- la lettera B vuol dire che ha questi sintomi
La prognosi è severa, c’è decesso dell’80% dei casi in 3 anni.
Alcuni distinguono 2 sottovarietà istologiche della deplezione (non tutti sono d’accordo):
- la fibrosi diffusa, fibrosi vuol dire che il connettivo è grossolano cioè è fatto da tralci di
connettivo in cui ci stanno queste cellule
- la forma reticolare, in cui il reticolo non è fibroso ma è fatto, come dice il termine, da fibrille
molto sottili e quindi si parla di forma reticolare.
Questa distinzione non ha una grande rilevanza sul piano clinico, insomma per una deplezione
linfocitaria c’è poco da stare allegri.
IMMAGINE: c’è una fibrosi, qualche cellula abnorme. È difficile trovare cellule di ReedSternberg tipiche perché qui predominano le forme anaplastiche delle cellule di ReedSternberg, le forme atipiche, pleomorfe e soprattutto vedete la distanza che c’è tra un linfocita
e un altro (non c’è una distribuzione fitta delle cellule linfoidi)
PROGNOSI DEL LINFOMA DI HODGKIN
Vediamo ora la sopravvivenza naturale a 5 e a 15 anni. [non è importante ricordare le %]
La PREVALENZA LINFOCITARIA NODULARE ha una sopravvivenza a 5 anni maggiore del 90% e
a 15 anni, a seconda delle diverse casistiche, è dell’85-95%
La PREDOMINANZA LINFOCITARIA ha una sopravvivenza a 5 anni del 92% e a 15 anni del
64%
La SCLEROSI NODULARE ha una sopravvivenza a 5 anni dell’81-66% e a 15 anni del 62-49%.
Questi dati sono in rapporto allo stadio e al grading.
La CELLULARITA’ MISTA ha una sopravvivenza a 5 anni del 72% e a 15 anni del 50%
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La DEPLEZIONE LINFOCITARIA ha una sopravvivenza a 5 anni del 40% e a 15 anni è zero ed è
quindi la forma più grave
TERAPIA
Vediamo cosa è successo nella terapia.
Fino all’anno 1988 questo linfoma faceva paura.
Queste varie curve che voi vedete, evidenziano la sopravvivenza in persone con linfoma di
Hodgkin in rapporto a diversi regimi terapeutici.
Fino agli anni ’40 non c’era trattamento poi nel 1965 cominciano a comparire (questa è la
seconda curva, che mostra un leggero miglioramento) gli agenti alchilanti che però avevano
diverse controindicazioni.
Nel 1988 cominciano a comparire delle nuove terapie che si basavano sulla miscela di
chemioterapici, molto spesso tossici.
Sono in fase di sperimentazione nuovi regimi terapeutici che stanno dando dei risultati
eccezionali che però complicano la spesa sanitaria.
Ai nostri giorni, con queste ultime terapie, dove si raggiunge a 7 anni una sopravvivenza
impensabile cioè si è arrivati dalla quasi sicurezza di morire alla quasi certezza di sopravvivere
per i linfoma di Hodgkin perché stiamo vicini al 90%.
La possibilità di sopravvivere non c’era fino agli anni ’60-’70.
STADIAZIONE
La stadiazione è molto importante ed è una delle poche cose che è rimasta ferma da molti anni
e si chiama STADIAZIONE DI ANN ARBOR (Ann Arbor è il nome di una località famosissima).
Adesso sono stati introdotti anche dei fattori di rischio che aggravano la prognosi e che sono
indipendenti dalla stadiazione.
I fattori prognosticamente sfavorevoli sono rappresentati da:
- stadio IV
- albumina inferiore a 4 grammi
- emoglobina inferiore a 10 grammi
- globuli bianchi maggiori di 15000, soprattutto c’è una granulocitosi mentre i linfociti sono
pochi.
Se i pazienti hanno massimo uno di questi fattori, la sopravvivenza supera il 90% e questo
succede nella maggior parte dei casi.
Se invece i pazienti presentano quasi tutti questi fattori, la sopravvivenza peggiora fino al 59%
COMPLICANZE
Perché si moriva di linfoma di Hodgkin e perché si può morire di linfoma di Hodgkin.
Paradossalmente è difficile morire proprio di linfoma di Hodgkin, anche in passato era difficile,
ma si moriva e si può morire per delle complicanze.
Allo stato attuale, in queste miscele chemioterapiche che si usano per i linfomi, non è un
evento molto raro la possibilità che si sviluppino delle cardiomiopatie, delle malattie polmonari
(tipo fibrosi, polmonite interstiziale, ecc), neoplasie metacrone (metacrone vuol dire a
distanza) perché i primi segnali del linfoma di Hodgkin li troviamo nelle aree paracorticali.
Nelle aree paracorticali cominciano a comparire le prime cellule di Reed-Sternberg perché
abbiamo l’evidenza che queste cellule si formano anche per un deficit dell’immunosorveglianza.
In passato, i pazienti con linfoma di Hodgkin morivano per complicanze infettive soprattutto da
virus erpetici (a conferma di una compromissione del sistema immunitario).
Quindi difficilmente si può morire per una localizzazione metastatica cerebrale o perché viene
leso un centro vitale, ma si può morire per le complicanze che oggi sono diventate più rare
anche perché l’idea di fare un cocktail chemioterapico ha un vantaggio e cioè si diluisce la
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tossicità di ogni farmaco e si ha maggior possibilità di colpire più cloni perché agiamo su più
fronti.
Tra le complicanze dobbiamo ricordare anche l’ipotiroidismo anche se rappresenta la
complicanza più banale.
GRAFICO: la linea blu segna l’incidenza di seconde malattie maligne e vedete come aumentano
a distanza di molti anni, anche gli eventi cardiovascolari si comportano allo stesso modo
mentre la recidiva del linfoma di Hodgkin ha un giro di boa a 5 anni.
Quindi se non c’è una recidiva nei primi 5 anni, difficilmente ci potrà essere nel resto della vita
però dobbiamo stare attenti per le complicanze di tipo cardiopolmonari e complicanze
neoplastiche di altra natura.
Siccome il linfoma di Hodgkin non ha una pre-cancerosi, così come tutti i linfomi, si è fatto un
grosso sforzo per identificare lesioni che precedono lo sviluppo di un linfoma.
Si parla di centri progressivamente trasformati. Che cosa vuol dire trasformati?
Questo è un centro germinativo dove possiamo vedere che il mantello penetra all’interno del
centro germinativo; quindi per centri progressivamente trasformati intendiamo la penetrazione
di aree del mantello, della corona all’interno del centro germinativo. Questa condizione una
volta si riteneva che fosse una pre-cancerosi evidente, oggi si è visto che è una pre-cancerosi
molto debole nel senso che il rischio di sviluppare un linfoma di Hodgkin a predominanza
linfocitaria varia da 0 fino al massimo al 5% (dipende dalle varie casistiche).
GIUSEPPE MOSCATI
Fu uno dei primi a Napoli ad interessarsi di linfoma di Hodgkin.
LINFOMI NON HODGKIN
Perché la slide lavori in corso? Perché a partire dagli anni ’70 con le rivoluzioni introdotte
dall’immunologia, incominciò una rivoluzione dei linfomi che non è finita più.
I linfoma non-Hodgkin hanno un’incidenza maggiore rispetto ai linfoma di Hodgkin.
I linfoma non-Hodgkin si situano come incidenza al 5° posto tra le neoplasie maligne, ma come
causa di morte scende molto cioè fino al 9-10°, ciò vuol dire che c’è stato un grande vantaggio
sulla mortalità di questi linfomi che in genere sono più aggressivi rispetto ai linfomi di Hodgkin.
Se noi vediamo le possibilità di ammalarsi di linfoma non-Hodgkin in rapporto all’età,
vediamo che il rischio cresce con l’aumentare dell’età per cui la possibilità su
100.000 casi arriva al 2-3% ed è un’incidenza ragguardevole. Dobbiamo però
considerare un altro problema e cioè quello economico. Se guardiamo la spesa
sanitaria per patologia, vediamo che i linfomi
non-Hodgkin si situano al 4° posto ed è quasi vicino alla spesa per il polmone pur
avendo un’incidenza molto inferiore perché i linfomi non-Hodgkin richiedono dei
trattamenti continui, delle verifiche continue (TAC, RM, ecc) per vedere come sta
andando avanti la malattia.
CLASSIFICAZIONI DEI LINFOMI NON-HODGKIN
Esistono vecchie classificazioni come RAPPAPORT, di cui non parliamo.
I due pilastri fondamentali di questa classificazione sono stati un tedesco e un inglese negli
anni ’75. Le loro classificazioni sono rimaste in piedi per molti anni e anche le nuove
classificazioni risentono della loro impostazione.
Per la prima volta nel ’75 loro introdussero il concetto di linfoma non-Hodgkin a cellule B e T.
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Successivamente ci furono due scuole di pensiero e cioè quella americana e quella europea.
Si cercò di fare un’unica classificazione dei linfomi non-Hodgkin che venne definita REAL.
REAL è un acronimo che sta per Revised European American Lymphoma Classification e questo
fu un tentativo diplomatico di fare una classificazione unica, ma ne uscì fuori un pasticcio.
Poco più di 2 anni fa, l’OMS (o WHO), ha fatto una serie di libretti (blue book) dedicati a
patologie tumorale e patologie non tumorali dal punto di vista anatomo-patologica.
Il WHO distingue i linfomi non-Hodgkin in 3 grosse categorie:
- linfomi dei precursori delle cellule B e T cioè di quei linfociti pre-linfoghiandola (ricordate la
slide dove c’erano le culle con i linfociti B e T che stavano aspettando di maturare). Questi
linfomi sono chiamati anche linfomi linfoblastici a cellule B e T.
Qui crolla pure un caposaldo della didattica che qualche testo si ostina ancora a contemplare
e cioè quel muro che esisteva tra leucemie linfoidi e linfomi non-Hodgkin perché noi sappiamo
che tutti i linfomi non-Hodgkin possono essere leucemici o possono avere delle fasi
leucemiche durante il loro decorso, ovviamente ci sono alcuni che sono di regola leucemici
per altri invece è più difficile però possono essere leucemici quindi parliamo di fasi leucemiche
o di fasi aleucemiche
- linfomi a cellule B, cellule B vuol dire che sono cellule B mature e rappresentano la
stragrande maggioranza dei linfomi
- linfomi a cellule T e NK (i linfomi a cellule NK sono estremamente rari)
LINFOMA LINFOBLASTICO A CELLULE T
Il linfoma linfoblastico a cellule T è per definizione molto spesso leucemico, è un linfoma
pediatrico anzi nell’infanzia è il linfoma più frequente.
La caratteristica di questo linfoma è che molto spesso si associa ad una massa mediastinica
cioè la sua sede di insorgenza è il mediastino.
Dal punto di vista morfologico è fatto da cellule convolute perché hanno una membrana
nucleare dentellata quasi un po’ cerebriforme anche se non tutte le cellule sono così.
Queste cellule sono anche definite “cellule a zampa di gallina”.
Questi linfomi non esprimono frequentemente dei marcatori di maturazione T, ma esprimono il
TdT (terminal deossinucleotidil transferasi) che è un enzima che si trova in tutti i precursori,
anche in quelli B.
Oltre al TdT questi linfomi possono esprimere anche i CD3, mentre per il CD4 e per il CD8 ha
un comportamento molto bizzarro e cioè se li esprime (anche se raramente li esprime)
contemporaneamente vuol dire che è impazzito e quando li esprime non hanno neanche una
localizzazione di membrana ma a volte nel citoplasmatica. Quindi è anomala la co-espressione
ma è anomala anche la posizione nel citoplasma perché questi CD si riferiscono ad antigeni di
membrana.
LINFOMA LINFOBLASTICO A CELLULE B
Il linfoma linfoblastico a cellule B è più raro di quello T, è fatto dai precursori, è molto
aggressivo, età giovanile, spesso associato a leucemia.
Esprime il TdT però il CD20 è negativo perché sappiamo che è un marcatore di membrana che
viene espresso dai linfociti più maturi, può esprimere il CD19 che è un marcatore espresso dai
linfociti meno maturi oppure può esprimere un altro antigene e cioè il PAX5 che è un marcatore
nucleare.
Se andiamo a fare il Ki67, vediamo che molte di queste cellule stanno in fase proliferativa.
LINFOMI A PICCOLI LINFOCITI
Questo è il caso in cui un linfoma prende due nomi: linfoma a piccoli linfociti e leucemia
linfatica cronica.
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Questi due nomi sono sinonimi anche se può sembrare strano perché questo linfoma nonHodgkin a piccoli linfociti molto spesso è leucemico e corrisponde alla leucemia linfatica
cronica, così come molto spesso se troviamo un paziente con leucemia linfatica cronica
troviamo un linfoma.
Nello stesso decorso dei pazienti con questo linfoma, possiamo vedere che esordisce con una
fase leucemica oppure con una fase non leucemica e poi durante il suo decorso si può
sviluppare una fase leucemica.
Questo è un linfoma molto frequente e raramente può succedere che questo linfoma, dopo
molti anni, perché questo è un linfoma dell’anziano che appartiene ai cosiddetti linfomi
indolenti cioè che hanno una lentissima crescita, possono improvvisamente trasformarsi dal
punto di vista anche clinico evidente cioè che questi linfonodi che crescevano molto
lentamente, improvvisamente e tumultuosamente diventano delle masse enormi; può
succedere la cosiddetta SINDROME DI RICHTER cioè che un linfoma a basso grado si
trasforma in un linfoma ad alto grado così come può succedere che questo linfoma possa poi
trasformarsi in un linfoma di Hodgkin anche se però questo rischio è molto basso.
È un linfoma dell’età avanzata, il quadro clinico è indolente e fatto di recidive e di remissioni
(ovviamente noi parliamo della storia naturale), è frequente la leucemia la quale molto spesso
si associa anche ad un midollo osseo positivo, astenia, frequente epatosplenomegalia,
febbricola (è una caratteristica del linfoma).
Il quadro morfologico è fatto da un pattern diffuso cioè anziché vedere l’architettura normale
del linfonodo, in linea di massima noi vediamo un pattern diffuso di una popolazione
apparentemente omogenea, fatta di piccoli linfociti, ma che non lo è quando adiamo ad
osservarla a forte ingrandimento.
Questo linfoma può mostrare anche degli aspetti falsamente follicolari, non sono follicoli, ma
siccome non ha una crescita veloce, può avere dei centri di proliferazione attivi che appaiono
più chiari perché sono cellule un po’ più grandi e quindi se facciamo un Ki67, dove sono rare le
positività, vedete degli aggregati fortemente positivi che corrispondono ai centri di
proliferazione che possiamo trovare nel contesto di questo linfoma.
L’immunofenotipo è CD20 positivo, CD5 positivo e altra caratteristica importante è che si
tratta non di prelinfociti ma cmq di linfociti non maturi (la massima maturazione del linfocita B
è la plasmacellula) e questi linfociti no esprimono come immunoglobuline di membrana le IgM
(i linfociti nella loro storia iniziale esprimono come immunoglobuline di membrana le IgM)
quindi anche nell’espressione dell’immunoglobulina riflette questa sua scarsa differenziazione.
IMMAGINE:non esiste solo il piccolo linfocita classico che è sferico, ma ci sono anche queste
cellule che somigliano agli immunoblasti, ma sono molto più piccoli per cui è stato coniato il
termine paraimmunoblasti.
Ci sono poi cellule più sagomate, meno sferiche definite pro-linfociti che presentano delle
irregolarità nella membrana e cioè delle rientranze, delle piccole sporgenze.
Quello che a piccolo ingrandimento sembra una popolazione monomorfa, può avere una
componente prolinfocitica e una componente paraimmunoblastica; ovviamente più aumenta
questa componente prolinfocitica e paraimmunoblastica più questo linfoma tende ad essere di
poco più aggressivo perché di base siamo sempre nell’ambito dei linfomi cosiddetti indolenti.
Questo è il centro di proliferazione, se facciamo il Ki67 vediamo che ogni tanto nelle aree
adiacenti troviamo qualche cellula positiva invece vi sono delle aree in cui sono più compatte le
cellule in fase di proliferazione.
Questa è la variante prolinfocitica perché le cellule non sono più sferiche però presentano le
stesse caratteristiche fenotipiche, immunofenotipiche.
Questa è la sindrome di Richter cioè quanto vediamo piccoli linfociti e poi dei grandi linfociti. In
genere i linfomi a grandi cellule sono linfomi più aggressivi.
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LINFOMA A CELLULE MANTELLARI
Lo stato più interno del centro germinativo si chiama mantello, quello più esterno si chiama
zona marginale.
Il linfoma a cellule mantellari non è un linfoma raro ed è più aggressivo della leucemia linfatica
cronica, ha un’età media di 63 anni, tende a coinvolgere frequentemente la milza e il midollo
osseo e quindi a presentare un quadro leucemico.
Il pattern istologico ricalca un po’ quella che è la topografia e la conformazione morfologica
delle cellule mantellari.
Qual è l’immunofenotipo? A parte il CD20 che è positivo e questa è una caratteristica di tutti i
linfomi, fanno eccezione solo le forme pre-B che esprimono il CD19 perché non sono ancora
mature per poter esprimere il CD20.
La caratteristica diagnostica differenziale di questo linfoma è di esprimere la ciclina D1, di
essere molto positivo al Ki67, di esprimere la bcl2 come è nella norma, vi ricordate che la
corona esprimeva questa proteina che è implicata nel blocco della necrosi apoptotica quindi è
logico che anche il suo linfoma ha un blocco di maturazione perché le cellule invece di
maturare si fermano quindi è un blocco di regressione.
Ci sono varie mutazioni però vi devo dire la verità le ho messe in tabella solo per completezza
perché non sono specifiche, tranne questa traslocazione 11-14 in prossimità del sito che
codifica per le catene pesanti delle Ig che viene ritrovato nel 60% dei casi.
IMMAGINE: in questa immagine il pattern morfologico può presentare ancora i centri
germinativi però poi qui vediamo che il centro germinativo è scomparso perché poiché sono
proliferate tutte queste cellule mantellari e hanno preso il sopravvento sul centro germinativo.
Questo lo dico perché a volte vedendo questi centri germinativi uno può avere l’impressione
che sia un linfonodo reattivo e invece non è così perché il linfoma si trova ancora in uno stadio
iniziale e non ha avuto ancora il tempo di “mangiarsi” il centro germinativo quindi abbiamo
delle forme che mantengono ancora i centri germinativi e altre forme che invece tendono ad
essere diffuse. La cosa più importante è che non c’è in tutto il linfonodo un tessuto mantellare
normale cioè se noi trovassimo un follicolo che ha un mantello normale, si metterebbe in
dubbio la diagnosi perché la malattia è sistemica.
Le cellule sono tutte sagomate ed hanno delle incisioni, un piano di clivaggio quindi non nuclei
sferici come nella leucemia linfatica cronica ma sono cellule che somigliano ai prolinfociti anche
se però sono più grandi rispetto a quest’ultimi
Pur essendo un linfoma a piccole cellule, presenta frequentemente figure mitotiche ed ha CD20
positivo, CD5 positivo e ha anche una componente di CD3 reattiva che non fa parte del
linfoma.
La ciclina D1, che è un marcatore nucleare ed è coinvolto in quelle cicline che sono delle
proteine legate alla proliferazione cellulare e quindi al ciclo proliferativo, è molto espressa
come anche il Ki67 è espresso diffusamente a differenza della leucemia linfatica cronica dove
troviamo solo dei centri di proliferazione ma il Ki67 è meno espresso.
LINFOMI DELLA ZONA MARGINALE TIPO MALT
Il linfoma della zona marginale di tipo MALT è un linfoma che molto spesso può avere una sede
extralinfoghiandolare o che si può associare a localizzazioni linfoghiandolari e
extralinfoghiandolari. È il linfoma più frequente nei siti extralinfoghiandolari perché in questi
siti la zona marginale è molto espressa. C’è un organo linfoide in cui questa zona marginale è
molto espressa e cioè la milza infatti quella della milza è il linfoma più frequente, ma può
colpire anche organi viscerali tipo lo stomaco, l’intestino, dove anche nelle strutture follicolari
(follicoli linfatici e non linfonodi) che normalmente si trovano nella parete dell’intestino, tipico
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esempio è quello dell’intestino tenue per non parlare delle placche del Peyer, noi possiamo
trovare questo enorme sviluppo della zona marginale.
Questo linfoma, che fa parte dei linfomi indolenti, è meno aggressivo del linfoma mantellare,
tende però a localizzazioni multiple, ha delle lunghissime guarigioni ed è un linfoma dove è
prevista la guarigione completa al 100% per le forme gastriche legate all'helicobacter, anzi è
l’unico caso che nei linfomi gastrici legati all'helicobacter si può anche non fare la terapia per i
linfomi perché in alcuni tipi se si eradica l’helicobacter scompare anche il linfoma quindi in
questo caso la causa è nota ed è rappresentata dall’helicobacter soprattutto le forme
superficiali cioè quelle forme che non invadono la mucosa a tutto spessore (stadio iniziale).
La popolazione cellulare è simile ai centrociti, ma se vi ricordate il linfonodo normale, vi
ricordate che vicino al mantello c’erano quelle cellule bimonocitoidi, qui invece troviamo una
certa eterogeneità cioè cellule un po’ clivate, un po’ come le cellule mantellari però con una
maggiore variabilità di aspetti perché troviamo anche queste cellule monocitoidi ed una minore
densità.
La diagnosi si fa dal punto di vista della negatività, nel senso che comprendiamo che si tratta
di un linfoma comunque della corona però se non esprime la ciclina D1 è della zona marginale.
Il CD20 è positivo come in tutti i linfomi, bcl-2 positivo però la diagnosi differenziale con il
mantellare dal punto di vista immunofenotipico è dato dalla ciclina D1 che sarà negativa e
anche un’attività proliferante Ki67 inferiore.
IMMAGINE: a differenza del linfoma di prima, qui non solo possiamo trovare il centro
germinativo ma possiamo trovare anche il mantello normale.
La proliferazione neoplastica è esterna, in una fase iniziale noi troviamo il centro germinativo,
un anello di mantello e poi la zona marginale molto espansa ma è fatta da linfociti neoplastici e
questo si verifica anche nei tessuti.
È difficile decidere se è un linfoma di un viscere ad esempio dello stomaco perché c’è la
gastrite e tutta una serie di infiltrati infiammatori e quindi dobbiamo stare attenti perché per
alcune forme è difficile la diagnosi differenziale.
Questi linfomi però hanno un carattere morfologico, a parte la caratterizzazione immunologica
che ci aiuta moltissimo, particolare perché mostrano aggressività nei riguardi dell’epitelio cioè
quindi ritroviamo quello che noi chiamiamo COMPLESSI LINFOEPITELIALI cioè voi vedete qui il
residuo di una ghiandola (vi ho messo due frecce) che è stata mangiucchiata dai linfociti.
Questa commistione di ghiandole con aspetti regressivi, infiltrate da questi linfociti, prendono il
nome di COMPLESSO LINFOEPITELIALE ed è molto diagnostico di un pattern aggressivo che ci
aiuta nella diagnosi.
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ANATOMIA PATOLOGICA: lezione del 25/03/11
Continuiamo il discorso dell’altra volta: siamo sempre nell’ambito dei linfomi a piccole
cellule B. Un’altra categoria è rappresentata da quei linfomi che sono imparentati con le
plasmacellule e con le cellule linfoplasmocitoidi di cui abbiamo parlato. La plasmacellula la
conoscete bene, le cellule plasmocitoidi sono quelle che si atteggiano a plasmacellule, ma
gli manca un po’ di citoplasma! Molto spesso queste cellule, che hanno il nucleo delle
plasmacellule, ma il citoplasma è scarso, anzicchè produrre tutte le catene pesanti e
leggere, si limitano a produrre IgM (solo le catene pesanti) perché sono le
immunoglobuline più antiche dal punto di vista ontologico. Quando questi linfomi
presentano una differenziazione plasmacellulare più spinta, allora andiamo verso il
plasmocitoma o verso il mieloma. Ovviamente il termine mieloma lo riserviamo ad una
neoplasia che colpisce soprattutto il midollo osseo; se colpisce il linfonodo cambia nome:
si chiama PLASMOCITOMA. Il mieloma ha tutta una presentazione clinica particolare
perché coinvolge molte ossa, quelle del cranio e della colonna vertebrale. Quindi
plasmocitomi e linfomi linfoplasmocitoidi sono di pertinenza dei linfonodi.
Che cosa possiamo dire sul piano clinico? Si tratta di linfomi INDOLENTI, cioè che hanno
un lungo decorso, non hanno una storia clinica acuta o esplosiva. Esordiscono talvolta con
anomalie delle IG come paraproteine, crioglobuline e catene pesanti. Cosa determina tutta
questa situazione? E’ un ipergammaglobulinemia. Nelle forme classiche possiamo trovare
anche la monoclonalità per catene K o catene lambda. Questa aumentata quota di IG può
determinare un’iperviscosità del sangue e quindi può causare delle trombosi o comunque
delle ostruzioni a livello dei vasi oculari( con riduzione del visus), o anche neuropatie(se
sono coinvolte strutture nervose), e può determinare anche nefropatie o coaguolopatie
(legate al fatto che le catene pesanti delle IgM possono legarsi a fattori della coagulazione
o alle piastrine). Come vedete, la popolazione cellulare può essere costituita da
plasmacellule, cellule linfoplasmocitoidi in varia misura. Ovviamente parliamo di
linfoplasmocitomi o di mielomi quando si è nell’osso, quando c’è una quota di
plasmacellule che deve essere almeno superiore al 20-30%. Per quanto riguarda il
fenotipo, come vedete, la plasmacellula non esprime il CD20, ma esprime il CD38.
Ovviamente se usiamo anti sieri anti Ig, vedremo che il citoplasma è pieno di catene
pesanti o di catene leggere a seconda dei casi, e cercheremo anche la monoclonalità
quando abbiamo dei dubbi: ci troviamo di fronte ad una popolazione cellulare, vogliamo
sapere se è reattiva o se è neoplastica, cosa facciamo? Ci andiamo a vedere se c’è
monoclonalità, quindi quello stesso test che voi fate sul siero, noi lo facciamo sul tessuto.
Vabbè possiamo vedere traslocazioni, riarrangiamenti della regione B, della regione che
codifica per il PAX5 che è un marcatore nucleare delle cellule B, mentre per il mieloma ci
sono tutta una serie di mutazioni che riguardano vari geni.
Riconoscerete in questa figura il nucleo della plasmacellula che viene descritto nei libri
come “a ruota di carro”, secondo me questa ruota di carro si vede raramente, io dico che
somiglia un poco a quei palloni di calcio che hanno tutti quegli esagoni, c’è una
marginalizzazione della cromatina, cioè la cromatina tende a distribuirsi soprattutto alla
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periferia. Il concetto della ruota di carro è che ci sono dei filamenti di cromatina che si
dispongono perpendicolarmente alla membrana nucleare. Andiamo avanti: a volte
possiamo trovare questi CORPI ROSSI , inclusi citoplasmatici rossi, anche con il PAS e
che sono depositi di immunoglobuline. Sono chiamati CORPI DI DATCHER. Ovviamente
se si tratta di un plasmocitoma e andiamo a fare catene K e lambda, vedete che le K qui
sono molto espresse, le lambda ce ne stanno pochissime, è evidente quindi che c’è una
monoclonalità e questa monoclonalità ci permette di dire che si tratta di una neoplasia. Se
c’era una plasmocitosi reattiva avremmo trovato le due catene K e lambda grosso modo
equivalenti. Questo è il linfoplasmocitoide: vedete il nucleo, con la caratteristica un po’
della plasmacellula, però il citoplasma è scarso. Dicemmo l’altra volta che le cellule
plasmocitoidi si formano dagli immunoblasti, la plasmacellula invece è il prodotto più
naturale di una lunga catena di produzione che, attraverso il follicolo linfatico, germinativo,
arriva alla plasmacellula.
.
LINFOMI FOLLICOLARI
I linfomi follicolari sono quelli che somigliano un po’ alle cellule del centro germinativo. Vi
ricordo che sono cellule che noi chiamammo “centrociti- centroblasti” oppure cellule
clivate(cioè che hanno irregolarità della membrana) e cellule non clivate. Anche questo è
un linfoma INDOLENTE, tende a coinvolgere, nel suo progressivo sviluppo, molti organi.
Questa forma può essere anche leucemica, ma raramente. Può evolvere anche questo
verso il linfoma a grandi cellule. Questo è l’unico linfoma che può avere vari tipi di
architettura: può essere FOLLICOLARE, quando il linfoma è ancora “nella culla”(coinvolge
solo il centro germinativo), DIFFUSO quando ha superato gli argini e quindi non si vedono
più “follicoli” neoplastici ma ha invaso tutti i linfonodi, FOLLICOLARE-DIFFUSO quando
vediamo aree ancora iniziali e aree più avanzate. Ovviamente la popolazione sarà
costituita da centrociti, centroblasti,( secondo la dizione europea “cellule clivate”). Qui
abbiamo dei marcatori diagnostici; vi ricordo che nella parte generale vedemmo che il
centro germinativo ha tanti marcatori,ma quello che viene utilizzato più di routine è il
CD10. Quindi sono linfomi CD10 positivi. Anche bcl-2 e bcl-6 positivi. Lasciamo stare le
mutazioni, le traslocazioni che non sono diagnostiche e quindi hanno un’importanza
relativa.
Cosa succede se confrontiamo un’iperplasia follicolare con un linfoma follicolare?
Paradossalmente l’iperplasia è più polimorfa, cioè vediamo follicoli di grandi dimensioni, a
volte confluenti, follicoli di piccole dimensioni, mentre il linfoma follicolare è più geometrico,
poiché è un processo sistemico che coinvolge il linfonodo, i follicoli neoplastici si
somigliano, come dimensione e come tutto. Vedete questo follicolo, stà per perdere la
corona, vedete questo alone, sta per diventare diffuso, stà per perdere il carattere
follicolare.
C’è un GRADING di questo linfoma, si è visto che più aumentano i centroblasti più il
linfoma ha un maggior grado di malignità. Il grading è diviso in tre classi. Vedete, Questo è
il centroblasta classico: grossa cellula con nucleolo alla periferia. Questi sono tutti centro
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citi. Se i centroblasti sono inferiori a 5 per campo, ad alto ingrandimento, allora si parla di
GRADO1. Se sono tra 5 e 15 GRADO2, oltre 15 per campo GRADO3.
Prima dell’avvento dei marcatori, fare la diagnosi era molto complicato, cioè fare la d.d tra
iperplasia e linfoma follicolare non sempre era facile. Però in questa immagine notiamo
qualche differenza: a sinistra quello iperplastico, a destra quello neoplastico. Il follicolo
iperplastico, per definizione, ha delle aree più chiare che sono occupate da quei macrofagi
di tipo “starry sky” che in genere non si trovano nel follicolo neoplastico, non perché se ne
sono scappati da là, ma perché la proliferazione neoplastica ha distrutto questi macrofagi.
C’è anche una maggiore densità cellulare e mancano questi spazi chiari. Se abbiamo
qualche dubbio, e i dubbi ci vengono soprattutto nelle forme diffuse dove non
riconosciamo più il target follicolare, vedete come qua tutti i follicoli sono positivi per CD10,
e il CD10 è un marker dei centri germinativi, sia normali che neoplastici. Quindi il CD10
non si può usare per fare diagnosi di malignità, ma si può usare utilizzare per definire
un’istogenesi, cioè è un linfoma mantellare? È una leucemia linfatica cronica? Il Cd10 ci
permette di rispondere. Molto importante è anche il comportamento della Bcl-2. Se
ricordate nel linfonodo normale la Bcl-2 si localizzava soprattutto nella corona mentre il
cento germinativo era negativo. Se invece il follicolo è neoplastico, sia il centro, sia la
corona sono positivi, cioè diciamo che queste cellule del centro neoplastico, hanno
acquisito la bcl-2 perché si accrescono anche grazie all’inibizione della necrosi apoptotica.
Un’altra conferma ci è data dal Ki67 che paradossalmente è maggiormente espresso nei
follicoli normali iperplastici mentre, nel follicolo neoplastico quantitativamente è meno
espresso perché questo linfoma si accresce, non solo per l’attività linfoproliferativa, ma
anche per l’inibizione della necrosi apoptotica che detemina quasi un’immortalizzazione di
una delle cellule. Il linfoma follicolare è un linfoma “dell’adulto”, difficilmente possiamo
avere forme aldisotto di 25 anni, quindi se vi arriva un giovane con meno di venti anni e
diagnosi di linfoma follicolare, la prima cosa a cui dovete pensare è un errore diagnostico.
Qui vedete il GRADO1: i centroblasti sono pochi, sicuramente inferiori a 5 per campo.
Questo è il GRADO2: i centroblasti sono quelle cellule più chiare, più grandi, nucleolo alla
periferia.
Questo è il GRADO3: dominano i centroblasti che sono queste cellule con nucleo
distribuito generalmente in periferia.
LINFOMI A GRANDI CELLULE B
Comprendono: il LINFOMA CENTROBLASTICO, quando la popolazione centroblastica
prende il sopravvento. Sale un po’ come livello di malignità. Può essere primitivo, nel
senso che nasce d’emblè, o può essere secondario in un paziente che ha avuto già
diagnosi di linfoma centrocitico-centroblastico, quindi rappresenta un’evoluzione graduale
verso un maggior grado di malignità. Questo è il linfoma monoblastico: sono grandi cellule
con un magro nucleolo quasi sempre centrale, sono tutti e due ad alto grado di malignità.
Questo è un linfoma particolare su cui ci soffermiamo un po’perché veniva confuso con il
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linfoma di Hodgkin, infatti vedete la dizione inglese è “ T-cell rich B cell lymphome”, cioè
vuol dire che è un linfoma a cellule B ma la popolazione B è una minoranza, come
succede nei linfomi di hodgkin, mentre la maggior parte delle cellule reattive è T. Qui
vedete delle cellule giganti, ricordano vagamente ma non hanno le caratteristiche del
nucleo chiaro, a specchio (mirror cell) dei linfomi di Hodgkin. Questo linfoma, fino a
qualche tempo fa, veniva assimilato al linfoma di Hodgkin perché se andiamo a fare
l’immunoistochimica vediamo che queste cellule possono anche esprimere il CD20 ma
esprimono anche l’ox2 e questa è una caratteristica distintiva rispetto alla cellule di reedsternberg. Inoltre, se andiamo a fare il CD3, uno che non conosce il problema dice-questo
è un linfoma a cellule B. Però se vedete le grandi cellule B, esse sono negative, perciò
diremo: Tcell rich B cell limphome, cioè un linfoma a cellule B ricco di cellule T.
Abbiamo poi un altro linfoma che pure è stato una novità: LINFOMA ANAPLASTICO.
Anaplastico perché vediamo delle cellule mostruose, giganti, pensate che, non molti anni
fa, se uno vedeva un linfonodo così, pensava ad una metastasi. Invece si è visto che è un
linfoma. Questo linfoma a grandi cellule anaplastiche può essere B e come vedremo
anche T, molto spesso esprime una particolare chinasi chiamata ALK. Ecco alk vuol dire
proprio “linfoblastico a grandi cellule”poiché viene espresso solo da grandi linfomi
anaplastici. Vedremo più avanti che la forma B è più rara di quella T.
Allora facciamo una ricapitolazione. Tutta quella sbarra gialla è rappresentata dai linfomi a
piccole cellule o a piccoli linfociti che rappresentano quasi una metà dei linfomi a cellule B
che sono: leucemia linfatica cronica o linfoma a piccole linfociti che incide per un 7%; i
linfomi a cellule mantellari che grosso modo hanno la stessa incidenza; i linfomi della zona
marginale ( tipo malt, balt, a seconda della zona in cui viene identificato) l’8% ; i linfomi
plasmacitici 1-5%; i linfomi follicolari che rappresentano una grossa percentuale(è più
corretto parlare di linfomi del centro follicolare)ossia il 23%. Il totale di questi linfomi fa il
47%. Poi abbiamo i linfomi a grandi cellule che rappresetano un 30%, i linfomi a cellule
anaplastiche 2,5% ; il linfoma di Burkitt fa storia a sé perché non è né tra le grandi, né tra
le piccole cellule ma è a cellule intermedie ed incide per il 2%; e poi ci sono altre forme
che sono il 5%. In questo 5% ci stanno almeno 70-80 forme di linfomi non Hodgkin che vi
risparmio.
LINFOMA DI BURKITT
Siamo sempre nell’ambito dei linfomi a cellule B. Vi risparmio la storia di Burkitt!! Oggi
sappiamo, cosa che non sapeva Burkitt, che esistono tre forme, diverse dal punto di vista
clinico-epidemiologico, ma uguali dal punto di vista del quadro istologico. Anche
l’espressione macroscopica è però diversa.
FORMA ENDEMICA: riguarda le zone all’equatore. Innanzitutto questo è un linfoma legato
al virus di Epstein-Barr. In queste aree centrali dell’Africa, paradossalmente, è difficile
avere delle leucemie acute, ma il vuoto epidemiologico lasciato dalle leucemie acute,
viene occupato da questi linfomi. In queste aree in cui è più diffuso, il linfoma ha una
presentazione clinica del tutto particolare perché coinvolge le ossa della regione testascaricato da www.sunhope.it
collo, cioè soprattutto il mascellare, tanto è vero che si presenta con una tumefazione del
mascellare ed è molto aggressivo cioè tende a diffondere facilmente.
FORMA SPORADICA: è più caratteristica delle nostre parti, io l’ho vista diverse volte, in
cui pur avendo lo stesso quadro microscopico della forma endemica; qui però non si
localizza alle ossa,ma all’apparato intestinale tanto è vero che spesso sfugge perché
spesso colpisce soggetti in età pediatrica o cmq molto giovani come la forma africana. Si
presenta con sintomi da malassorbimento perché c’è in coinvolgimento dei linfonodi non
solo mesenterici, intestinali, ma anche della mucosa intestinale. Quindi spesso si arriva
alla diagnosi tardivamente. Un’altra caratteristica di questo linfoma rispetto al suo gemello
africano è che in genere tende ad essere più indolente e risponde bene alla terapia per cui
ha ampi periodi di remissione.
FORMA IATROGENA O AIDS ASSOCIATA: è uno dei linfomi che rientra nella malattia da
HIV(aids) oppure può essere associato all’immunodepressione(vi ricordo che il virus
dellEpstein-Barr è molto diffuso, per motivi che non conosciamo ancora bene, e in seguito
ad infezione può rimanifestarsi in condizione di immunosoppressione dando luogo ad un
linfoma del genere).
Quali sono le caratteristiche morfologiche fondamentali? Ve lo faccio vedere attraverso le
immagini. Il fenotipo è CD20 positivo, esprime le IgM, la Bcl-6, esprime anche il CD10 per
cui uno può pensare al linfoma del centro germinativo però queste cellule sono più grandi
e non esprimono la bcl-2 ma la bcl-6. Presenta poi un quadro morfologico particolare che
ci consente di risolvere il problema diagnostico. Innanzitutto c’è un aspetto istologico
dominante che si chiama aspetto “starry sky”, in questo caso non è un centro germinativo,
ma è tutto il linfonodo. Vedete tutti questi spazi chiari che sono occupati da cellule
macrofagiche, le stesse cellule macrofagiche che ritroviamo nei follicoli linfatici, che
evidentemente sopravvivono in questo caso e conferiscono l’aspetto tipo “cielo stellato”.
Questa era la prima caratteristica. La seconda caratteristica è che , come vedete, sono
cellule di dimensioni intermedie, ricche di cromatina nucleare e che tendono a disporsi in
“ammassi sinciziali”, cioè è difficile distinguere la singola identità delle cellule, sono così
ammassate che non si distinguono i confini delle diverse cellule (aspetto sinciziale). Oltre
ad essere CD20 positive, questi sono i linfomi più positivi per Ki67. Non c’è una cellula
negativa per questo marker, mentre se facciamo il tdt, perché potremmo avere dubbio di
linfoma linfoblastico, vediamo come il tdt è negativo. E siamo all’ultima categoria, di cui
parleremo solo di poche forme, i linfomi a cellule NK che rappresentano il 10-12% di tutti i
linfomi.Sono pochi ma pieni di devozione perché sono centinaia di forme. Noi parleremo
solo di quelle più frequenti.
LINFOMI A CELLULE NK
Linfomi a cellule T mature, mature vuol dire che esprimono i marcatori di maturazione.
E’un linfoma T periferico, tipico dell’età avanzata. Talvolta può essere associato a malattia
autoimmunitaria. Si può localizzare a vari organi, il midollo è spesso positivo, si
accompagna ad un ipergammaglobulinemia. Qual è l’aspetto istologico dominante? Voi
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sapete che le aree paracorticali ricche di cellule T hanno queste venule ad alto endotelio,
questi linfomi si caratterizzano per un’ampia proliferazione ed arborizzazione delle venule
ad alto endotelio perché si trovano “in terra loro” come si suol dire, rappresentano il
pabulum di linfocitiT. Un altro aspetto caratteristico è la “compartimentalizzazione dello
stroma”, cioè lo stroma si compartimentalizza in tante nicchiette per cui vediamo
un’immagine quasi ad alveolare, ogni cellula stà un po’ nella sua nicchitta e questa è un
po’ una caratteristica che hanno tutti i linfomi a cellule T. L’immunofenotipo esprime il CD2
e il CD3, il CD4 e il CD8 a seconda dei singoli casi. In alcuni casi una cellula può
impazzire del tutto ed esprimere addirittura marker tipici delle cellule B. Se andiamo a fare
il CD3, vedete, sono tutte cellule positive; questo CD3 può essere di membrana ma può
essere anche citoplasmatico a dimostrazione della pazzia che si discosta dalla norma!
Questo in figura è un linfoma angioimmunoblastico a cellule T. Questo ha
rappresentato per noi, per molti anni, un bel grattacapo; addirittura 10-15 anni fa non si
chiamava linfoma ma veniva inquadrato tra le linfoadenopatie. Era caratterizzato da un
decorso molto variabile, alcune forme sembravano andare bene, altre erano più
aggressive per cui non vi dico i volumi, i lavori che sono usciti in letteratura perché ognuno
poi aveva una sua interpretazione! E’ un linfoma a cellule T, ma perché
angioimmunoblastico? Perché la sua caratteristica è di avere questa grande ricchezza di
vene ad alto endotelio, e di avere anche questo immunoblasto. L’immunofenotipo è lo
stasso: sempre CD2 e CD3. Ecco, queste figure che vedete sono venule ad alto endotelio,
a stento ci passa un linfocita, un monocita. Se facciamo il CD34 vediamo questa grande
abbondanza di vasi che è una caratteristica di questo linfoma, esprime il CD3, anche qui
spesso a livello citoplasmatico, e c’è anche una componente CD20 positiva reattiva.
LINFOMA T ASSOCIATO AD ENTEROPATIA
Di questo mi ricordo un caso: era un ragazzo, uno sportivo, anche abbastanza famoso nel
suo campo. Mi ricordo il dolore della sua famiglia quando fu fatta la diagnosi. Questo
linfoma può essere associato alla CELIACHIA che è un’intollerranza al glutine (in questo
caso al glutine, ma il fenomeno delle tolleranze è fortemente in aumento ed anche per
tante altre sostanze). La prognosi è severa. Oltre a celiachia, è associato a dermatite
erpetiforme, è associato a masse intestinali quindi è un linfoma prettamente intestinale ed
è un linfoma a cellule T. Si spiega perché noi pensavamo che era una metastasi, perché
se andiamo a guardare queste cellule abnormi, mostruose, addirittura possono esprimere
degli antigeni epiteliali; ma la loro caratteristica è che esprimono questo marcatore: l’ALK,
sia citoplasmatica che di membrana.
LINFOMA ANAPLASTICO A CELLULE T DELLA CUTE
Questo ve lo racconto perché paradossalmente, rispetto al suo gemello che non coinvolge
la cute, questo è migliore. Se facciamo un follow-up vediamo che, a 5 anni dalla diagnosi,
presenta una sopravvivenza pari al 90% a differenza dei linfomi a grandi cellule che
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coinvolgono gli altri organi. Addirittura è prevista una regressione spontanea di questo
linfoma in una certa percentuale di casi.
MICOSI FUNGOIDE
E’ il linfoma più classico a cellule T. La micosi fungoide si chiama così perché, a fine ‘800,
un medico francese che si chiamava Albert vide questo linfoma (che è un linfoma cutaneo)
e, poiché la Francia aveva delle colonie, e il linfoma presentava delle placche rilevate nel
suo decorso, la chiamò micosi, anche se questo è un nome improprio! E’ un nome
improprio perché questo è un linfoma a cellule T. Evolve in diverse fasi. La sua
caratteristica è di dare queste manifestazioni cutanee, che prima sono delle papule
eritrodermiche, poi sono dei noduli e poi diventano placche, placche molto dure, quasi
come il legno. E’ legato a queste cellule T micotiche che hanno un “nucleo cerebriforme”
con molte incisure, tanto è che alcuni anni fa un autore fantasioso le paragonò a quelle
palle di carta che i ragazzini facevano per giocare a pallone(cioè pieni di incisure,
irregolarità). E’ un linfoma dell’anziano ed ha una prognosi relativamente favorevole, con
un decorso molto lento. Pensate che, in uno stadio iniziale, l’opzione terapeutica più
frequente è quella di non fare niente, sempre che non si capiti in mano ad un pesce cane,
il pesce cane fa sempre qualcosa!!
PAPULOSI LINFOMATOIDE
Si tratta di papule o noduli che possono persistere o regredire. Si tratta di una situazione
instabile che può andare verso la micosi fungoide. Sono presenti linfociti T atipici, anche
un po’ cerebriformi, che ricordano proprio la micosi fungoide.
Vedete sopra che stà scritto: SINDROME DI CEZARY. Non è altro che una micosi
fungoide con un quadro erpetico(?). Se queste cellule anomale, atipiche, si manifestano
anche nel sangue periferico, prende il nome di sindrome di Cezary.
Vediamo i quadri clinici della micosi fungoide: le manifestazioni cliniche sono queste
papule, che tendono a diventare noduli e poi placche dure, ulcerate che coprono molte
aree perché tendono a confluire. Il quadro istologico da che cosa è caratterizzato? Questa
è una cosa che noi vediamo spesso; ogni settimana ci capita qualche caso. C’è un
dermotropismo evidente dei linfociti, qui vedete l’epitelio squamoso e qui ancora vedete
tutti questi linfociti; dei linfociti che hanno un aspetto un po’ irregolare. In alcuni casi,
soprattutto quando la malattia avanza di più, troviamo come dei noduli all’interno
dell’epitelio, pieni di queste cellule linfoidi, che siccome hanno un aspetto cerebriforme, ci
possono spiegare il modo errato con cui vengono chiamati questi complessi: “ascessi di
Pautrier”. Si chiamano così perché questo Pautrier pensava che erano ascessi fatti di
granulociti, perché vedeva questi nuclei irregolari! Invece non sono ascessi ma sono
infiltrati tumorali. Se vediamo l’immagine, questa è una tipica cellula micoide, cioè CD4 e
CD5 positive, alcune cellule di queste le troviamo anche nell’epidermide. All’inizio i linfociti
sono pochi per cui è difficile fare la diagnosi nello stadio iniziale.
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Questa è l’immagine della papulosi linfomatoide: vedete delle papule, anche qui cellule
molto irregolari, cerebriformi. E’ comunque un quadro di difficile inquadramento e non è
ancora chiara la patogenesi.
Questo invece è il linfoma a cellule NK: sono dei linfomi particolari, una delle sedi preferite
è il naso, oppure la regione testa-collo; sono legati anch’essi al virus di Epstein- Barr,
hanno una sopravvivenza mediocre però, dopo terapie recentemente introdotte, la
sopravvivenza è molto migliorata. La caratteristica di queste cellule NK è che sono CD56
positive e presentano anche il CD3 intracitoplasmatico. Siccome si tratta di cellule anche
citotossiche perché sono NK, esprimono anche dei marcatori tipici dei natural killer (per
esempio la perforina o altre sostanze) che ci aiutano ad identificare questo tipo di linfomi.
La caratteristica principale è che questo tipo di linfoma tende ad infiltrare i vasi, a
distribuirsi intorno ai vasi e a distruggere i vasi, quindi ha un pattern angiocentrico ed
angiodestruente. Può poi distribuirsi nella regione testa-collo. Anche qui, come vedete,
sono cellule irregolari, come in tutti i linfomi a cellule T. Tra le proteine possiamo trovare
EBER che è caratteristica dell’infezione da Epstein-Barr.
RIEPILOGO: incidenza relativa dei linfomi a cellule T ed NK----12%dei linfomi non
hodgkin.
Linfomi a cellule T maturi---6%
Linfomi angioimmunoblastico
Linfoma T associato ad enteropatia
Linfoma anaplastico a grandi cellule T
Micosi fungoide(che comprende anche sindrome di cezary e papulosi
linfomatoide)
Linfoma a cellule NK
Esiste anche un’altra malattia che non è proprio imparentata coi linfomi però la citiamo. Voi
sapete che abbiamo parlato di cellule dentritiche, di questi istiociti….c’è una ISTIOCITOSI
A CELLULE DI LANGHERANS. Una volta veniva chiamata “istiocitosi X”, perché era
sconosciuta. Si caratterizza perché hanno questi nuclei con queste scanalature, questa
ricchezza di eosinofili, e possono essere forme come il “granuloma eosinofilo”, quindi
banali(per cui una volta operati non ci sono problemi), oppure forme progressive.
Interessano l’età giovanile, esprimono il CD1A, l’Ex100, la langherina. Quando abbiamo
forme non localizzate, ma multicentriche, in genere la prognosi è severa e prendono nomi
tutti strani che è meglio che non vi dico.
Esiste anche la patologia maligna che interessa i macrofagi “starry sky”: è l’istiocitosi
maligna e poi linfangioma, il sarcoma di kaposi, tutte cose di cui parleremo più avanti.
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Anatomia Patologica
Prof.Rossiello
31/3/2011
Se la freccia non coglie il bersaglio non ve la prendete con il bersaglio, con le frecce o con l'arco, ma con
chi l'ha tirata. [Confucio]
LINFOMI NON-HODGKIN (...continuo)
Stadiazione di Ann-Arbor
Questa stadiazione, chiamata "Ann Arbor" riferendosi ad una località degli Stati Uniti, è una delle
cose più universalmente riconosciute che ci sono in anatomia patologica.
Questa stadiazione vale sia per i linfomi di Hodgkin che per i linfomi non Hodgkin e i suoi criteri
base sono:
- interessamento di sedi linfoghiandolari da un solo lato o entrambi del diaframma.
- il coinvolgimento o meno del midollo
- estenzione della malattia a più organi.
Basandosi su questi criteri si può fare la stadiazione:
•
Stadio I: interessamento di una singola stazione linfonodale
◦ Ie: un solo organo o una sede extra-linfatica (e = extralinfatica)
•
stadio II: interessamento di due o più stazioni linfoghiandiolari, ma che sono dallo stesso
lato del diaframma; per cui ad esempio si può parlare di stadio II se c'è un linfonodo
inguinale e la milza coinvolti. Ovviamente se c'è un linfonodo laterocervicale e inguinale
coinvolti non è più uno stadioII perchè sono da entrambi i lati del diaframma.
•
stadio III: linfonodo o siti extralinfoghiandiolari da entrambi i lati del diaframma con
sotto-categorie:
◦ IIIe: interessamento localizzato contiguo di organo o una sede extralinfatica
◦ IIIs: è coinvolta la milza
◦ IIIes: coinvolgimento sia della milza, sia un altro sito extralinfatico
•
stadio IV: quando c'è un'infiltrazione diffusa o disseminata di uno o più organi
extralinfatici con o senza interessamento linfonodale associato.
Per questo stadio è molto importante il midollo osseo; per esempio se è colpito il midollo
dal linfoma di Hodgkin è già stadio 4 perchè questo vuol dire che c'è già una
disseminazione e il midollo stesso viene considerato fonte di disseminazione anche se c'è
solo un organo coinvolto.
◦ IV Bulky: presenza di una massa che ha un diametro pari o superiore ai 10cm. Ha
valore prognostico molto negativo. (è una sottostadiazione definita da Cotswold)
Ognuno di questi stadi presenta due sottostadi:
A = assenza di segni sistemici ( astenia, febbricola, sudorazione, perdita di peso >10% in 6 mesi)
B = presenza di questi sintomi
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In passato era data alla milza un'importanza notevole tanto è vero che i pazienti venivano sottoposti
a splenectomia sopratutto se la milza non era interessata.
È un paradosso perchè si pensava che la milza funzionasse da serbatoio di disseminazione dei
linfomi di Hodgkin e allora si preferiva togliere la milza non presa per evitare in ogni caso questo
potenziale rischio di disseminazione. Per lo stesso motivo per cui per esempio nel cancro della
mammella si procedeva alla ovariectomia: perchè non avevamo delle terapie endocrine adeguate
È tale l'importanza del midollo che in tutti questi pazienti si fa la biopsia osteomidollare con un ago
"Jamshidi" a livello della cresta iliaca. Questo è stato anche un progresso della medicina perchè una
volta si faceva la biopsia sternale che non era scevra di inconvenienti, dolori e così via, mentre
l'agobiopsia della cresta midollare in mani esperte diventa relativamente semplice e poco dolorosa.
Categorie prognostiche: il buono, il brutto e il cattivo
se vogliamo fare una valutazione sommaria di linfomi non-Hodgkin, di cui abbiamo parlato,
- il buono è rappresentato dai linfomi a piccole cellule (40-50% dei casi)
- il brutto che è rappresentato da linfomi a grandi cellule B, da linf anaplastici,da linfomi NK,
anaplastici
- i cattivi sono i linfomi linfoblastici fatti dai precursori delle cellule T e B e dai linfomi Burkitt
Volendo ancora semplificare molti distinguono :
- linfomi indolenti sono tumori di "vecchia cilindrata" che avanzano lentamente, crescono
lentamente, e proprio per questa loro indolenza non rispondono bene alla terapia, sono refrattari a
qualunque tipo di stimolo sia positivo che negativo, ha un solo problema: tende a recividare.
- linfomi dolenti paradossalmente il linfoma aggressivo risponde di più alla terapia probabilmente
perchè gran parte dei chemioterapici agiscono in rapporto alla fase proliferativa, ed essendo questi
linfomi caratterizzati da un'elevata attività proliferativa, rispondono di più (risposta o tutto o niente),
e se rispondono c'è anche un periodo di remissione molto piu lungo.
Se paragoniamo in generale la sopravvivenza dopo trapianti (l'autotrapianto è quello più efficace),
la sopravvivenza a 5 anni riguarda oltre il 90% dei pazienti (che avrebbero avuto 6 mesi di vita
senza una terapia adeguata), e la sopravvivenza libera da malattia arriva al 60%.
10 anni viene considerato il limite, il giro di boa per cui si parla di guarigione; tutti questi soggetti
festeggiano la data del trapianto come una seconda nascita come se fossero ritornati alla vita.
La sopravvivenza èmigliorata a 5 anni per i linfomi aggressivi e si va dal 35% (sopravvivenze
libere da malattie) al 77% nell'ultimo periodo sopratutto per quanto riguarda la polichemioterapia
con rituximab più autotrapianto perchè c'è una sequenzialità di eventi nel trattamente di questi
pazienti.
Fattori di rischio
c'è un'indice internazionale applicato dagli ematologi che contempla i fattori di rischio che sono:
- stadio avanzato (stadio 3 o 4)
- eta >60 anni
- condizioni generali ( indice di performance con parametri a cui si da un punteggio) soddisfacenti
o non soddisfacenti
- LDH aumentato
- più di due siti extralinfoghiandolari (rientriamo nella stadiazione)
E quindi si valuta il rischio, più fattori sono presenti, più arriviamo a un alto rischio (4 o 5 di questi
fattori) fino ad arrivare a basso rischio se non è presente nessuno di questi fattori o uno solo.
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Terapia
Chirurgia: serve quando c'è una grande massa e in genere, trattandosi di una malattia sistemica, la
chirurgia non è una terapia efficace. Così come la radioterapia serve solo quando permane una
grande massa e non si riesce con gli altri mezzi terapeutici ad ottenere la scomparsa della massa
Immunoterapia: grande novità è rappresentata da questa nuova tipologia di terapia che si pratica
con gli anticorpi anti-CD20 come il Rituximab. È un anticorpo chimerico molto utilizzato con la
maggior parte dei linfomi non-Hodgkin (è una terapia diversa da quella utilizzata per i linfomi di
Hodgkin). Qualcuno adopera anche l' α-interferone.
Immunoradioterapia: è un'ulteriore sviluppo della tecnica con anticorpi monoclonali. Non solo
abbiamo un anticorpo che colpisce il bersaglio (microciti B), ma coniughiamo a questo ancticorpo
anche una sostanza radioattiva, tossica, per cui non solo colpiamo una volta, ma è come nella box
quando si attacca con un doppio gancio, quindi colpiamo il linfoma due volte.
Per i linfomi non Hodgkin abbiamo una faretra molto ricca di frecce (cit.) e bisogna scegliere quella
giusta nel momento giusto.
Possiamo coniugare questi anticorpi con ittrio o con iodio 131 e in genere questa è una terapia di II
livello e di quando c'è stata una recidiva. una delle frecce a nostra disposizione è usare questo
anticorpo come il Rituximab però marcato con una sostanza radioattiva tossica .
Mono/poli-chemioterapia: che si usano in combinazione con la terapia biologica con l'anticorpo
anti-CD20, per la maggior parte dei linfomi.
Il CHOP è una miscela di chemioterapici ed in particolare c'è l' R-CHOP dove R sta per Rituximab.
Se si osservano le curve di sopravvivenza, la sopravvivenza arriva al 60% se si usa R-CHOP e
scende sotto il 40% se usiamo la polichemioterapia tradizionale.
La situazione è migliorata se andiamo a vedere anche questi sono i dati american cancer society del
2010 che fotografano la situazione fino al 2007. C'è stato un guadagno della mortalità per i linfomi
non Hodgkin pari al 20-25 %; questo è stato un importante obbiettivo raggiunto.
Anticorpo anti-CD20: È un anticorpo chimerico perchè è fatto da regioni variabili murine e
regioni costanti invece umane.
Si è visto che il CD20 non solo è molto specifico per il linfocita B, e quindi è utilizzabile per
identificare la cellula, ma è anche legato alla sopravvivenza della cellula.
Se blocchiamo il CD20 la cellula si indebolisce molto e quindi questo trattamento insieme alla
polichemioterapia ha la stessa azione del "doppio gancio" se poi ci mettiamo pure la radioterapia
abbiamo tre colpi e il linfoma va a tappeto.
C'è però un problema: alcune cellule sopravvivono e le cellule "ex-CD20" che sopravvivono sono
delle cellule staminali; è interessante notare che queste nuove cellule B non esprimono piu il CD20;
segno dalla plasticità che ha l'organismo.
Questo fenomeno risulta ancora più importante quando noi dobbiamo diagnosticare una recidiva;
cioè abbiamo un soggetto con il linfoma di Hodgkin a distanza da 3 o 4 anni dalla cura si presenta
un linfonodo ingrossato. Se noi andiamo a fare i marcatori per sapere che tipo di linfoma è, e gli
facciamo il CD20, probabilmente ci risulterà negativo, perchè è come se il linfoma ragionasse "non
mi conviene esprimere questo CD20" e si è creato un clone, normale o neoplastico che sia, che non
esprime il CD20, ma esprime il PAX-5 che è un marcatore nucleare pure dei linfociti B.
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In alcuni casi si possono fare degli errori perchè abbiamo una recidiva e non vediamo i linfociti
CD20, così possiamo pensare che è un altro linfoma invece è lo stesso linfoma che ha cambiato
espressività antigenica.
Quindi il CD20:
1. Interagisce con la sopravvivenza cellulare
2. è espresso solo dalle celluleB
3. Non è presente nelle cellule staminali emopoietiche
4. Tutti i linfomi nonHodgkin a cellule B esprimono il CD20
Terapia metronomica: è una terapia con la quale si somministra un basso dosaggio di farmaco in
modo continuo. Rappresenta una grande novità perchè prima quando si facevano i dosaggi si
davano giornalmente grosse botte (cicli) di chemioterapia.
La si somministra in modo da evitare di arrivare vicini alla dose massima letale, c'è un continuum,
si può usare una dose ravvicinata, si possono usare particolari pompe che somministrano
continuamente questo chemioterapico evitando di raggiungere le dosi massimali in una soluzione,
dando questa dose diluita nell'arco delle 24 ore.
Una delle ultime novità per la quale si adopera molto la terapia metronomica, sono i fattori antiangiogenetici. questa è una terapia che si sta estendento non solo ai linfomi (dove c'è un protocollo
utilizzato), ma anche altri tipi di tumori per il tipo di attività, dato che tutti i tipi di tumori sono
caratterizzati da attività neoangiogenetiche. Bloccando questa attività, attraverso uno stimolo
continuo di fattori antiangionetetici, non risolviamo il problema, ma creiamo una situazione di stallo
tra ospite e tumore. L'obiettivo che si pone la terapia quando non riesce a risolvere il problema è
quanto meno provare a bloccarlo.
Andiamo incontro a un cambio completo dell'assetto clinico della patologia che si presentava acuta
e noi tendiamo invece a cronicizzarla. In vari casi noi vedremo per esempio che con queste terapie
anche un carcinoma che avremmo considerato fatale, tende a diventare cronico, per cui il paziente
può convivere con questa patologia anche per vari anni.
Oligonucleotidi antisenso: si producono oligonucleotidi di DNA che sono speculari al mRNA per
cui si vanno a localizzare lungo e a bloccare mRNA e significa che si blocca la trasmissione del
segnale per cui rendono inefficaci tutta una serie di segnali.
Un tipico esempio di questa terapia, già utilizzabile nei linfomi, riguarda la BCL-2 che è una
proteina implicata nella apoptosi e si usano degli oligonucleotidi antisenso anche per interferire con
questa proteina e con questo gene; il gene c'è, ma ne blocchiamo l'espressività.
Trapianto autologo: In un soggetto già trattato con tutte quelle frecce che abbiamo visto, e che
continua ad avere recidive, si esegue una trategia molto ingegnosa: prima di tutto si raccolgono le
cellule staminali del soggetto o attraverso le biopsia osteo-midollari o attraverso la plasmaferesi
cioè dal sangue circolante che è una pratica meno dolorosa, ma più lunga.
Per essere sicuri che siano cell staminali le si mette a contatto con un anticorpo che riconosce il
CD34, poi attraverso tecniche particolari tutta questa popolazione viene conservata e criopreservata
con delle particolari sostanze crioprotettive che ne impediscono la distruzione; a questo punto si dà
al paziente una specie di bomba atomica locale o di chemioterapia o di radioterapia in modo da
distruggere tutte le cellule linfoidi, comprese le cellule staminali.
Noi siamo ancora agli albori di questa terpapia perchè qualche inconveniente può succedere. Infatti
si infondono le cellule staminali del paziente stesso, per cui c'è un periodo pericoloso in cui il
paziente deve stare completamente isolato perchè non ha più sistema immunitario e qualunque
contatto con l'esterno lo può portare a morte Si dà una degenza di 15-20 giorni circa per essere
sicuri, durante la quale si fanno analisi continue e c'è pericolo per la piastrinopenia perchè tutto il
midollo tutte le linee sono distrutte.
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Trapianto eterologo: Il trapianto eterologo, o trapianto allogenico, invece si usa quando il paziente
non ha più il midollo osseo funzionante (per esempio i pazienti che hanno già tentato il trapianto
autologo o dove la biopsia osteo-midollare non permette di raccogliere un numero di cellule
staminali sufficiente). Questo è piu difficile perchè si deve superare il problema della compatibilità,
diversi scelgono consanguinei, ma c'è sempre pericolo di un rigetto.
Complicanze dei trapianti: Ci sono problematiche dei trapianti e del trattamento con i nuovi
chemioterapici: endocrine, infezioni virali di vario tipo, ma possiamo avere tossicità più serie
(fibrosi), cardiotossicità da chemioterapici o addirittura delle tossicità fatali come le leucemie, altri
linfomi, carcinomi, e così via.
Ipotesi del microambiente: Una volta che facciamo il trapianto, non abbiamo una percentuale di
successo pari al 100%, probabilmente perchè siamo ancora alla preistoria dei trapianti. Per questo si
va per ipotesi, e probabilmente una normale maturazione delle cellule staminali prevede
necessariamente che si sviluppino in un microambiente adatto. Siamo quindi sicuri che le cellule
che andiamo ad infondere siano state in un microambiente adatto? E siamo sicuri che le cellule che
siamo andati ad infondere siano tutte normali?
Il microambiente è rappresentato da markers, segnali tipo growth factors, chemochine, ed è
rappresentato dal terreno su cui si impiantano queste cellule staminali. Vedremo poi in altri tipi di
patologie come questo microambiente è fondamentale.
Linfoma a cellule B o T
Quello a cellule B è un linfoma che non si riusciva a trattare con le poli-chemioterapie tradizionali,
ma con l'autotrapianto sì, e dà una sopravvivenza vicina al 50-60% a 5 anni.
Il linfoma T non è che avesse assolutamente questa sopravvivenza tanto è vero che con terapia
tradizionale e senza autotrapianto questa percentuale arriva al 10%, quindi con un cambio
drammatico di prospettive.
Questa strategia dell'autotrapianto si comincia a diffondere e si cominciano a trattare altre patologie
con le cellule staminali. Considerando l'efficacia di questo trattamento le cellule staminali sono
importantissime, e sono la fonte del disastro oncologico, ma possono essere anche la fonte della
guarigione.
Se tutto nasce dalle cellule staminali, per quale motivo un linfoma appare composto da cellule
differenziate come le palsmacellule? Com'è possibile che una realtà così dinamica come la cellula
staminale, che è in grado di fare qualsiasi cosa, dia origine ad una patologia da espansione di un
clone ben specializzato? sembra quasi una discordanza in sè, ma che in effetti è solo apparente
perchè gli eventi oncogenetici che incidono sulle cellule staminali che sono responsabili di tutto,
possono indurre delle mutazioni geniche in grado di avere un effetto repressivo o derepressivo.
Se un linfoma è un immunocitoma o plasmocitoma o un mieloma è evidente che è intervenuta una
derepressione. Manca un controllo normale e tutte le cellule si differenziano in maniera anomala,
neoplastica; quindi in seguito alla repressione mancano quei meccanismi differenziativi per cui la
cellula si ferma allo stadio preB.
Se le mutazioni hanno agito precocemente avremo linfomi molto anaplastici, se agiscono
tardivamente avremo la tendenza a una maggiore differenziazione.
Non si può pensare di dare a questi fenomeni una spiegazione semplicistica che preveda il
passaggio diretto tra cellule differenziate che diventano neoplastiche; se fosse così sembrerebbe
quasi che le cellule della zona marginale dicono "vabbè ci siamo scocciate di essere normali, questo
è un mondo in cui tutti impazziscono prima o poi, e impazziamo anche noi".
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MILZA
Istologia macroscopica: la milza è posizionata a sinistra sotto l'arcata costale, se la milza è
ingrandita in genere sporge dall'arcata costale; è piu facile scorgerla quando il paziente fa
movimenti respiratori per favorire l'abbassamento della milza per poterla cogliere. Possono anche
essere presenti milze accessorie. La milza oltre ad avere una capsula ben evidente è fatta da una
polpa bianca e una rossa. al taglio la polpa bianca è rappresentata da strutture linfoidi.
Polpa rossa rappresentata da seni ematici (rossi perchè sono ricchi di sangue) e spiegano la ricca
vascolarizzazione della milza (non a caso in passato si dava alla milza la funzione del cuore).
Una delle funzioni della milza è quella di rimuovere le emazie ormai esauste (funzione di pulizia).
I seni sono endoteliali in cui c'è una funzione di eliminazione sulle emazie di linfociti o altre cellule.
Polpa bianca è costituita anche da follicoli linfatici secondari, ma ci stanno linfociti B o T?
Ha un'organizzazione diversa dalle linfoghiandole perchè là dove ho messo T (immagine) c'è in
genere polpa bianca e riconosciamo un vaso chiamato "arteriola centro-follicolare" che è circondata
a manicotto da linfociti T. In maniera piu eccentrica rispetta all'arteriola si espande l'area B, qui
vediamo follicolo secondario, qui vediamo la corona,... in questo caso nella milza le cellule
mantellari sono molto meno rispetto linfonodo ma è molto espansa la zona marginale molto ben
sviluppata come spessore.
Lesioni non noplastiche
Esempi di patologie non neoplastiche sono:
• Ipersplenismo primario o secondario
• iposplenismo
• splenomegalie secondarie (anemia emolitica, trombocitopenia)
• splenomegalia congestizia (ipertensione portale idioatica o secondaria)
• splenite (acuta, granulomatosa)
• infarto
Splenomegalia dal punto di vista anamopatologico può essere:
• congestizia quando è sopratutto legata a un accumulo di sangue; per esempio soggetto
talassemico è facile che sviluppi una splenomegalia congestizia o in alcune anemie su basi
congenite perchè c'è la rimozione di queste emazie abnormi.
• fibrosa aumento della massa fibrosa, quindi la milza assume una consistenza più dura.
• fibrocongestizia si può manifestaee nel corso degli anni in pz con talassemia. Alla
splenomegalia congestizia può seguire la accentuazione dei fenomeni fibrotici.
Lesioni neoplastiche della milza
• Linfomi primitivi (il 3% dei linfomi)
◦ Non Hodgkin:
▪ LLC
▪ Zona follicolare
▪ Zona marginale
•
•
▪ Zona mantellare
▪ A grandi cellule B
◦ Hodgkin (multicentricità dei follicoli ovvero presente in molti follicoli linfatici e può
presentarsi con masse biancastre)
Disordini mieloproliferativi (leucemia mieloide, mielodisplasia...)
Altri tumori (angioma, angiosarcoma, linfoangioma, essendo riccamente vascolarizzata)
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TIMO
Il timo subisce un'involuzione nel corso di anni in genere dopo i 20-25anni; comincia involuzione
nel senso che aumenta la quota di adipe e diminuisce la parte nobile di parenchima.
Mantiene un'architettura lobulare e si vedono questi corpi eosinofili che sono i corpuscoli di
Hassall, che si trovano in genere nella parte intermedia del lobulo timico, mentre la parte più
superficiale è detta corticale timica; è inoltre visibile il tessuto adiposo che aumenta negli anni.
Zona corticale: sono presenti cellule epiteliali di vario tipo, compresi i corpuscoli di Hassall.
In questa zona c'è una commissione tra linfociti e cellule epiteliali.
Le cellule epiteliali che si possono ritrovare sono:
• cellule blastiche (sottocapsculari)
•
cellule nutrici vere e proprie (corticali): producono una serie di sostanze (timolina,
timocrescina, timosina, timopoietina) in grado di indurre il differenziamento dei linfociti T.
Possono essere di varia forma: fusate, dendritiche, rosettiformi.
•
Midollari
•
corpuscoli di Hassall (strutture concentriche fatte da cell epiteliali e materiale corneo).
Sono composti da cellule con all'interno materiale corneo che rappresentano involuzione
delle cellule epiteliali. Non è ancora ben nota la loro natura; non si sa perchè si formino
questi corpuscoli di cellule epiteliali con del materiale corneo al centro.
Sono cellule particolari perchè oltre ad esprimere i marker della serie epiteliale, esprimono il
marker CD5 che è un marker linfoide ed il CD117
Oltre a queste cellule abbiamo cellule:
• denritiche Interdigitate (incontrate già nei linfonodi)
•
linfocita B (pochi)
•
linfociti T (sono la maggioranza)
Nella corticale il primo marker che viene espresso è il TDT perchè è il marker dei linfociti T, anche
quelli meno differenziati perchè negli strati superficiali della corticale ci sono i linfociti T non
ancora differenziati. Facendo la citocheratina ci rendiamo conto che sopratutto gli strati superficiali,
ma anche andando verso l'interno troviamo cellule epiteliali
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Maturazione dei timociti
Nel timo i timociti seguono un processo di differenziazione che si traduce in una espressione di
markers caratteristici per ogni fase di maturazione:
Protimocita – timocita subcapsulare – timoc. corticale – timoc. midollare – linfocita periferico
|------------------------------------------------------------------------|TDT
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------| CD7
------------------------------------------------------------|CD4
|---------------------entrambi--------------------------------------------------------------------------|CD8
|---------------------------------------------------| CD1a
|--------------------------------------------------------------------------------------| CD2 / CD5
|---------cit----------------|---------------------------------sup----------------------------| CD3
|----------------------------------------------------------------| TCR
C'è il protimocita che in genere corrisponde al pro-linfocitaB [credo che il prof si sia confuso. Secondo
logica, ma anche secondo internet, i protimociti vengono da pro-linfociti T] che si trova nel midollo osseo.
Il pro-timocita viaggia, arriva nel timo e in una fase iniziale tra i marcatori più precoci esprime il
TDT e il CD3.
Mano a mano che diventa un timocita sub-capsulare, incontra le prime cellule epiteliali che sono le
subcapsulari e incomincia ad esprimere il CD1a.
In questo stadio il timocita subcapsulare sta facendo ancora le prove e non esprime selettivamente il
CD4 o il CD8, ma dato che sta decidendo quale strada scegliere, c'è una coespressione di entrambi i
markers nello stesso linfocita. Poi dallo stadio di timocita corticale esprimerà o l'uno o l'altro,
mentre invece smetterà di esprimere il TDT.
Il CD3 all'inizio è citoplasmatico e poi, quando il timocita arriva nella corticale, diventa
superficiale, come nelle cellule adulte. Come abbiamo visto nei linfomi, dove nei linfomi più
indifferenziati esprimono il CD3 nel citopalsma, allo stesso modo qui più la cellula è differenziata e
più il CD3 sarà espresso sulla superficie.
Riassumendo:
• TDT e CD7 sono precoci
• CD3 prima è citoplasmatico e poi è di membrana
• CD4 e CD8 se sono espressi selettivamente riguardano il linfocita più differenziato.
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Lesioni non tumorali
• Displasia
• Atrofia (involuzione fisiologica)
• Cisti timiche
• Iperplasia
• Timite follicolare (infiammazione, miastenia e patologie legate alla miastenia)
Tumori del timo
Distinguiamo tre grandi famiglie di tumori del timo
Timoma:
• TIPO A (benigno o quasi) costituito da cellule epiteliali poco atipiche che possono essere
fusate o ovoidali. i linfociti sono pochi e tendono a esprimere come succede nella corticale,
infatti questo tumore somiglia molto alla corticale, esprimono il TDT
• TIPO B predominano i linfociti e le cell epiteliali sono poche. Le cellule epiteliali
cominciano a manifestare delle lievi/moderate atipie. Questi linfociti possono esprimere
anche altri marcatori oltre il TDT
• TIPO C che di fatto è un carcinoma a tutti gli effetti, ha componente linfoide, ma è
secondaria, probabilmente perchè si tratta di cellule linfoidi sopravvissute (carcinoma
squamoso, etc). (lo schema sottostante l'ho copiato dalla slide).
Benigno
Maligno Categoria I
Maligno Categoria II
Tipo A
Timoma midollare
Tipo AB
Timoma misto
Tipo B1
Prevalentemente corticale
Tipo B2
Timoma corticale
Tipo B3
Ca. timico differenziato
Tipo C
Timoma maligno
Timomi Benigni: capsulati, scarse atipie, recidive <2%
Timomi maligni: Invasività, categoria I = basso grado di malignità, categoria II = alto grado di
malignità
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Prof. Rossiello
01/04/2011
TUMORI DEL TIMO:
Continuiamo con i tumori del timo. Come vedete, c’è una categorizzazione: benigno, così così,
maligno. Il benigno è soprattutto il tipo A, chiamato anche timoma midollare, è soprattutto
caratterizzato dalla presenza di cellule epiteliali che non hanno delle atipie; se andiamo a vedere
quei pochi linfociti che ci stanno, come succede nella midollare, sono dei linfociti maturi che quindi
esprimono CD4, CD8 e non esprimono la TDT. Il tipo AB, invece, ha due componenti: una
componente A e una componente B; quest’ultima è costituita soprattutto da cellule linfoidi,
mentre la componente A somiglia al tipo A e quindi ha una componente epiteliale. Queste due
componenti, molto spesso, sono separate, ma possono anche non esserlo così nettamente. Nella
componente linfoide, ovvero nella componente B, i linfociti esprimono la TDT e cioè sono dei
linfociti immaturi; nella componete A, invece, i linfociti sono maturi. La prognosi, intesa qui come
disease free ( senza complicanze, libera da malattia ), è del 100% in questi casi.
C’è poi il tipo maligno di categoria I (B),ovvero a basso grado di malignità, che è costituito da tre
tipi che hanno una ricca componente linfoide; è inutile che io vi dica tutti i sottotipi … 1)c’è un tipo
B1 prevalentemente corticale e cioè vuol dire che somiglia alla corticale e troveremo linfociti non
maturi; 2) c’è un tipo B2 che è il timoma corticale; 3) c’è poi il B3 che sarebbe il primo passo di C
(vedi dopo) , ovvero comincia a comparire una ricca componete epiteliale con delle atipie
moderate. Il tipo C è, invece, un cancro, un carcinoma .. chiamato anche timoma maligno ma di
fatto è un carcinoma (penso sia il tipo maligno di categoria II; l’ho dedotto dagli appunti copiati
dalle slide) . Come vedete le aspettative prognostiche si riducono man mano che passiamo dal tipo
A al tipo C.
IMMAGINI:
TIPO A: qui vedete delle cellule fusate organizzate in fasci distribuite facendo dei disegni quasi
geometrici; le atipie sono lievi o insignificanti. A volte le cellule fanno delle immagini tipo rosette
con cellule che si distribuiscono tutte alla periferia con un centro vuoto, oppure formano delle cisti;
in ogni caso queste cellule sono citocheratina positive però hanno una caratteristica che le
distingue dalle altre cellule epiteliali e cioè sono anche CD5 positive che è una caratteristica dei
linfociti.
TIPO AB: qui c’è una separazione tra un’area prevalentemente linfoide e un’area prevalentemente
epiteliale; le aree B hanno linfociti prevalentemente immaturi.
TIPO B1: vedete che qui è molto ricco di linfociti e in mezzo ai linfociti troviamo delle cellule
epiteliali che hanno un citoplasma più rosa. Caratteristica di questo tipo di timoma è il fatto che i
linfociti che si trovano vicino alle cellule epiteliali, non esprimono la TDT e quindi sono linfociti più
maturi. I linfociti che invece stanno nelle aree povere di cellule epiteliali, lo esprimono. Questa è
una conferma di quello che succede nella normalità, cioè che le cellule epiteliali sono delle cellule
nutrici che determinano la maturazione dei linfociti.
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TIPO B2: spesso presenta architettura alveolare; presenta cellule epiteliali e cellule linfoidi; sia le
cellule epiteliali che le cellule linfoidi presentano qualche atipia in più, ma sono sempre delle atipie
moderate.
TIPO B3: sono quasi tutte cellule epiteliali con atipie non molto spiccate.
TIPO C: se lo vedessimo in qualche altro organo diremmo che si tratta di un carcinoma squamoso o
addirittura un carcinoma linfoepiteliale .. poi vedremo cosa si intende per carcinoma linfoepiteliale
(particolari tumori che vengono, ad esempio nel faringe, dove c’è una particolare commistione tra
cellule epiteliali e linfociti.. ma queste cellule epiteliali mantengono sempre l’espressione del CD5).
Molto importante è definire se il tumore è invasivo o meno rispetto alla capsula; questo,
naturalmente, non riguarda il tipo A o il tipo AB che abbiamo visto essere benigni. Qui possamo
vedere, ad esempio, questa è la capsula e qui vedete dei gettoni che sono andati oltre la capsula.
Questo va riportato soprattutto nella stadiazione. La stadiazione è molto semplice: 1) stadio 1: il
tumore è capsulato, non invasivo. 2) invasione transcapsulare che coinvolge il tessuto adiposo
peritimico e può anche essere aderente ad organi, come pericardio, purchè non ci sia invasione ..
cioè quest’aderenza non è legata a fatti infiammatori, ma a fatti reattivi .. quindi il timoma si
ingrandisce, finisce per aderire col pericardio o altre membrane mediastiniche e quindi si creano
delle aderenze ma non di tipo tumorale. 3) Invasione macroscopica, quindi ben evidente, degli
organi adiacenti (pericardio, polmone, vasi). 4) disseminazione pleurica o pericardica e/o
metastasi.
Quindi, ai fini prognostici, abbiamo visto che è importante l’istotipo, l’attività mitotica: 10 figure
mitotiche x 10 campi .. se l’attività mitotica è superiore a questa media la prognosi va verso il 21%;
se è inferiore a questa media, superiamo l’80% di aspettativa.
ALTRE NEOPLASIE DEL TIMO:
Sono: carcinomi neuroendocrini; esiste anche la possibilità di microcitomi che in effetti
appartengono pure alla serie neuroendocrina ( sono carcinomi neuroendocrini a piccole cellule );
tumori a cellule germinali (oltre che nel mediastino, di cui non parleremo, li possiamo trovare
anche nel timo) ; tumori mesenchimali tra cui tumori del tessuto adiposo, del tessuto vascolare
ecc. ; linfoma di Hodgkin e coinvolge il timo soprattutto la sclerosi nodulare; tra i linfomi non
Hodgkin abbiamo il linfoma mediastinico a grandi cellule B, il linfoma linfoblastico a cellule T che
corrisponde a quello che chiamiamo linfoma a cellule convolute che è un linfoma dell’infazia detto
anche linfoma-leucemia perché si associa spesso a leucemia e poi abbiamo il linfoma tipo MALT.
APPARATO DIGERENTE:
STOMACO: distinguiamo 3 o 4 regioni a seconda dei gusti. Abbiamo una regione cardiale, una
regione antrale-pilorica e una regione centrale (corpo e fondo). Lo stomaco ha la caratteristica di
presentare un’istologia differenziata a seconda della topografia. Nella regione cardiale vedremo
una mucosa più ridotta e una mucosa fatta da epitelio cilindrico, da tessuto ghiandolare
prevalentemente mucoide, mentre a livello del piloro avremo una mucosa prevalentemente
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ghiandolare e poi vedete qui una muscolaris mucosae. Cardias e piloro non si differenziano molto
se non per il fatto che il piloro è un po’ più spesso. Dal punto di vista generale distinguiamo anche
delle foveole che sono queste insenature, strutture ghiandolari, la cui funzione è quella di produrre
soprattutto muco. Nella regione fondo-corpo vi sono le ghiandole gastriche propiamente dette; qui
vi sono delle cellule più acidofile eosinofile alternate a cellule più basofile. Le cellule più acidofile
sono le cellule parietali, mentre le cellule più basofile sono le cellule principali. Ovviamente nelle
regioni superficiali ci sono sempre le ghiandole mucoidi che sono le stesse; sono le ghiandole sul
fondo che sono diverse. Le cellule parietali sono quelle deputate alla secrezione di acido cloridrico
e del fattore intrinseco. Le cellule principali secernono pepsina, lipasi e altre cose. Nello stomaco
abbiamo una serie di cellule neuroendocrine altamente specializzate. Ci sono le cellule
neuroendocrine D che producono somatostatina con effetto inibitore sulla secrezione acida; ci
sono le cellule G che producono gastrina che stimola la produzione di acido e poi ci sono altre
cellule neuroendocrine che producono grelina, istamina, serotonina.. la grelina è legata al senso
dell’appetito. La produzione di HCl avviene attraverso una pompa protonica e attraverso uno
scambio ioni potassio- ioni idrogeno. Le cellule della superficie producono invece bicarbonato,
muco .. il bicarbonato rientra tra le soluzioni tampone. Nella secrezione acida è implicata la
gastrina, l’acetilcolina prodotta dalle terminazioni nervose di tipo parasimpatico e i meccanismi
paracrini come l’istamina prodotta dai mastociti e da altre cellule che ci sono nello stomaco.
ERNIA IATALE: l’ernia iatale provoca dei grande dolore e può anche provocare delle sindromi
cardiache per una sorta di riflesso gastro-cardiaco. E’ un’erniazione di mucosa gastrica attraverso il
foro diaframmatico e ce ne sono di 2 tipi: 1) DA SCIVOLAMENTO in cui vediamo una porzione di
cardias che supera il diaframma; 2) DA ROTOLAMENTO in cui il meccanismo è diverso, in gerene
all’inizio è piccola ma è quella che da più fastidio. Queste ernie possono essere mobili, nel senso
che uno si va a fare una radiografia e può pure non uscire niente, si formano in determinate
posizioni e possono dar luogo a dei sintomi anche acuti. Complicanze: possono determinare un
reflusso gastro-esofageo poiché il diaframma non partecipa più, come in condizioni normali, alla
complessa dinamica muscolare che blocca il reflusso gastro-esofageo, lo sfintere esofageo
inferiore. Un’altra condizione che mi è capitato vedere.. che si forma soprattutto sulla parete
esterna dello stomaco.. voi sapete che il pancreas con la testa è un po’ attaccato alla parete dello
stomaco … per cui mi è capitato di vedere la presenza di eterotopie pancreatiche, proprio per un
problema embriologico; queste eterotopie, molto spesso, vengono scambiate per tumori e
possono essere costituite dalla porzione esocrina o, come accade il più delle volte, il pancreas è
completo., con porzione esocrina e le insule della porzione endocrina. Immagini: questo pancreas
etero topico che vediamo nella porzione muscolare, molto spesso, può determinare anche delle
emorragie perché gli enzimi pancreatici hanno un effetto litico e se si liberano possono dare delle
reazioni anche gravi. Fortunatamente, questo si verifica raramente.
MALATTIA DI MENETRIER: vado rapidamente … perché poi ci soffermeremo più sulle gastriti che
ormai sono quasi un’epidemia. E’ una malattia su base genetica. IMMAGINE: questa è la superficie
dello stomaco che normalmente è liscia e riconosciamo solo delle pliche. Qui vedete che le pliche
sono molto grossolane … addirittura c’ha un aspetto tipo cavolfiore. C’è un’iperplasia delle foveole
e delle ghiandole. Stranamente questa ipertrofia riguarda soprattutto le ghiandole mucose e si
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realizza un aumento di secrezione mucoide con un’ipocloridria e l’aspetto macroscopico è quasi
cerebriforme.
SINDROME DI ZOLLINGER ELLISON: coinvolge il sistema neuroendocrino non coinvolgendo solo lo
stomaco, ma molti organi. C’è un’iperplasia secretoria delle ghiandole del fondo; soprattutto sono
implicate le cellule parietali con un’ipergastrinemia: spesso rientra in sindromi neuroendocrine
dove sono presenti vari tumori.
HELICOBACTER PYLORI: l’helicobacter pylori è una delle cose più interessanti che sono successe in
medicina negli ultimi decenni. Per molto tempo, noi anatomopatologi abbiamo pensato che lo
stomaco fosse invulnerabile ai batteri in condizione di normalità proprio per il pH così acido.
Quando fu scoperto questo Helicobacter, all’inizio ci fu una sorta di scetticismo che poi si tramutò
in un ottimismo esagerato e questo Helicobacter fu implicato in quasi tutto e ci furono molti studi
che ora necessiterebbero di una smentita che penso non arriverà mai: trovarono l’Helicobacter
perfino nell’aterosclerosi, nei trombi, negli emboli e così via. Poi alla fine c’è stato un terzo tempo,
il tempo della sintesi, in cui si sono stabiliti i veri rapporti di questo Helicobacter con le varie
patologie. Fu identificato da Warner e Marshall nel 1983, ma ci fu un certo scetticismo all’inizio
anche tra gli anatomopatologi perché c’era questo dogma che dove c’è l’acidità, non ci possono
stare batteri; ammettevamo la presenza di batteri solo in condizioni di acloridria o ipocloridria.
Questo Helicobacter è in grado di bucare la parete dello stomaco e dare dei danni gravi … anche se
normalmente si tratta di un germe con scarse capacità di penetrazione.. guardate com’è strano …
visto che è un germe che, in genere, non troviamo mai in profondità. Questo germe, anche se non
penetra molto, da fastidio lo stesso perché produce tutta una serie di sostanze: produce delle
ADESINE che gli consentono di aderire alla superficie gastrica e agli interstizi.; produce l’UREASI che
determina la produzione di ammoniaca che va a neutralizzare l’acidità e che quindi permette al
batterio di sopravvivere all’acidità gastrica. Prima c’era un’immagine che ho dimenticato di
commentare: alla fine dell’ ‘800, un anatomopatologo di nome Bizzozero di Varese identificò
questo batterio, però né lui, né gli altri gli diedero importanza proprio per questo dogma
dell’acidità … e tutti pensavano che la presenza di questo batterio fosse dovuta ad inquinamento;
produce poi delle proteasi e produce poi tutta una serie di sostanze dai nomi strani come Gag A,
Vac A, Bab A che sono delle proteine che possono indurre attivazione di vari oncogeni. Questo
batterio determina inoltre un’infiammazione cronica che determina arrivo di linfociti e granulociti
perché questo germe determina soprattutto una risposta granulocitaria quindi chemochine, vari
mediatori chimici, interleuchine, TNF, prostaglandine .. per cui determina un cambiamento del
clima e dell’ambiente gastrico.
ULCERA GASTRICA: praticamente è quasi scomparsa. Voi non lo sapete, ma una volta moltissime
persone si operavano di ulcera gastrica. Praticamente, poi la si diagnosticava quasi a tutti anche se
non ce l’avevano … un’ulceretta non la si negava a nessuno. L’indagine era la radiografia e una
zona che si riempiva di pasto opaco veniva considerata ulcera … ma molto spesso si trattava di
contrazioni. Questo me lo ricordo perché all’inizio della mia carriera, io vedevo tutta una serie di
stomaci .. adesso è cambiato tutto.. lo stomaco si toglie per i pazienti obesi con un intervento che
passa la mutua.. si divide lo stomaco a metà proprio per ridurre la superficie gastrica. La metà dello
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stomaco tolta va dall’anatomopatologo per completezza e a volte abbiamo trovato delle sorprese.
Abbiamo trovato dei carcinomi incidentali. Ritornando all’ulcera, sappiamo che l’ulcera gastrica e
quella duodenale hanno maggiore incidenza sulla piccola curva e sul duodeno.. l’ulcera peptica per
così dire. La patogenesi di quest’ulcera è molto legata all’Helicobacter e all’aumentata sensibilità
della mucosa all’acidità … è legata ad una necrosi progressiva che colpisce la parete e a volte si
poteva verificare una perforazione dello stomaco che sfociava in una peritonite molto grave.
All’inizio della mia carriera, per trovare bene l’ulcera, c’avevo un pannello di legno su cui mi
stendevo la parete dello stomaco con delle punesse e guardavo bene il pezzo così da misurare
bene le dimensioni dell’ulcera, la profondità; a volte, proprio perché si diagnosticava l’ulcera a
tutti, perdevo delle ore su uno stomaco che l’ulcera non l’aveva…. Una volta passò il direttore; il
prof. Mario Raso, che guardandomi su uno di questi pezzi mi disse: “ma non perdere tempo,
questo non ce l’ha l’ulcera”. A volte era un vero problema perché dovevamo scrivere che in realtà,
uno che era stato operato di ulcera, l’ulcera non ce l’aveva … allora ovviavamo mettendo ad
esempio gastrite erosiva ecc.. Tutto questo si creava proprio per questa falsa immagine radiologica.
L’ulcera gastrica presenta tutta una serie di caratteristiche particolari: si realizza una convergenza
delle pliche gastriche che si dispongono radialmente intorno all’ulcera; abbiamo poi una sorta di
retrazione, una contrattura dello stomaco reattiva rispetto alla patogenesi. Nell’ulcera attiva
riconosciamo un fondo fatto di materiale necrotico, un essudato fibrinoso o purulento. Nell’ulcera
cronica i margini sono dei margini molto netti, tipo a scodella. Queste sono immagini che oggi si
verificano raramente poiché questa patologia si giova molto dell’eradicazione dell’ Helicobacter e
dei farmaci che intervengono nella regolazione dell’acidità. Queste ulcere, quindi, tendono molto
facilmente, oggi, alla cicatrizzazione. IMMAGINI: questo è l’aspetto istologico di un’ulcera cronica e
potete vedere che vi è una perdita di sostanza, c’è una reazione fibrosa che coinvolge anche gli
strati muscolari e c’è come un accorrere del tessuto muscolare e del tessuto fibroso ad arginare
questa acidità. Nell’ulcera attiva distinguiamo,partendo dall’esterno verso l’interno, un essudato
fibrino-purulento con necrosi fibrinoide , poi tessuto di granulazione in cui vediamo elementi
infiammatori con qualche fibroblasto, poi un tessuto fibroso e poi, quando l’ulcera arriva alla
sierosa, riconosciamo anche una fibrosi della sierosa. Anche i linfonodi regionali partecipano a
questo processo per cui si possono ingrossare perché gli arrivano detriti, materiale necrotico per
cui si viene a determinare una linfadenopatia. La cicatrizzazione può avvenire dopo alcune
settimane grazie all’utilizzo degli H2 bloccanti. Inizialmente si riteneva che ci fosse un rapporto tra
ulcera e cancro e si faceva un grosso errore. Questo accadeva perché si prendevano per ulcere dei
cancri ulcerati. Oggi si sa che per dire che un cancro proviene da un’ulcera bisogna rispondere a
tutta una serie di requisiti percui diventa minimale questa incidenza. Bisognerebbe fare una
biopsia su tutti i margini per vedere se il cancro si forma dall’ulcera o si tratta di un cancro ulcerato.
L’unica cosa che c’è da dire è che nei gastroresecati, il rischio di neoplasia è maggiore.
GASTRITI CRONICHE: io vi parlerò soprattutto di 3 gastriti croniche. La classificazione seguita è
quella di Dixon: gastrite tipo A, tipo B, tipo C. In A,B,C si identificano oltre il 95% delle gastriti
croniche; la restante parte si identifica in delle gastriti minori che poi vi accennerò. LA GASTRITE A:
incide poco ed è quella che si associa spesso ad anemia perniciosa. Si tratta di una gastrite
autoimmune (anticorpi anti cellule parietali) e si localizza soprattutto nel fondo gastrico. La
mancanza del fattore intrinseco produce carenza di vitamina B12 e si determinano queste anemie
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perniciose o magaloblastiche. La sede principale della gastrite di tipo A è il corpo ed il fondo.
L’evoluzione è rappresentata dall’atrofia gastrica; dove si determina questa aplasia è facile
osservare aree di metaplasia intestinale. Guardate com’è interessante questa cosa; se le cellule
staminali che stanno nello stomaco vedono che non c’è acido, si mettono a fare la mucosa
intestinale. La metaplasia la riconosciamo per la presenza delle globet cell che sono cellule
caliciformi che sono chiare perché sono piene di muco e questo muco si scioglie con i comuni
processi di fissazione. Nelle zone in cui sono rimaste le ghiandole gastriche, non sono le ghiandole
gastriche tipiche del fondo corpo, ma sono ghiandole gastriche più tipo piloro; per questo poi si va
in contro ad una sorta di atrofia. Scompaiono quindi le ghiandole gastriche che hanno le cellule
parietali e le cellule principali. IMMAGINE: qui vediamo un residuo di ghiandola con dei linfociti e
qui si vede proprio bene perché questa parte di ghiandola è rimasta ancora, mentre qui no. Proprio
la presenza di questi aspetti morfologici che si chiamano complessi linfoepiteliali, cioè vediamo
cellule linfocitarie che erodono le ghiandole gastriche, è la spiegazione della patogenesi. LA
GASTRITE C: questa incide molto. E’ coinvolta anche nei disordini alimentari, stress e così via. Si
viene a creare un reflusso del succo biliare pancreatico dal duodeno nello stomaco. Voi sapete che
queste sostanze che refluiscono sono basiche ed il piloro è abituato a sostanze acide, non basiche.
Si determina quindi questa gastrite da reflusso e la sede principale è il piloro.. difficilmente arriva
oltre perché riguarda proprio quel tratto di mucosa gastrica interessata dal reflusso. Alcuni
chiamano la gastrite C anche gastrite chimica … ma tecnicamente non è proprio una gastrite
perché elementi infiammatori ne vediamo pochissimi perché essendo una gastrite legata al
reflusso, la mucosa cerca di reagire a questo evento patologico. Reagisce con un ispessimento della
mucosa, le foveole si allungano quasi come un tentativo di difesa da questo succo alcalino; i vasi
che vedete qui si congestionano e poi abbiamo una caratteristica peculiare di questa gastrite, che
non si verifica in altre e cioè la muscolaris mucosae che in genere rappresenta il confine tra
mucosa e sottomucosa, si arborizza all’interno della mucosa; percui trovare delle fibrocellule nella
mucosa (confermandolo ad esempio con un marcatore delle fibrocellule muscolari come l’actina),
insieme all’iperplasia e all’ispessimento con anche edema della mucosa, è un segno della gastrite
cosiddetta chimica da reflusso. LA GASTRITE B: tende ad essere multifocale partendo dal piloro ma
tendendo ad estendersi alla piccola curva e anche verso la regione del fondo. E’ la gastrite che per
eccellenza è legata all’ Helicobacter Pylori. Dai dati possiamo desumere l’importanza di questo
germe: è presente 20-40% della popolazione.. questa è l’incidenza globale, ma ci sono molte
differenze geografiche; è implicato nel 90% delle gastriti croniche, nel 60% delle ulcere gastriche,
nel 95% delle ulcere duodenali e, attraverso meccanismi di cui poi parleremo, è implicato nel 50%
dei carcinomi gastrici e nei linfomi gastrici. La prima sede di localizzazione del germe è
probabilmente il piloro; poi però tende a diventare multicentrico e questo è il motivo per cui
l’endoscopista fa biopsie al piloro, al fondo, al corpo in modo da avere un quadro completo della
colonizzazione. C’è un lavoro su Nature 2010 in cui si parla del fatto che, con la scoperta
dell’America, abbiamo importato oltre alle patate ecc anche un ceppo di Helicobacter più forte
(però già avevamo i nostri ceppi). L’aspetto più caratteristico dell’helicobacter è l’infiltrato
granulocitario. Immagine: qui vedete la distruzione della mucosa gastrica ad opera dei granulociti
evocati dal’ Helicobacter. C’è un parallelismo tra numero di Helicobacter (si chiama colonizzazione)
e numero di granulociti. Con la colorazione GIEMSA l’HP si vede meglio. In linea di massima rimane
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in superficie o al massimo se ne va nell’interstizio. Meglio ancora lo vediamo se facciamo
l’immunoistochimica usando anticorpi anti HP. Nelle forme iniziali o se c’è una bassa virulenza del
germe, la gastrite riguarda gli strati più superficiali, riguardando la metà della mucosa. Nelle forme
più aggressive la mucosa è interessata in tutto il suo spessore. Possiamo ritrovare pure dei follicoli
linfatici. La forma profonda si chiama anche forma atrofica, anche se non c’è atrofia; questo perché
sappiamo che quando questa infiammazione coinvolge l’intera mucosa, l’esito è l’atrofia. Qui
vediamo che alla fine si vengono a determinare ampie aree di mucosa gastrica vuote e qui vedete
anche la metaplasia intestinale, perché laddove c’è un’atrofia si sviluppa una metaplasia intestinale
per i motivi che vi ho detto prima. C’è un grading: atrofia lieve, moderata, severa. Preciseremo poi
se si tratta di una gastrite B superficiale o profonda perché hanno un’evoluzione diversa. Alla fine
ne uscirà una specie di protocollo che sarà utile all’endoscopista: preciseremo innanzitutto se
questa patologia riguarda solo in piloro o si estende e quali sono le differenze tra le varie zone; poi
diremo che tipo di flogosi c’è .. naturalmente, quello che è importante è la presenza dei granulociti
in quanto sono correlati al grado di attività. Addirittura i pazienti che fanno terapia possono essere
sottoposti a biopsia per valutare il grado di successo o meno della terapia .. percui parleremo di
gastrite attiva in fase di lieve attività (con pochi granulociti) o moderata attività o severa attività.
Diremo inoltre se si tratta di una gastrite superficiale o profonda (la profonda può anche essere
definita atrofica .. profonda e atrofica sono quasi sinonimi). Secondo dei protocolli che sono
internazionali, vanno indicati anche i gradi di colonizzazione .. cioè la carica batterica .. se è lieve,
moderata o intensa a seconda del numero di questi HP. Infine, poi , preciseremo se c’è metaplasia
e che tipo di metaplasia c’è oppure se c’è displasia .. in quanto nello stomaco c’è la possibilità di
trovare displasia, come abbiamo visto in altri organi, che è una lesione precancerosa. Quando,
quindi, facciamo una diagnosi di gastrite cronica di tipo B, dobbiamo tenere tutta una serie di
elementi da comunicare per ogni regione dello stomaco che noi esaminiamo.
ALTRE FORME DI GASTRITE: ne facciamo una rapida carrellata perché si tratta di gastriti minori.
Abbiamo la gastrite linfocitica che spesso troviamo associata a celiachia. Voi sapete che la celiachia
colpisce il duodeno ed in genere l’intestino tenue, però può determinare anche una gastrite
cronica, in questo caso linfocitaria al contrario della gastrite cronica di tipo B, ad esempio, che è
sostenuta dai granulociti. Abbiamo, poi, una gastrite allergica su cui si discute molto ..
caratterizzata soprattutto dalla presenza di eosinofili. C’è da dire che insieme a queste gastriti di cui
vi ho parlato, si verifica, al giorno d’oggi, anche un notevole aumento delle intolleranze alimentari,
un fenomeno che andrebbe studiato più a fondo, … intolleranze alimentari a prescindere dalla
malattia celiaca che è conosciuta da tempo .. e sono intolleranze nuove che si possono sviluppare
anche in età adulta e sono frequentissime; uno può anche non accorgersene perché c’è una
irregolarità dell’alvo ma niente di più .. però poi possono dare anche delle patologie anche gravi.
Abbiamo poi la gastrite eosinofila diffusa l’abbiamo quando gli eosinofili sono numerosissimi
correlati ad una patologia allergica ed anche ad un’eosinofilia periferica. Abbiamo poi altre forme
come quelle legate ai farmaci: alcuni esempi sono l’aspirina oppure altri FANS, gli steroidi, l’alcool.
METAPLASIE IN CORSO DI GASTRITE: questo è un argomento che riguarda anche l’oncologia. Già
abbiamo parlato della metaplasia intestinale; possiamo avere una 1)METAPLASIA PILORICA di cui
già abbiamo accennato.. nel corso di una gastrite autoimmune in cui c’è una distruzione elettiva
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delle ghiandole gastriche propiamente dette, al posto di queste troviamo una metaplasia pilorica.
Lo stomaco quindi perde le sue capacità più nobili come la secrezione di enzimi, di acidi e così via
assumendo un aspetto del tutto assimilabile al piloro. La 2)METAPLASIA INTESTINALE, invece, è
divisa in due forme, forse anche in tre o comunque in due di cui una si suddivide: abbiamo la
METAPLASIA COMPLETA in cui quel tratto somiglia in tutto e per tutto all’intestino tenue
(nell’intestino tenue abbiamo le cellule caliciformi, cuticolari, le cellule del Paneth, cellule
neuroendocrine); il marcatore istologico di questa metaplasia sono le cellule del Paneth ovvero
cellule ricche di granuli acidofili.. di lisozima soprattutto; trovare queste cellule vuol dire trovarsi di
fronte ad una metaplasia completa. Quella completa è la più benigna perché riproduce
esattamente un tratto intestinale. Maggior significato dal punto di vista oncologico ha la
METAPLASIA INTESTINALE INCOMPLETA. Qui abbiamo assenza delle cellule del Paneth ed in questo
caso la mucosa sembra assumete più le caratteristiche dell’intestino crasso (dove mancano le
cellule del Paneth). Questa somiglianza col crasso può essere ancora più evidente se andiamo ad
esaminare il tipo di mucine. Mentre nel tenue vengono prodotti mucopolisaccaridi debolmente
acidi, nel crasso vengono prodotti dei mucopolisaccaridi molto acidi, le cosiddette sulfomucine. Se
ritroviamo le sulfomucine, alcuni distinguono una metaplasia intestinale incompleta con
mucopolisaccaridi neutri o debolmente acidi e metaplasia incompleta con mucopolisaccaridi
solforati molto acidi. Non è un caso che quest’ultima, con sulfomicine e quindi quella che più si
avvicina all’intestino crasso, è quella più frequentemente legata alla displasia.. ha quindi un ruolo
nella progressione tumorale. Abbiamo poi una 3)METAPLASIA A CELLULE CILIATE che possiamo
trovare in altre zone dello stomaco; questa metaplasia è ancora in corso di studio. Questa
metaplasia ha un fenotipo di tipo antrale e la possiamo trovare nel corpo o nel fondo dello
stomaco.
IMMAGINI: ecco la metaplasia intestinale completa. Qui vedete cellule ricche di granulazioni
acidofile.. sono le cellule del Paneth. Qui vediamo le cellule caliciformi e possiamo vedere un
ispessimento della mucosa che corrisponde alle cuticole.. quindi alle cellule cuticolari. Un metodo
per vedere i mucopolisaccaridi è l’ ALCIAN. Qui vedete una metaplasia intestinale incompleta: si
capisce che è incompleta perché mancano le cellule del Paneth e poi perché la differenziazione in
cellule cuticolari e cellule caliciformi è meno evidente… è come se ci fosse una irregolarità nel
disegno dell’intestino.. e qua possiamo trovare associata pure la displasia; questa è la displasia
lieve e questa è la displasia grave. Una displasia grave può anche essere trattata chirurgicamente.
Qui vedete una metaplasia con associata una displasia.. vedete cellule caliciformi molto irregolari,
molto polimorfe .. alcune con un piccolo vacuolo, altre con un vacuolo più grande .. e poi vedete
una disorganizzazione con delle atipie dell’epitelio.
SIGNIFICATO CLINICO DELLA DISPLASIA: nei tessuti adiacenti il carcinoma la troviamo fino al 100%
dei casi. Se abbiamo il G1, ricordate ne discutemmo anche per la cervice, abbiamo possibilità di
regressione molto elevate e le possibilità di progressione sono basse. Se abbiamo il G3 le
possibilità di regressione sono bassissime, mentre la progressione verso il cancro si realizza nel 75%
dei casi. Questo spiega perché la displasia grave (G3) è un indicatore patologia molto grave. (Il G2
non lo nomina proprio, ma esiste).
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ATROFIA: la dividiamo in lieve, moderata e grave, con o senza metaplasia, con che tipo di
metaplasia, con o senza displasia. Nelle atrofie si verifica anche un altro fenomeno probabilmente
legato ad un tentativo di compensare questa situazione.. c’è un aumento delle cellule
neuroendocrine; se andiamo a fare un metodo per le cromogranine vediamo aggregati di cellule
neuroendocrine per compensare questa situazione di deficit.
Questa tabella alla fine riassume un po’ quello che ci siamo detti fino ad ora: la multicentricità e
l’atrofia sono dei fattori fondamentali per il cancro. Il rischio di sviluppare il cancro qual è? Se c’è a
livello antrale un’atrofia severa che ritroviamo anche a livello del corpo, il rischio di sviluppare il
cancro rispetto alla popolazione normale è 90 volte maggiore. Se invece abbiamo un’atrofia lieve a
livello antrale e con una moderata a livello del corpo, il rischio è tre volte maggiore. Quindi le
atrofie della mucosa antrale sono importanti.. un’atrofia severa dell’antro porta ad un rischio 18
volte maggiore, ma mano a mano che troviamo anche nel corpo lesioni atrofiche o gastriti, questo
rischio raddoppia o triplica. La multicentricità e il grado di atrofia sono correlati direttamente al
rischio di sviluppare il cancro. Questo spiega perché anche l’HP rientra in tutta questa patogenesi ..
più avanti poi entreremo più in dettaglio su questa cosa.
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CARCINOMA GASTRICO
Possiamo identificare 2 strade della cancerogenesi. Dobbiamo tenere presente una
nozione preliminare, per cui c’è una vecchia classificazione del carcinoma dello
stomaco, tutt’ora attuale, che distingue 2 istotipi semplici: tipo intestinale e tipo
diffuso e si chiama classificazione di Lauren; Lauren partiva da questo presupposto
che poi si è rivelato errato: il carcinoma intestinale ha sempre una differenziazione
tubulare, cioè delle strutture che ricordano le ghiandole, cioè dei tubuli e perché
intestinale?Perché pensava che nascesse sempre dalla metaplasia intestinale e in
effetti è un carcinoma più differenziato; invece, il carcinoma diffuso perde questa
sua tendenza dell’architettura a formare ghiandole o tubuli e apparirà così a cellule
diffuse, diffuse cioè nella sua architettura, cioè cellule atipiche che non tendono a
formare nessuna struttura, quindi più indifferenziate. Questi 2 tipi di cancro hanno
molto probabilmente una differente storia molecolare e patogenetica. Il carcinoma
diffuso, infatti, ha una predisposizione genetica, per cui sono noti almeno 10-20% di
errori genetici ( ricordate nella parte generale abbiamo parlato di geni
oncosoppressori, etc.) e in questo consiste la sua predisposizione, potremmo anche
parlare, quindi , di suscettibilità genetica originaria; il tipo intestinale, invece, è
soprattutto frutto di mutazioni acquisite. Nel primo caso, quindi, L’Helicobacter, non
è tanto implicato, mentre lo è nel secondo caso, vedete che sono descritte delle
situazioni o lesioni o condizioni precancerose come la gastrite da H. Pylori, l’atrofia,
la metaplasia intestinale, però di tipo incompleto, quindi Lauren qualcosa di vero
l’aveva identificato, oppure la displasia che possiamo trovare anche negli adenomi,
gli adenomi sono dei polipi neoplastici di cui parleremo, ma questa è una strada
molto secondaria, mentre la cosa importante è la displasia in corso di gastrite
atrofica e di metaplasia intestinale completa fino ad arrivare al cancro di tipo
intestinale. Qua vedete come l’80-90% di mutazioni sono acquisite quasi tutte, poi
vedremo come. Comunque considerare le sole mutazioni rappresentano un’idea
statica della genomica ormai superata, perché dobbiamo considerare non solo la
presenza o meno di geni alterati ma la loro espressività, o la capacità o meno di
trasdurre i segnali e tutto il resto, per cui ne deriva un modello molto più
complicato.
Il cancro dello stomaco ha delle particolarità epidemiologiche molto interessanti: per
esempio, nei paesi asiatici ed, in particolare, in Giappone è un cancro che ha una
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elevata incidenza molto più che in altri Paesi, 80/100000 casi all’anno, se la
paragonate con l’incidenza europea di 10-20/100000, vi rendete conto che è
maggiore oltre 4 volte l’incidenza in Giappone, ma in genere anche nei Paesi asiatici,
in Cina, in Vietnam e così via c’è una maggiore incidenza; questo spiega anche il
perché proprio il Giappone è stato pioniere della scuola endoscopica, le fibre ottiche
sono nate lì e sono state applicate all’endoscopia, proprio perché lì avevano questo
problema e, vista l’applicazione di queste tecniche moderne, anche da loro la
mortalità di questo cancro si è molto abbassata. In Italia: in Emilia è molto alta
l’incidenza ( c’è una certa tendenza a mangiar bene, soprattutto i salumi), bassa in
Sicilia e in Sardegna, mentre in Campania vige una situazione medio-bassa.
L’atrofia gastrica incide moltissimo, soprattutto quella correlata all’Helicobacter,
anche qui, però, c’è, a volte, una predisposizione genetica, soprattutto nella forma
diffusa, la gastroresezione, questo è un problema da tener presente; recenti dati ci
dicono che i gastroresecati hanno un 3% di rischio di sviluppare un cancro gastrico
entro i 20 anni, molto maggiore rispetto alla popolazione generale, ove abbiamo
visto che è molto più basso. I fattori dietetici hanno notevole importanza, ma se
andiamo a vedere degli alimenti non se ne salva nessuno; tra questi maggiore
imputato è il caffè. Vi faccio alcuni esempi, vi indico le due sostanze più implicate
nella cancerogenesi di questo tipo:
1.
Le micotossine, tossine prodotte dai miceti o funghi, che sembrano molto
molto diffuse soprattutto in oriente e un particolare rilievo spetta
all’aflatossina; queste tossine hanno un effetto cancerogeno sia sul fegato che
sull’intero apparato gastrointestinale, questo ci spiega anche perché, sempre
nei Paesi asiatici, c’è una elevata incidenza anche del cancro epatico non per
cirrosi ( come da noi), ma cancro epatico che insorge su fegato sano, tant’è
vero che in Vietnam si è sviluppata una tecnica chirurgica per il cancro epatico
e le metastasi epatiche che si chiama “digitoplasia”che si è poi diffusa un po’
dappertutto, che comporta la necessità di utilizzare le mani, con una pazienza
“cinese”, evitando, quindi, sanguinamenti molto violenti che possono a loro
volta portare ad 1 serie di complicanze;
2.
Le nitrosammine, molto presenti nel pesce affumicato.
Fate quindi attenzione a queste cucine orientali, che oggi vanno molto di moda.
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Poi abbiamo le lesioni precancerose: la displasia, la metaplasia intestinale
incompleta, gli adenomi, la malattia di Menetrière, di cui abbiamo già parlato, che
pure trattasi di precancerosi, inoltre, polichemioterapia e radioterapia utilizzate per
altre cause sembrano aumentare il rischio di carcinoma gastrico; l’azione del fumo è
ancora incerta; per quanto riguarda i parametri molecolari, è utile dire che
l’incubazione della p53, del k-ras, sono determinanti nel condizionare sia la
cancerogenesi, sia la prognosi del cancro gastrico, poi ci sono altri fattori come la
pcr2, l’APC e poi altri fattori correlati alle proteine di membrana come le caderine,
ma questo lo vedremo più avanti. Ancora questo benedetto Helicobacter; ma queste
sostanze come la Cag-A, la Vac, determinano dei fenomeni importantissimi,
innanzitutto aumentano l’attività proliferativa e la motilità delle cellule, determinano
una riorganizzazione del citoscheletro ( ricordate dalla parte generale che nella
cellula normale il citoscheletro ha dei poli di ancoraggio, per cui non si può muovere
la cellula, ma per potersi muovere deve modificare il proprio citoscheletro e questi
ponti di β-catenine che sono appostate nell’ancoraggio della membrana basale, dello
stroma e così via); poi c’è un’interferenza per quanto riguarda i fenomeni
angiogenetici che inducono anche l’angiogenesi, un’interferenza con i fenomeni di
apoptosi; quindi, capite bene, come questo Helicobacter sia in grado di determinare
tutta una serie di effetti a catena disastrosi. Questo è un recente lavoro che parla
proprio di questo fenomeno: normalmente queste cellule epiteliali esprimono la
Caderina che è legata alle β-catenine che intervengono non solo nelle giunzioni
cellula-cellula, ma anche cellula-stroma; ora, per effetto di queste sostanze prodotte
da Helicobacter si determina un danneggiamento delle Caderine, una proteolisi
mediata dall’Ubiquitina e, di conseguenza, una riespressione anomala di β-catenine
alterata, che sono alla base della motilità di queste cellule, vedete quante cose si
determinano per questo Helicobacter. Alcuni studi hanno dimostrato che questo
germe ha anche una estrema capacità di diversificarsi, già ne parlammo a proposito
dell’ontogenesi dell’Helicobacter dalle Americhe, all’Europa, all’India, alle regioni
asiatiche e così via, per cui è dotato di una virulenza diversa a seconda dei ceppi; ora,
addirittura, può fare sia delle ricombinazioni intra-genomiche, cioè all’interno del
suo stesso genoma, o inter-genomiche, cioè con genoma di altri Helicobacter.
Riepilogando, L’Helicobacter, a livello dello stomaco determina tutta una serie di
problemi seri:
-
In caso che non venga alterata la produzione di acido e si mantenga in
qualche modo un’acidità nello stomaco, possiamo andare incontro ad una
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gastrite cronica predominante antrale che non si estende al fondo; è un
buon segno, in questo caso possiamo avere l’ulcera duodenale o gastrica,
oppure possiamo avere delle gastriti non atrofiche e possiamo avere anche
un linfoma, il linfoma MALT, tant’è vero che l’eradicazione di H.Pylori è
sufficiente per rimuovere il linfoma;
-
In caso di bassa produzione acida, noi avremo la metaplasia intestinale, la
displasia, il cancro.Quest’Helicobacter interviene nel 75% dei casi, per la
maggior parte di tipo intestinale mentre ha una minore incidenza nel
cancro diffuso.
Questo mi sembra di avervelo già mostrato, ma è molto interessante,
perché riguarda le cellule staminali, è un lavoro recente in cui hanno
analizzato le cellule staminali proprio dello stomaco; cosa succede? Questo
Helicobacter, non direttamente, ma attraverso tutte queste tossine, non
solo distrugge, ma determina anche questa gastrite che determina l’atrofia
e quest’atrofia non salva neppure le cellule staminali per cui questa
distruzione delle cellule staminali è quella direttamente più responsabile
del cancro perché quando si distruggono le cellule staminali, queste, prima
di morire, lanciano dei segnali di allarme ( chemochine di vario tipo,
sostanze pro-infiammatorie ) e richiamano dal midollo osseo le cellule
staminali totipotenti, queste accorrono, ma trovano un microambiente
alterato, ricordate -parlammo di nicchia che io rappresentai con una baratrovano una nicchia alterata, c’è una stimolazione aberrante del
microambiente che è causa di diverse mutazioni nelle cellule, siamo arrivati
a una certa comprensione della cancerogenesi nello stomaco.
Come dice un detto napoletano “Vai a cercare aiuto e trovi sgarrupo”,
queste cellule staminali fanno più danni che bene!
Questi sono i dati dell’American Cancer Society del 2010, che in realtà sono
dati retroattivi che risalgono al 2006-2008: il cancro dello stomaco si situa,
tra i cancri digestivi, al terzo posto in termini di incidenza, c’è una maggiore
incidenza nei maschi piuttosto che nelle femmine e la mortalità non è alta,
ma si è ridotta notevolmente. Questa altra immagine analizza la situazione
1990-2006: in questi 15 anni si è avuto un decremento, infatti del 43%,
dato certamente ragguardevole.
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Per quanto riguarda la situazione in Italia, c’è una associazione che
raggruppa questi tumori in specifici registri: si nota sempre una maggiore
incidenza nei maschi e questi dati si riferiscono al rischio cumulativo, cioè
ogni quante persone qualcuno rischia di ammalarsi di cancro allo stomaco?
Per i maschi questo rischio è di un soggetto ogni 26 persone, la mortalità è
di una persona ogni 38, nelle donne , invece, questo rischio è molto
minore, uno su 53 e così anche la mortalità, uno su 81.
Un altro concetto fondamentale che cambia completamente le prospettive
terapeutiche è il confine tra l’early gastric cancer e il carcinoma gastrico
avanzato, questa è una scoperta che dobbiamo alla scuola giapponese, che
sviluppando molto l’endoscopia riuscì per prima ad identificare in fasi
precoci anche macroscopicamente il cancro. Quand’è che possiamo
definire un cancro gastrico early gastric cancer? C’è un confine che non è la
muscolaris mucosae, ma la tonaca muscolare, quindi l’early gastric cancer
può essere un cancro intramucosale, quando non supera la muscolaris
mucosae o sottomucosale quando la supera e arriva alla sottomucosa, ma
è sempre early gastric cancer; la prognosi di questi early gastric cancer è
drammaticamente diversa dai carcinomi gastrici avanzati; il carcinoma
gastrico avanzato, invece, infiltra la tonaca muscolare e arriva fino agli strati
esterni o addirittura va fuori dalla parete dello stomaco; ricordate, quindi,
che il confine è la tonaca muscolare, se questa è indenne possiamo parlare
di early gastric cancer; ora questa è una diagnosi esclusivamente anatomopatologica, l’endoscopista può avere un impressione alla vista, ma
comunque, a volte vi sono cancri piccoli ma molto invasivi, inducono
all’ottimismo l’endoscopista e invece all’esame anatomo-patologico
risultano molto più profondi! Addirittura la scuola giapponese fece una
classificazione che è tutt’ora in validità, per cui si distingue anche
macroscopicamente l’early gastric cancer dal carcinoma gastrico avanzato,
cioè come si presenta poi all’endoscopista e come si presenta all’anatomo
patologo. L’early gastric cancer è un cancro allo stadio iniziale che può
essere di tipo 1, appena appena rilevato, il tipo2 piatto e il tipo3 escavato,
che è quello con prognosi peggiore perché tende a “sfogare” ala sua
aggressività verso il basso; c’è poi chi distingue il tipo2 in 2a, 2b, 2c, 2a è
appena un po’ elevato, 2b è piatto piatto, 2c appena un po’ depresso, ma i
tipi principali sono 1, 2, 3. Il tipo1 è appena appena sporgente, vedete,
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mentre il tipo2c ha una leggera depressione e qui vedete l’aspetto
istologico, c’ha dei bordi e una leggera depressione, ovviamente ci vuole
una certa esperienza per scorgere questi aspetti macroscopici del cancro
gastrico, il tipo 3 , invece, sembra una piccola ulcera, non è vero quel
concetto che nell’ulcera c’è la convergenza delle pliche, mentre nel cancro
no, si è visto che questo concetto non è valido, tant’è vero che qua vedete
la convergenza delle pliche gastriche e qua vedete un cancro che sembra
una piccola ulcera; questo, invece, è un cancro gastrico intramucosale,
vedete qui la muscolaris mucosae che non viene superata; il carcinoma
gastrico, invece, avanzato, presenta, ovviamente degli aspetti macroscopici
più eclatanti, soprattutto quando ha un aspetto ulceroso, si tratta di
un’ulcera molto sanguinante, dai margini molto irregolari, a differenza
dell’ulcera gastrica propriamente detta che ha margini ben definiti; c’è
anche la forma polipoide, per cui, vedete, sembrerebbe un polipo, queste
sono dei tagli trasversali, poi la forma vegetante e poi c’è la forma più
subdola che viene chiamata, secondo il termine antico, “linite plastica” per
descrivere questo tipo di carcinoma gastrico che ha questa tendenza: non
abbiamo degli aspetti esuberanti dal punto di vista macroscopico, né
vegetanti, né ulceranti, ma questo cancro tende a diffondersi nella
sottomucosa e nella tonaca muscolare in maniera subdola, a cellule sparse,
per cui si determina una reazione stromale e non abbiamo delle grosse
manifestazioni esterne per le quali l’endoscopista non nota granchè, tranne
qualche ispessimento della parete, l’unica cosa che ne residua è una
rigidità della parete; questo tipo di cancro, pur avendo poche
manifestazioni esteriori, è quel cancro che infiltra la parete a tutto spessore
ed è quel tipo di cancro che da questo “sgocciolamento” per cui può
coinvolgere anche l’ovaio e da luogo a quel che si chiama tumore di
Krukenberg; per cui può capitare di fare l’endoscopia, non trovare nulla di
eclatante e si può cadere nell’errore di ritenere questo cancro ovarico
primitivo.
Questa è la classificazione di Lauren, ancora valida; Il WHO ha complicato
un po’ la situazione, però distingue:
-il papillare;
-il tubulare;
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-il mucoide;
-il carcinoma a cellule con castone, di cui già abbiamo parlato, vuol dire con
castone che accumulano muco,non riescono a secernerlo all’esterno, per
cui il nucleo viene spinto alla periferia e sembra quasi una pietra che sta
sull’anello;
-il carcinoma poco differenziato (o diffuso);
-altre varietà, ma non ve ne parlo.
Questo è l’adeno-carcinoma gastrico, qua vediamo una mucosa iperplastica
e qua vediamo l’adenocarcinoma; questo è l’adenocarcinoma diffuso, avete
visto, in alcuni casi è difficile capire se è un carcinoma o un’altra patologia,
perché si tratta di cellule atipiche, sparse, se facciamo, però, la
citocheratina ci rendiamo conto che si tratta di carcinoma diffuso ( o
indifferenziato); poi vedete che questi cancri indifferenziati hanno questa
tendenza a infiltrare i tessuti a fila indiana, a cellule sparse, come in questa
[IMMAGINE], qui siamo nella tonaca muscolare, bruttissimo segno, perché
vuol dire che il cancro non infiltra più a macchie, come succede
nell’adenocarcinoma, in cui vediamo delle lingue che hanno ancora un
minimo di coesività, qua, invece, hanno perso coesività e se ne vanno per i
fatti loro, in gita, diciamo, attraverso gli strati della parete, perciò dico che
queste cellule hanno acquisito capacità litiche e una riorganizzazione del
citoscheletro e, molto spesso, se vi ricordate la parte generale, hanno
assunto delle caratteristiche fenotipiche quasi di tipo mesenchimale, per
poter infiltrare meglio lo stroma. [IMMAGINE]Questo è il cancro più brutto
dello stomaco, ancora più brutto dell’indifferenziato: voi vedete in questa
mucosa gastrica queste cellule, vedete che sono vacuolizzate, e sopra le
cellule vedete questo nucleo ridotto quasi alla lamina, sono le cellule ad
anello con castone; a vederlo così la cantonata più grossa che si può avere
è scambiarle per macrofagi, anche per il grasso che sembrano avere al loro
interno, invece sono queste cellule ad anello con castone, la cui
caratteristica principale è quella di essere molto invasive anche se con
discrezione, visto che all’aspetto macroscopico, vedete, non mostra grandi
alterazioni, forse appena appena un ispessimento, perché il cancro si
diffonde a macchia d’olio coinvolgendo la tonaca muscolare, vedete tutti
questi tralci che da e bucando la parete dell’ intestino è lui ( il cancro ) il
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principale responsabile del tumore di KruKenberg ; spesso questa forma
può anche nelle biopsie, non essere colto dall’anatomopatologo, se si
danno poche cellule, per capire se è un macrofago o una cellula epiteliale
facciamo il CD78, che è dei macrofagi, o la citocheratina, che è delle cellule
epiteliali.
[IMMAGINE]Questo è, invece, il carcinoma mucoide che apparirà grandi
laghi di muco nel cui contesto troviamo delle cellule così fatte, in questo
caso si tratta ancora di cellule ad anello con castone, però conserva la
capacità di secernere muco e lo secerne all’esterno, la cellula con castone
invece ha perso questa capacità per cui il muco si accumula all’interno
della cellula.
Come facciamo la prognosi del carcinoma gastrico?
Consideriamo:
-
Lo stadio;
-
L’istotipo, soprattutto il tipo indifferenziato, quello a cellule mucoide e ad
anello con castone che hanno una prognosi peggiore perché già avanzati,
anche se il quadro macroscopico o endoscopico può sembrare poco
allarmante;
-
La sede, quelli del piloro hanno una prognosi migliore;
-
I margini di escissione, questi sono i caratteri plastici;
-
La reazione citostromale è un’altra caratteristica delle cellule ad anello con
castone: la reazione citostromale di linfociti, linfoblasti è molto scarsa,
questa cellula quindi si mimetizza, per cui non evoca una forte reazione da
parte del tessuto ospite, quindi è molto subdola, se facesse politica
avrebbe grandi probabilità di successo.
Poi abbiamo la p53, cioè i marcatori molecolari, il c-erbB2, ne abbiamoricordate?- parlato sulla mammella, novità introdotta negli ultimi 2 anni,
tuttora è ancora in studio, però è stato ormai accreditato, vedremo il
perché; i marcatori cinetici quindi il Ki67; se dà metastasi ematiche le da
soprattutto al fegato, ai polmoni, ai surreni, all’ovaio. L’invasività si esplica
al di fuori dello stomaco nell’organo più vicino, il duodeno, poi l’esofago,
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per ovvii motivi, il cancro del corpo del fondo va a quel livello, spesso
parliamo di cancro “della giunzione gastroesofagea” e non sappiamo se
viene dall’esofago o dallo stomaco, rimandiamo questo discorso a quando
affronteremo il cancro dell’esofago.
L’invasione dei linfonodi sottomucosali, l’invasione dei linfatici, l’invasione
sierosa e, quindi, abbiamo, vedete l’invasione all’intestino, all’omento, al
pancreas, che è la forma più grave perché quando si verificano fenomeni di
necrosi libera enzimi che sono molto litici e può, quindi, determinare una
reazione a catena molto grave fino all’ovaio e quindi avee i tumori di
Krukenberg. Una nuova notizia riguardo all’ER2, ricordate riguardo alla
mammella, l’amplifcazione di questo recettore per il fattore di crescita,
anche nel cancro gastrico si è visto che c’è una certa quota di carcinomi
gastrici, ovviamente riguarda soprattutto il carcinoma gastrico avanzato,
nell’early gastric cancer noi abbiamo molte speranze di andare bene senza
ricorrere all’ER2, ma se il cancro è avanzato abbiamo visto che c’è una certa
quota di tumori che esprimono un’amplificazione di questo recettore ER2;
a differenza che nella mammella, nella mammella noi dicevamo che
l’amplificazione si coglie attraverso delle possibilità di membrana,
ricordate? Apparivano delle immagini ad occhiello perché tutte le
possibilità erano sulla membrana, qua invece le possibilità sono, invece,
intracitoplasmatiche e abbiamo un grading che va da 0 a 3, nella mammella
è la stessa cosa, ovviamente 0 e1 sono considerati negativi dal punto di
vista immunoistochimico, 2 e 3 sono considerati positivi, anche qui si può
ricorrere all’ibridazione in situ, ma, in questo caso, paradossalmente, è più
importante l’immunoistochimica che le tecniche molecolari, perché il
cancro dello stomaco manifesta una notevole eterogeneità cellulare, per
cui solo attraverso l’immunoistochimica noi possiamo cogliere
un’immagine completa di cloni positivi, negativi, in modo da fare una
valutazione a occhio, se facciamo, invece, l’ibridazione in situ dobbiamo
prelevare un piccolo campione di cellule e vedere se a livello genico c’è
quest’amplificazione e se questo campione potrebbe essere poco
rappresentativo dell’intera popolazione monoblastica del cancro.
Quanti sono i cancri? Qui vedete un recente lavoro che ha avuto una
maggiore importanza nel 2009 che ha visto che sono soprattutto i cancri
della giunzione gastro-esofagea quelli che più manifestano positività per
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l’ER2, nel 34% dei casi, nel carcinoma gastrico avanzato risulta positivo e
quindi amplificato per l’ER2 nel 21% dei casi, il tipo intestinale è quello più
frequentemente ER positivo, quello diffuso è invece ER negativo, concetto
che può sembrare paradossale, ma, invece, è facilmente spiegabile, perché
normalmente la cellula gastrica esprime questi recettori, un cancro
indifferenziato può essere così indifferenziato da non esprimere più questi
come altri recettori, amplificati, invece, nel cancro intestinale, perché c’è
un deficit qualitativo di specializzazione di queste cellule, che, in effetti,
hanno solo una logica intrinseca di proliferare, perdendo qualunque
specializzazione. Se andiamo a fare un confronto tra la terapia classica del
carcinoma gastrico avanzato e carcinoma gastrico trattato con Tarzuzumab,
che sarebbe un anticorpo chimerico verso questi recettori e fattori di
crescita ci rendiamo conto che la curva di sopravvivenza dei carcinomi
gastrici avanzati è migliore dell’altra, onestamente, il vantaggio non è
prorpio così eclatante, ma per un paziente ammalato di un cancro
gravissimo anche una sopravvivenza e una qualità della vita migliore
seppure ridotta di circa 5-6mesi ha un certo significato.
Per quanto riguarda la stadiazione,qui ve l’ho rappresentata in maniera molto
semplice.
T1s: carcinoma intramucosale;
T1: quando riguarda la mucosa e la sottomucosa;
T2: quando invade la tonaca muscolare;
T3: quando arriva fino alla sierosa,quindi supera la tonaca muscolare;
T4: quando invade gli organi adiacenti,in questo caso probabilmente il pancreas.
Quindi quando parliamo di Early Gastric Cancer,parliamo sempre di T1,che può
infiltrare la mucosa e la sottomucosa.T2,vedete,quando supera la sottomucosa,e
questa è la divisione più evidente,quando supera la muscolare abbiamo cancro
avanzato.
Per quanto riguarda i linfonodi,abbiamo:
N1: da 1 a 2 linfonodi metastatizzati;
N2:da 3 a 6 linfonodi metastatizzati;
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N3:più di 6 linfonodi coinvolti.
M0:assenza di metastasi a distanza;
M1:presenza di metastasi.
Ecco qui la prognosi confrontata al follow-up tra Early Gastric Cancer e carcinoma
gastrico avanzato. Vedete che il follow-up a 5 anni da una percentuale elevata:97%
per l’intramucosale, 85-91% per il sottomucosale. La media dell’early gastric
cancer,comunque sia,intra o sottomucosale,è del 95%. Questo è un grande successo.
Vedete che invece questa media per il carcinoma avanzato scende molto,fino ad
arrivare al 20-30% nello stadio T4. C’è quindi un drammatico peggioramento.
Sui polipi gastrici ci soffermeremo poco. Parleremo soprattutto dei primi 3 tipi che
sono comuni all’intestino,dove hanno un’incidenza maggiore,e dove sono
maggiormente coinvolti nella cancerogenesi. Nello stomaco no,perché come
abbiamo visto il principale indiziato è l’Helicobacter Pylori.
Allora abbiamo i polipi cosiddetti iperplastici. Iperplastico indica un disordine
cinetico localizzato. Immaginate cosa succede quando in una struttura ghiandolare
quell’equilibrio che dovrebbe esserci tra proliferazione e differenziamento viene
turbato, a favore della proliferazione. Ovviamente se aumenta l’attività proliferativa
c’è minor tempo per specializzarsi,e c’è un aumentato numero di cellule. Ora questa
ghiandola si può dilatare,ma fino ad un certo punto,perché al di fuori della ghiandola
sapete che c’è tessuto stromale fibroso o elastico che oppone una certa resistenza
alla dilatazione,allora queste cellule aumentate di numero cercano di disporsi un
poco a scala. Il contorno nell’interno della ghiandola è irregolare,possiamo vedere
come dei rilievi papillariformi,perché in questo modo si aumenta la superficie utile e
più cellule trovano un posticino. Questo polipo iperplastico, è un polipo di per sè
innocente,perché difficilmente può andare incontro ad una trasformazione,non ha
un potenziale intrinseco,ma un potenziale estrinseco,perché comunque esprime un
disordine cinetico che può essere una condizione predisponente ad altre noxae che
possono determinare il cancro. Quindi è come una spia che si accende,un indicatore
di rischio. Il polipo neoplastico è il vero polipo tumorale. Lo consideriamo una
neoplasia benigna,però suscettibile di trasformazione maligna. Cioè questo è il vero
polipo che ha la possibilità di trasformarsi in carcinoma. E ce ne accorgiamo anche se
osserviamo la morfologia,perché questo è un polipo che per definizione è
displastico,quindi presenta delle atipie citologiche,perciò lo si chiama pure polipo
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neoplastico,o più comunemente adenoma. Approfondiremo queste problematiche
quando parleremo dell’intestino.
Il polipo amartomatoso (il termine amartomatoso indica un disordine più
quantitativo che qualitativo. Immaginate una vignetta, noi riconosciamo il
personaggio,ma alcuni aspetti sono caricaturati). Quindi è un polipo che esprime
anomalie soprattutto quantitative.
Nello stomaco abbiamo due tipi di polipi,rari ma specifici dello stomaco. Il polipo a
ghiandole fundiche è caratteristico dello stomaco. In effetti,per essere a ghiandole
fundiche,è un rilievo della mucosa che insorge soprattutto in aree non fundiche,e
che ha le stesse componenti delle ghiandole gastriche propriamente dette,cioè
cellule principali e cellule parietali.
E poi abbiamo il cosiddetto polipo fibroide infiammatorio,che non è un vero
polipo,ma è una lesione vascolare,probabilmente infiammatoria,che insorge
nell’antro,associato spesso ad aree di gastrite atrofica e fatto soprattutto di tessuto
fibroso e vascolare,e ha anche una componente infiammatoria.
Foto. Questo è il polipo iperplastico:vedete che qui,mentre questa ghiandola si è
dilatata,di qua questo promontorio le consente di aumentare la superficie utile.
Ancora qui vedete,la ghiandola non ha un contorno regolare ma sinuoso,perché cosi
aumenta la superficie utile per l’aumentato numero di cellule a causa dello squlibrio
proliferazione-differenziamento.
Nel polipo a ghiandole fundiche,noi vediamo le ghiandole fundiche propriamente
dette,vediamo delle dilatazioni cistiche,si distinguono delle cellule più sierose,più
acidofile, e le basofile,come nella mucosa fundica normale.
Questo è il polipo fibroide,vedete ha una componente granulocitica eosinofila,una
componente fibrosa,è riccamente vascolarizzato. Il fatto caratteristico è che queste
cellule sono positive per il CD34 che è un marcatore dei vasi.
Questo è l’adenoma,vedete la differenza,l’adenoma ha questa displasia,nuclei
decisamente atipici,c’è un’ipercromasia di fondo dei nuclei che si coglie facilmente.
Per quanto riguarda i tumori neuroendocrini (NET),nello stomaco sono 4 i tipi
principali.
Il primo è associato alla gastrite autoimmune(tipo A),nel senso che si può sviluppare
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questo carcinoma neuroendocrino,che poi è a basso grado di malignità.
Il tipo 2 invece è associato alla sindrome di Zollinger-Ellison.
Il tipo 3 non ha nessuna condizione predisponente,ha un rischio di metastasi nel 2275%, e una mortalità abbastanza elevata.
Il tipo 4 insorge quando c’è sia un’ipercloridria che un’ipergastrinemia,ha una elevata
tendenza a metastatizzare, e molto spesso è costituito da carcinomi a piccole cellule.
Questi sono i soliti marcatori,in questo caso è l’enolase in un tumore
neuroendocrino.
Quali sono gli indicatori del comportamento clinico-biologico che possiamo trovare
nel tumore neuroendocrino. Grossomodo riflettono il comportamento dei tumori
neuroendocrini: delimitazione
< 1cm,confinati alla mucosa e alla sottomucosa
e non hanno segni di angioinvasività, cioè non troviamo emboli neoplastici nei vasi.
Il tipo border-line,cioè tra il benigno e il maligno,ancora confinato alla sottomucosa,<
1cm,ma con presenza di emboli neoplastici,oppure > 1 cm.
Basso grado di malignità quando si estende oltre la sottomucosa,ovvero non è più un
early gastric cancer.Gli altri invece rientrano nella categoria dell’early gastric
cancer,pur essendo neuroendocrini,con angioinvasività o senza. L’altro carattere di
malignità quando c’è una spiccata invasività,quindi la parete sottostante viene
coinvolta a tutto spessore,fenomeni di necrosi,atipie citologiche e cosi via.
Un’altra categoria che dobbiamo introdurre è una categoria abbastanza recente,cioè
fino a 5-10 anni fa veniva usato questo acronimo che si chiama GIST (gastrointestinal
stromal tumor),cioè sono i tumori dello stroma.
Il GIST nello stomaco si vede abbastanza spesso,forse è una delle cellule più presenti,
si può presentare in varii modi,molto spesso succede che l’endoscopista non vede
niente,perché è un tumore che nasce da sotto e solo negli stadi avanzati può
cogliere un rilievo,o radiologicamente o con la TAC.
Questi tumori possono esprimere in vario modo diverse linee differenziative. Può
avere una differenziazione muscolare, e allora avremo il leiomioma e il
leiomiosarcoma; può avere una differenziazione neuroectodermica, ecc.
Ovviamente tutti questi tumori hanno un marcatore caratteristico che è il CD117
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che è un recettore per la tirosin chinasi. Le sedi: nella sottomucosa il 60% dei
casi,sottosierosa 30%, intramucosale 10% che è quello più evidente perché più si
appalesa con un rilievo,mentre gli altri è più difficile coglierli da un punto di vista
diagnostico e clinico. All’inizio non hanno questa tendenza a dare fenomeni
degenerativi e necrotici.
Volendoli classificare da un punto di vista istologico avremo tumori a
differenziazione muscolare,quindi esprimeranno actina,miosina,tutti marcatori delle
cellule muscolari. Tumori a differenziazione neurale, e questi sono quasi sempre
maligni,esprimeranno enolase,neurofilamenti, e tutti i marcatori della cellula
neurale. Poi abbiamo tumori misti,cioè muscolari e neurali, e tumori cosi
indifferenziati che non esprimono né il CD117,né il CD34,in effetti possiamo arrivare
a questa diagnosi per esclusione,perché non esprime niente,ha un aspetto di tumore
stromale,però non esprime marcatori stromali, melanocitari, muscolari,
linfocitari,quindi la diagnosi è per esclusione di GIST indifferenziato.
Il grading è molto importante. A rischio minimo meno di 5 figure mitotiche per 10
campi, a rischio intermedio da 6 a 10,ad alto rischio più di 10figure mitotiche per 10
campi ad alto ingrandimento.
Questo è un GIST e già si vede che è molto maligno,per le aree di necrosi e di
ulcerazione multiple.
Questo è il tumore a differenziazione muscolare. Il leiomioma ha la caratteristica di
avere sempre questo vacuolo sopranucleare; il motivo di questa vacuolizzazione
perinucleare è molto complesso e ve lo risparmio.
Questo è il tumore neuroectodermico,ha una strutturazione che ricorda la primitiva
crescita neurale,cioè di cellule disposte a palizzata,la struttura del tubo neurale
primordiale. Riconosciamo anche delle fibre molto eosinofile che si chiamano fibre
stenoidi,dal loro scopritore,che sono una caratteristica di questi tumori.
Poi addirittura può essere un microcitoma,poco indifferenziato,vedete,questo è il
tipo indifferenziato,possiamo cogliere anche qualche mitosi in questo campo.
Ecco qui un altro poco differenziato,vediamo che assume una forma come dire
globoide,però capiamo che è un tumore appartenente a questa classe perché è
CD117 positivo.
Tra i linfomi non-Hodgkin distinguiamo il basso grado,tipo MALT. Vi ricordo che lo
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stomaco è uno degli organi dove sono più frequenti i linfomi
extralinfoghiandolari,soprattutto tipo MALT,che già abbiamo detto è legato all’
Helicobacter. Poi il centroblastico e l’immunoblastico.
Vi ricordo che tutti i linfomi che insorgono in organi epiteliali hanno la caratteristica
di formare questi complessi linfoepiteliali. Qua vedete dei linfociti ch penetrano e
distruggono la mucosa di una ghiandola gastrica.
Questo è un linfoma di alto grado, a grandi cellule.
Fra i tumori non epiteliali abbiamo il mioblastoma, detto anche tumore di Abrikosos,
ma già ne abbiamo parlato,comunque ne parleremo più avanti,quando parleremo
del cavo orale.
E i tumori a cellule germinali.
Lo stomaco può essere sede di metastasi. I tumori che più frequentemente possono
dare metastasi gastriche sono i tumori della mammella,del polmone e i melanomi.
Molto spesso la metastasi,ovvero il tumore secondario dello stomaco, assume una
forma conica,crateri forme.
Finiremo domani.
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CONTINUO SISTEMA LINFOEMOPOIEICO
Finiamo prima questo sistema,oggi passeremo in rassegna sommariamente il
midollo osseo,parlando della sua struttura normale,le sindromi mielodisplastiche,le
sindromi mieloproliferative e parleremo del coinvolgimento secondario del midollo
in corso di linfomi o di altre patologie,perché il midollo può essere coinvolto anche
da carcinomi.Una breve rassegna di tutte le cellule che troviamo nel midollo osseo,in
esso vi troviamo varie linee differenziative,anche qui ci sono cellule staminali e ci
sono le cellule staminali più potenti,è una riserva importantissima del nostro
organismo.Oltre le cellule staminali,di cui parleremo,ci sono altre linee
cellulari,innanzitutto i linfociti.Vi ricordo che i linfociti T hanno come prima sede
proprio il midollo.Come facciamo a sapere con l’immunoistochimica dove stanno i
linfociti T?Basta utilizzare un marcatore comune,l’ALC,che vuol dire antigene
leucocitario comune o linfocitario comune e marca tutti i linfociti.Quindi se vogliamo
sapere quanti sono i linfociti li marchiamo e andiamo a vedere.Poi abbiamo le cellule
mieloidi.La linea mieloide si differenzia in tre sottolinee,quella neutrofila,quella
basofila e quella eosinofila e per vedere tutte le cellule mieloidi che ci stanno
facciamo la mieloperossidasi,che marca tutte le cellule della categoria.I monociti
pure originano dalla cellula progenitrice delle cellule mieloidi.Monocita è un termine
usato dagli ematologi,l’anatomopatologo preferisce il termine macrofago,alcuni lo
chiamano istiocita,ma è sempre lui.Si intende per monocita più un macrofago
circolante.Cmq ha il CD68.Poi ci sono i megacariociti ,qualora non si riuscisse a
vedere,perché in genere si vede dato che sono cellule plurinucleate e quindi
evidenti,usiamo il loro marcatore che è il fattore ottavo( FVIII-RAg),l’antigene
correlato al fattore ottavo che marca queste cellule.Gli eritroblasti,a differenza delle
emazie che si vedono,non si distinguono dalle altre,dalle cellule mieloidi in una fase
iniziale di sviluppo,però se facciamo la glicoforina,i precursori della serie eritroide
sono marcati.Se vogliamo pure marcare i vasi,per sapere se il midollo è ricco o meno
di vasi,allora usiamo il CD34 che è un marker endoteliale.Se vogliamo vedere
l’impalcatura del midollo,ovvero il tessuto di sostegno,vediamo che questo è
costituito da tessuto reticolare,cioè non fibroso ,perché se lo fosse non
consentirebbe gli scambi.Si dice reticolare quando è formato da sottili fibrille
collagene,in modo tale che è un sostegno delicato,immaginate come fili di cotone
che si intrecciano e determinano così delle caselle,in ognuna della quale c’è la sua
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cellula.Se vogliamo sapere se questo reticolo sta bene o è ammalato o è
ipertrofico,facciamo i metodi istochimici del reticolo che vedremo più avanti.
Il midollo subisce delle oscillazioni a seconda dell’età.Ha una strutturazione ossea e
degli spazi detti spazi midollari.Ci sono zone di midollo osseo particolarmente
attive,per esempio la cresta iliaca,la zona retrosternale e poi ci sono zone che con
l’età tendono a trasformarsi in tessuto adiposo,marcatore dell’età di un soggetto
normale,però ci sono sedi sempre attive anche se aumenta il tessuto adiposo tra cui
la cresta iliaca e la zona sternale. ,che sono le sedi preferite quando si va a fare una
biopsia osteomidollare,soprattutto la cresta iliaca.
Le cellule eritroblastiche,eritrocitiche e i megacariociti si localizzano principalmente
nelle regioni centrali,le altre cellule,quelle mieloidi e così via, preferiscono le
curve,ovvero la zona paratrabecolare, ,detta così perché sta vicino alle
trabecole.Distinguiamo quindi due zone,una centrale e una paratrabecolare.Di
linfociti non ce ne sono tanti nel midollo.Se facciamo la colorazione base,che si
chiama GIEMSA,pensate che è una colorazione fatta con un solo colorante,che in
teoria va sull’azzurro-bleau,questo colorerà in maniera metacromatica,cioè le cellule
acquisiscono un colore diverso da quello da quello che si dà.Le cellule interagiscono
con la sostanza chimica del colorante e determinano un cambio del colore.Questo ad
esempio è per le cellule mieloidi e vedete che le cellule mieloidi si
distinguono,perché hanno delle granulazioni che in genere sono di colore rosso.Poi
questa cellula qui plurinucleata è il megacariocita chpoi darà origine alle piastrine.Si
può vedere pure qualche plasmacellulina.
In genere i linfociti B che si trovano nel midollo non esprimono il CD20,perché sono
cellule pre-B e quindi trovare cellule CD20 positive nel midollo è sempre
sospetto,perché ci orienta verso un linfoma,essendo il midollo una sede dove si
possono trovare dei linfociti B.I pre-B si,ma trovare i linfociti B può far pensare ad un
coinvolgimento secondario del midollo da parte del linfoma.Mentre,per motivi che
non conosciamo ancora,può capitare di trovare degli aggregati di linfociti T nel
midollo normale e stanno un po’ lì a controllare tutta la situazione,perché i linfociti T
sono un po’ i controllori.Ecco la mieloperossidasi,la glicoforina che marca le cellule
eritroidi e questo è il metodo del reticolo:queste sono le trabecole ossee,vedete il
reticolo.Questo è un metodo di impregnazione,si usano dei sali,spesso d’argento,i
Sali d’oro sono stati eliminati da quando è aumentato l’oro.I Sali d’argento marcano
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questo reticolo e vedete in qualche punto come delle caselle,delle fibrille molto
sottili.
Ora vediamo qual è la composizione:
In un soggetto di età media il tessuto osseo rappresenta il 30 %,il tessuto adiposo il
30 % e il tessuto emopoietico il 40%.Quali sono le oscillazioni con l’età?Dai 0-10 aa il
midollo emopoietico rappresenta il 70-80%,per cui nella prima decade il midollo
osseo costituisce la componente maggiore,se andiamo a vedere un soggetto di 80 aa
il midollo osseo con tutte le linee differenziative che abbiamo detto prima
rappresenta meno del 30 %. Quindi se vediamo un soggetto di età avanzata con un
midollo osseo abbastanza ricco vuol dire che c’è una patologia.Se vogliamo vedere
pure le varie composizioni,la serie eritroide incide per il 10-20%,la mieloide per il 4065%,le plasmacellule meno del 3%,i linfociti e vi ricordo soprattutto i linfociti B
immaturi,perché i linfociti B con il CD20 non li vediamo meno del 20% e i
megacariociti il 2-5 in un campo ad alto ingrandimento,però si vedono chiaramente
perché sono cellule molto grosse e plurinucleate.
Ora vediamo le sindromi mielodisplastiche,ma le accenniamo solo per cui potete
fare pure riferimento al libro.Le sindromi mielodisplastiche sono patologie non rare e
sono legate ad alterazioni delle cellule staminali midollari.Quest’alterazione può dare
quella che viene detta eritropoiesi inefficace.Che vuol dire?vuol dire che il midollo
c’è,funziona,ma le cellule circolanti diminuiscono.Immaginate una fabbrica di
automobili,la fabbrica funziona,però le macchine non escono(risata nasale)e perché
non escono?per mutazioni genetiche con compromissione dell’attività
maturativa,differenziativa di queste cellule che presentano quindi anomalie,per cui
sono bloccate e non possono passare in circolo,ma se andiamo a vedere il midollo
addirittura possiamo trovare un midollo ipercellulare,però a questa ipercellularità
corrisponde una carenza periferica.L’evoluzione di queste sindromi va verso
l’insufficienza o le leucemie acute,possono rappresentare pure lo stadio terminale di
una leucemia acuta,per cui questi pazienti vanno seguiti.Alle sindromi
mielodisplastiche appartengono le cosiddette ANEMIE REFRATTARIE,dette così
perché non rispondono ai comuni farmaci che si usano nelle anemie ed è evidente il
perché,perché possiamo dare tutte quelle sostanze,quei fattori di crescita,ma se c’è
un errore a livello della fabbrica,queste automobili sono difettose e non escono lo
stesso.Come sono queste anemie refrattarie?molto spesso succede che sono ricchi
di ferro e voi sapete che il ferro entra nella struttura dell’Hb e per fattori non del
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tutto conosciuti c’è un aumento del ferro,per cui si formano delle cellule eritrocitarie
o eritroblastiche dette sideroblasti,ovvero vediamo il ferro che si deposita a corona
intorno alle emazie,per cui vediamo un’emazia anomala e ci sono dei metodi
particolari che evidenziano il ferro. Poi c’è una citopenia refrattaria,cioè un’anemia
che non si risolve con i comuni farmaci,c’è una displasia multilineare,nel senso che
atipie non si trovano solo nella serie eritroide,che è la più compromessa,ma anche
nella altre serie,anche s ein misura minore e troviamo quasi sempre una o più
delezioni a livello del cromosoma 5 (del 5q).Poi ci sono altre patologie non
classificabili o non definibili di cui non parleremo.
PRINCIPALI ASPETTI ANATOMOPATOLOGICI(alterazioni primitive):
-ipercellularità di una o più serie del midollo
-depositi di ferro in cellule eritoridi,chiamate sideroblasti
-disordini strutturali con dislocazione anomala delle varie serie emopoietiche,perché
quella bella suddivisione nelle curve e nelle zone centrali salta,vi ho detto prima che
le cellule eritroidi si distribuiscono nelle regioni centrali e qua invece non è così e si
distribuiscono in maniera un po’ caotica in tutto il midollo.
ALTERAZIONI SECONDARIE:
-granulazioni irregolari delle cellule mieloidi
-i granulociti che normalmente hanno un nucleo segmentato hanno alterazioni di
forma o di volume
-gli eritrociti possono essere più piccolo o più grandi e così anche i megacariociti.
Ci sono quindi alterazioni sia citologiche che funzionali e anche delle atipie.
Il Pearls è il metodo che noi utilizziamo per evidenziare il ferro,nella versione inglese
si chiama Pearls,nella versione più antica si chiama blu di Prussia,detto anche blu di
Berlino.Abbiamo detto che la serie più colpita è l’eritroide,ma anche i
megacariociti,vedete,presentano una caratteristica anomala:innanzitutto c’è la
tendenza a formare aggregati,abbiamo detto che i megacariociti sono 4-5 per campo
ad alto ingrandimento,qui invece sono molti di più e sono tutti vicini,vi sono
megacariociti plurinucleati e altri con 1 nucleo,1 e mezzo,2 nuclei e quindi sono
atipici.
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Questi sono i sideroblasti e se facciamo il metodo Pearl si vedono queste
granulazioni verdastre,perché questo metodo si basa sulla riduzione del ferrocianuro
di potassio,si vedono quindi punteggiature verdognole.
Un altro tipo è l’anemia refrattaria con eccesso di blasti,cioè queste cellule
eritroblasti che diventano molto blastiche tant’è che non esprimono più marcatori
ed esprimono,invece,un marcatore che è il CD34 che è degli endoteli,ma anche delle
cellule non commissionate(parastaminali,blastiche).
Le sindromi mieloproliferative
L’incidenza è di 6-10/100.000 per anno.Questa malattia è caratterizzata da un
disordine della cellula staminale clonale,perché colpisce un clone cellulare.Questo
clone va incontro ad una proliferazione molto irregolare,però c’è un’eritropoiesi
EFFICACE,perché a questo clone che va in proliferazione corrisponde poi,a seconda
della linea differenziativa, un eritrocitosi,una trombocitemia,cioè un aumento delle
piastrine, a differenza di prima,perché questo clone va incontro ad una
proliferazione abnorme,ma l’eritropoiesi efficace,perché troviamo questa aumentata
produzione anche in circolo,quindi la fabbrica fa uscire le macchine.La proliferazione
è talmente incontrollata,che possiamo trovare anche una cosa che in genere si trova
solo nei neonati o negli embrioni,ovvero FOCOLAI DI ERITROPOIESI
EXTRAMIDOLLARI,cioè in organi come la milza,il fegato,dove non dovrebbero starci.
All’inizio in genere queste sindromi hanno un atteggiamento ipercellulare,nel corso
del tempo(e qui è la terapia che cerca di intervenire per evitare tale
fenomeno)vanno incontro ad un’aplasia,ad una fibrosi midollare,probabilmente per
l’azione di alcune citochine e fattori di crescita come il PDGF,l’FGFbeta,per cui si
passa da una fase di iperfunzione ad una di depressione,di ipofunzione con
successiva fibrosi del midollo.Possibile anche qui l’evoluzione verso la leucemia o
verso l’insufficienza midollare,che pure è molto grave,perché è un’insufficienza
totale,refrattaria ad alcuni fattori che stimolano l’attività dle midollo osseo.
Quali sono le principali varietà:
-la mielofibrosi cronica idiopatica,idiopatica,perché non si sanno bene le cause
-la policitemia vera,ovvero un aumento degli eritrociti con tutte le relative
conseguenze.Policitemia vera,perché è primitiva,perché la policitemia può essere
provocata anche dalle altitudini per riduzione della P parziale dell’ossigeno,con
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policitemia secondaria.Pure se si fa qualche sforzo i primi controlli che si fanno sono
l’emocromo,l’ematocrito,addirittura è in voga l’autotrasfusione,perché ad esempio
un ciclista si fa un prelievo 15 giorni prima della gara e poi il giorno prima della gara
si inocula il suo sangue in modo da aumentare la massa circolante,in modo che in
salita ovviamente,avendo più eritrociti ha più ossigeno e quindi è avvantaggiato
rispetto agli altri.Oggi è sempre più frequente il doping e quindi l’uso di
sostanze,quasi mai non identificabili.Nel caso dell’autotrasfusione questa usciva fuori
dall’ematocrito che risultava di 50-60 e questo è pericoloso,per aumento della
densità del sangue con possibilità di trombosi.
-la trombocitemia essenziale,ovvero un aumento delle piastrine con possibilità che
queste si aggreghino
-la leucemia mieloide cronica(cromosoma filadelfia,gene di fusione BCR/ABL)
-altre forme di leucemia(eosinofila,neutrofila)
-forme non classificabili
IMMAGINI
Nella fase cellulare della mielofibrosi idiopatica vi è un aumento cellulare,in questo
caso dei megacariociti e l’antigene correlato al fattore VIII marca queste cellule.Nella
fase successiva il midollo quasi scompare,perché compare al suo posto tessuto
fibroso,il tessuto osseo pure subisce un fenomeno di osteosclerosi,di iperostosi,le
cavità midollari si riducono e se andiamo a fare il reticolo,vedremo che non c’è più
quel reticolo delicato che vedevamo rpima,ma appare molto fitto,molto grossolano.
Nella leucemia mieloide cronica si osserva,già ad un piccolo ingrandimento,che c’è
un midollo espanso e se vediamo il quadro citologico si osserva l’espansione di un
clone a scapito degli altri,c’è questo clone mieloide e alcune cellule mostrano ancora
una sepimentazione che ci ricorda un po’ i granulociti,latre cellule invece non
sepimentano e sono i precursori,le cellule mieloblasti che,però con la
mieloperossidasi vediamo che si tratta di cellule che appartengono alla serie
mieloide.Queste forme di leucemia poi possono avere una fase blastica,prima si
vedeva un po’ di citoplasma nelle cellule con qualche granulo,mentre in questa fase
ci sono cellule molto blastiche,nel sneos che non c’è maturazione dle citoplasma.
La policitemia,caratterizzata da un aumento di tutta la serie eritrioide,anch’essa ad
un certo punto finisce nell’osteosclerosi,la tappa finale di questa malattia.Quindi
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prima c’è un aumento delle emazie e poi si ha osteosclerosi,cioè tutto il midollo
osseo tende ad ossificarsi
Infine c’è la trombocitemia con aumento dei megacariociti,che sono più grandi
rispetto alla norma e aumento delle piastrine.
Esistono poi sindromi MIELOPROLIFERATIVE DISPLASTICHE,in cui vi sono i segni un
po’ dell’una e un po’ dell’altra,ma sono molto rare,per fortuna,perché sono di
difficile inquadramento diagnostico.
COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO NEL LINFOMI
Nei linfomi di Hodgkin il coinvolgimento non è frequente,ksi pensa sia intorno al
5%,però è molto in rapporto all’istotipo,ci sono istotipi come la prevalenza
linfocitaria e la prevalenza linfocitaria nodulare in cui il coinvolgimento dle midollo è
inferiore all’1% dei casi,mentre nella deplezione linfocitaria il coinvolgimento è del
50% dei casi.
Per quanto attiene ai linfomi non Hodgkin,i vari tipi di linfomi hanno una variabile
percentuale di compromissione midollare a seconda dei tipi,perché ci sono dei tipi in
cui il coinvolgimento midollare supera l’80-90%,come nella cosiddetta leucemia
linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti e altri tipi in cui il coinvolgimento è più
raro,come nel linfoma MALT.
Come può essere il coinvolgimento?In linea di massima,se il coinvolgimento è
minimale,la prima sede coinvolta è quella paratrabecolare,cioè troviamo qualche
focolaio vicino alle trabecole ossee.Poi c’è quello interstiziale o sinusoidale,per cui
troviamo degli aggregati un po’ ovunque,anche nelle regioni centrali e poi il
coinvolgimento più grave è quello follicolare,in cui vedremo un grosso aggregato di
cellule linfoidi.Ovviamente stiamo parlando soprattutto di linfomi a cellule B.
IMMAGINI:ecco il coinvolgimento paratrabecolare,qui solo un occhio esperto riesce
ad individuare aggregati linfoidi lungo le trabecole.Quello interstiziale è il più difficile
da riconoscoere,per cui si devono fare i marcatori,perché tutti questi linfociti non è
che tendono a formare dei grandi aggregati,ma si insinuano negli spazi.Si tratta di
linfociti B,la cui presenza è anomala.Infine c’è la forma follicolare,in cui vediamo un
nodulo molto grosso in una zona centrale del midollo e se facciamo il CD20 non
abbiamo dubbi che si tratta di un linfoma a cellule B,anche se non c’è una
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precedente diagnosi,perché raramente un linfoma può nascere nel midollo
osseo,avere questo come prima sede.
DISCRASIE PLASMACELLULARI
Questo è un termine poco noto,da poco usato a livello internazionale,che raggruppa
sia patologie neoplastiche che preneoplastiche ad un certo inquadramento:
-il mieloma multiplo è il prototipo di queste malattie.Vi è pure un mieloma
osteosclerotico che rientra nella cosiddetta sindrome di
Poems:polineuropatia,endocrinopatia,proteina M,”skin changes”
-plasmocitoma,che è un mieloma solitario,perché la lesione è solitaria e si
contrappone al mieloma multiplo che coinvolge più sedi dello
scheletro,caratteristiche sono la teca cranica,le vertebre.Parliamo di plasmocitoma
pure quando è colpito un linfonodo.
-macroglobulinemia di Waldenstrom:se vi ricordate i linfomi,vediamo che oltre al
plasmocitoma vi è anche il linfoma linfoplasmocitoide,che secerne soprattutto IgM
catene pesanti e queste situazioni,non sempre,ma spesso,corrispondono a questi
tipi di linfomi.
-malattia delle catena pesanti,in cui sono coinvolte non solo le IgM,ma anche altre
catene pesanti,può essere associata a vari tipi di linfoma non Hodgkin,soprattutto
quelli della linea plasmocitoide-plasmocitaria.
-gammapatie monoclonali di significato indeterminato,sono molto diffuse(possono
interessare il 2-3% delle persone di oltre 65 anni) e costituiscono un grande
problema per gli ematologi e per noi che vediamo le biopsie osteomi dollari.I ¾ dei
casi sono benigni,ma comunque questi pazienti vanno seguiti,perché nel 25% dei
casi può evolvere in mieloma.Quindi avere una gammapatia monoclonale significa
essere esposti in ¼ dei casi nel corso degli anni ad un’evoluzione possibile verso il
plasmocitoma,ma non ci sono dei marker predittivi che ci dicano se ci sarà o meno
questa evoluzione,per cui questi pz si devono controllare periodicamente.
Ecco il CD138 che marca tutte le cellule plasmocitarie e per sapere se ci troviamo di
fronte ad una neoplasia o ad una plasmocitosi reattiva si fanno le catene leggere (k e
lambda),ovviamente qua vedete una monoclonalità a livello del tessuto e questo
indica un processo neoplastico.
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ALTRE NEOPLASIE MALIGNE DEL MIDOLLO OSSEO
-linfoma linfoblastico a cellule B e T
-leucemia a cellule mastocitarie
-mastocitosi sistemica
-leucemia mieloide acuta
L’esame del midollo osseo si può fare in vari modi.Una volta si faceva lo
striscio,l’ematologo lo fa ancora,ma ovviamente una maggiore accuratezza
diagnostica si raggiunge con la biopsia,che in genere si fa a livello della cresta
iliaca.Perchè si fa questa biopsia?-Per evidenziare patologie primitive o secondarie
-per la stadiazione(stiamo parlando di linfomi,ma anche in altri tipi di cancro,come
quello della mammella,non raramente si trovano metastasi a livello midollare)
-per una valutazione clinico-terapeutica,nel senso che già sappiamo che c’è una
patologia del midollo osseo e andiamo a valutare l’effetto della terapia con una
seconda biopsia.
Ci sono però problemi tecnici,perché i campioni bioptici sono frustolini di qualche
millimetro di spessore e qualche centimetro di lunghezza.Nella decalcificazione,ad
esempio,usata per ottenere un taglio più evidente,si altera non solo la
morfologia,ma anche l’antigenicità,perché in genere si usano processi acidi di altro
tipo.Il campione poi deve essere adeguato,perché ad esempio s eil midollo è
fibrotico non si ottiene niente.Poi ci sono tecniche immunoistochimiche e
molecolari,che sono essenziali.
TUMORI CHE DANNO METASTASI MIDOLLARI
1-mammella
2-prostata
3-polmone
4-stomaco
5-colon
6-rene
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7-tiroide
8-neuroblastoma ecc
A volte succede che il cancro è occulto,però a causa del coinvolgimento
midollare,possono comparire anemia,citopenie varie,per cui si va ad esaminare il
midollo e si scopre la presenza del tumore.Nel midollo,quando c’è una metastasi,un
buon criterio è andare a vedere anche il reticolo,perché se c’è una metastasi,c’è
un’aggressività che tende a distruggere il reticolo preesistente(qui per esempio sono
rimaste poche fibre reticolari) e per sapere da dove viene il tumore vediamo
l’antigene leucocitario comune,che se è negativo non è un linfoma,vediamo la
sinaptofisina che se positiva indica un carcinoma neuroendocrino oppure vediamo il
TTF1,fattore di trascrizione del polmone,che è un marker del microcitoma
polmonare.Sapete che il microcitoma polmonare ha un diametro molto piccolo,per
cui può sfuggire alle indagini strumentali e può dare metastasi.Quando è positivo
l’HMB45 si fa diagnosi di melanoma occulto.Vi sono dei casi in cui non si riesce a
capire il melanoma dove sta,talvolta per errori di migrazione della cresta neurale
raramente si può avere un melanoma in organi profondi,perché queste cellule che
dovevano andare a colonizzare la cute vanno a fermarsi in organi
profondi(es.melanoma intestinale),sempre che siano ,però,evidenze di un melanoma
a livello cutaneo.
CAVO ORALE
La mucosa normale del cavo orale è costituita da epitelio pavimentoso stratificato
non cornificato,per cui appare di colore rosa e non bianco come quello della cute
che è corneificato.E’tappezzato da ghiandole,dette ghiandole salivari minori,che in
genere sono mucoidi.
Principali patologie del cavo orale(andate a vedervele meglio):
-anomalie di sviluppo,come la labioschisi,detta anche labbro leporino,che talvolta si
associa a palatoschisi.
-patologie infiammatorie,una volta rare,l’actinomicosi adesso per esempio è in
aumento
-le candidosi che in genere sono pediatriche a meno che non si associno ad altre
patologie per cui si possono manifestare anche nell’adulto
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-le histoplasmosi
-patologie virali
-ulcerazioni linguali,come l’ulcerazione eosinofila,tipica dei giovani,che alcuni dicono
sia legata allo stress.Ha una guarigione spontanea dopo qualche settimana
-molto nota è la lingua a carta geografica,detta così perché presenta dei rilievi,delle
depressioni,che è legata all’acantosi,alla presenza di microascessi e può essere
dovuta a particolari abitudini alimentari,oppure al fumo di sigaretta o comunque ad
altre situazioni irritative. Del cavo orale.
-il mucocele è frequentissimo.Esso deriva dal fatto che le ghiandole di tipo mucoide
presenti in tutto il cavo orale,per vari fenomeni,anche infiammatori banali,possono
subire un processo di ostruzione dei dotti,per cui si formano cisti.Queste cisti
appaiono rossastre e contengono muco e detriti.Possono comparire anche in seguito
a patologia traumatica,es.un pugno,per cui a distanza di tempo,laddove si è avuto il
trauma,si avrà un’ostruzione del dotto e comparirà il mucocele.Esso appare come
una cisti contenete muco e queste cellule chiare qui,sono i macrofagi,che stanno lì
per cercare di ripulire un po’ la zona dal muco in eccesso.
-altre lesioni non neoplastiche sono le ulcere aftose,abbastanza frequenti nei giovani
e dolorosa,perché sensibile al contatto con acidi,sale e altri tipi di sostanze.Si crea
quasi un cratere a margini netti,ma fortunatamente guarisce per fatti suoi in pochi
giorni.
ALTRE LESIONI
- ci possono essere delle iperplasie,a volte anche emilaterali,ad esempio c’è
un’ipertrofia gengivale che colpisce metà lato per cause sconosciute.
-amiloidosi
-anche la sarcoidosi può colpire il cavo orale
Quelle lesioni acantolitiche di cui abbiamo parlato quando abbiamo spiegato la
cute,ovvero il pemfigo e pemfigoide,possono avere una presentazione clinica nelle
mucose,es.vulvare o del cavo orale.Nel pemfigo volgare la bolla si forma
caratteristicamente a livello soprabasale,si forma nello spessore dell’epitelio
pavimentoso stratificato poco al di sopra dello strato basale,a differenza del pemfigo
ide in cui la bolla è molto superficiale.
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-le leucoplachie sono un argomento di grande interesse perché sono frequentissime.
-la cheratosi.Per cheratosi intendiamo un processo per cui la mucosa,che non è
corneificata,diventa corneificata in qualche modo e assume un colorito
biancastro.Vedete in questa foto la radice di questo molare,è evidente che qui per
una particolare anomalia,si vede subito che questo dente batte su questa parte di
mucosa e si formano lesioni a livello istologico dovute ad usura,ad attrito,per cui
quell’epitelio che non doveva avere lo strato corneo,forma questo strato per
difendersi.Le cellule staminali hanno quindi una loro logica,per cui se c’è un trauma
intervengono,come nella cute.Da che cosa è caratterizzata a livello istologico?è
caratterizzata da fenomeni di acantosi,cioè aumento dell’ispessimento
dell’epitelio,anche iperacantosi,se c’è allungamento delle creste e poi si vede che
comincia a comparire lo strato corneo,anche se c’è una paracheratosi,perché ci sono
dei nuclei in queste cellule e non dovrebbero averlo.
-Lichen:è una patologia tremendamente in aumento.Io ci credo che sia legata allo
stress,perché non è rara tra gli studenti.E’una lesione bianca,ma non
omogeneo,presenta una struttura quasi reticolare,irregolare(ci si può confondere
con un carcinoma squamoso).Non c’è una macchia bianca continua,ha quasi una
struttura quadrettata,filamentosa.La sua caratteristica è anche la sua oscillazione
clinica,perché si va da periodi quasi di remissione a periodi di acuzie.Diciamo che è
una patologia cronica ad eziologia incerta.E’una patologia dolorosa nei periodi più
acuti,perché è molto sensibile ad agenti esterni fisici o chimici,come il freddo,il
caldo,l’aceto.Ci sono poi periodi in cui la patologia si riduce,sembra quasi
scomparire,per poi riprendersi in determinate circostanze.E’frequente e purtroppo
difficile da togliere,anzi quasi mai si toglie,però si può contenere.Una caratteristica è
la presenza di un infiltrato linfocitario a banda,ma la caratteristica essenziale,a parte
la cheratosi,è che si formano quasi delle bolle,perché c’è una vacuolizzazione
soprattutto negli strati basali e se questa vacuolizzazione va avanti si formano quasi
delle fessure tra lo strato basale e il tessuto cutaneo sottostante e non si osserva più
quel limite netto tra strato basale e connettivo sottostante.Questa situazione si
chiama spongiosi,anche gli strati soprabasali iniziano a vacuolizzarsi,questo nella fase
di acuzie.Per quanto riguarda l’etiologia,dal quadro morfologico potremmo pensare
si tratti di una patologia immunitaria,alcuni pensano sia legata allo stress e per
questo è una patologia in grande aumento.
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La parola leucoplachia significa “macchia bianca”.La macchia bianca,però,può
associarsi anche a displasia nel cavo orale così come in altre sedi,ad esempio la
cervice.In questo caso si parla di OIN(oral intra neoplation).Con OIN 1 si intende una
displasia di grado lieve,è coinvolto lo strato basale.Nella OIN 2 vedete c’è cheratosi e
in questo caso la paracheratosi.L’OIN 3 è assimilabile a Ca in situ,perché la patologia
coinvolge l’intero spessore dell’epitelio.
Una patologia particolare è la cheratosi verrucosa,ovvero una placca
dura,rilevata,molto strana.Ha un aspetto verrucoso,ovvero una spiccata iperacantosi
e acantosi e corneificazioni.Questa lesione non è tanto tranquilla,perché ha un
potenziale evolutivo.
Parlando di displasia,vediamo che in condizioni normali,la p53 la ritroviamo soltanto
negli strati basali e parabasali,in un epitelio displastico,invece,la p53 la ritroviamo in
tuttol’epitelio.Può sembrare paradossale,perché la p53 è oncosoppressore,ma essa
si accumula solo quando è mutata,altrimenti viene metabolizzata facilmente.
Quindi queste positività anacronistiche sono dovute a queste mutazioni che
determinano l’accumulo di queste proteine,le quali possono coinvolgere anche i
sistemi di degradazione,perché tutte le proteine del nostro organismo hanno
un’emivita,un turnover e quando ci sono mutazioni le proteine si accumulano.Anche
per il Ki67 si ritrova normalmente un’attività proliferativa negli strati basali e para
basali,mentre in una displasia si trova un po’ ovunque.Sono aumentate queste
positività,perché è aumentata l’attività proliferativa e troviamo anche un’irregolare
distribuzione di queste positività
-il cavo orale è anche una sede preferenziale della coilocitosi,che già abbiamo
trattato nella cervice.Qui vedete i classici coilociti,c’è anche una cheratosi,cioè una
leucoplachia,che è legata alla coilocitosi e quindi al papilloma virus.ddirittura si
possono avere proprio casi di papilloma squamoso.Vi ricordo che qui ci sono dei
ceppi di PV soprattutto il 2,4,6,11,13 che danno queste lesioni coilocitiche piatte o
papillari.Qui il PV nella cancerogenesi del cavo orale è coinvolto,ma non come nella
cervice,ma misura minore.
Riassiumiamo:Quali sono le leucoplachie?
-CHERATOSI
-LICHEN
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-LESIONI COILOCITICHE (DA PV)
-LEUCOPLACHIA con displasia ED ERITROLEUCOPLACHIA,termine che usano i
clinici,ma che per noiha scarso significato e usata quando questa placca bianca
assume anche delle tonalità di rosso per aumento della vascolarizzazione.
-CHERATOSI VERRUCOSA caratterizzata da una forte attività proliferativa
-CARCINOMA SQUAMOSO(INVASIVO) che spesso appare come una macchia
bianca.L’OIN 3,cioè la displasia grave,può evolvere in un carcinoma invasivo nel 4-30
% dei casi
PROGNOSI E SEDE DEL Ca orale
Il carcinoma del cavo orale viene quasi sempre ad osservazione in fase molto
avanzata e questo è paradossale,essendo una sede abbastanza accessibile,per
ignoranza soprattutto.La sede condiziona la prognosi in una maniera determinante
per ragioni di anatomia topografica.
SEDE
e FOLLOW UP A 5 ANNI
-il labbro inferiore a prescindere dagli istotipi,dallo stadio ha un follow-up del
90%,mentre il labbro superiore del 40 %,forse perché il labbro superiore aderisce più
strettamente ai piani sottostanti per cui tende ad infiltrare precocemente le ossa
mascellari,mentre quello inferiore è più mobile e tende a sporgere fuori.
-parte anteriore lingua(60 %)
-labbro superiore,gengiva,palato duro,parte posteriore lingua,gengiva,
tonsilla(40 %).La parte posteriore della lingua per i suoi rapporti con l’ipofaringe e
del faringe attraverso vasi sanguigni,linfatici subito dà infiltrazione.
-la sede peggiore è il palato molle(soprattutto zona sublinguale,perché ha una
particolare struttura istologica;essendo il tappeto su cui poggia la lingua,ha una
struttura molto soffice,un connettivo molto lasso,ricchissimo di vasi linfatici e poi è
anche la sede meno esposta,per cui il cancro tende ad infiltrare precocemente e a
dare metastasi) :follow up a 5 aa del 20-30 %
PRINCIPALI ISTOTIPI DEL CARCINOMA ORALE,CANCRI Più FREQUENTI:
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-Ca squamoso suddiviso in G1,G2 e G3.C’è una varietà del Ca squamoso che è il Ca
verrucoso,che da alcuni è considerato a parte,come se non rientrasse nel Ca
squamoso,che è un cancro così differenziato che produce un sacco di cheratina e a
volte diventa difficile fare la diagnosi tra Ca squamoso,Ca verrucoso e una verruca.
-adenosquamoso,cancro con struttura ghiandolare e squamoide
-basaloide
-Ca sarcomatoide(a cellule fusate):è sempre un Ca squamoso,però lecellule sono più
indifferenziate e le cellule assumono un aspetto più a sarcoma, sono fusate come se
fosse un sarcoma
-Ca linfoepiteliale
-Tumori ghiandole salivari minori,che tappezzano tutta la cavità orale a differenza
delle maggiori che sono la parotide,la sottomandibolare e la sottolinguale.
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Sbobinatura Cavo Orale
CISTI MUCOIDE
Caratteristiche:si presenta all’esame istologico molto grande , non ha una spiegazione plausibile
attualmente perché risiedono numerose ghiandole mucoidi.Si pensa che tutto ciò sia dovuto a
dislocazioni di natura genetica e tessutale o ancora problemi di natura staminale localizzate in sedi
anomali.
CARCINOMA SQAMOSO
Si presenta blando nell’anziano talvolta insorge mostrando in più parti aree di “follicocitosi”, spesso
lo si associa al Papilloma Virus.
Se prendiamo come esempio un paziente anziano in cui è stato diagnosticato un Cancro Pernicioso ,
noteremo che esso appare ben differenziato con aree ricche di cheratina(infatti vedi immagine essa è
ricca di parti biancastre).Esso pur avendo al sua sede a livello germinale e alveolare si estende ai
tessuti sottolinguali arrivando a confinare con l’esterno in fasi molto avanzate.Essendo
caratterizzato da un epitelio pavimentoso stratificato la diagnosi risulta molto difficile.Proseguendo
la nostra analisi introduciamo il Carcinoma a Cellule Basali o anche detto Basaloide , la
principale caratteristica è la presenza di cellule povere di citoplasma che non tendono a disporsi a
baza no “balzatura” è molto invasivo e non ha nulla a che vedere con il “Carcinoma Basocellulare “
che può essere definito un Carcinoma di serie B che non da fenomeni di metastasi.
Diagnosi tumorale:
Stadi azione
Si effettua sempre e tiene conto di tali parametri:
La sede anatomia ad esempio il cavo orale il quale risulta una regione anatomica molto eterogenea
Classificazione :
T1 inferiore a 1cm
T2 tra 2 e 4cm
T3 oltre i 4cm
T4 invasione di organi e strutture adiacenti ex:invasione di un osso
Classificazione linfonodi:
n1 uso linfonodo (lato cervicale)ghiandole inferiori a 3cm
n2ghiandole con dimensioni tra 3 e 6 cm a sua volta si suddividono in 2con A e 2con B
2° A quando è presente un solo linfonodo
2 B quando sono presenti più linfonodi nel quale almeno uno presenta un diametro di 3 6 cm
Ancora ricordiamo che T1 collo alto con 5 anni di sopravvivenza
T4 sopravvivenza 25 32%
Le due alterazioni molecolari sono la P16 e la p53
Riassumendo un identikit di Cancro del Cavo Orale tiene conto di tali parametri diagnostici
Sede Anatomica
Stadiazione
Over Espression P53 mutata
Aumento dell’attività proliferativa misurata attraverso la KI67
Terapia
La Chirurgia è la soluzione del problema.Ma si deve tener conto che un cancro in fase avanzata
come ad esempio quello che coinvolge la parte posteriore della lingua(contro laterale) risulta
impraticabile in tale sede oppure anche se ci fosse risulterebbe controproducente.
Valutazione del Campo
Se si esamina un cavo orale che manifesta lesione neoplastica siccome il cavo orale è una regione
anatomica a cielo aperto quindi è un organo aperto che presenta aree di multiplicità e dipalstiche il
chirurgo deve valutare l’intero cavo orale e osservare un fenomeno chiamato “Cancerogenesi di
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Campo” .Oggi la terapia più efficace risulta la Radioterapia .Infatti in pazienti con forme avanzate
di campo o in sedi non favorevoli per interventi chirurgici l’arma più idonea risulta la Radioterapia
.Essa agisce su quei campi che hanno una certa attività proliferativa .In linea di massima un Cancro
che risponde bene avrà un valore di KI67 positivo in almeno il 20%cellule .La Radioterapia agisce
sulle cellule in fase cellulare di proliferazione.
Per ultimo abbiamo la Chemioterapia che la si attua quando le armi principali quali Radioterapia e
Chirurgia non possono essere utilizzate.
Sguardo ad alcuni tumori
Tumori in sede dentaria:odontogenici sono quelli che formano le strutture del dente quali cemnto e
smalto
Tumori vascolari:sono caratteristici del cavo orale
Tumori muscolari striati
Tumori neuro ectodermici: Schwannoma che colpisce i nervi periferici
Epulide:Escrescenze gengivali di natura infiammatoria .Patologia diffusa nei cani , banale
nell’uomo.
Tumore a Abrikossoff
Tale tumore che prende il nome dal suo scopritore no è raro è caratterizzato da cellule a granulosa
.In passato si pensava al Mio blastoma in quanto tumore muscolare oggi invece si sa che esso è un
tumore neuro ectodermico .Le cellule che hanno delle granulazioni imparentato con lo
Schwannoma , insorge nel connettivo sottoepiteliale del cavo orale .Per motivi sconosciuti induce
nell’epitelio sovrastante delle alterazioni strutturali così gravi da far pensare che sia un Carcinoma
Squamoso cosa che non è .
Lesione che erroneamente viene chiamata Granuloma Piogenico:caratterizzata da una lesione
riccamente vascolarizzata la cui principale sede anatomica è il cavo orale, che perifericamente
presenta “necrosi ascessuali”.Si è scoperto con il tempo che essa non è affatto una lesione Piogenica
ma un “Angioma” .Per la sua crescita abbastanza rapida si chiama Angioma Lobulare in quanto
fatto di numerosi spicchi lobuli appunto. sso cresce in periferia mostrando aree di necrosi come già
detto in precedenza e compaiono caratteristici granulociti. l termini esatto è quindi “Angioma
Capillare Lobulare” e molto spesso compare nei testi con il nome di Granuloma Piogenico.In uno
stadio più avanti della lesione esso passa sotto il nome di “Angioma Sclerosante”.Tutte queste
terminologie riconducono a diversi stadi di una stessa patologia che è un particolarissimo
“Angioma”.
La Recidva del Cavo Orale
Cancerogenesi da Campo :possiamo avere due tipi di cancro diversi con caratteristiche molecolari
diverse, displasie , carcinoma in situ , recidive tecniche no biologiche , neurometastasi.
Possiamo osservare P53 mutata , il fenomeno dell’Over espression legata alla
mutazione.Esempio:se prendiamo una mucosa apparentemente normale il caso della gengiva
troveremo un aumento della p53 che ci spiega questa Cancerogenesi da Campo.
Passiamo ora alle epulide
Epulide:Escrescenze di natura gengivale che possono raggiungere notevoli dimensioni .
Epulidi caratteristiche della gravidanza sono ricche di plasmacellule .In gravidanza esse subiscono
fenomeni iperplastici (un accelerazione del fenomeno)
Giganto cellulari:lesioni benigne costituite da cellule giganti.Esse rappresentano la principale causa
di dolore dopo l’esatrazioen di un dente.
Cisti OdontogenaSi chiama così perché è associata ad un dente chiuso no completamente formato
nel quale si crea una cavità dove c’è la mancata irruzione del dente (dente del giudizio)
Presenta un epitelio pavimentoso stratificato che mostra cellule mucipare.
Omeoblasti
Parliamo di omeoblasti a proposito di abbozzo dentario.Esse sono cellule deputate a formare lo
smalto e può capitare che queste cellule diano luogo ad un Ameloblastoma .L’abbozzo dentario
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scava infatti la sua nicchia nell’osso e anche l’ameloblastoma presenta questa pecularietà .Spesso
appare coinvolgendo alcuni tratti quali mandibola , mascella.Questo tumore tende ad infiltrarsi nei
canali di “AVERS”(vedi libro).Tumore che insorge in età giovali adulta 30 45 anni presenta queta
caratteristica infiltrante e il suo modo di crescita ha questi aspetti.
In periferia ha la tendenza ad un epitelio che si dispone a balze progressivamente andando verso il
centro compare un edema.Questa zona è riccamente vacualizzata che si ingrandisce formando una
cisti.Queste cellule per i loro prolungamenti a stella che tendono a vacualizzare formano un reticolo
stellato.
Analizziamo la Lesione Displastica Fibrosa può comparire in maniera monostatica o polistatica.
E’ caratterizzata da un area di rarefazione dell’osso (osteolisi).Dove al posto dell’osso si sostituisce
tessuto fibroso .Come si forma l’osso?attorno all’osso compare un orletto osteobalstico .Quest’osso
si forma per metastasi e presenta una forma che ricorda i “caratteri cinesi”.
Ghiandole salivari:
Tralasciando la parte anatomica esse si dividono in Ghiandole salivari maggiori e minori.
La Parotide che ritroviamo nella regione preauriculare in una zona molto innervata per il chirurgo
risulta un problema in quanto essa prende contatto con il nervo facciale e quindi dovrà far
attenzione alla sede precisa.
E’ molto grande è prettamente di tipo sieroso.
Ghiandola sottomandibolare:Ghiandola mista secrezioni:mucoide e sierosa.La secrezione mucoide
presenta un citoplasma bianco debolmente bsofilo, mentre quella sierosa il citoplasma è acidofilo.
Ghiandola sottolinguale :ghiandola mista con secrezione prevalentemente mucoide.
Ghiandole sottolinguali minori:Esse costellano tutto il cavo orale e presentano acini mucoidi.
In una sezione istologica della parotide notiamo:Molti dotti che si dividono in dotti grandi (striati)e
piccoli(intercalati)che entrano in contatto con gli acini. li acini rappresentano le unità funzionali
secernenti ghiandolari. Se andiamo a fare una caratterizzazione oltre alle cellule salivari che
secernono saliva nelle sue parti mucoidi e sierose. ’acino ghiandolare (parte terminale albero
ghiandolare)è caratterizzato da cellule mio epiteliali che hanno la funzione di contrarsi e in tal modo
favoriscono al fuoriuscita del contenuto .
I dotti intercalat striati non sono cellule mioepieteliali ma cellule basali
Cellule mio epiteliali :positive al p53
Cellule basali poste negli interstizi cellule cilindriche e rivestono i dotti : cirocheratina
Patologie caratteristiche
Enteropatie salivari,pseudo stoma.
Cisti alle Ghiandole Salivari:
Le possiamo suddividere in tre tipi:
Linfoepiteliali:Follicoli linfocitari di tipo secondario
Epitelio di rivestimento
Cisti Bronchiali:in analogia con i pesci sono di origine embrionale.
Cisti Epidermoidi:Ep Pavimentoso Stratificato Sede classica sono le ovaie.
Incidenza dei tumori in generale:
Parotide quasi due terzi
Sottolinguale sono rari
20 30% salivari minori
Incidenza tumori maligni:
BASSA:Parotide
Alta:Salivari minori
Principali Tumori epiteliali benigni:
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Adenoma Pleumorfo:Ghiandola mista salivare da solo rappresenta il 50 60% di tumore
maligno.Presenta aspetti mucosi.In passato si pensava fosse un tumore misto in quanto
caratterizzato da una componente mesenchimale e una epiteliale.
Adenolinfoma:Ancora non si sa se sia un tumore o una malformazione
Adenoma Cellulo Basale
Luigi Romano
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Riepiloghiamo l’adenoma pleomorfo.E’ un tumore frequentissimo ed estremamente eterogeneo.Tutto
comincia dalla cellula staminale che può formare sia cellule mioepiteliali a fenotipo mesenchimale sia
elementi epiteliali,percorrendo 2 linee di differenziamento. Dal punto di vista epiteliale possono formarsi
trabecole,tubuli,mucoidi o sierosi.Lo stesso vale per le cellule mesenchimali:+ tipico è il fenotipo mixoide
ricco di sostanza fondamentale in cui sono disperse poche cellule,assumendo aspetti simili al mesenchima
embrionario.Tali adenomi possono dare dubbi diagnostici soprattutto a livello radiologico. La parotide è a
contatto con i condili mandibolari.La formazione di natura mesenchimale può simulare una lesione ossea o
cartilaginea.Anatomopatologicamente la lesione si presenta eterogenea nelle sue parti e questo può
renderne difficile l’interpretazione.Da non sottovalutare poi il pericolo di carcinoma in adenoma
pleomorfo,non frequentissima perché per definizione l’adenoma è benigno. Tende alla recidiva,non di
natura biologica bensì operatore dipendente.Le varie casistiche riportano dati discordanti riguardanti
l’incidenza di recidiva e ciò è strettamente correlato alla conoscenza da parte del chirurgo di questa
patologia.E’ buona norma infatti asportare lungo il perimetro dell’adenoma una piccola porzione di tessuto
sano per evitare recidive.A proposito dei margini devono essere bene esaminati. In caso di dubbio
diagnostico,è necessario indagare l’espressione di p53,aumentata in caso di carcinoma.
Adenolinfoma è termine impropio per definire questa entità(non si sa se è tumore o meno).Tende alla
multicentricità,è tipico dell’età anziana dall’aspetto orange.In tal caso c’è una tendenza alla recidiva non
tecnica ma biologica,data la multicentricità.Si pensa non sia un tumore per la struttura caotica e
strana.Nonostante ciò mantiene la denominazione(anzi prima era detto cistoadenolinfoma per la presenza
di cisti nel suo contesto).Oltre alle cisti si riscontrano aggregati linfoidi talora con centri germinativi con
doppio strato epitelilale molto eosinofilo.Non sempre si coglie il doppio strato,addirittura può sembrare
triplo per la particolare disposizione dei nuclei.Le cellule epiteliali sono cellule oncocitarie o ossifile cn il
nucleolo acidofilo(sherry red dal liquore sherry).Non si tratta di un linfoma.
Adenoma a cellule basali monomorfo.La noxa ha agito più tardivamente sulla staminale già parzialmente
commissionata.E’ un tumore benigno in cui le cellule di aspetto basalioide tendono a disporsi a palizzata.
Adenoma oncocitario.Tipico dell’età adulta avanzata.Esiste anche la variante ossifila.Questo può indurre
dubbio diagnostico.Le cellule appaiono con granulazioni eosinofile.Al microscopio elettronico i mitoncri
sono grossi e sferici.Se usiamo anticorpi anti mitocondri appaiono le tipiche granulazioni.Probabilmente si
tratta di un adenoma monomorfo con esaurimento cellulare.
Mioepitelioma a differenza degli altri è costituito esclusivamente da cellule mioepiteliali e presenta un
aspetto solido. Le cellule mioepiteliali che lo compongono appaiono piccole e cubiche.
All’immunoistochimica esprime actina,vimentina,citocheratina tipico delle cellule mio epiteliali,che
presentano questo fenotipo a metà strada tra le cellule epiteliali e quelle mesenchimali.
Tumori maligni.Conclusi i tumori benigni,ecco una sintesi estrema riguardante i tumori maligni.Anche se
non è più usata preferisco classificarli in tumori ad alto grado e tumori a basso grado.Quelli di basso
grado,tendenti alla recidiva ma non alle metastasi sono il carcinoma adenoideo cistico,il carcinoma muco
epidermoide e il carcinoma a cellule aciniche chee ricorda gli acini cioè la struttura terminale delle
ghiandole salivari.Gli altri e cioè il carcinoma epiteliale e mio epiteliale,carcinoma a cellule ossifile e il
tumore maligno misto corrispettivo maligno dell’adenoma pleomorfo che può nascere d’emblee oppure
secondario ad adenoma pleomorfo sono considerati ad alto grado di malignità. Altri tumori sono i tumori a
cellule chiare e i tumori mammari in ghiandole salivari così come nella mammella ci possono essere tumori
salivari.
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CA Adenoideo cistico.Colpisce prevalentemente la ghiandola sottolinguale e tende all’ulcerazione.Non dà
frequentemente metastasi a distanza che nella maggior parte dei casi colpiscono il polmone e presenta
una originalità biologica consistente nel fatto che segue i perinevri cioè le guaine nervose nel processo
invasivo(la ragione di questo comportamento,tipica solo di altri pochi tumori non è stata ancora
spiegata).Iperesprime p53.Oltre alla forma classica esistono altre forme istologiche. Morfologicamente
l’aspetto classico appare cribroso simulante una formazione ghiandolare;in realtà si tratta di cellule mio
epiteliali con capacità di dare origine a secrezioni mucoidi o sierose che si raggruppano al centro
comprimendo l’ epitelio conferendo un aspetto a canne d’organo.Positivo per actina e p53.
CA muco epidermoide. In questo caso ci troviamo di fronte alla coesistenza di gettoni squamosi e
ghiandole che formano muco da cui la denominazione.Esistono due sottotipi :uno ad alto e l’altro a basso
grado di malignità.La distinzione è effettuta a seconda delle atipie citologiche. Il Ca di alto grado dà
metastasi nel 10% dei casi.
CA a cellule acinike Presenta cellule piccole che ricordano l’acino delle ghiandole salivari.E’ localmente
aggressivo anche se a ridotto potenziale di malignità.
CA in adenoma pleomorfo.Esistono varie possibilità.Prima di tutto dobbiamo ricordare il carcinoma in
situ. E’ anche detto adenoma atipico per il numero maggiore di atipie citologiche ma non ha caratteristiche
di invasività.Per questo potremmo considerarlo una forma borderline.Segue il Ca intracapsulare,non molto
maligno.Infine ricordiamo il ca microinvasivo e francamente invasivo,richiamando la classificazione
dell’adenoma follicolare tiroideo.Nel primo caso il ca non va oltre i 5 mm dalla capsula,nel secondo caso
supera i 5mm.In realtà la valutazione della capsula può trarci in inganno;fenomeni di necrosi e fibrosi
possono originare una falsa capsula più interna rispetto a quella vera e dare l’impressione di superamento
ed invasività.A tal proposito ricordiamo che dobbiamo riferirci alla presenza di emboli neoplastici a livello
vasale per renderci conto dell’invasione vera e propria.
CA epiteliale-mio epiteliale Non si discosta dal prototipo e dalla struttura della ghiandola salivare
normale.Presenta una struttura bistratificata o bistrutturata.In periferia troviamo cellule chiare mio
epiteliali, al centro epiteliali carcinomatose. All’immunoistochimica troviamo citocheratina centrale,actina
periferica,coerentemente con la distribuzione cellulare.
CA ossifilo caratterizzato da cellule con nucleolo sherry red.Invasivo.
CA polimorfo di basso grado vari tipi di architettura per esempio trabecole o tubuli. Insorge nelle ghiandole
salivari minori,esprime la galectina 3 come il ca capillifero della tiroide e presenta una buona prognosi.
CA duttale somiglia alla nos della mammella. Molto aggressivo dà metastasi nel 70% dei casi.E’ costituito
da tubuli o trabecole con stroma fibroso abbondante.
Storia naturale dei tumori maligni
Il Ca in adenoma pleomorfo presenta il comportamento più maligno con zero sopravvissuti a 20 anni dalla
diagnosi. Gli altri ed in particolare il mucoepidermide,a cellule aciniche e l’adeoideo cistico presentano una
prognosi migliore
La Stadiazione TNM ricalca quella del cavo orale.
T1 diametro inf ai 2cm
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T2 diametro compreso tra 2 e 4 cm
T3 magg 4 cm con o senza estensione ghiandolare????si considera T3 un tumore con diametro inferiore ai 4
cm che però superi i limiti capsulari.
T4 organi adiacenti.
N1 omolat N2 omolat max 6 cm
N3 magg 6 cm
Fattori prognostici:istotipo, sede(sottomandibolare e palato molle aggressivi,palato molle meno aggressivi)
stadi azione, grading, ploidia, p53, c-erb-B2( valore sperimentale).
Nella diagnostica un ruolo importante è svolto dalla citologia aspirativa.L’inconveniente di fronte al quale ci
possiamo trovare consiste nei falsi negativi per la presenza di tessuto solido,di tipo osseo o cartilagineo.Si
presta meglio la biopsia escissionale.Infine sempre in ambito diagnostico è possibile effettuare esami
estemporanei multipli per la visione dei margini.Questo permetterà al chirurgo di estendere la zona di
escissione,se necessario e allo stesso tempo di effettuare interventi conservativi soprattutto nei soggetti
giovani. La chirurgia è molto importante ai fini terapeutici.Per quanto riguarda la parotide è possibile
effettuare una parotidectocmia totale o parziale,ed eventualmente linfadenectomia.Per i casi inoperabili si
usa la radioterapia.
I Tumori non epiteliali più frequenti sono linfomi Non Hodgkin(a grandi cellule B , follicolare, MALT) ;
sarcomi;tumori muscolari ;tumori fibroadiposi tipo lipomi o liposarcomi.
ESOFAGO
Le patologie esofagee sono in rapida ascesa per l’incidenza.come sempre partiamo dall’istologia.La parete
esofagea presenta una struttura complessa:un epitelio pavimentoso stratificat, membrana basale,lamina
propria( costituita da connetivo lasso ed elastico che garantisca movimento),muscolaris mucosae(piccolo
strato di tessuto muscolare anch’esso importante per la mobilità),sottomucosa, tonaca muscolare(con
strato circolare interno e longitudinale esterno per favorire la peristalsi),sierosa con connettivo lasso e
adipe.Molto ricco di lifatici tributari del dotto toracico che si trovano a livello di lamina propria e
sottomucosa,responsabili della meta statizzazione linfatica precoce del cancro esofageo.Ha una lunghezza
media di 25 cm con variabilità in base al soggetto.Nella sottomucosa ritroviamo ghiandole mucoidi
soprattutto nel terzo inferiore.Molto importanti per la mobilità sono i plessi sottomucoso meisnerr e
auerbach costituiti da fibre nervose e cellule gangliari,generanti un gradiente pressorio.Alcune patologie
sono dovute al fatto che mancano questi plessi.Talvolta nella sottomucosa troviamo i melanociti, ciò è
abbastanza fisiologico. Questo spiega per quale motivo si formino melanomi anche a livello esofageo. Nella
sottomucosa si ritrovano anche cellule neuroendocrine.Anche a livello esofageo si ritrovano cellule
staminali più precisamente nelle rientranze dell’epitelio a contatto con lo stroma richieste:è un punto
strategico dove possono differenziarsi in ambedue le linee cellulari a seconda delle esigenze.Altra
particolarità dell’esofago è rappresentata dal fatto che le cellule basali non sono mono ma
pluristratificate(2-3 strati)per consentire adatta proliferazione. La patologia da reflusso è in aumento
nonostante numerosi casi rimangano misconosciuti.
Inserzione del diaframma a livello dell’esofago terminale e lo sfintere si posiziona al di sotto e risente della
tensione diaframmatica.Il tono è aumentato dalla contrazione delle fibre diaframmatiche.La pressione a
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livello dello sfintere 10-30 mmHg superiore a quella dello stomaco. Un altro meccanismo che garantisce la
continenza dello sfintere è l’angolo acuto di his. La linea zeta rappresenta la giunzione tra epitelio esofageo
e gastrico e presenta un decorso a zig zag.Fino a 2 cm superiormente la giunzione è possibile ritrovare
epitelio gastrico:ciò correla con l’evento del reflusso fisiologico post prandiale,quando decade la pressione
dello sfintere inferiore.
Principali anomalie congenite e non.
Atresia e anomalie correlate cn fistolizzazione o meno incompatibili cn la vita.(il prof ha detto di dare uno
sguardo dal libro).
Eterotopia pancreatica e gastica distante dalla giunzione più di 2 cm.
Diverticoli esofagei che possono essere da pulsione per aumento di pressione o da trazione per la
formazione di aderenze(mediastinite,tumore).E’ necessario distinguere i diverticoli veri dai pseudo
diverticoli:è vero quando tutta la parete forma una sacca,è uno pseudo diverticolo quando si arresta alla
parete muscolare.Gli pseudo diverticoli sono comunque particolarmente dolorosi per fenomeni di stasi e
disturbano la peristalsi.Si possono distinguere usando una particolare colorazione che colora i muscoli in
giallo(il prof non ha menzionato il nome di questa colorazione).
Diverticolo di zenker.Tipico dell’età avanzata caratterizzato da uno slittamento delle 2 pareti a livello della
giunzione faringoesofagea.L’esofago si posiziona davanti e al di sopra del faringe non consentendo la
normale peristalsi.
Acalasia.Stessa patogenesi del megaretto.E’ una malattia dei plessi.Macroscopicamente si nota un punto di
stenosi che è funzionale per mancanza delle cellule gangliari dei plessi gangliari con alterazione della
coordinazione della peristalsi e alterazione del gradiente pressorio.Tale stenosi funzionale determina per
compenso una dilatazione ed ipertrofia del segmento normale a monte. Questi due tratti sono divisi da un
segmento di transizionein cui le cellule gangliari sono diminuite ma non mancano completamente. E’ una
patologia dell’età pediatrica, responsabile di un cospicuo numero di polmoniti ab ingestis.
Altre patologie.Diabete,sclerodermia,amiloidosi.
Esofagite da reflusso
Nel nostro organismo esistono varie barriere che si oppongono al reflusso: la pressione dello sfintere
inferiore potenziata dal diaframma,angolo di his,forza di gravità,peristalsi esofagea,presenza di ghiandole
mucipare dell’esofago terminale che producono bicarbonati con neutralizzazione acida.L’esposizione a
molto acido per qualche ora si può considerare parafisiologica perché dopo i pasti c’è un rilasciamento
dello sfintere soprattutto dopo i pasti abbondanti.L’esofagite da reflusso può verificarsi per varie cause.
Per esempio un’ernia iatale che si insinua nel foro diaframmatico dimunuendone la tensione,alcuni cibi
fumo e caffè ,alcuni farmaci. Un’altro dei fattori di rischio soprattutto dei paesi occidentali è l’obesità e
favorisce l’insorgenza di reflusso più nei maschi che nelle femmine per la distribuzione del
grasso:addominale con conformazione a mela nel maschio,sottocutaneo con conformazione a pera nella
femmin a per ragioni costituzionali.E’ possibile anche che manchi la secrezione di bicarbonato da parte
delle ghiandole del terzo inferiore dell’esofago. Il 2-7% della popolazione soffre di reflusso ma solo la metà
va incontro ad esofagite da reflusso.Macroscopicamente nella esofagite la linea zeta si presenta risalita e si
vedono delle creste mucosali a cui corrisponde microscopicamente un quadro peculiare caratterizzato da:
invaginazione del connettivo,papillomatosi ed acantosi,iperplasia delle cellule basali x irrobustire
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l’epitelio,componente infiammatoria, edema interstiziale e intracellulare con vacuolizzazione
cellulare,cheratosi,erosione,ulcerazione.
Grading:lesione eritematosa,erosione lineare della paret,erosione circ confluente, esofago di barrett.
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Lezione del 28-04-2011
prof.Rossiello
Argomenti trattati: esofagite da reflusso,esofago di Barrett, tumori benigni e
maligni dell’esofago.
Esofagite da reflusso
Gli aspetti istologici che caratterizzano questa patologia sono facilmente
intuibili.L’epitelio pavimentoso stratificato sottoposto a questa
aggressione chimica va in contro a:
•
ACANTOSI: l’epitelio si ipertrofizza;c’è un’iperplasia perchè cerca di
compensare anche attraverso lo spessore a questa aggressione
chimica
•
IPERPLASIA DELLE CELLULE BASALI: normalmente le cellule basali
occupano un unico strato,a seguito dell’insulto acido vanno ad
organizzarsi in più strati
•
PAPILLOMATOSI: è l’altra faccia dell’iperacantosi. Normalmente
nell’esofago non ci sono creste e papille evidenti,vedete come la
linea che definisce l’epitelio rispetto alla sottomucosa è abbastanza
regolare. L’epitelio,sottoposto a insulto chimico, fa delle creste e il
connettivo interfacciandosi con esse forma delle digitazioni. Se
valutiamo questo aspetto focalizzandoci sulle creste dell’epitelio
parliamo di iperacantosi, se invece valutiamo l’aspetto del
connettivo sottomucoso parliamo di papillomatosi
•
INFILTRATO INFIAMMATORIO:a livello sia intraepiteliali,sia
sottoepiteliale abbiamo cellule infiammatorie che possono essere
rappresentate da granulociti eosinofili( più caratteristici ),ma anche
granulociti neutrofili e linfociti;
L’epitelio manifesta anche alterazioni citologiche come:
1.
SPONGIOSI: ovvero la vacuolizzazione o edema intracellulare
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2.
EDEMA EXTRACELLULARE
Nell’evoluzione questo ci dà:
-erosioni;
-aree di ulcerazione:in casi estremi,laddove c’è ulcerazione evidente ci
possono essere:
-fenomeni di fibrosi: laddove c’è fibrosi,c’è retrazione e stenosi con
deformazione del calibro.
Dal punto di vista endoscopico si distinguono diversi gradi:
•
Lesione eritematosa:aspetto rossastro per l’infiammazione;
•
Lesione lineare: si evidenzia un tratto o una linea fessuriforme
superficiale;
•
Lesione circolare: coinvolge circolarmente tutta la parete.
Da queste lesioni si può avere poi l’evoluzione verso l’ESOFAGO DI
BARRET,che implica una metaplasia;l’epitelio squamoso a causa di questi
continui insulti acidi “si scoccia” e dice:”qui l’epitelio squamoso non va
bene”!
Ricordate il concetto delle cellule staminali,le quali cominciano ad avere
delle segnalazioni dall’ambiente esterno acido e incominciano a pensare
di stare in un’altro organo. Quindi alla base c’è un segnale improprio.
IMMAGINE: iperacantosi-papillomatosi: l’epitelio è generalmante
piatto,invece in questa immagine vedete queste lingue di tessuto
connettivo che si portano all’esterno e le creste epiteliali che si spingono
verso l’interno.
IMMAGINE: vedete qui l’edema intra- ed extracellulare.Queste cellule
ricordano vagamente una coilocitosi,ma non è una coilocitosi,piuttosto
una vacuolizzazione all’interno delle cellule.Si colgono bene anche le
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distanze tra cellula e cellula, il che vuo dire che c’è edema extracellulare.
Sembrano quasi delle fessure tra cellula e cellula.
IMMAGINE: (sezione trasversale dell’epitelio iperacantosicopapillomatoso)si possono apprezzare come dei noduli di connettivo
nell’epitelio. Inoltre si vedono nell’epitelio granulociti e linfociti,che
arrivano fin all’interno dell’epitelio,ma si trovano anche al di sotto. Più
caratteristico è trovarli nell’epitelio a testimoniare che lì c’è l’aggressione.
Si può vedere che c’è un’iperplasia delle cellule basali,che in un epitelio
normale si organizzano in un unico strato,mentre qui si organizzano in 3-4
strati. Sono piccole cellule che derivano dalle cellule basali (cioè
staminali); per avere la conferma facciamo i markers per cellule staminali.
COMPLICANZE
Innanzitutto dobbiamo stare attenti perchè c’è un rischio di evoluzione
verso il Barrett e poi verso il cancro.Inoltre si possono avere:stenosi,
ulcerazioni e fibrosi.
Cosa si fa?
Come già sapete molto importante è
-la DIETA:eliminare cibi come alcool,caffè,cioccolato,cibi grassi,fritti
ovvero tutti quei cibi che evocano forte produzione di acidi e che
aumentano il reflusso.
-cambiare ABITUDINI ALIMENTARI (nn come stanno facendo qui fuori):
quindi pasti piccoli e frequenti,ridotti in numero(?). Non mangiare poco
prima di andare a letto.
- POSTURA :
- FARMACI: antagonisti dei recettori H2 ecc...
La TERAPIA CHIRURGICA può essere utile sporattutto in caso di ernia
iatale, che come già detto può essere una concausa e talvolta il fattore
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determinante dell’esofagite da reflusso.
C’è un intervento che si faceva fino a poco tempo fa,che è la fundoplicatio
(verso cui io sono molto scettico) nel quale si innesta in una maniera
particolare l’esofago nello stomaco proprio per eitare il reflusso. Come
vedete se si segue questo regime alimentare e si fanno questi trattamenti
c’è un’efficacia che supera l’80% di casi.
Abbiamo degli altri tipi di esofagite su cui non ci fermeremo:
- quelle batteriche soprattutto da stafilococco.
-da candida(molto raramente ) soprattutto nei soggetti immunodepressi.
La candida si arresta prima nella mucosa orale e da qui può raggiungere
l’esofago; è un segno di immunodepressione. É tipica l’esofagite in pz siero
positivi con AIDS conclamato.
- da Citomegalovirus;
- esofagite corrosiva: quando per errore o per un tentativo di suicidio
(una volta andava di moda la varechina) si ingeriscono sostanze corrosive
che determinano lesioni accidentali o volontarie.
– esofagite da farmaci: molti farmaci possono avere un’azione lesiva sia
sulla mucosa gastrica sia su quella esofagea.
– esofagite eosinofila: (rara) trovare gli eosinofili fa pensare a una sorta di
ipersensibilità o intolleranza.
– esofagiti da radiazioni
-da altre cause.
ESOFAGO DI BARRETT
È un “concetto” nato non molti anni fa ,precisamente nel ’57.Proprio
Barrett lo chiamo “esofago corto”, perchè prima che esistesse una
documentazione anatomo-patologica, ci si limitava a quelle che erano le
caratteristiche macroscopiche.Macroscopicamente la mucosa esofagea ha
un colorito che va dal bianco al rosa perchè si tratta di un epitelio
pavimentoso stratificato, laddove invece la mucosa gastrica ha un colorito
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rossso vivo, perchè è fatto da epitelio cilindrico. Nell’ esofago di Barrett la
mucosa del tratto inferiore assume un aspetto rosso vivo simile alla
mucosa gastrica per questo Barrett pensava che fosse l’esofago ad essere
diventato più corto. Quindi il concetto è questo: non è che l’esofago è più
corto,ma è un aspetto macroscopico frutto della metaplasia,che vi
mostrerò.
Solitamente la giunzione gastro-esofagea,la famosa linea Z , non sempre
è facilmenta visibile. Proprio perchè è una linea Z, non è una bella linea
dritta. Poi c’è il problema che un certo reflusso fisiologico post-prandiale è
ammissibile per tutti, quindi per convenzione si dice che questa giunzione
se non la vediamo bene,sta a 2 cm di distanza dalla fine delle pliche
gastriche. Quindi si individua dove finiscono le pliche gastriche , si sale 2
cm e li si trova la giunzione.
Perchè
questa convenzione? Per definire l’ esofago di Barrett e distinguerlo dal
reflusso fisiologico. Perchè tutto ciò che è al di sotto di 2 cm non è
considerato esofago da Barrett,in quanto normalmente delle aree di
metaplasia cardiale le possiamo trovare entro questo range di 2 cm.
Tutto ciò che è al di sopra di questi 2 cm, quindi qualunque metapasia, lo
possiamo assimilare a esofago di Barrett, al di sotto viene considerato
para-fisiologico.
L’esofago di Barrett certamente è legato a iperstimolazione,da ambiente
acido,delle cellule staminali.Queste cellule stimolate dall’acidità anomala
per questa sede, possono determinare questa metaplasia di cui
parleremo. In linea di massima noi distinguiamo vari tipi di esofago di
Barett. La distinzione più importante è quella che individua:
•
Segmento lungo: significa che c’è un’estensione superiore a 3cm
dalla giunzione.
•
Segmento corto: è nella fase iniziale, non si estende oltre 3 cm dalla
giunzione, quindi è confinato entro 5 cm dalla fine delle pliche
gastriche.
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Dal punto di vista clinico sono stati fatti vari studi molto interessanti
che fanno vedere come il segmento lungo sia legato ad una storia
clinica di esposizioni al reflusso più duratura,più frequente, mentre il
segmento corto è legato a esposizioni ad ambiente acido più breve e
non costante.
È inoltre legato anche alla pressione del LES: laddove c’è una
pressione molto diminuita si va incontro a segmento lungo; laddove
c’è una riduzione lieve è più facile avere un segmento corto.
Cosa significa esofago di Barrett dal punto di vista anatomopatologico?
Noi vediamo delle isole o lingue di epitelio colonnare; quindi
proiezioni digitiformi di colore rosso vivo,che si estendono in questo
epitelio biancastro,tipico dell’esofago.Questo rosso è la mucosa non
più fatta da epitelio pavimentoso stratificato, ma da epitelio
colonnare monostratificato.
Poi ci possono essere:
•
Ulcere
•
Stenosi
•
Emorragie
•
Perforazioni
Se l’endoscopista ha qualche problema può usare anche un colorante
vitale,tipo Lugol,per cui l’epitelio squqmoso che è ricco di glicogeno
apparirà nera, mentre l’epitelio non squamoso non apparirà colorato.
EPIDEMIOLOGIA
L’esofago di barrett interessa circa il 2-3% della popolazione.
Non tutte le esofagiti da reflusso evolvono verso il Barrett.
Le casistiche autoptiche, però dicono che in realtà l’incidenza è 17 volte
più elevata rispetto a quella stimata, questo significa che
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probabilmenta interessa più di 1/3 della popolazione.Questo è molto
importante perchè è una patologia in grande espansione e c’è un
notevole aumento di incidenza. Solo l’8-15% dei pz con esofagite da
reflusso evolve verso il Barrett(dal punto di vista clinico);ma se
andiamo a vedere le casistiche autiptiche l’incidenza aumenta.
Ecco come appare dal punto di vista endoscopico:
si può apprezzare il colore bianco della mucosa normale e si vedono
delle lingue di mucosa rossastra che si proietta nel bianco della mucosa
esofagea.Talvolta la mucosa rossastra è organizzata in isole ; quindi non
c’è un confine netto,geometrico. Le alterazioni sono dipendenti
dall’entità e intensità del reflusso.
Che tipo di metaplasia possiamo trovare?L’epitelio può essere:
•
di tipo cardiale: somiglia a quella porzione dello stomaco che è a
contatto con l’esofago; è la metaplasia più difficile da
prevenire(?).Ricordate il limite di 2 cm.
•
Di tipo fundico: epitelio che somiglia al fondo dello
stomaco,laddove troviamo le ghiandole gastriche
•
Di tipo intestinale:l’epitelio di tipo intestinale era considerato il
più caratteristico dell’esofago di Barrett, oggi l’epitelio di tipo
intestinale è considerato patognonomico di Barrett.
Si è visto che molto spesso ,soprattutto anticamente,quando si
facevano poche biopsie ,poteva non comparire questa metalasia
intestinale.,con un tipo di epitelio che presenta le goblet cells e
cellule del Paneth, che sono tipiche dell’intestino.
Oggi in genere nell’esofago di Barrett si fanno più di 10-12
biopsie, perchè avete visto com’è irregolare nell’estensione per
cui c’è bisogno di mappare diverse aree e capire cosa c’è.
Oggi
si sa,anche se non è da tutti condiviso, che se non troviamo
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l’epitelio intestinale, quindi se non c’è una metaplasia di tipo
intestinale non possiamo fare diagnosi di Barrett, per cui se non
lo troviamo è perchè abbiamo fatto una campionatura minima o
imprecisa,perchè la dobbiamo trovare sempre o quasi
sempre( perchè il sempre non esiste in medicina!).
La cosa più importante è che questo Barett può dar luogo a delle
lesioni precancerose cioè la displasia.
Ricordate come una stimolazione impropria sulle cellule
staminali può determinare delle atipie citologiche.
Abbiamo un grading universalmente accettato che distingue
esofago di Barrett:
•
Negativa per displasia
•
Indeterminato per displasia : che significa che non siamo sicuri
che c’è displasia . C’è un’iperplasia rigenerativa ma vedendo i
prelievi non siamo sicuri che si tratta di displasia. Certamente se
c’è displasia si tratta di una displasia lieve.
•
Displasia di basso grado
•
Displasia di alto grado
•
Carcinoma intramucosale : cioè carcinoma che non ha superato i
confini della mucosa.
La displasia grave la troviamo soprattutto nelle forme con
segmento lungo: 20-45%, mentre nel segmento corto ( poichè ha
una storia di minore esposizione all’ambiente acido,con
esposizioni meno frequenti o più diradate nel tempo) trovare una
displasia grave è più difficile.
IMMAGINE:Qui vedete l’epitelio squamoso che a un certo punto
si interrompe e troviamo questo epitelio ghiandolare e qualcuno
di voi con la vista buona vedrà anche la goblet cells tipiche della
mucosa intestinale.
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Quindi nell’esofago di Barrett ci son tratti di mucosa intestinale
che interrompono l’epitelio pavimentoso stratificato e non
abbiamo dubbi in questi casi.Se invece troviamo un epitelio
cardiale,abbiamo dei dubbi perchè possiamo pensare che
l’endoscopista si è sbagliato Può aver fatto un prelievo nella zona
di transizione (entro 2 cm dalla fine delle pliche gastriche ) o sulla
lineaZ ,questa zona un pò confusa.
IMMAGINE: vedete qui com’è possibile cogliere la zona di
passaggio dell’epitelio stratificato a tessuto ghiandolare
colonnare.
Se andiamo a fare dei metodi per evidenziare i
mucopolisaccaridi tipici dell’intestino possiamo vedere questo
colore azzurro che ci dice che sono mucopolisaccaridi.
DISPLASIA LIEVE: vediamo strutture ghiandolari e potete vedere
come c’è un’irregolarità di struttura; le ghiandole sono una
addosso all’altra e vedete le solite atipie citologiche con un certo
pleomorfiso(?).
IMMAGINE: vedete qui una displasia grave in cui le atipie sono
molto più spiccate
CARCINOMA INTRAMUCOSALE: è una diagnosi difficile perchè
vedete che comincia a vedersi un’invasività però confinata ancora
allo spessore della mucosa.Ci sono poche cellule maligne sparse.
In rapporto alla storia naturale, il problema del Barrett è proprio
la displasia. Il pz che ha un Barrett va seguito perchè il rischio è
abbastanza elevato.
Esistono dei protocolli internazionali applicati nel follow-up.
Segni predittivi sono:
•
L’estensione del barrett, quindi è necessario fare biopsie
multiple;
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•
Se è presente displasia;
•
Che tipo di displasia c’è;
•
Se c’è già un cancro;
Quando viene il cancro in questi pazienti (ovviamente il cancro che viene
è l’adenocarcinoma) in genere viene scoperto in fase già avanzata e ha un
altro difetto: tende ad avere estensione multicentrica, perchè si tratta di
una mucosa già lesa.Quindi è facile ,per il concetto di cancerogenesi di
campo,che possiamo avere più focolai,per cui bisogna intervenire il più
presto possibile.
TERAPIA:
- MEDICA
-CHIRURGICA: trattamento ablativo.Viene tolto questo epitelio senza fare
interventi chirurgici radicali. Certo va fatta da persone esperte,va
esaminato attentamente tutto quello che c’è. Si può fare attraverso una
mucosectomia con particolari strumanti chirurgici(immaginate come si fa
per fare i riccioli di burro!). Quindi si tolgono questi strati superficiali.
-Poi c’è la terapia fotodinamica: sulla terapia fotodinamica io sono molto
scettico. Qual’è il concetto? Il concetto è di dare sostanze fotodinamiche
che in presenza di irradiazione danno una certa tossicità,però prima c’è
bisogno che il tessuto si impregni di queste sostanze per poi esporlo a
una fonte luminosa in modo che si abbia la distruzione del tessuto.
-crioterapia
-elettrocoaugulazione.
La chirurgia va indicata:
sicuramente: nel carcinoma laddove è possibile operare,
ma molti sono d’accordo che va operato anche quando c’è una displasia
grave, per la quale è molto probabile sia l’evoluzione in senso temporale
verso il cancro,sia anche che ci sia già qualche focolaio adiacente.
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DISPLASIA GHIANDOLARE DELL’ESOFAGO: sono quelle che troviamo
soprattutto associate al Barrett, però ci sono casi in cui può non esserci il
Barrett, però lo presume quasi certamente.
DISLASIA E CANCRO:
-Se c’è displasia grave nel 59% dei casi può evolvere verso il cancro;
-La displasia grave nel 40% dei casi è associata a cancro sincrono in una
parte dell’esofago( ecco perchè intervenire chirurgicamente)
-il tempo in cui si può sviluppare il cancro: entro 5 anni.
La displasia può essere :
-piatta
- di aspetto polipoide
-focale
-multifocale: cioè già programmata per la multicentricità, ammesso che
non ci siano già delle foci di carcinoma.
ASPETTI MOLECOLARI:
L’espressione del Ki67 viene saggiata perchè aumenta se andiamo da una
displasia grave al carcinoma, così come aumenta la mutazione della p53,
che è pure un marcatore nucleare ed aumenta perchè ne viene inibita la
degradazione.
Questa storia naturale dal Barrett,alla displasia, al cancro si caratterizza
per tutta una serie di mutazioni, per tutta una serie di stimoli replicativi,
per esempio il TNF-α, vari tipi di IL.
Vi ho parlato nella parte generale delle modificazioni delle E-CADERINE,
che fa parte di quella transizione epiteliale-mesenchimale che favorisce
l’aggressività delle cellule. Ci sono poi tutta una serie di mutazioni di cui
non parlerò.
BARRETT SENZA DISPLASIA E RISCHIO DI ADENOCARCINOMA:
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-il rischio è 0.5-1% per anno: questo significa che in 20-30 anni il rischio è
aumentato del 30%;
-il rischio è 30-50(o 150 non si capisce) volte più alto rispetto alla
popolazione non affetta da Barrett
-il rischio è 7-8 volte maggiore nel segmento lungo rispetto al segmento
corto ( quindi le persone con segmento lungo devono essere seguite con
più assiduità, più accuratezza e ad intervalli più brevi).
–nel 50% dei casi di adenocarcinoma troveremo stadi avanzato o
multicentricità.
MUTAZIONI: le mutazioni riguardano p53, p16.Oggi si parla molto anche
di c-erb-b2, myc e di geni legati all’apoptosi,perchè anche questo
meccanismo è alterato.
Quindi l’evoluzione è: reflusso→esofagite→Barrett→displasia→cancro.
Come si fa la diagnosi isto-patologica?
-Innanzitutto c’è bisogno di una mappatura con biopsie multiple perchè
ci può essere displasia in un’area e non esserci in un’altra.
-valutazione delle aree di displasia
-immunoistochimica
- valutazione ploidie: perchè la displasia grave e il carcinoma tendono di
più all’aneuploidia,mentre le metaplasie innocue non hanno atipie
citologiche.
–valutazione di altri marcatori: es. p53.
Oltre alla precancerosi ghiandolare, che è legata intimamente al
Barrett,possiamo avere un altro tipo di precancerosi che riguarda l’epitelio
squamoso,che non ha niente a che fare con il Barrett e l’esofagite da
reflusso.Vedremo poi che ha un’altra storia clinica. Ovviamente la
displasia dell’epitelio pavimentoso pluristratificato sarà un quadro simile a
quello che osserviamo nella cervice, quindo parliamo di : -displasia lieve
o
-displasia
grave, a seconda che è coinvolto solo la parte inferiore dell’epitelio o tutto
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lo spessore.
La progressione in
cancro:
-per la displasie
lieve è del 20% in 60 mesi,
-per la displasia
grave è del 60% in 24 mesi.
In altri
termini possiamo dire che chi ha una displasia grave ha un rischio che è
circa 73 volte più elevato di cancro.
Chi
ha una displasia lieve un rischio 2.2 volte maggiore.
CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI DELL’ESOFAGO:
(facciamo una breve sintesi dei tumori più frequenti, con una maggiore
attenzione ai più importanti cioè carcinoma e adenocarcinoma).
Vi
dico subito una cosa molto importante:si assiste in tutto il mondo a un
cambiamento epocale ovvero mentre prima l’adenocarcinoma
rappresentava il 10-15 %di tutti i cancri dell’esofago,oggi le casistiche ci
dicono che in molte regioni del mondo l’adenocarcinoma ha superato per
incidenza il carcinoma squamoso. In altre regioni hanno un’incidenza
paritetica. Evidentemente questo è da correlare a questo reflusso.
[pausa]
TUMORI BENIGNI PIU’ FREQUENTI
•
Papilloma: di fatto il papilloma è quello che può venire dappertutto,
se si presenta a livello dell’esofago da tutta una seria di problemi.
(registrazione poco comprensibile)
•
Adenoma
•
Tumori tipo ghiandole salivari: in questo caso è giustificata la
presenza di questi tumori perchè nell’evoluzione soprattutto della
parte inferiore dell’esofago troviamo delle ghiandole mucose.
Questa patologia non ha nulla a che vedere con il Barrett;possiamo
trovare un quadro pleomorfo(adenoma pleomorfo)e tutti quei
tumori di cui abbiamo parlato trattando il cavo orale.
TUMORI MALIGNI PIU’FREQUENTI
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Carcinoma squamoso e sue varietà:
-superficiale: vuol dire che o è in situ o è microinvasivo,cioè mostra
solo dei piccoli gettoni di invasività. Ovviamente questa va assimilata a
una forma non propriamente invasiva e quindi ha una prognosi
decisamente migliore;
- verrucoso: cioè un carcinoma che tende a formare cheratina e che
quindi è ricco di materiale corneo perchè è altamente differenziato;
-sarcomatoide: le cellule assumono questo aspetto fusato( tipo
sarcoma), ma se facciamo una citocheratina vediamo che sono cellule
epiteliali alterate(citocheratina +) e sono cellule che esprimono anche
l’actina , il che vuol dire che sono cellule che hanno avviato quella
transizione epitelio-mesenchimale.
-basalioide: non ha niente a che vedere con il carcinoma basale della
cute( che abbiamo detto essere un cancro di serie B,perchè non da
metastasi). Questo infatti è un carcinoma vero e proprio e ha un
comportamento aggressivo anche perchè e fatto da cellule simili a
quelle basali ,ma che non tendono a cheratinizzare , il cui citoplasma
non è eosinofilo.
-carcinoma indifferenziato anaplastico: è fatto da cellule molto più
brutte, per cui è difficile anche capire perchè è tanto indifferenziato
che morfologicamente non somiglia neanche lontanamente a un
epitelio.
ADENOCARCINOMA
La forma più frequente e più importante è quella associata a storia di
Barrett. Altri tipi di adenocarcinomi sono quelli di tipo ghiandole
salivari:
-adenomioma cistico
-adenocarcinoma muco-epidermoide
-carcinoma adenosquamoso
Poi c’è il carcinoma a piccole cellule, che come già detto è un
carcinoma spesso neuroendocrino,perchè le cellule neuroendocrine
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stanno normalmente nell’esofago.
IMMAGINE(papilloma): vedete questa escrescenza. In questo caso è
ancora più complesso: abbiamo una papillomatosi esofagea, quindi
papillomi multipli. Talora è legato all’HPV tipo 6 o 11 .
Questo tipo di lesione pone il problema di diagnosi differenziale con
carcinoma verrucoso.
Molto spesso queste lesioni si trovano nell’esofago distale e sono
piccole.
[audio distrurbato da interferenze]
Carcinoma squamoso: ha un’incidenza di 5-10 /100000. Incidenza
stabile nei paesi sviluppati,mentre in Asia tende ad aumentare per le
abitudini alimentari.
In media oggi rappresenta il 50% dei carcinomi,ma nel 1976
rappresentava il 90% di tutti i cancri dell’esofago. Questo non significa
che l’incidenza si è ridotta ma è che aumentata in maniera
esponenziale l’incidenza dell’adenocarcinoma.
In Asia l’incidenza è elevata per i seguenti fattori di rischio:
- fumo,
- alcool,
-abitudini alimentari: un certo ruolo lo hanno le bevande calde
soprattutto diffuse nella cultura asiatica.
- alcune muffe: (specie nei paesi asiatici) in particolare la muffa che
produce l’aflotossina, una tossina prodotta da alcuni tipi di miceti che
ha un ruolo cancerogeno.(per cui quando andate in questi mercati
cinesi state attenti)[lunga dissertazione sui mercati cinesi] .
Allora tenete anche conto del pericolo proveniente da questa terre
correlato a questa aflotossina ,che ha un ruolo anche nel carcinoma nel
fegato,che nelle areee asiatiche ha una maggiore incidenza rispetto agli
altri paesi.
-C’è
un ruolo molto importante anche di una dieta povera di frutta e
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verdura fresca.
Oggi per esempio si nota soprattutto tra i giovani una tendenza a non
mangiare frutta;si tende a uno snack e a questi prodotti che sarebbero
da studiare sotto il profilo delle conseguenze. Una volta ho fatto uno
studio, che mi provocò non pochi problemi , sulla cancerogenicità delle
creme solari.Vi assicuro che l’80% erano cancerogene.
S
EDI:
-il 3° medio purtroppo rappresenta la sede dove si verifica la metà dei
carcinomi squamosi e questa è una delle sedi dove l’operazione è più
difficile,perchè è facile che si abbia un coinvolgimento mediastinico,
anche perchè ricordate come l’esofago sia ricchissimo di linfatici nella
sottomucosa e come attraverso la via linfatica gli emboli tumorali
possono giungere nei linfonodi mediastinici e quando coinvolge il
mediastino diciamo che il pz non è più operabile o se si opera
l’operazioone porta a tutta una serie di problematiche.
La sede migliore è il 3° inferiore perchè è quello più facilmente
accessibile dal punto di vista chirurgico.
Il 3° superiore :20% dei casi. anche qui ci sono problemi di accessibilità
per il rapporto che l’esofago superiore contrae con il faringe.
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE
Cancro che dà metastasi nel 75%dei casi,molto spesso è un
linfonodo,ma può dare metastasi a distanza: fegato
,stomaco,polmone,rene,surrene.
Noi troviamo in quasi la metà dei casi l’invasione di linfatici delle
sottomucose.
Questo ci pone d fronte a un altro problema: i margini chirurgici di
escissione.Il chirurgo toglie un tratto di esofago ,poniamo il caso che si
tratti di esofago terminale, convinto di aver tolto tutto il tumore. In
questo caso l’anatomo-patologo non deve solo valutare la superficie
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,ma deve stare molto attento quello che c’è sotto,perchè attraverso
queste vie linfatiche che non si vedono può avvenire un’infiltrazione
che coinvolge il moncone residuo dell’esofago.
La chirurgia radicale è la terapia migliore,se si può fare, con o senza
linfoadenectomia( dipende dai casi) per le forme operabili. Per
operabili si intendono quelle che non invadono l’aorta ,le struttura
tracheo-bronchiali, il pericardio ,il diaframma ,lo stomaco e soprattutto
il mediastino.
La mortalità dell’intervento chirurgico è del 10%,quindi è un intervento
molto delicato.E importante avere ampi margini di escissione proprio
per ricchezza dei linfatici sottomucosali.
La radio e la
chemio sono alternative nelle forme inoperabili o possono essere usate
come trattamento adiuvante o neoadiuvante,cioè prima o dopo
l’intervento chirurgico per contribuire al successo terapeutico. Hanno
lo scopo di ridurre la massa e facilitare eventualmente una bonifica
delle aree adiacenti che non sono state tolte.
La sopravvivenza media a 5 anni è < 20%. Quindi è uno dei cancri più
cattivi, il polmone lo supera.
Fattori prognostici: sede ,stadio, grading, il pattern di crescita, i margini
chirurgici, la presenza di emboli(cioè trovare emboli nei vasi linfatici o
ematici, che vuol dire che è un cancro che va avanti), la p53 e si parla
tanto dell’EGF-R, che riguarda soprattutto i cancri della giunzione
gastro-esofagea,cioè gli adenocarcinomi, legati a Barrett.
ASPETTO MACROSCOPICO
-forma debolmente vegetante
-forma vegetante:soprattutto nel 3° inferiore
-forma polipoide o pluripolipoide
-forma ulcerante
-forma perforante
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-forma infiltrante: che non ha aspetti macroscopici evidenti, ma ha una
tendenza alla diffusione sottomucosale,per cui si vede solo un aumento
delle plicature. La mucosa presenta solo questa iperplasia.
-forma stenosante: quando c’è un coinvolgimento circolare di tutta la
parete fino ad arrivare a una stenosi.
IMMAGINE(carcinoma squamoso):questo è un microinvasvo con pochi
gettoni, vedete già un embolo.
Carcinoma verrucoso:aspetto vegetante con tendenza a
cheratinizzazione,con una minore tendenza a metastatizzare e infiltrare
perchè ben differenziato.
Carcinoma basalioide:è una forma altrettanto aggressiva solo che è
fatta di cellule piccole come si vede qui,che non hanno tendenza a
cheratinizzare.Si chiama basalioide perchè sono simili alle cellule basali.
Carcinoma sarcomatoide:potete vedere le forme “strane”, fusate, che
fanno pensare a un sarcoma più che a un carcinoma. Ha un pattern
istochimico complesso perchè può esprimere vari tipi di marcatori.
Adenocarcinoma della giunzione: incidenza in grande aumento in tutti
i paesi industrializzati. In Gran Bretagna l’incidenza negli ultimi 10 anni
è raddoppiata, quindi rappresenta una vera e propria emergenza.
La sede preferenziale è la giunzione gastro-esofagea. In passato
buttavano il sangue per capire se questo carcinoma veniva dallo
stomaco o dall’esofago. Il problema è stato risolto,vi dirò poi come.
Nella maggior parte dei casi è un carcinoma che viene dall’alto, cioè
dal Barrett, in ogni caso noi lo chiamiamo adenocarcinoma della
giunzione gastro-esofagea. Proviene quindi dalla porzione terminale
dell’esofago e/o porzione cardiale della stomaco.
CLASSIFICAZIONE ADENOCARCINOMA
C’è una proteina chiamata VILLINA ,che sembra essere espressa
soprattutto dai tumori provenienti dall’esofago. Quindi se vogliamo
proprio avere la certezza valutiamo la villina. Se:
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Esofagei→Villina +: vuol dire che si tratta di un carcinoma
proveniente dall’esofago e questo rappresenta la quasi totalità dei
casi.
-
- cardiale→ villina Θ
- subcardiale : che sono molto spesso associati a Helicobacter pylori.
Quello più importante è il primo.
Fattori di rischio:
-durata del reflusso
-esofago di Barrett
-obesità: è un fattore di rischio sia legato al reflusso, sia come fattore di
rischio indipendente.
1. Questo tipo di cancro è caratterizzato da perdita o mutazione di geni
oncosoppressori,come RB,p53.
2. C’è un’iperespressione dell’EGF-R che ha delle implicazioni
terapeutiche.
3. Abbiamo anche una perdita dell’E-CADERINA, dell’α-catenina e
un’espressione di CATENINE anomale, cioè non epiteliale e un’espressione
di β-catenine. Vi ricordo che le catenine sono proteine che ancorano le
cellule epiteliali allo stroma sottostante. Il cambio del citoscheletro ,quindi
delle caderine tipiche,determinano aumento della motilità e aggressività
da parte della cellula.
4. Spesso è
multicentrico.
IMMAGINE: qui
possiamo cogliere la storia naturale del cancro.Vediamo aree di carcinoma
ricche di granulociti e qui troviamo una ghiandola intestinale
sopravvissuta,che è una testimonianza di questo primo passo nella storia
naturale di questo cancro.
Fine
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Lezione 29/04/2011
prof. Rossiello
Argomenti trattati: esofago(tumori), tenue(eterotopie, diverticolo Meckel, celiachia, tumori), crasso
(malattia Hirshprung).
ESOFAGO
tumori ricordiamo alcuni concetti essenziali, cioè quella sequenza, quella dinamica evolutiva, che parte
dall'esofagite da reflusso, passa per il Barrett , e arriva alla displasia e poi al cancro. Oggi si assiste ad un
aumento vertiginoso di questo tipo di patologia. Lo stesso aumento si ha in patologie intestinali dalla
patogenesi ancora oscura (IBD).
Per indicare l'adenocarcinoma dell'esofago, preferiamo la dizione ‘adenocarcinoma della giunzione
gastroesofagea’, tenendo presente che in gran parte siano da ascrivere al Barrett.
Fattori prognostici
-stadiazione
-multicentricità
-età (se <55aa, la prognosi è peggiore)
-invasione dei vasi ematici e linfatici
-iperespressione della cox-2 (il prof sta conducendo uno studio su queste moloecole). Più è alta più è grave
la prognosi; un aumento dell’ espressione di questo enzima si realizza in numerosi tumori.
-Reazione citostromale
Trattamento
il trattamento di elezione è quello chirurgico, ovviamente però bisogna individuare quali casi sono
realmente operabili. L'operabilità deve tenere conto non solo della massa, ma anche dell'estensione della
displasia, della metaplasia di Barrett, perché non possiamo togliere un carcinoma della giunzione e lasciare
in sede aree di displasia. Pertanto questo tipo di intervento richiede una stretta cooperazione tra
anatomopatologo e chirurgo, nel senso che il chirurgo deve stare attento a non lasciare in sede aree di
displasia grave, che sono frequentemente associate al cancro. Quindi c'è bisogno di fare numerose
intraoperatorie. L'operabilità è condizionata anche dall'estensione allo stomaco. I casi che invadono lo
stomaco sono da considerarsi in genere inoperabili.
In caso di early gastric cancer o di displasia grave si può fare ricorso alla mucosectomia, cioè asportiamo
tutta la mucosa (si parla in questo caso di terapia ablativa, non proprio di chirurgia). Essa va concordata con
il paziente, tenendo presente che un intervento del genere lascia più facilmente spazio a recidive.
I trattamenti biologici danno vantaggi in termini di sopravvivenza, ma sono utilizzabili solo in caso di cancro
avanzato, laddove non c'è più niente da fare. Danno un vantaggio prognostico di sette mesi-un anno.
Migliorano anche la qualità della vita. Molto spesso oggi pazienti ritenuti prima inoperabili richiedono la
quantificazione (ricerca l’ amplificazione) di questi particolari recettori. Amplificazione di HER-2 è un
indicatore di sensibilità a questo tipo di terapia.
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Molto promettente è poi l'impiego di anticorpi anti-VEGF. Il presupposto è che l'uso di fattori a
antiangiogenetici procuri una necrosi ischemica al cancro. Una delle furbizie del cancro è la produzione di
fattori angiogenetici che ne aumentano il letto vascolare e gli consentono un'espansione. Adesso questi
trattamenti sono ancora sperimentali
altri tumori non epiteliali
a) Muscolari, gist, mioblastoma a cellule granulari (T. di Abrikosoff) . Questo tipo di tumore, il
mioblastoma, si caratterizza per un'iperplasia pseudo carcinomatosa a livello epiteliali; al di sotto
abbiamo invece grandi cellule di origine neuromuscolare, forse neurectodermica, sono le ‘cellule
granulose’ ovvero ricche di granuli.
b) Altri tumori maligni come il melanoma: questo è particolarmente grave. Teniamo presente che
normalmente troviamo i melanociti a livello dell'epitelio pavimentoso stratificato dell'esofago, per
motivi embriogenetici non del tutto chiari.
Altri tumori secondari
-leucemie
-linfomi
lesioni pseudo-tumorali
(…)
immagini descritte: potete qui vedere il melanoma che si presenta come una voluminosa massa
pigmentata, non dimenticate che una neoplasia rapidamente mortale. In quest'altra immagine invece
appare il carcinoma a piccole cellule, è un carcinoma neuroendocrino, molto aggressivo. Può dare delle
metastasi. È positivo ai marcatori neuroendocrini. Ha a una prognosi pessima, tuttavia migliore del
melanoma.
STADIAZIONE
-sistema tnm (considera che l'espressione ‘pT1’ si riferisce alla stadiazione anatomopatologica, quella
definitiva, quella effettuata su un campione anatomopatologico. Spesso differisce dalla T, calcolata in
base agli esami radiologici o comunque ad esami indiretti)
T1 la lesione riguarda solo la mucosa o al massimo la sottomucosa
T2 arriva allo strato muscolare della parete
T3 supera la parete muscolare
T4 coinvolge altri organi extra esofagei(tipo la biforcazione bronchiale)
quanto alla M, la registrazione poco chiara ma dovrebbe essere così:
M1a coinvolgimento metastatico di linfonodi non loco-regionali (a distanza: cervicali o celiaci a seconda
che sia l'esofago alto o basso); sono metastasi linfatiche non ematiche(controlla).
M1b metastasi a distanza
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PROGNOSI E STADIAZIONE (AJCC) vedi slides cmq
STAGE
1
Tis
T1
T2
T3
T1
T2
T3
T4
FOLLOW-UP A 5 AA
SQUAMOSO ADENOCARCINOMA
89-90%
86,70%
N0
M0
M0
N1
N1
N1
presc da N
2A
2B
3
ogni T(
M1
4
Complicanze incorrono nel 40% dei pazienti, durante la storia naturale del tumore.
a) Respiratorie : atelettasia (area o intero lobo polmonare sequestrato, cioè privo di aria. È legata alla
compressione che si esercita sui bronchi. Più grande è il bronco, maggiore sarà l’area atelettasica. Il
meccanismo di ventilazione viene ad alterarsi e viene meno anche la funzione respiratoria. Possiamo
quindi avere insufficienza respiratoria, reazione pleurica, polmonite (da ristagno di aria e infezione
sopraggiunta).
b) Cardiache : aritmie, infarto (per meccanismi riflessi a partenza dall'esofago distale?)
c) Settiche
d) Anastomotic stricture si tratta di un'ostruzione post chirurgica, dopo asportazione del terzo
inferiore, si possono avere fenomeni infiammatori e fibrotici che conducono alla stenosi.
Come intuibile, questa chirurgia presenta un discreto tasso di mortalità.
INTESTINO
l'intestino tenue è caratterizzato dalla presenza dei villi, assenti nel crasso (rispetto alla mucosa, le
escrescenze sono dette villi; mentre le rientranze all'interno della parete sono dette cripte).
Dobbiamo ricordare che la parete è inoltre ricca di follicoli linfatici. L'ultimo tratto (ileo) presenta le
placche del Peyer (indovate nella sottomucosa). Essi sono follicoli ad organizzazione simil-linfoghiandolare.
Prima venivano molto studiati. In caso di tifo, questo tratto viene molto interessato, con distruzione delle
placche. Il paratifo offre invece un quadro assai più blando. Chiaramente la funzione dei villi è quella di
aumentare la superficie assorbente. Alla base delle cripte vi sono le cellule del Paneth. Esse contengono
granuli di lisozima, che appaiono come inclusioni rosse al microscopio. Sono tipiche dei tenue, assenti nel
crasso. Ancora abbiamo sporadiche cellule neuroendocrine. Le cellule che troviamo sulla superficie dei villi
sono:
-cellule caliciformi (Goblet cells) hanno citoplasma ripieno di muco. Poiché accumulano questo muco
assumono una forma sferica.
-Cellule cuticolari sono cellule assorbenti. Possiedono una cuticola striata, capace di dare un assorbimento
selettivo. L’orletto cuticolare è in realtà rappresentato dai microvilli.
Il rapporto tra Goblet cells e cellule cuticolari è alterato in alcuni tipi di malattie.
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L'intestino crasso non ha villi. La sua superficie è piatta e non possiede cellule di Paneth. Possiede però
cellule cuticolari e caliciformi. Nel crasso abbiamo un aumento delle Goblet cells, poiché l’altra funzione,
quella assorbente è minore (offerta dalle cellule cuticolari). Il terzo inferiore (la base) delle cripte di
Lieberkhun ospita il compartimento proliferativo. Qui le cellule si moltiplicano, poiché vi sono gli elementi
staminali. Man mano che seguono l'ascesa del villo le cellule poi si vanno a specializzare nei vari tipi
(cuticolari, caliciformi, neuroendocrini). Se cerchiamo il Ki67 (marcatore cinetico) oppure evidenziamo le
figure mitotiche, li troveremo tutti nel terzo inferiore. C'è una sorta di equilibrio. Le ghiandole
sottomucosali di Brunner sono tipiche anche nel crasso (il libro invece sembra dire che sono tipiche del
duodeno, approfondire). Soffermiamoci ora sui plessi nervosi: quello di Meissner (più superficiale,
composto da cellule piccole, intercalato nel distretto della sottomucosa) e i plessi di Auerbach (nel contesto
degli strati muscolari, a cellule più grandi, con citoplasma abbondante e nucleo vescicoloso.). Tali cellule
sono gangliari, sono di interconnessione tramite un'innervazione soprattutto parasimpatica, ma anche
simpatica, che regola tutta la peristalsi. La peristalsi è da intendere un po' come una corrente alternata: il
segmento a monte si contrae e aumenta la pressione, quello a valle si distende e la fa diminuire. L'integrità
del sistema neuronale è alla base della peristalsi.
ETEROTOPIE
-pancreas esocrino in duodeno
-adenomioma (pancreas+ fibre muscolari)
-epitelio fundico nel duodeno. L'epitelio gastrico si può formare nel duodeno a causa di un reflusso
attraverso il piloro incontinente. È un evento raro; la penetrazione di acido gastrico nel duodeno,
normalmente viene neutralizzata dal succo biliare a pH basico. Se il piloro è incontinente, questo stimolo si
fa continuo e può determinare una stimolazione delle cellule staminali che si illudono di essere nello
stomaco per cui formano delle isole di epitelio fundico.
DIVERTICOLO DEL MECKEL
riguarda il 2% della popolazione. Durante la vita fetale, l'abbozzo primitivo della cavità celomatica è in
connessione con il sacco vitellino attraverso il dotto onfalo mesenterico. Nel momento dello sviluppo
questo dotto si oblitera, si trasforma in una struttura fibrosa che tende ad essere assorbita e scomparire.
Nel 2% della popolazione può permanere come un cordone fibroso che lega parte dell'intestino con
ombelico; come una fistola entero-ombelicale (sono tre gli esiti possibili). Il diverticolo di Meckel si forma
normalmente a livello dell’ileo distale a 1m dalla valvoa ileo-cecale.
Complicanze:
-infiammazione (diverticolite)
-ulcerazione con perforazione
-Volvolo (fenomeno di rotazione e inversione di un viscere tubulare su se stesso. Volgono deriva dal latino
volvere e significa avvolgere. Determina un'occlusione con necrosi ischemica per strozzamento dei vasi
mesenterici.
-emorragia
-intussuscezione (un tratto dell'intestino scivola nell'altro) determina stenosi funzionale.
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CELIACHIA
è l'intolleranza al glutine. Legata alla presenza di autoanticorpi anti-gliadina. È in aumento. La vera
patogenesi è da ricondurre all'attivazione dei linfociti T; gli autoanticorpi, un epifenomeno, sono utili per la
diagnostica di laboratorio. La biopsia sola è diagnostica; senza biopsia i celiaci non possono ricevere
alimenti dalla farmacia. Il professore tuttavia sostiene che la biopsia per la diagnosi sia un’esagerazione; il
valore maggiore di questa indagine è la stadiazione della malattia celiaca. L'indagine istologica può dare un
quadro di compatibilità per la diagnosi, ma l'anatomopatologo non può di per sé fare diagnosi di celiachia.
Aspetti istologici: (sono da ricondurre alla superattivazione dei linfociti T CD8 e CD4 con distruzione del
tenue e del duodeno in particolare)
-atrofia dei villi parziale, subtotale, totale. Alcuni medici eseguono una biopsia di controllo a distanza dalla
diagnosi per valutare la risposta alla dieta. L'altezza dei villi e la profondità delle cripte (il monte la valle)
sono due parametri da considerare per stabilire il grado di atrofia. Il loro rapporto nella normalità deve
essere > 2,5 (altezza deve essere 2,5 volte la profondità delle cripte).
-pseudostratificazione dell’epitelio (ciò per un tentativo di rigenerazione) è solo un effetto ottico legato alla
presenza di nuclei a diversa altezza.
-infiltrato plasmacellulare e linfociti T
-iperplasia epiteliale (aumento delle figure mitotiche)
-iperplasia delle cellule neuroendocrine (tentativo di compenso; stimolano la secrezione delle goblet cells
che stanno andando in atrofia) si evidenziano con l’enolasi.
-Riduzione delle goblet cells
Complicanze : dermatiti, linfomi, enteriti ulcerative, carcinoma, linfomi enteropatici a cellule T.
TUMORI PICCOLO INTESTINO
sono rari. Il piccolo intestino e l'unica sede in cui abbondano le forme neuroendocrine, insieme
all'appendice vermiforme. Considera che non è raro trovare un carcinoma neuroendocrino associato
all'appendice (1/200 appendicectomie eseguite per appendicite presentano un carcinoma neuroendocrino
associato, un incidentaloma).
I ¾ dei tumori dell'appendice sono:
-cistoadenoma mucoide, cistoadenocarcinoma
-pseudomyxoma peritonei (vedi slides per lista completa)
quest'ultimo (già incontrato a proposito dell’ovaio) è una diffusione al peritoneo (una sorta di ascite) di
muco con cellule (normali o atipiche) che assomiglia, ma non è, un mixoma. Tale muco e tali cellule
derivano da un tumore mucoide a partenza dall'ovaio o dall’appendice.
MALATTIA DI HIRSHSPRUNG(è olandese, vuole la s dopo la h)
si chiama megacolon o megaretto in quanto il tratto interessato si compone di:
-segmento prossimale (molto dilatato)
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-segmento intermedio (di transizione)
-segmento distale(sede della patologia, molto ristretto)
La regione che dà il nome alla malattia è quella sana! La regione malata in realtà è quella valle, quella
ristretta.
sede
sigma retto 75% (zona più colpita)
colon 20%
ileo distale 5%
zone
-distale (zona patologica). È abbastanza piccola. Qui possono mancare i plessi (Meissner e Auerbach) o, se ci
sono, mancano delle cellule gangliari (aganglionosi). Viene meno la funzione di coordinamento della
peristalsi e assistiamo a una disorganizzazione delle fibre nervose (comunque raccolte dal ganglio). I fascetti
nervosi si ipertrofizzano per compenso. Si ha una stenosi funzionale con blocco della progressione del
gradiente pressorio. L'ostruzione è funzionale
-intermedio (ancorché piccolo). Si ha ipoganglionosi. Le cellule presenti sono ridotte in numero
-prossimale tenta un compenso. Qui gangli ci sono. Ci sono i plessi, le cellule gangliari, mucosa si
ipertrofizza e dilata nel tentativo di spingere e forzare il blocco della progressione. Questo tratto non è
patologico, ma lo diventa nel tempo per via dell’ipertrofia. L'anatomopatologo è convocato per confermare
la diagnosi e per indicare con precisione quale tratto è interessato.
Nel tratto interessato abbiamo:
-assenza di cellule gangliari
-ipertrofia e disorganizzazione delle cellule adrenergiche e colinergiche (le fibre diventano tozze, spesso
iperplastiche)
-alterata distribuzione delle cellule
-aumento NE
Patogenesi si basa sulla teoria del seme del terreno; in pratica possono insorgere diverse problematiche nei
vari stadi che vanno dalla formazione delle future cellule gangliari come elementi staminali dalle creste
neurali fino all'annidamento o differenziamento nella regione della parete intestinale. Ecco lo spettro delle
cause possibili:
1. arresto della migrazione (le cellule partono dalle creste neurali, ma non arrivano alla periferia; è
raro); con i plessi non si formano proprio
2. insorgenza di mutazione lungo il tragitto; qui arrivano nella parete intestinale cellule non più sane
3. fenomeni di infiammazione e necrosi alterano il contesto ambientale in cui tali cellule dovrebbero
insediarsi; l'ambiente inospitale impedisce il corretto attecchimento e la differenziazione
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4. alterazione della differenziazione per un microambiente sfavorevole. (Carenza di fibroblasti,
laminina, N-Cam, VEGF; tutti elementi che dovrebbero guidare la differenziazione)
varietà cliniche
1.
2.
3.
4.
classica tratto di circa 10 cm. Inizia dal retto distale e si estende prossimalmente
corto il segmento agangliare è meno evidente (pochi centimetri)
ultra corto
lungo si estende a tutto il crasso
vedi slides per mutazioni geniche
diagnosi
l'anatomopatologo interviene nella fase preoperatoria per effettuare una diagnosi tramite suzione e
non biopsia (il bambino è piccolo). In pratica si tenta un risucchio attraverso la mucosa di una piccolo
strato della parete intestinale. Il problema che si apre è quello dei gangli che sono profondi e quindi
difficilmente vengono pescati dal risucchio. Un aspetto saliente della patologia è l'ipertrofia della
mucosa e l'ipertrofia neuronale, in particolare del parasimpatico (abbondanza di acetilcolinesterasi).
Tramite un substrato marcatore del acetilcolinesterasi evidenziamo la conformazione della rete
gangliare, attraverso immagine indiretta. In questo modo superiamo il problema dell'impossibilità di
estrarre i gangli tramite suzione. Il patologo interviene ancora nella fase operatoria, guidando il
chirurgo nell'estrazione del segmento agangliare tramite una serie di intraoperatorie. La sede più
delicata è quella dell’anastomosi. essa è una sede di minore resistenza. Nel fare il prelievo dobbiamo
sempre mantenerci a 2 cm dallo sfintere anale interno, in quanto in tale regione le cellule gangliari
sono normalmente assenti o pochissime. Si ricorre a biopsia multiple per definire l'estensione della
patologia. I marcatori (enolasi, neuro filamenti) possono evidenziare le cellule gangliari. Possibile è
anche un'analisi nella fase postoperatoria per la diagnosi definitiva
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I diverticoli e la diverticolosi (diverticoliti quando si infiammano)
Costituisce una patologia molto frequente.
Al di sopra di una certa età , dopo i 50 anni, un circa 10% della popolazione, anche
inconsapevolmente, ne è affetto (inconsapevolmente perchè sulla base dei sintomi non è facile fare
diagnosi di diverticolosi soprattutto quando sono piccoli e unici)
Si distinguono:
-vero diverticolo: tutta la parete è coinvolta, anche tonaca muscolare, dunque c’è un’erniazione di
tutta la parete
-pseudodiverticolo: l’erniazione riguarda prevalentemente mucosa e sottomucosa, un po' di
muscolare. Dunque il cedimento non riguarda la parete a tutto spessore
Il diverticolo è più problematico perchè tende a infiammarsi e fistolizzare nei riguardi di altre anse
intenstinali portando alla formazione di masse di grosse dimensioni che possono simulare anche un
cancro perchè si determina una condizione di ostruzione intestinale. Inoltre la fistolizzazione esita
in fibrosi e in formazione di aderenze che danno luogo a masse che alla tac possono essere confuse
per masse tumorali. Importante diagnosi differenziale con carcinoma!!
Le sedi preferenziali:sigma e discendente.
Difficilmente operabili soprattutto quando sono multipli. Sono molto dolorosi.
A monte dei diverticoli c’è una stasi terribile perchè si determina un’ostruzione totale o parziale.
Le complicanze : EMORRAGIE, PANNICOLITE (perchè intorno al viscere c’è sempre questo
grasso che può infiammarsi) PERFORAZIONE, FISTOLE CON VESCICA , + SPESSO LA
FISTOLIZZAZIONE COINVOLGE ALTRE ANSE INTENSTINALI.
Malattie infiammatorie croniche dell’intestino IBD:
-CROHN
-RETTOCOLITE ULCEROSA
-FORME INDETERMINATE: IN CUI C’è INIZIALMENTE UNA SOVRAPPOSIZIONE TRA
CROHN E RETTOCOLITE ULCEROSA che poi evolve verso una forma o verso l’altra
esprimendo così la sua vera natura. Queste ultime forme sono in aumento e hanno una maggiore
mortalità e vengono indicate semplicemente con la sigla IBD.
Complicanze: Tromboembolie cancro, peritonite, sepsi, complicanze chirurgiche (es i margini di
sutura del moncone ,dopo intervento di asportazione del tratto colpito dalla patologi, sono un punto
debole su cui possono attecchire altre patologie)
L’incidenza in totale delle IBD è di 10-15 nuovi casi per 100mila per anno. La prevalenza Su
100mila abitanti 70-150 casi.
La patogenesi è immunitaria o autoimmunitaria ma non è ancora ben definita.
CROHN:
INCIDENZA 2 3 CASI SU 100MILA (INFERIORE A RETTOCOLITE ULCEROSA )
SEDE DEL CROHN: ILEO TERMINALE, il colon retto può essere coinvolto, inoltre
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coinvolgimento di entrambi è possibile in 17% casi.
Le lesioni istologiche sono caratteristiche:
• ulcerazioni fessuriformi serpigginose,o a pugnalate,cioè PICCOLE ma PROFONDE perchè
c’è interessamento a tutto spessore della parete, (transmuralità) che può dar luogo a
complicanze:ulcerazioni, fistolizzazioni.
Caratteristica importante è la segmentarietà di queste lesioni (ce ne accorgiamo anche all’indagine
radiologica perkè i limiti distali e prossimali sono privi di lesioni.
Ricordiamo inoltre l’aspetto macroscopico a selciato: grosse rilevature con solchi profondi.
• La mucosa adiacente può dare reazioni di iperplasia rigenerativa o formazione dei FALSI
POLIPI INFIAMMATORI, cioè rilevatezze sulla mucosa, legate all’ infiltrato infiammatorio
• .Inoltre c’è edema della sottomucosa. Quest’ultima può reagire all’ insulto ulcerante e, come
per un tentativo di difesa, si arma di fibre muscolari.
• Infiltrati transmurali di linfociti eosinofili (importante per dd con rettocolite che si arresta alla
sottomucosa,) coinvolgenti tonaca muscolare, sierosa, sottosierosa , grasso periviscerale.
•
Vasculite:infiltrati peri o intravascolari
• Granuloma a cellule giganti:questa reazione è presente nel 40 50% dei casi, dunque non è
patognomonica. La forte componente eosinofila è una caratteristica degli infiltrati.
È visibile l’aspetto caratteristico delle fibre muscolari che si sfioccano per infiltrazione dei
linfociti.
Complicanze: fistole intestinali o nel tratto genitale, perfino nello stomaco. Displasia o cancro
(ma incidenza è molto bassa).
Manifestazioni extraintestinali: trattasi sempre di ulcere a varie localizzazioni:
cavo orale, uveiti, cute, con lesioni tipiche quali pioderma gangrenoso, eczemi refrettari, dermatite
eczematoso per reazioni ulceranti o fistolizzanti granulomatose e non.
Reazione particolare: spondilite anchilosante,aspetto di colonna vertebrale a canna di bambù per la
calcificazione dei legamenti vertebrali.
Epatopatie di vario tipo.
Rettocolite ulcerosa
È più frequente del Crohn.
Incidenza in ascesa, 7-10casi per 100mila all’anno. La prevalenza è di 80 150casi per 100mila.
Ci sono due picchi : in età giovanile 20 40 anni, ma anche in età pediatrica e in età avanzata sopra i
60 anni.
sede:sigma, retto, appendice ma anche ano.
Talvolta la sovrapposizione di sedi quali ntestino tenue e crasso per rettocolite e morbo di crohn
rende difficile dd tra le due.
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Evoluzione classica in 3 stadi clinici e anatomo patologiche.
• Fase acuta: che è quella più specifica e quindi per l’ anatomo patologo è più facile far
diagnosi.
Predominano gli infiltrati infiammatori. Le emorragie sono superficiali ,riguardano la mucosa e la
sottomucosa e danno luogo a melena, emissioni di sangue e muco.
Le ulcere sono di forma irregolare e superficiali.
Sono presenti anche qui pseudopolipi infiammatori nelle aree indenni.
• Fase avanzata: c’è una risoluzione della fase precedente infiammatoria con comparsa di
fibrosi e stenosi cicatriziali
• fase di risoluzione e quiescenza: non osserviamo né infiammazione nè ulcerazione ma una
particolare forma di atrofia.
Aspetti istologici:
fase acuta:
• l’aspetto tipico è l ascesso criptico, cioè intraghiandolari. Ci sono cioè granulociti all’interno di
cripte. Se li troviamo fuori non è diagnostico!
• Iperplasia rigenerativa in alcune aree.
• Atrofia
• ulcere superficiali (mucosa e sottomucosa)
• Infiltrati stromali (linfociti. Granulociti, plasmacellule, macrofagi) fermi alla sottomucosa..
Talora follicoli
• a volte,c’è la presenza in intestino crasso una metaplasia a cellule di Paneth
• pseudopolipi
• tonaca muscolare indenne
• diffusione delle globbet-cells
Fase di risoluzione e di quiescenza:
scomparsa di infiammazione
• c’è atrofia particolare: solitamente le strutture ghiandolari si dispongono perpendicolarmente
alla superficie.
In questo caso le strutture ghiandolari hanno un alterazione di questa disposizione, con
ramificazioni e strutture che gemmano da cripte.
• Metaplasia di paneth
• atrofia in porzione inferiore,(cioè in zona di mucosa + vicina a muscolaris mucosae)
• iperplasia a cellule neuroendocrine
• a livello del connettivo della mucosa può comparire presenza di tessuto adiposo.
Nessuno di questi caratteri è distintivo per questo motivo l’ anatomo patologo dice:” il quadro è
compatibile con”
complicanze:
•
perforazione con peritonite, ma è rara
•
ascessi
• magacolon tossico,complicanza grave e acuta perchè si determina una grave ullcerazione, una
necrosi di un tratto esteso intestinale coinvolgente mucosa e sottomucosa con stato di grave
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sofferenza che richiede intervento immediato per evitare shock tossico
• trombosi venosa
problema più grave: la displasia. Ricordate che la displasia grave è ad alto rischio di evoluzione in
cancro.
Dopo 10 anni da insorgenza di rettocolite il rischio aumenta notevolmente. Dunque è legato anche
all’età del paziente, all’estensione della lesione. Caratteristiche di tale neoplasia sono le mutazioni
di p53, di oncogene k ras
Tali cancri sono in genere poco differenziati,aggressivi, inoperabili.
COLITE ISCHEMICA: Spesso viene confusa con crohn o colite ulcerosa. È localizzata a livello
delle flessure,in particolare la flessura splenica, dove c’è una maggiore mobilità e quindi è + facile
avere una torsione Ma può esserci anche causa aterosclerotica, situazione infartuale acuta o
cronica.
Caratteristiche:Edema della mucosa molto spiccato. Vasi residui molto emorragici.
colite pseudomembranosa: causata da clostridium difficile,in soggetti in cui c’è un’ alterazione
della flora batterica intestinale causata uso smodato di antibiotici che favorisce attecchimento di
clostridium.
pseudomelanosi coli: legata a uso di particolari lassativi. Può simulare una lesione pigmentata.
Colite cistica profonda: legata a presenza di cisti mucose a livello di mucosa che assume delle
irregolarità che possono arrivare fino a necrosi.
ulcera solitaria del retto:patologia rara, presente nel retto, causa sconosciuta ma non ha alcune
correlazione con rettocolite.
I polipi intestinali
sono molto frequenti.
Distinti macroscopicamente in
-sessili, cioè con larga basa d’impianto che poggia direttamente su mucosa sottostante
-peduncolati, cioè con un peduncolo che è facilmente asportabile, imprigionando la base
d’impianto.
Classificazione:
• iperplastici, legati a un disordine cinetico
• amartomatosi, legati a un disordine strutturale, di derivazione embrionale per cui c’è un errore
soprattutto di tipo quantitavo nella strutturazione del polipo
• infiammatori
• neoplastici, o ADENOMI. Sono questi i veri polipi.
Hanno potenziale evolutivo intrinseco verso il cancro.
Questi polipi possono essere tubulari, formati soprattuto da strutture ghiandolari
villosi se hanno digitazioni che conferiscono tale aspetto.
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Misto tubulo- villoso
adenoma piatto, non molto rilevato sul piano della mucosa
Caratteristica comune di questi ultimi polipi è la displasia che li distingue da tutti gli altri.
Hanno un potenziale biologico di trasformazione molto forte(potenziale intrinseco)
Costituiscono una condizione precancerosa(potenziale estrinseco)
E’possibile quantificare il rischio e valutare la possibililtà di evoluzione in cancro per capire se
asportare o meno il polipo.
Un ulteriore categoria è costituiti dai polipi serrati suddivisi a sua volta in sessili e peduncolati.
POLIPO IPERPLASTICO. Siccome c’è intorno alla ghiandola una struttura fibrosa e siccome c’è
un disordine di cinetica cellulare con rapporto a favore di proliferazione e non di differenziamento,
aumenta il numero di cellule. Si forma una struttura a scala che aumenta la superficie utile in modo
che in quella struttura ci possano abitare più cellule. Se facciamo il K i 67 che è è un marcatore
cinetico, avremo una conferma di questo disordine cinetico. Si associano anche altre
alterazioni:mutazioni di k ras apc p53.
Alcune volte non cogliamo più le globbet cells perchè c’è un’accellerazione del turnover cellulare
cioè le cellule non fanno in tempo a specializzarsi, dunque c’è un’immaturità degli elementi
celllulari che vanno successivamente in necrosi.
Sono sessili spesso multipli, con diametro piccolo. Non hanno potenziale di trasformazione
intrinseco in cancro.
Ma hanno comunque una condizione di rischio perchè c’è un disordine cinetico di fondo.(a
conferma della teoria di knudson della cancerogenesi in due tempi secondo cui c’è prima un
disordine cinetico che costituisce un terreno favorevole allo sviluppo della neoplasia poi subentra
noxa neoplastica che si sovrappone a questo disordine cinetico.
L’ esame bioptico delle mucose in prossimità della lesione neoplastica evidenzia un disordine
proliferativo, a sostegno appunto di questa teoria.
Il polipo giovanile
esce fuori con le feci perchè è spesso peduncolato (tipico dei bambini piccoli)
Ha un lungo peduncolo ben vascolarizzato che può facilmente decapitarsi e uscire fuori durante la
defecazione. È una forma di amartoma perchè mantiene la struttura intestinale ma c’è un disordine
dell’epitelio che tende a formare delle cisti. Non è una lesione precancerosa né una lesione di
rischio.
È un polipo formato da fibrocellule provenienti dalla muscolaris mucosae che a causa di un errore
embriologico tendono ad arborizzare formando la struttura portante del polipo.
Sindrome di peutz-jeghers (poliposi): colpisce in età giovanile.
È caratterizzata da pigmentazione a livello dell ‘e labenson(?) circum orale + polipi multipli +
fibrocellule muscolari che partono dalla muscolaris mucosae e vanno all’ interno. Dunque a causa di
questo disordine cinetico, c’è una predisposizione al cancro,il rischio è aumentato ma non insorge
sul polipo bensì in altre sedi.
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ANATOMIA PATOLOGICA
LEZIONE N.17 6/5/2011
POLIPI E CANCRO INTESTINALE
Questo è un argomento importante in quanto i polipi intestinali sono frequentissimi, soprattutto nei
soggetti di età superiore ai 60 anni.
Un concetto che vorrei assimilaste è quello del potenziale intrinseco e di indicatore di rischio, è
molto importante perchè ha conseguenze cliniche rilevanti in quanto, nel caso in cui viene asportato
un polipo ed esaminatolo sappiamo che non è cancro, abbiamo risolto il problema solo localmente
ma non possiamo essere certi che nella restante parte della mucosa non si sviluppi il cancro, tale
rischio è in proporzione a fattori legati al polipo di cui tra poco parleremo. Non solo è una spia che
si accende per tutto l'intestino ma dobbiamo anche capire di che tipo di allarme si tratti.
Nei polipi neoplastici o adenomi è implicito il concetto di displasia, non può essere polipo
neoplastico se non c'è displasia. Vediamo ora cosa si intende per displasia: qui si vede un epitelio
normale con globet cell che trapassa in un tipo di epitelio displastico → innanzitutto nell'epitelio
normale c'è una dislocazione basale dei nuclei o parabasale, cioè non proprio sulla membrana basale
ma vicino ad essa, a mano a mano che passiamo nell'epitelio displastico questi nuclei sono molto
più irregolari, l'epitelio diventa pseudostratificato, i nuclei aumentano notevolmente quasi a
raggiungere tutto lo spessore, questa rappresenta una displasia di lieve grado perchè quella di alto
grado si distingue subito in quanto assimilabile a un carcinoma in situ.
L' ADENOMA TUBULARE : è fatto da strutture tubulari displastiche, scendendo verso il basso vi
rendete conto che non sono più displastiche riconoscete anche un asse di connettivo
vascolare,questo tipo di adenoma è in prevalenza peduncolato. Il rischio di carcinoma è pari al 2-3
%.
Nell' ADENOMA VILLOSO il rischio cresce moltissimo, questo tipo di adenoma è
prevalentemente sessile, ha una strutturazione diversa caratterizzata da villosità con esile banda di
tessuto connettivale e qualche vasellino e poi epitelio displastico sovrastante. Riconosciamo questa
pseudostratificazione dell'epitelio, questa dislocazione anomala dei nuclei e l'aspetto macroscopico
è digitiforme - villoso.
L'ADENOMA TUBULO – VILLOSO ha un rischio intermedio, vedete dei villi e delle strutture
ghiandolari. Il rischio di sviluppare il cancro è del 6 – 8 % per cui l'istotipo che ha maggiore rischio
è quello villoso e, non è un caso che sia prevalentemente sessile e non peduncolato.
L' ADENOMA PIATTO DEPRESSO è difficile individuarlo anche per l'endoscopista perchè
apparentemente è un microadenoma appena rilevato, in questo caso c'è una displasia superficiale,
mentre qui vedete una struttura ghiandolare normale, in quanto ci sono le cellule caliciformi ( globet
cell ) e già questo ci fa dire che non è epitelio displastico. Questo tipo di adenoma è spesso
associato a displasia di alto grado, presenta un' elevata attività mitotica e può essere associato a foci
di carcinoma nella sottomucosa. É questa una forma di adenoma ad alto rischio.
ADENOMA SERRATO : in passato questo tipo di adenoma, di cui non si sapeva niente, veniva
classificato come adenoma misto perchè aveva una strana associazione di aspetti iperplastici e
displastici. Qui è possibile vedere questo aspetto a scala dovuto all' iperplasia e sotto ghiandole
displastiche, per questo veniva chiamato polipo misto iperplastico adenomatoso. Oggi tale polipo
viene chiamato serrato in quanto la displasia, che già di per sé ha un elevato potenziale mitotico, si
associa all'iperplasia. Per tale motivo le ghiandole proliferano, si ramificano e lo stroma interposto
diventa molto scarso, le ghiandole stanno una accanto all'altra secondo quello schema che avevamo
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definito già per l'endometrio come back to back. Nel 6% dei casi di cancro, nelle aree di mucosa
adiacenti al cancro, possiamo trovare questo tipo di adenoma, in altri casi un polipo iperlpastico. Per
tale motivo in passato veniva anche denominato polipo sentinella, a dimostrazione che spesso la
malattia è sistemica e coinvolge tutto l'intestino. Ha un particolare profilo molecolare in quanto si
associa a mutazioni del K – Ras, l'instabilità dei microsatelliti, mutazione del gene APC, del gene
BRAF, dei geni che controllano il TGF – Beta e altri geni che sono coinvolti nella riparazione del
danno del DNA( questi ultimi hanno un ruolo importante nel determinismo dei polipi e della
sequenza adenoma – carcinoma ). Anche il Ki67 è alterato. L' adenoma serrato ha un rischio ancora
più elevato di sviluppare il cancro rispetto a quello villoso.
Il quesito a cui bisogna rispondere è questo: un carcinoma che si sviluppa su un polipo è un vero
cancro e come ci si comporta?
Dobbiamo distinguere innanzitutto il polipo peduncolato da quello sessile, tra quelli peduncolati
abbiamo:
•
cancro di serie A ( il massimo della malignità) si ha quando raggiunge la base
d'impianto che corrisponde alla mucosa e sottomucosa adiacente, cioè al punto di origine
del polipo. É importante in quanto la vera malignità si esplica proprio in questo caso
perchè a livello della sottomucosa e mucosa adiacente c'è una grande ricchezza di vasi. Un
cancro di questo tipo ha bisogno di resezione chirurgica per reintervento.
•
Un cancro di serie C quando non interessa neanche l'asse connettivo – vascolare che
è la testa del polipo ma si esaurisce all' interno della lamina propria, nel connettivo
adiacente alle ghiandole displastiche. (Il presidente Reagan ebbe un cancro di serie C ).
•
Un cancro di serie B si ha quando interessa l'asse connettivo – vascolare.
Nel polipo sessile invece, poiché non ha peduncolo, le cellule atipiche possono arrivare più
facilmente là dove c'è il pericolo, abbiamo solo serie A e B:
•
serie A quando arriva alla sottomucosa,
•
serie B quando la malignità non arriva alla sottomucosa ( potenziale di malignità
ridotto ).
Dunque è essenziale, per capire la natura di un polipo, esaminare la base d' impianto perchè solo
così facendo escludiamo la serie A.
Giovanni Paolo II ebbe un polipo intestinale peduncolato di tipo tubulo – villoso , venne esaminato
in sezioni seriali pari a 6 micron che permisero di escludere l'invasività proprio per il mancato
coinvolgimento della base d'impianto.
Ricorda → per legge i pezzi e le sezioni appartengono al paziente e devono avere lo stesso rispetto
che si ha per il corpo umano, l'archivio di anatomia patologica è anche chiamato biobanca, i vetrini
istologici devono essere conservati per 25 anni. Gli archivi di tessuti sono importanti per gli studi di
nuovi marcatori e nuovi farmaci.
I PARAMETRI CORRELATI AL RISCHIO:
•
ISTOTIPO → villoso 18 %
tubulare 13%
piatto e serrato ( non abbiamo casistiche grandi per quantificarlo precisamente ma
sicuramente maggiore di quello villoso ).
•
DIMENSIONI → polipo < 0,5 cm possiamo trovare un carcinoma invasivo nello
0.5% dei
casi;
“ 0,6 – 2 cm possiamo trovare il cancro nel 5% dei casi
“ > 2cm possiamo trovare il cancro nel 10% dei casi.
•
MARDINI DI ESCISSIONE
•
GRADO DI DISPLASIA → l'alto grado di displasia lo troviamo nel villoso nel 16%
dei casi , mentre nell'adenoma tubulare la ritroviamo in meno del 3% dei casi.
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Abbiamo poi tutta una serie di mutazioni che riguardano il K- Ras, la p53, l'APC ( gene
oncosoppressore molto importante nel cancro del colon – retto ), i geni che codificano per il TGF e
mutazioni dei cromosomi 12, 16, 18 e 17, particolarmente il 17 che tende a perdere pezzi.
Delle varie poliposi non parliamo perchè le trovate sul libro, sono rare, la poliposi familiare è legato
al gene APC, in queste patologie il rischio ti cancro è così elevato che è giustificato l'intervento
chirurgico di profilassi e, quando si opera, c'è recidiva nel 59% dei casi, per cui bisogna fare un
intervento che sia il più ampio possibile perchè coinvolge tutto l'intestino. ( Delle altre poliposi devi
sapere solo definizione ).
CARCINOMA COLON – RETTO
Aree ad altro rischio: Europa, Australia, America.
Aree a basso rischio: Cina.
É il secondo cancro più frequente in entrambi i sessi, dopo quello del polmone nel maschio e quello
della mammella nella donna. Per quanto riguarda la mortalità il polmone è quello che fa la parte
principale sia nel maschio che nella femmina, poi viene la prostata per il maschio e la mammella
per la femmina e poi viene il colon – retto che si attesta ad una mortalità del 9%.
Questi dati non risentono del follow up delle nuove terapie biologiche che vengono usate nel cancro
del colon – retto che hanno certamente migliorato la situazione. In Italia l'incidenza è di 45/100.000
casi, più di noi il Giappone, la Geramania, l' Australia, la Francia sta un po' al di sotto di noi.
L'incidenza è stazionaria in Italia mentre ci sono Nazioni dove c'è la tendenza al decremento
dell'incidenza, sono quelle Nazioni in cui è stata applicata la prevenzione secondaria come la
colonoscopia e la ricerca del sangue occulto nelle feci. I fattori genetici sono molti e sono correlati a
quelle sindromi sulle quali abbiamo sorvolato come la poliposi adenomatosa familiare o il cancro
ereditario non polipoide ( cioè quello che non passa attraverso il polipo ). Nel cancro sporadico
sono coinvolti dei geni oncosoppressori come i geni APC, p53, Ras, c – myc e poi meccanismi di
metilazione perchè attraverso la iper o ipometilazione possiamo avere il silenzio o l'iperespressività
epigentica.
Sono 2 le principali precancerosi, la poliposi e la displasia della rettocolite ulcerosa.
Le strategie per la diagnosi precoce prevedono la ricerca del sangue occulto nelle feci che dà
numerosi falsi positivi per cui prevede una strategia in 2 tempi, prima il sangue occulto e poi
colonoscopia che deve definire se c'è qualcosa o no, ma essendo un programma molto costoso, è
stato applicato solo su piccoli territori. I segni clinici sono in rapporto alla sede della lesione: se
infatti la lesione riguarda il colon ascendente o il cieco, poiché in questa sede il cancro dà poco
fastidio, può dar luogo ad anemia per perdita ematica e solo in una fase molto avanzata si può
apprezzare e per questo solitamente vengono riscontrati in fase avanzata. Se riguarda il colon
discendente possiamo avere emorragie, incontinenza, dolore, ostruzioni. Se riguardano il retto uno
dei primi segni è il cambio del calibro e di forma delle feci, tenesmo e massa rettale. Possiamo
ricostruire la storia che determina il passaggio dal polipo al cancro: il polipo raramente è unico, si
sviluppa inizialmente una displasia lieve e via via nel tempo aumentano le atipie citologiche fino ad
arrivare al cancro. Uno dei primi geni a modificarsi è l'APC e i meccanismi sono legati alla
riparazione dei danni del DNA, poi ci sono alterazini legate alla metilazione ma già nell'adenoma
troviamo modificazioni del K – Ras, del p53 e nel cancro si ha tutta una serie di mutazioni che si
accumulano nel tempo, soprattutto delezioni, cioè si ha una perdita di pezzi nel tempo. La
mutazione del gene APC è presente nell'85% dei casi, mutazioni del gene Ras interviene nel 35 – 45
% dei casi, mutazione di alcuni geni coinvolti nella riparazione del DNA interviene anche nel 35 –
40% dei casi e anche il gene BRAF in una minoranza di casi. Le forme sono:
•
vegetante
•
ulcerante
•
ulcero – vegetante
•
infiltrante, la più subdola per cui macroscopicamente non si vede niente se non un
ispessimento della parete, molto spesso questa forma è legata, come abbiamo detto per lo
stomaco, a quei carcinomi a cellule ad anello con castone, carcinomi mucoidi, molto
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aggressivi che tendono a diffondere a macchia d'olio prima di dare uno sviluppo estrinseco
del cancro.
La sede principale è il sigma - retto che da solo rappresenta oltre la metà dei cancri, poi via via
vengono gli altri tratti ascendente, discendente, trasverso e così via.
Il follow up a 5 anni in media è del 50%, il rischio di recidiva è molto alto, in questo caso non si
tratta di recidiva tecnica ( legata ad errore del chirurgo ) ma è una recidiva biologica perchè un po'
tutta la mucosa partecipa a questo disordine cinetico – proliferativo . Il rischio di recidiva a 5 anni è
del 50% considerando che il cancro principale è l'adenocarcinoma, il follow up G1, G2, G3, va
dall'80% al 25%, quindi anche il grading ha un ruolo prognostico.
Il CARCINOMA SERRATO anche nel cancro mantiene questo carattere serrato, le cellule stanno
una addosso all'altra ma se vogliamo la conferma molecolare andiamo a ricercare la metilazione dei
recettori accoppiati alle cellule G. Si manifesta soprattutto nelle femmine più anziane, generalmente
non è però un cancro molto aggressivo. Gli altri tipi di cancro sono :
•
MUCOIDE
•
AD ANELLO CON CASTONE
•
TUMORI NEUROENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI O A PICCOLE CELLULE
che nel colon – retto raggiungono elevate dimensioni. Spesso nel colon – retto possiamo
avere dei tumori misti, cioè caratterizzati da una componente epiteliale e una
neuroendocrina.
Altri tipi di carcinoma:
•
BASALIOIDE → chiamato anche con un termine antico CLOACOGENICO perchè
è un tipo di cancro più frequente nell'ano, è un tumore del retto basso ed è un cancro a
cellule basalioidi.
•
MIDOLLARE → povero di stroma, presenta solo cellule.
•
GIST
•
TUMORI MUSCOLARI
•
SARCOMA DI KAPOSI → a livello del colon – retto solo nei pz immunodepressi
( affetti da AIDS o sieropositivi ).
•
METASTASI da: melanomi, cancro del polmone, cancro del rene, cancro della
prostata, mesotelioma.
CANCRO CLOACOGENICO: sono cellule basalioidi che non hanno la tendenza a formare
cheratina e questo lo dimostra la mancanza di eosinofilia.
PARAMETRI PROGNOSTICI:
•
lo stadio
•
i margini di escissione
•
grading
•
emboli
Tra i non morfologici:
•
K – Ras
•
p53
•
iperespressione dell' HER – 1 cioè del recettore dell' EGF
•
aploidia
•
Bcl – 2
STADIAZIONE TNM:
T1 → cancro che coinvolge la mucosa e può coinvolgere anche la sottomucosa;
T2 → raggiunge gli strati muscolari ma non li supera;
T3 → supera la tonaca muscolare e arriva alla sottosierosa;
T4 → supera tutta la parete;
N1 → positività ai linfonodi regionali fino a 3 linfonodi;
N2 → 3 linfonodi metastatizzati.
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Questi linfonodi si ritrovano nel grasso periviscerale, i linfonodi metastatizzati appaiono più grandi
e bianchi mentre normalmente sono piccoli e grigiastri.
ASCC ( Associazione Americana Contro il Cancro ) - TNM:
Follow up Metastasi
I T1,T2.N0,M0 >90% ( sulla slides è sbagliato ) <10%
IIA T3,N0,M0 scende il follow up e aumenta il rischio di metastasi
IIB T4,N0,M0 “ “ “
IIIA T1-2,N1,M0
IIIB T3-4,N1,M0
IIIC ?
il fatto che ci siano i linfonodi positivi fa abbassare molto la prognosi così come in caso di N2,il
rischio di metastasi > il 40%.
IV ogni T,ogni N,M1 → il follow up <25% a 5 anni e aumenta oltre il 50% il ruschio di
metastasi.
Ci sono vari tipi di interventi chirurgici, tra questi c'è l'emicolectomia che però richiede che il pz sia
seguito nel tempo proprio per il rischio di recidiva che è elevatissimo.
Se il cancro del retto è basso in passato si effettuava l'intervento demolitivo, si toglieva infatti anche
l'ano, ricostruendo un ano preternaturale. Oggi la tecnica chirurgica si è affinata e si può lasciare
l'ano in sede. Alcuni chirurghi adoperano una tecnica in due tempi, fanno cioè una resezione
lasciando il moncone libero provvisorio e poi vanno a considerare qual è la situazione per
riattaccarlo successivamente alla parte terminale dell'ano. Per fare però un intervento conservativo,
c'è bisogno di una stretta collaborazione con l'anatomopatologo perchè a livello intraoperatorio
bisogna esaminare i margini.
Tra le terapie di nuova introduzione c'è una nuova terapia biologica che è correlata all' HER -1,
infatti sappiamo che il 30- 40% dei pz esprime un' amplificazione di questo recettore, questi pz sono
sensibili a tutta una serie di farmaci molto spesso anticorpi in grado di legarsi a questi recettori e
impediscono la loro attivazione, questa terapia ha avuto notevole successo.
Ci sono poi altri farmaci che intervengono più a valle, non tanto sul recettore quanto sulla porzione
intracellulare tirosinchinasica del recettore impedendo l'attivazione della trasduzione del segnale.
In alcuni casi però, pur avendo un'iperespressione del recettore per l'EGF, la terapia biologica con
l'anticorpo contro questo recettore non aveva grande successo. Molto recentemente si è scoperto che
se c'è una mutazione del K – Ras , anche se c'è un' iperespressione dell' EGF, la terapia biologica
non ha successo. Un tipo di terapia molto promettente per il cancro del colon – retto che sta ancora
a livello sperimentale, è utilizzare anticorpi contro i fattori angiogenetici che hanno un ruolo
determinante. Ovviamente queste nuove terapie possono essere sperimentate solo su soggetti in
stadio avanzato che non hanno alternative. Il farmaco più utilizzato è il cetuximab che è un anti –
HER1. Tutte queste terapie tendono a bloccare la proliferazione, l'invasione e aumentare quindi la
sopravvivenza.
Fattori predittivi della risposta alla terapia biologica:
•
mutazoni del K- Ras predicono una scarsa risposta terapeutica e oggi è i protocolli
prevedono, nella pratica clinica, la valutazione del K – Ras.
•
L' iperespressione dell' HER-2 depone male per la risposta all' anti – HER1, non
sappiamo ancora il perchè.
•
Risponde bene alla terapia invece, il pz con amplificazione del recettore per l'EGF e
anche l'over- espressione del PAKT.
La causa del così alto rischio di recidiva è spesso legata al problema delle cellule staminali e nuove
terapie sono in corso di studio, seppur ancora in una fase embrionaria. Infatti si è visto che, durante
la terapia chemioterapica tradizionale, vengono distrutte tutte le cellule tranne quelle staminali che
sono responsabili della recidiva. Dati recentissimi confermano che l' aggressività di un cancro
dipende dalla sua ricchezza di cellule staminali atipiche, poiché esse sono molto resistenti a
qualunque forma di terapia tradizionale.
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Lezione 18 del 12 maggio
Parlando di apparato digerente facciamo adesso fegato e pancreas
Fegato
Concetti di base del fegato
Se noi guardiamo una sezione istologica di fegato noi vediamo innanzitutto queste aree qui chiamate
portali in cui riconosciamo del tessuto fibroso nel cui contesto ci stanno 3 particolari elementi: l’arteriola
epatica, la venula portale e il duttulo biliare. L’arteriola si distingue subito perché presenta una parete
robusta, mentre la venula ha una parete molto sottile perché non deve esercitare quella pressione che
possiamo ritrovare nel sangue arterioso. Più in la vediamo un’altra struttura una venula, una volta chiamata
venula centrolobulare poiché 30-40 anni fa si credeva che il centro di tutto fosse questa venula poi si è visto
che è invece l’area portale il centro di tutto. Lo spazio portale è qui raffigurato in misura esagonale, in
effetti nell’uomo non è mai così esagonale, mentre invece è perfettamente esagonale nel maiale. Vi sono
degli spazi in cui non ci sono le aree portali che prendono il nome di punto nodale di Mall. Ora se è con
l’acino epatico, è rappresentato secondo la concezione all’epoca rivoluzionaria di rappaport, perché il
sangue che porta energia è il sangue arterioso e parte dalle aree portali, possiamo riconoscere un area 1, 2,
3 a seconda del livello d’irrorazione, le aree più in salute sono le aree 1 che ricevono il sangue per prime, le
aree 2 stanno così e così, le 3 sono quelle più distanti, tant’è vero che nelle epatopatie tossiche sono queste
le aree centrolobulari quelle che soffrono per prima e vanno più frequentemente in necrosi. Quindi si
capovolge il concetto non più una venula al centro ma l’area portale, in senso circolare l’area 1 è quella
meglio irrorata, mentre i punti nodali corrispondono all’area 3 quelli più distanti dalle aree portali. Se
vogliamo dare una rappresentazione tridimensionale scopriremo che le cellule epatiche hanno una
struttura laminare di lamine bistratificate, tra queste lamine decorrono i sinusoidi epatici che hanno una
parete particolare molto fenestrata per consentire uno scambio senza alcuno ostacolo tra cellule epatiche e
sinusoidi e non hanno neanche una membrana basale, tra due strati di cellule epatiche decorre dall’altro
versante il canalicolo biliare che inizialmente è solo uno spazio virtuale che diventa canalicolo solo nella
parte terminale adiacente all’area portale, qua il flusso è inverso perché la bile si forma e va versato nel
canalicolo biliare poi salire tutto a colecisti, tutto il resto dotti biliari principali, secondari e così via. Ma cosa
scorre in questi sinusoidi? Ci sono degli sfinteri tra i due sistemi, tra arteriola epatica, sinusoidi e le venule,
a seconda dello stato di questi sfinteri di questa regolazione, può circolare, abbiamo un flusso intermittente
per cui nel sinusoidi possiamo trovare sangue arterioso venoso o misto, perché abbiamo un complesso
sistema di sfinteri e tutti sono collegati tra di loro (sistema arterioso e venoso inteso sia come venula
portale e centrolobulare), tutto ciò ci spiegherà la dinamica della cirrosi. Il sangue venoso va dall’area
portale verso la venula centrolobulare, mentre il canalicolo biliare va dalle aree centrolobulari dove viene
prodotta la bile che viene versata nel canalicolo biliare. Tra le due lamine epatiche al centro c’è questo
spazio biliare che nell’ultimo tratto diventa il canale di Hering che è un precanalicolo biliare e poi si versa
nel canalicolo biliare dell’area portale, invece sul versante endoteliale laddove stanno i sinusoidi c’è uno
spazio tra sinusoidi e epatociti chiamato spazio di Disse uno spazio molto fenestrato per consentire lo
scambio tra i vasi e gli epatociti quindi è un connettivo molto lasso. Le cellule staminali del fegato che
prendevano il nome di cellule ovoidali si vanno a piazzare nell’ultimo tratto dove stanno gli epatociti che
costituiscono i due lati del canalicolo biliare, perché a seconda delle circostanze le stems cell possono
differenziarsi in senso biliare, epatocitario, stromale e così via, stanno in una posizione strategica, poi le
cellule che seguono si chiamano cellule transizionali e mano a mano che andiamo verso la vena epatica
centrale le cellule si specializzano e muoiono, quindi gli epatociti altamente specializzati li troviamo nel
tratto intermedio poi vanno in declino. Se andiamo a vedere un area portale ci sono le tre strutture
fondamentali l’arteriola il canalicolo e la venula, inoltre c’è del connettivo qualche raro linfocita, ma la
struttura fondamentale è la membrana limitante è una membrana costituita dagli stessi epatociti che con le
loro membrane basali si dispongono a ridosso di questo tessuto connettivo che rappresenta l’area portale
che contiene queste tre strutture fondamentali.
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Epatiti
Le principali epatiti croniche, le epatiti acute andate a vedere quali sono i segni principali, che nella maggior
parte dei casi si risolvono o evolvono in epatite cronica o ancora ci sono delle forme di epatiti fulminanti
che all’autopsia si presentano con una necrosi massiva del fegato ma fortunatamente di verificano
raramente, un epatopatia alcolica sarebbe più corretto chiamarla dismetabolica dove è sempre l’alcol ad
essere implicato, le cirrosi, e i tumori del fegato
Della colecisti abbiamo le colecistiti e i tumori dove porterete solo i dati essenziali
La biopsia epatica si fa con l’ago di Menghini e si fa lungo il fianco in una determinata posizione, e bisogna
fare attenzione poiché il fegato si muove e ruota su di un perno che è il diaframma per cui si rischia di
lacerare il fegato con ematomi inarrestabile per la ricchezza vascolare del fegato.
Alcune volte nell’area portale dove c’è un’infiammazione, si vede la venula ma non il canalicolo coperto da
una struttura linfatica follicolare che delle volte hanno pure un centro germinativo: questa è una
caratteristica particolare del virus C, l’epatite C si caratterizza proprio per questi aggregati follicolari delle
volte anche con follicoli secondari ed è quella con rischio più frequente di evoluzione cronica a cirrosi,
infatti in Italia l’HCV causa l’epatite cronica per il 60% dei casi, HBV poco meno del 10%, 12% alcol,
ovviamente ci sono anche delle forme associate di virus e alcol che si potenziano tra di loro.
Questi elementi eosinofili sono granulociti eosinofili che sono una caratteristica delle epatiti alcoliche
insieme alla presenza di corpi acidofili chiamati corpi di Mallory e ad altre caratteristiche che non stiamo a
dire.
Un concetto fondamentale stabilito negli anni 70 da un infettivologa e anatomopatologa a proposito di
membrana laminare è che le epatiti che andavano più frequentemente in contro ad un evoluzione
cirrogena erano quelle che nella loro struttura presentavano non solo la portite ma quello che si chiama il
così detto spill over cioè i linfociti che normalmente sono molto addensati nell’area portale in questo punto
superano della membrana limitante, questo è il confine tra un epatite cronica persistente e un epatite
cronica attiva, l’infiltrazione è molto marginale, in altri casi dall’area portale c’è uno sciamare di linfociti
all’interno del parenchima ci sono aree di necrosi di distruzione questa è un epatite cronica attiva in una
fase di intensa attività dove c’è lo spill over che si associa spesso alla necrosi della membrana limitante
perché muoiono quegli epatociti che la formano per cause infiammatorie, talvolta la necrosi della
membrana limitante è confluente, e poi può risolversi anche in una fibrosi che può essere attiva o passiva.
Tutto il fegato si regge sull’impalcatura di un reticolo un tessuto connettivale molto sottile fatto da fibre
molto sottili, laddove c’è la necrosi delle cellule questo reticolo collassa perché prima era in una condizione
di elasticità poiché doveva sostenere poi gli elastici tesi finiscono col cedere e col collabire per cui
determinano una fibrosi passiva data dal collasso di tutte queste fibre, fibrille che vengono compresse con
trasformazione in tessuto connettivale fibroso. La fibrosi si dice attiva quando c’è un’attiva proliferazione di
fibroblasti e miofibroblasti.
Ciò che caratterizza le epatiti croniche è la necrosi a ponte, a monte c’è stato lo spill over, la necrosi della
membrana limitante, poi la confluenza e possono essere porto-centrali cioè da un area centrolobulare cioè
dalla venula all’area portale, possono essere porto-portali e possono essere centro-centrali, ad uno sguardo
acuto si vede che la necrosi confluente più breve più corta è quella centro-centrale, questa necrosi
ovviamente poi darà luogo a fenomeni di fibrosi che porteranno allo sconvolgimento dell’architettura e
della funzionalità del lobulo epatico e quindi alla cirrosi, non è un caso che nelle epatiti alcoliche per
esempio sono soprattutto le aree centrali, le aree adiacenti la venula centrolobulare quelle che vanno più
frequentemente in necrosi le aree centro-centrali, come non è un caso che l’epatite alcolica porta a quella
cirrosi che si chiama micronodulare cioè dei noduli di pochi millimetri quindi tutto il fegato sembra
impallinato da piccoli nodi, mentre nella cirrosi post-epatica quella legata ai virus dell’epatite e così via
sono più colpite le aree porto-centrali o porto-portali, quindi abbiamo che la cirrosi può essere macro o
micro nodulare si ha l’alternanza di grandi e piccoli noduli.
A noi clinici cosa interessa sapere? Lo stato della paziente, ha un epatite cronica, nella classificazione delle
epatiti croniche sono stati introdotti dei concetti tipici dei tumori poiché se vogliamo la cirrosi è uno
sconvolgimento del parenchima epatico che ha qualche dato comune con i tumori.
C’è un grading e uno staging; nel grading il grado 1 ci dice che c’è un infiammazione portale o lobulare,
lobulare significa vicino alla venula centrolobulare, senza necrosi quindi è un epatite cronica più tranquilla;
il grado 2 lieve infiammazione periportale, è avvenuta un po’ di necrosi nella membrana limitante e questi
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linfociti vanno fuori dall’area portale e quindi coinvolgono marginalmente in questo caso gli spazi
periportali con focale necrosi epatocellulare; il grado 3 è invece quando questa infiammazione e necrosi
degli epatociti è ancora più massiva; il grado 4 invece quando troviamo quella necrosi bridging cosi detta a
ponte con necrosi evidente di tutta la membrana limitante, è solo questione di tempo in questo grado a cui
segue sempre la fibrosi.
Invece il grado di fibrosi è lo staging: stadio 0 no fibrosi; stadio 1 c’è una fibrosi portale cioè riguarda solo lo
spazio portale; stadio 2 la fibrosi è totale; stadio 3 c’è una fibrosi a ponte probabilmente completa ma non
c’è un evidente distorsione tipica della cirrosi quindi c’è una situazione un po’ a ponte tra l’epatite cronica
attiva e la cirrosi perché ci stanno dei setti ma non cono completi quindi non si delinea ancora il nodo
cirrotico che è tutto circondato da fibrosi; lo stadio 4 è cirrosi quando proprio vediamo il nodulo alla biopsia
anche se incompleto sopra e sotto, in blu il connettivo con evidente necrosi porto-portale poiché da una
spazio portale andiamo ad un altro c’è ancora l’infiammazione, un po’ di fibrosi, se andiamo più avanti può
scomparire l’infiammazione e determinarsi la fibrosi. Una cirrosi micro-macronodulare con noduli in tutto il
fegato è soprattutto un problema post-epatitico che predomina dalle nostre parti mentre in nord italia
prevale quella alcolica. Cirrosi micronodulare 3 mm è questo distacco che è una cirrosi alcolica. Un’istologia
ad ampio respiro vediamo tutti i noduli, come l’architettura del parenchima epatico si è completamente
sovvertita. Poiché c’è una distorsione di tutto il parenchima a volte vediamo una proliferazione di duttuli
biliari che cercano in qualche modo di captare quello che possono captare perché tutto quel sistema di cui
abbiamo parlato con questa architettura salta perché nello spazio di disse si perde la normale fenestrazione
degli spazi sinusoidali, non solo ma questi sinusoidi acquisiscono la membrana basale e si va incontro al
processo di capillarizzazione di questi sinusoidi e ciò implica che quegli scambi che si facevano prima ora
non si possono più fare, inoltre nello spazio di disse noi notiamo anche una proliferazione di cellule
fibroblastiche e miofibroblastiche che viene ad aggravare questo muro che si trova tra spazi sinusoidali ed
epatociti, gli epatociti stessi che stanno qui vicino perdono gli epatociti che pescano nei sinusoidi perché
hanno una superfice villosa villi sul citoplasma, e poi si depositano e lo spazio di disse si dilata
enormemente, ovviamente se mettiamo anche insieme la fibrosi delle aree portali quindi la compressione
di tutti i sistemi delle resistenze, tutta la circolazione epatica, venosa viene tutta sconvolta, per il
cambiamento di queste situazioni emodinamiche quella anastomosi si potenziano quindi avremo degli
shunt artero-venosi, un aumento della resistenza a livello dei sinusoidi che poi sarà responsabile
dell’ipertensione portale, caput medusae, ascite e tutto il resto. La ridotta irrorazione degli epatociti
determina una ridotta funzionalità degli epatociti causa a sua volta di tutta una serie di problemi, per
esempio l’inattivazione nel fegato di particolari ormoni se non avviene c’è la persistenza di aldosterone
ormone antidiuretico e c’è una ritenzione idrosalina, c’è anche una mancata disintossicazione e andiamo
incontro poi ad encefalopatie cosiddetta porto-sistemica poiché queste sostanze tossiche possono superare
la BEE e arrivare al cervello. La cirrosi è una condizione con alta precancerosità, i pazienti vanno seguiti per
le complicazioni quali ipertensione e altre, ma soprattutto per lo sviluppo a cancro che è frequente, dalle
nostre parti il cancro epatico più frequente è quello su cirrosi, in cui all’improvviso uno dei tanti noduli
cirrotici che ci stanno manifestano già alterazioni displastiche classiche come abbiamo già visto in altri
organi possono poi diventare cancro, in altri paesi come asia e america abbiamo il cancro epatocellulare su
fegato sano con una sola massa legato ad aflatossine e altre sostanze alimentari, quello su fegato cirrotico è
multicentrico per ovvi motivi perché è colpito un po’ tutto il fegato. Nel passaggio da cirrosi a displasia a
carcinoma epatocellulare c’è un rischio per anno di avere il cancro in pazienti cirrotici pari al 3-5% dei
pazienti moltiplicate questi dati per 10 anni e vedete che il rischio diventa molto alto.
Le principali lesioni tumorali del fegato
L’iperplasia focale nodulare è una situazione molto strana in cui anche l’ecografista si può spaventare in cui
vede un nodulo non ben circoscritto che è stato associato con dati molto contrastanti all’assunzione della
cosiddetta pillola anticoncezionale.
L’adenoma epatocellulare si differenzia dal cancro e dal parenchima epatico normale perché non ha una
chiara delimitazione capsulare perché ci mancano le aree portali e quindi non è proprio un fegato normale
Il carcinoma epatocellullare ha tutta una varietà da perdere il cervello, quello giovanile si chiama
fibrolamellare o oncocitico perché ha uno stroma fibroso parallelo di fibre connettivali parallele e questi
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tralci di connettivo circoscrivono delle aree neoplastiche di epatociti che spesso assumono anche un
aspetto oncocitario con citoplasma molto abbondante
Il colangiocellulare ha un architetture più ghiandolare che ricorda vagamente i duttuli biliari e che
l’epatocellulare non ha
Il misto e poi tutta una serie di tumori di vario tipo
Uno benigno molto pericoloso è l’angioma cavernoso perché raggiunge in genere grosse dimensioni e va
tolto con molta prudenza perché se si buca vengono fuori delle emorragie anche mortali perché è un
angioma ricchissimo di lacune e di sangue.
Pancreas
La pancreatiti acute e croniche, tumori del pancreas esocrino, cenni del pancreas endocrino
La funzione del tumore endocrino è correlata alla potenza cioè a seconda del marcatore neuroendocrino
vip, bombesina, noi possiamo sapere questo tumore più che sulla morfologia che atteggiamento c’ha sotto
il profilo dell’aggressività.
Il pancreas normale ha una componente esocrina, le insule pancreatiche rappresentano la componente
endocrina, le insule esocrine sono granuli che producono molti tipi d’enzima, dei duttuli pancreatici
Una patologia rara ma molto grave la necrosi pancreatica acuta emorragica che rappresenta una causa di
morte non trascurabile, la patogenesi non è del tutto definita, c’è un aumento dell’incidenza in pazienti che
abusano di alcol
Una caratteristica: ci troviamo vicino all’omento e ci sono delle macchie bianche, una pancreatite acute
determina la liberazione di questi enzimi e avviene un autodigestione, produce lipasi e altri enzimi, le lipasi
andando sul tessuto adiposo ampiamente diffuso a livello peritoneale può determinare questi focolai di
steato-necrosi detti a goccia di cera lungo tutto il mesentere oppure determinare delle aree di necrosi
emorragica legata in questo caso ad una necrosi più proteica che può dare luogo ad un meccanismo di selfperpetuation per cui il soggetto arriva a morte in poco tempo.
Prostata
La strutturazione anatomica
La classificazione anatomica che voi avete fatto in anatomia ha scarso valore funzionale dal punto di vista
clinico perché è più importante il modello cosiddetto di Mc Neal che divide la prostata in 3 regioni
particolari, la prostata ha una capsula fibromuscolare, la divide in una zona di transizione indicata in giallo,
quella che circonda per una buona metà della prostata l’uretra prostatica, questo crea confusione perché la
zona centrale è considerata quella esterna a questa zona, quindi la zona transizionale che passa dal tessuto
prostatico cioè dall’urotelio al tessuto ghiandolare, questa zona possiede una parte ghiandolare che
costituisce il 5% del tessuto di tutte le ghiandole che stanno nella prostata che è una struttura ghiandolare
come altri organi con una arborizzazione di dutti, dotti, acini; poi abbiamo la zona centrale che ha una zona
del 25% delle ghiandole della prostata e poi la zona periferica esterna diciamo che ha il 75% delle
ghiandole; di forma piramidale con una base di 4 cm, un apice grossomodo arrotondato e una lunghezza di
3 cm, in condizioni normali in rapporto alla variabilità costituzionale è di 20-25 gr. Secondo il modello di Mc
Neal se facciamo una topografia alla prostata noi vedremo al centro l’uretra, e intorno all’uretra la zona
transizionale, poi la zona centrale, siamo a livello della regione basale nella regione prossimale adiacente
alla vescica, mentre la zona transizionale in questa zona è poco sviluppata, qui vedete i dotti eiaculatori e
qui l’uretra; nella regione mediana s’incomincia a sviluppare di più la zona periferica si riduce la zona
centrale e la zona transizionale, nella regione apicale della prostata che sta verso il basso scompaiono le
altre zone troviamo solo la zona periferica; nella zona dove c’è il cosiddetto verum montanum, una
particolare conformazione della prostata, nelle vicinanze sboccano oltre ai dotti eiaculatori anche i dotti
prostatici; dal punto di vista della strutturazione ghiandolare i dotti principali della prostata in genere non
sono mai più di 20; i dotti poi si sfioccano in duttuli secondari per finire poi negli acini, se andiamo a fare
una risonanza magnetica una forma di diagnostica per immagini molto utilizzata per la prostata vediamo la
vescica, la zona periferica è in genere la più ricca di ghiandole, la zona centrale, la zona transizionale,
l’uretra e vedete l’attacco della vescichette seminali che in genere hanno questa situazione dall’alto verso il
basso in posizione centrale nella prostata. Nella prostata troviamo anche tessuto fibromuscolare nello
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stroma però se andiamo a vedere come sono strutturate le ghiandole sono mucoidi talvolta soprattutto nei
soggetti anziani possiamo trovare questi calcoli corpora amilacei perché molto ricchi di glicogeno e sostante
saccaridi; una caratteristica fondamentale è oltre alle cellule ghiandolare c’è un anello di cellule cubiche che
circonda, è una tipica architettura che abbiamo visto in altri organi in questo caso si chiamano cellule basali,
quindi c’è una doppia stratificazione, queste cellule basali hanno anche una struttura mioepiteliale vedrete
e che circondano le cellule ghiandolari propriamente dette, queste cellule dello strato cosiddetto basale
esprimono la p63 come succedeva nella mammella e la citocheratina ad alto peso molecolare che non
viene espressa invece dalle cellule ghiandolari particolarmente dette, questo è un parametro che è
importante sapere. Le stems cell della prostata. Se noi andiamo a vedere come si diramano i dotti, c’è una
parte prossimale, una intermedia e una distale e poi qui si formano tanti acini che sono le parti ghiandolari,
noi possiamo ritrovare a livello della parte prossimale delle stems cell cosiddette di primo tipo, la parte
iniziale dei dotti, mano a mano che andiamo nelle diramazioni secondarie troviamo le stems cell di secondo
tipo, poi possiamo trovare anche delle cellule neuroendocrine affianco o interposte alle cellule staminali; la
differenziazione tra cellule staminali primo e secondo tipo è molto importante lo vedremo poi nei tumori,
quelle di primo tipo hanno maggiore capacità evolutiva, proliferative e differenziativa diciamo che sono le
più totipotenti, possono evolvere e seguire varie linee differenziative e sono indipendenti dagli ormoni,
mentre il secondo tipo che si trova in una parte intermedia è androgeno dipendente cioè incominciano a
comparire in queste cellule i recettori per gli androgeni, questo concetto è alla base di tutta la terapia e
l’evoluzione del cancro prostatico.
Le prostatiti
Le acute non ne parliamo proprio.
Le croniche possono essere batteriche o autoimmunitarie, possono esserci anche virus e miceti, ma c’è una
patologia molto emergente che la chiamiamo prostatite ma non è neanche chiaro se è una prostatite e ha
dei disturbi che riguardano l’erezione, poi durante la minzione e che è legata allo stress, a particolari
abitudini, come ad esempio nelle patologie testicolari già ve ne ho parlato anche il tipo d’indumento che
s’indossano le aderenze e così via tali da determinare anche il cancro dei tessuti sessuali; le prostatiti sono
una patologia molto diffusa e soprattutto le croniche sono anche difficilmente curabili poiché la ghiandola
ha uno scheletro fibroso o fibromuscolare è difficile che gli stessi antibiotici possano intervenire in sede, ci
sono dei trattamenti molto cruenti, molto pubblicizzati su internet che prevedono iniezioni dirette nella
prostata. C’è un problema grosso non ancora risolto, che riguarda il fatto che certamente esiste una
connessione tra intestino e prostata anche se non è stata dimostrata bene da un punto di vista anatomico,
perché non raramente oggi poiché c’è anche un aumento della stipsi cronica legato a particolari abitudini
alimentari ma legato anche a particolari esigenze lavorative per cui non c’è più la concentrazione che c’era
una volta; per cui si determina un ipertono degli sfinteri anali, tutte patologie correlate sono tutte in
aumento, per cui questo potrebbe determinare un inversione del flusso perché non raramente nella
prostata, se uno si fa un esame dell’urina i batteri escono sempre anche se è stata raccolta in maniera
asettica, perché molti urologi non conoscono un concetto banale, la presenza di batteri non giustifica il
concetto di prostatite, per dire prostatite devo trovare gli anelli infiammatori, come trovare lattobacilli nel
pap test, anche se non è dimostrato nella prostata ci sono escherichia coli in quantità.
La malocoplachia è una particolare lesione che può colpire la prostata o la vescica e che è legata ad una
presenza massiva di escherichia coli, ne parleremo più avanti, e determina tutta una serie di alterazioni che
possono simulare il tumore, la sintomatologia è disturbi vari alla minzione, agli ureteri, eiaculazione
dolorosa anche impotenza e poi la cosa più grave il PSA, ce n’è uno più specifico e uno meno specifico, ma
basta che aumenta di un poco il PSA che ha un cut off molto basso, mi pare 4 o 5, appena arriva a 4,5 si
scatena una paura terribile; anche la risonanza dimostra una struttura disomogenea della prostata per la
presenza di queste aree di edema, di questa infiammazione, di queste atrofie ghiandolari. L’atrofia
ghiandolare che pure è frequente dopo i 50 anni, spesso può determinare delle forme sclerotiche, come
pure vedete in questo caso le ghiandole diventano rare, diventano anche cistiche ma c’è un aumento della
fibrosi, ovviamente laddove c’è un aumento della fibrosi si scatenano tutta una serie di disturbi urinari di
cui parleremo più avanti.
La patologia che affligge gran parte dell’umanità maschile è l’iperplasia o ipertrofia prostatica nodulare o
adenoma, in effetti è un termine improprio perché per iperplasia noi abbiamo un aumento delle cellule, un
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aumento numerico, per ipertrofia noi intendiamo un ingrossamento della cellula, sono due termini che
sono utilizzati per descrivere un fatto macroscopico anche se normalmente questi termini sono utilizzati a
livello citologico, il termine tecnico anatomo-patologico è iperplasia fibro-leihoadenomatosa perché
riguarda il tessuto muscolare, fibroso e ghiandolare alcuni per semplificare lo chiamano adenoma ma non è
un adenoma perché è un ipertrofia che coinvolge tutta la ghiandola. Nel 95% dei casi riguarda la zona
transizionale e centrale proprio questa localizzazione è la causa del disturbo perché riguarda le regioni
periuretrali e quindi la si determinano una serie di disturbi legati all’urinazione; raramente invece la zona
periferica; vediamo alcuni esempi dove l’uretra prostatico si è ridotto enormemente, molto spesso vedete
dei noduli, qua addirittura l’uretra è ridotto ad una fessura, qua addirittura quasi non si vede più,
ovviamente questa è una resezione completa una prostatectomia che si fa nei casi in cui la ghiandola
veramente è molto ingrossata con aumento di peso fino a superare anche i 100 gr; l’altro tipo d’intervento
è il cosiddetto intervento TUR-P. L’incidenza è dell’8% fino ad arrivare al 75% nei soggetti in età tra 70 e 80
anni, molti non se ne accorgono neanche. La patologia molto spesso è un androgeno dipendenza, se volete
ha una patogenesi molto simile alla mastopatia fibrocistica perché si creano delle ghiandole che sono più
sensibili e meno sensibili alla dipendenza androgenica per cui si stimola la fibrosi, tutti una serie di disturbi,
di asincronismi maturativi di qualche cosa che procedeva prima in maniera regolare che determina poi la
disfunzione; è fatta da cisti e noduli; sintomi indicativi la pollachiuria, la nicturia, sintomi ostruttivi,
l’esitazione, il flusso ridotto, il senso di svuotamento incompleto legato proprio a questa ostruzione; da un
punto di vista generale istologico abbiamo l’iperplasia stromale in cui ci sono fibre elastiche che sono
muscolari e tessuto fibroso e iperplasia ghiandolare con aspetti variabili di cui parleremo tra poco. La
terapia può essere endocrina o chirurgica a seconda dei casi; ecco qui come appare una ghiandola colpita
da questa patologia, come vedete molte cisti, molto stroma fibroso, a volte le ghiandole sono iperplastiche
chiaramente perché sono addossate le une alle altre e assumono anche degli aspetti pseudopapillari o
aspetti cistici, qua invece domina la fibrosi c’è un quadro molto variabile da campo a campo; una
particolare tecnica che si è sviluppata in questi casi è il cosiddetto resettore endoscopico che unisce un
endoscopio per vedere bene, questa è la prostata, e un particolare apparecchio che praticamente taglia le
regioni periprostatiche, periuretrali della prostata a pezzetti in modo da decongestionare l’urina, molto
spesso questa tecnica è sufficiente però deve essere fatta da mani abili per evitare complicanze che ci
possono essere, ci sono 80-100 pezzetti che noi dobbiamo esaminare poiché non raramente ci capita un
soggetto anziano che c’ha qualche cosa in più e possiamo trovare il cancro cosiddetto incidentale; questo
invece è un intervento di prostatectomia apicale dove vedete nelle diverse sezioni come l’uretra si è ridotto
enormemente, si è ingrossato tutto fino a sconsigliare un intervento di questo tipo poiché qua si doveva
addirittura tagliare dall’interno tutta la prostata, si faceva più presto a togliere la prostata.
L’infarto non viene quasi mai da solo insorge sempre in un soggetto che già ha un iperplasia nodulare,
ovviamente a causa di questa fibrosi ci può stare una compressione di vasi un’ischemia acuta e si determina
una necrosi ma anche causa di traumi e così via e si determina un’ematuria improvvisa associata al ??
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Prostata
Eravamo arrivati alla famigerata ipertrofia/iperplasia prostatica, detta anche erroneamente adenoma.
C'è una serie di lesioni, come la mastopatia fibrocistica, che possono venire da sole, o rientrano
nell'ambito di questa grande famiglia...di quest'ipertrofia prostatica. Vi ricordate che dicemmo l'altra
volta, una di queste lesioni più classiche, è la cosiddetta iperplasia a cellule basali. Quando
parlammodella prostata in generale, dicemmo che le cellule epiteliali posano su uno strato di cellule
basali positive per le ck ad alto peso molecolari, e altri marker epiteliali come p63. In alcuni casi,
una patologia dell'esofago, per esempio, la esofagite da reflusso, vediamo un'iperplasia dello strato
basale. L'immagine che vediamo da un punto di vista morfologico, se c'è un'iperplasia delle cellule
basali, le cellule epiteliali secretorie che stanno sopra sono spinte all'interno,
il lume si restringe, noi vediamo un accollamento cellulare che sembra pluristratificato. Può
sembrare negativo, se non conosciamo il problema. Questa stratificazione fa pensare al cancro.
Vediamo uno strato di cellule secretorie, al centro del lume, schiacciato da queste cellule basali che
proliferano. L'impressione è quella di un tubulo ghiandolare pluristratificato. però, c'è una furbizia.
Se abbiamo dei dubbi in una situazione del genere, abbiamo detto che queste cellule sono positive
alla citocheratina ad alto peso molecolare e alla p63, quindi queste cellule basali verranno fuori da
questa prova immunoistochimica. Abbiamo poi antigeni prostatici specifici, la PSA e la fosfatasi
acida prostatica. Saranno negative in queste cellule. queste positività solo negli elementi cellulari
ghiandolari secretori.
Vedete che il lume si riduce enormemente, ma se andiamo a fare la ck vediamo che tutte queste
cellule sono tutte positive, e vediamo che sono PSA positive, e quindi questo ci aiuta, in una
situazione del genere.
Un'altra particolare situazione è l'iperplasia a cellule chiare, che pone dei problemi perchè nella
prostata c'è pure il ca a cellule chiare. Ma anche qui, se facciamo la ck, la troviamo, e quindi
possiamo escludere che si tratti di un cancro. Poi abbiamo una situazione che voi già conoscete,
uguale a quella della mammella, la cosiddetta adenosi sclerosante, un'iperplasia del connettivo più
la iperplasia del tessuto ghiandolare, e la componente connettivale schiaccia le cellule delle
ghiandole, che subiscono delle coartazioni e mostrano delle atipie. Se uno non riconosce questo
problema può fare una diagnosi errata. Qui è tutto stroma, queste cellule ghiandolari superstiti sono
schiacciate da questo stroma molto attivo, di cellule grosse perchè è uno stroma proliferato. Ma
anche qui, tutte le strutture ghiandolari sono circondate da queste cellule basali, e quindi positive
alla ck ad alto peso molecolare, e possiamo escludere il ca.
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L'iperplasia adenomatosa atipica, non è rara, presente nelle aree adiacenti al ca nel 30% dei casi. fa
qualche scherzo, perchè non sempre è continua la positività alla ck. Dei tratti in cui vengono a
mancare le cellule. Qualche piccola atipia, qui ci vuole molta esperienza...una diagnosi
impegnativa, anche quella differenziale coll'adenoca prostatico.
questo già lo conoscete, cosiddetta iperplasia, metaplasia, adenoma nefrogenico, già ne abbiamo
parlato della sfera genitale femminile. Può succedere anche per la prostata, in effetti molti
adoperano, come nell'ipetrofia, il termine adenoma, ma in realtà si tratta di un'iperplasia/trofia di
residui nefrogenici, e vi ricordo che hanno quest'aspetto obnail (?)queste cellule cubiche che
sembrano singole, a chiodo di tappezziere. E poi succede tutta una serie di cose strane. Soprattutto
nei soggetti che hanno avuto un intervento di Turp, resezione prostatica...lo stroma può reagire, un
nodulo postoperatorio a cellule fusate, o una lesione stromale atipica. Le cellule stromali assumono
a volte delle forme bizzare. Ma già vi ho detto che più è spiccata l'atipia, più non è credibile.
Quando si arriva a strutture così bizzare, bisogna pensare a lesioni non maligne, paradossalmente,
perchè anche le atipie hanno un limite :D
Questi noduli intervengono inuna fase postchirurgica, anche dopo mesi.
Nella prostata, per continuare l'analogia con la mammella, possiamo avere fibroadenomi, ma non
sono frequenti. Il cosiddetto fibroadenoma giovanile (cistosarcoma filloide), simile in tutto alla
lesione della mammella.
Iperplasia a cellule basali, adenosi sclerosante, iperplasia adenomatosa atipica, iperplasia di resti
mesonefrici, iperplasia stromale atipica, lesione stromale benigna, e nodulo postoperatorio a cellule
fusate, che rispetto al fibroma presenta maggiori atipie, fibroadenoma, tumori filloidi.
Pin: il pin si distingue basso grado ed alto grado.
Basso grado: cellule che presentano una discromasia nucleare, ma mantiene la forma tondeggiante,
e il citoplasma è regolare. Ad alto grado, il nucleo è irregolare, discromia più evidente, nucleolo più
evidente, un aumento del volume del nucleo rispetto al citoplasma, e membrana nucleare ispessita.
In questi casi, anche lo strato di cellule basali, che delimita l'acino ghiandolare, può essere
incompleto.
Se facciamo la ck ad alto peso molecolare.
è una precancerosi ad alto potenziale
alto grado si può estendere anche ai dotti prostatici, e dare un aspetto pagetoide, una migrazione di
singole cellule sparse all'interno dei dotti prostatici. Una frequente multicentricità e si localizza
molto spesso nella zona periferica dellaprostata, che è la sedeprincipale del cancro prostatico,mentre
iperplasia e ipertrofia prostatica prediligono le zone centrali e transizionale. è associato ad aree di
ca, quando troviamo zone di pin di alto grado, in un'altra area potremmo trovare aree di cancro con
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valori variabili nelle diverse statistiche, dal 5 al 40% dei casi. In genere quando è associato a pin
insorge nei soggetti più giovani dell'età media di insorgenza è intorno ai 65-70 anni. nel 50% dei
casi con pin di alto grado ecco un valore predittivo, noi sappiamo entro due anni, in una successiva
biopsia. Atteggiamento di grande attenzione, follow up intensivo, c'è chi suggerisce una
chemioprevenzione
Poi c'è una sorta di rifugio peccatorum, una sorta di accordo internazionale. Quando non si sa che
pesci pigliare, nel senso che, queste atipie sono incomplete, incompleta e controversa è
l'interpretazione del pattern immunoistochimico, quando in tante biopsie della prostata di uno stesso
soggetto c'è un quadro di ipertrofia e solo un piccolo focolaio, magari marginale, vicino alla
biopsia, presenta queste atipie, o quando c'è una coartazione meccanica, o dovuta alla modalità di
prelievo, per cui non si vede bene, allora usiamo questa dizione Atypical Small Acinar Proliferation,
che significa che ci sono atipie sospette, non solo citologiche ma anche riguardanti l'architettura
allora noi diciamo ASAP. Riguarda il 5% dei casi. Cosa si fa in questi casi? Talvolta abbiamo lievi
elevazioni di PSA, e poi, dimenticavo una cosa importante, il focolaio deve essere piccolo,
<0.4mm. Il quadro morfologico e quello immunoistochimico sono controversi, e poi vedremo cosa
si fa in questi casi. Qui c'è un solo focolaio molto sospetto, anche qui focolai sospetti, e ma anche
l'immunoistochimica...punti in cui si vede l'anello completo, punti in cui non si vede bene, e quindi
si presentano a diversa interpretazione. Ecco qui l'actina...qua si vede, qua non si vede. Lesione
borderline. La cosa più logica è di attendere, e di ripetere la biopsia più in là nel tempo, anche in
caso di negatività se persistono livelli elevati del PSA.
Il ca della prostata, verso il 1990 raggiunse un'incidenza enorme, c'è stato un notevole sforzo, tutte
queste lesioni sono tutte frutto di studi avvenuti negli anni '90. Il cancro della prostata non fa
notizia, perchè non fa un alta mortalità, perchè colpisce soggetti anziani, quindi rispetto alla
mammella, rispetto al polmone, è considerato di serie B, mentre come incidenza è di serie A. Che
probabilità ha un maschio di avere un cancro della prostata dalla nascita fino alla morta: 1 su 6, da
casistiche cliniche. Se andiamo a vedere le casistiche autoptiche, in cui ritroviamo rilevi incidentali
scoperti all'autopsia, una notevole discrepanza tra i dati clinici e autoptici. Se facciamo l'autopsia in
persone decedute per altre patologie, cardiache polmonari etc, è frequente trovare un cancro della
prostata, per cui si ritiene che sia presente nel 50% dei maschi con 65-70 anni.
Questa percentuale, dai 60 ai 79 anni, diventa 1 su 7, dai 40 ai 59 1 su 39, al di sotto di questa età, 1
su 9679, possibilità molto remota, un cancro tipico dell'età avanzata.
Questi sono i dati italiani, associazione italiana registro tumori, del 2009, dopo i 65 anni nel
maschio, il cancro della prostata sta al primo posto. I tumori della cute non melanomi stanno al
secondo posto, ma di tutti e due si parla poco.
Queste sono due risonanze magnetiche di cancro della prostata. Non possiamo dire che sia cancro
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guardando solo la RM. è necessaria la biopsia. è sicuramente utile il confronto tra il radiologo e
l'anatomopatologo. Quando si fa il campionamento, e si vede di indirizzare l'ago, si fanno almeno
12 prelievi, in aree diverse della prostata, ma se abbiamo una RM che ci dice che c'è una presenza
di un focolaio sospetto, allora ci concentriamo su quella zona...
Ecco come appare un cancro della prostata. Abbiamo visto che la prostata ha un'architettura
lobulare. Invece vedere una certa confusione strutturale, nonc'è più la presenza di lobuli, vedere qui
delle atipie, molto spesso come abbiamo visto nella displasia di altro grado, così nel cancro,
compaiono i nucleoli, perdita di polarità, struttura alterata, come si vede qua, vediamo un aspetto
fibroso, tanti lumi ghiandolari con la stessa struttura, qua se facciamo la ck ad alto peso molecolare,
scompare. Qua vediamo solo qualche residuo. Possiamo avere l'espressione di un marcatore di
malignità della prostata, che è un'attività enzimatica, la racemasi. Importantissimo è sapere il
grading, fondamentale, il grading di Gleason, con una modifica degli ultimi anni. Ha una grande
rilevanza clinica. Un grading doppio, perchè? poichè il cancro della prostaa ha una certa
eterogeneità, per essere più precisi e più aderenti alla realtà, si considera il pattern principale, più
espresso. Si danno due numeri che identificano l'entità di espressione dei pattern. Il minimo è 1 per
ogni pattern, il massimo è 5 e quindi il grading può andare da 2 a 10. Se vi arriva uno con un
grading 1, vuol dire ca nun ha capito niente! o come mi è capitato a me, di vedere una cartella
clinica...in genere si scrive sempre per correttezza grading 2+2=4 secondo Gleason, per dire che si
riferisce alla formula, perchè ci stanno altri grading di scarso successo. Uno aveva 7 livelli, per
fortuna l'hanno eliminato, a volte si vuole essere troppo pignoli e si aumenta la variabilità, è peggio.
Trovai scritto sulla cartella, era 4,2 secondo Gleason, venne interpetato come quattrovirgoladue.
Una cartella che può girare il mondo, se arrivava in America, quelli ci telefonavano "avete un altro
tipo di grading". Addirittura questi arrivano a calcolare pure i decimali, che erauna novità. Inutile
dire che il collega che ha compilato la cartella era del reparto di urologia. Senza andare nel
dettaglio,il primo livello è quando vediamo dell strutture ghiandolari monomorfe, con scarse atipie,
si riproduce la struttura normale della prostata, ovviamente le ghiandole sono più affollate, perchè
non c'è l'architettura lobulare classica, e ovviamente viene meno quel pattern immunoistochimico
tipico dell'iperplasia e della prostata normale. Mano a mano che scendiamo, vedete, queste
ghiandole relativamente monomorfe diventano pleomorfe, qui piccole, qui grandi, e
paradossalmente aumenta lo stroma interposto, perchè c'è una maggiore irregolarità di distribuzione
e di calibro. Questa variabilità aumenta nel III livello, dove possiamo trovare aspetti cribrosi, cioè
dei grandi gettoni con dei lumi dentro, plurighiandolare all'interno. Nel IV livello degli ammassi
ancora più cribriformi. Nel V livello, il cancro tende ad essere soprattutto solido, perde la capacità
di fare tubuli, o comunque è molto marginale. Ovviamente, quest'architettura, che fa parte del
grading, è. parallela anche alle atipie citologiche. Aumentano le atipie mentre andiamo dal livello I
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al V. Poi se vogliamo dire un cancro che è ben differenziato può essere 1+2, 2+2, anche 2+3. E poi
diamo il punteggio totale. Qua vedete è una tabella prognostica di sopravvivenza a 5, 10, 15 anni.
Vedete il Gleason 2+4 ha un'ottima aspettativa prognostica, per cui si arriva al 90% a 15 anni. Il
Gleason 5+6, questa aspettativa scende al 80%, dal 7 in poi c'è una caduta, perchè si situa al 60%, il
8-10, massimo grado per il Gleason, scendiamo al di sotto del 40%. Anche la mortalità è in
relazione al Gleason. Una mortalità con uno score di Gleason relativamente favorevole è molto
bassa, 6/1000. Se Gleason 8-10, saliamo a 121.
Vedete qui, il numero 1, il primo livello, tutte strutture ghiandolari una addosso all'altra, molto
monomorfe, la ck non c'è, ma è presente solo nelle ghiandole normali sopravvissute alla invasione
tumorale. Nel secondo livello, lo stroma aumenta, le ghiandole si dispongono in maniera più
irregolare, e sono di calibro diverse, molto piccole, più grandi addirittura cisti. In G3 abbiamo un
aspetto evidente di back to back, e con una notevole irregolarità strutturale, perchè vedete ci sono
anche delle immagini cribrose. Il grado 4 (3+4) con gettoni microghiandolari quasi solidi. L'aspetto
ghiandolare accennato, aumentano le atipie citologiche, e l'aspetto solido. Il carcinoma della
prostata nel 90% dei casi è il cancro della prostata. Le altre varianti: atrofica, caratterizzata
dall'aspetto cistico, ca mucoide, con cellule ad anello con castone, il sarcomatoide, che simula un
sarcoma, ma è positivo alla CK e poi il problema dei ca neuroendocrini, di cui abbiamo scoperto
non molti anni fa la dinamica, l'evoluzione che spiega la presenza di questi ca. Una delle terapie che
si usa per l'iperplasia ma anche per il cancro, è una terapia endocrina. Se noi facciamo una terapia
antiendocrina, queste cellule non ricevono più le stimolazioni androgene, e quindi queste cellule si
sdifferenziano. Possiamo avere rischio che da un cancro della prostata, possa nascere un ca
neuroendocrino, come se andassimo a bloccare quelle cellule staminali, che hanno i recettori per
l'ormone, e invece pigliano il sopravvento quelle più indifferenziate senza recettore. Quindi il ca
neuroendocrino può essere un esito della deplezione androgenica. Cellule staminali di
nicchia...quando non arrivano più questi segnali, queste cellule cambiano strada. Avendo questa
deplezione androgenica su base iatrogena, si sdifferenziano e subiscono un processo di
transidifferenziazione da cellule epiteliali a neuroendocrine.
Abbiamo ca duttali, perchè anche nella prostata abbiamo i dotti. Il ca adenoideo cistico, il ca a
cellule chiare.
Alcuni consigli pratici, come si fa la biopsia prostatica (ecoguidata per via transrettale). è presente
una sonda che deve fare la biopsia e la sonda ecografica. La sonda bioptica presenta una particolare
strutturazione, per cui nell'attraversare il tessuto prostatico, c'è come un mandrino dentro, che
chiude l'ago, che dovrebbe impedire...ma mi so' capitati dei casi, in cui uno ha avuto 12 prelievi
della prostata, ma in realtà erano 12 biopsie intestinali...si è scoperto che l'aveva fatta un
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giovane...aveva avuto 12 biopsie dell'intestino. Questi sono tutti protocolli...si arriva addirittura a 24
prelievi bioptici, come togliere la prostata a rate. C'è un urologo, non facciamo nomi, che fa solo 2
biopsie...i tecnici godono perchè lavorano poco...(saracasmo evidente).
Si segue l'orientamento della RM. Si usa una tecnica " a sè stante", la media è di 12 prelievi. Con
questa tecnica, si riduce unpo' il numero dei falsi negativi. è inutile che vi spieghi la ratio che c'è
dietro, perchè non è universalmente accettata. Cambiano i diversi punti di campionamento. Questo
per esempio...vedete che le aree periferiche sono più avvantaggiate. Una gran parte dei cancri
avviene qui, ma si rischia di non prendere campioni di cancri che si sviluppano nelle aree centrali,
più rari. Quindi si preferisce nelle sedi superiori, inferiori, ma si va anche nelle aree centrali,
transizionali.
Ecco come appare un frustolo di tessuto prostatico. La prostata ha una struttura fibromuscolare e poi
la struttura ghiandolare. Qui potete cogliere un aspetto fibroso. Se voi calcolare che ogni caso ha
una media di 12 biopsie, capirete che se abbiamo 10 casi in una giornata, dobbiamo vedere un
centinaio di vetrini, più l'immunoistochimica. Poi i vetrini possono essere non buoni. Poi i colleghi
vogliono avere il risultato prima che arrivi il campione...
Il retto...può capitare spesso che si ritrovi nei campioni che ci arrivano.
Ma può succedere a volte, valutando anche la posizione anatomica delle vescichette seminali, che
l'ago attraversi le vescichette seminali. Queste cellule delle vescichette sono molto reattive, molto
iperplastiche, è capitato di fare diagnosi di cancro. Poi si può prendere tessuto paragangliare, oppure
una cosa poco conosciuta. Pochi di voi ricorderanno che all'uscita della prostata, l'uretra viene
agganciata da alcune strutture ghiandolari, del Cooper, con funzione lubrificante. Può succedere con
questa tecnica a sè stante, anche perchè la tecnica ecografica non è precisa al mm, che escano fuori
queste strutture ghiandolari, e simulano un grado 1 del cancro prostatico. Oppure può succedere che
vengano presi i dotti eiaculatori. Possibili errori, quindi.
La strategia della rebiopsia. Considerando la complessità topografica della prostata, il fatto che, e ve
lo dico con certezza per esperienza personale, che su 12 campioni, uno solo potrebbe essere valido,
e poi considerando i quadri vari di presentazione, PIN, ASAP. Insomma, una valutazione complessa.
Si può comprendere la strategia della rebiopsia. è stata anche calcolata la sua validità: se questo
paziente ha già avuto le biopsie prostatiche secondo quei protocolli che abbiamo visto, la possibilità
che insorga un ca prostatico in successive biopsie è del 19%, se c'è un pin di alto grado sale al 31%,
se c'è ASAP arriviamo al 41%, se c'è ASAP+PIN, allora arriviamo a oltre il 50%. I tempi della
rebiopsia variano da 3 a 6 mesi. Qual è la validità? Nella stessa sede di una lesione atipica, che
significa PIN soprattutto, o un'iperplasia adenomatosa atipica, abbiamo il 65% di probabilità di
trovare in quella sede, in una rebiopsia, un cancro. Poi questa percentuale arriva all'88% se si fanno
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prelievi nelle aree adiacenti a queste lesioni atipiche, perchè sono predittive di quello che avverrà
nella seconda biopsia. Quindi bisogna suggerire questa strategia della rebiopsia, perchè sappiamo
che si riduce in maniera drammatica la possibilità di falsi negativi.
La stadiazione, la facciamo ridotta, i capisaldi.
T1 Un piccolo ca, identificabile in un lobo piccolo, poco visibile, venuto fuori incidentalmente, non
dalla RM ma dalle biopsie. Il T2 è più grande, coinvolge uno o due lobi, e coinvolge, seguendo la
classificazione anatomica che vedemmo l'altra volta, più del 50% dei lobi. T3 quando coinvolge
organi adiacenti, soprattutto la vescica. E in questi casi va differenziata la massa primitiva.
Frequente il coinvolgimento delle vescichette seminali. T4, altri organi, oltre vescica e vesichette,
quindi retto, addirittura osso.
L'intraprostatico, I e II stadio, ha una aspettativa prognostica a 10 anni eccellente, rispetto agli altri.
Anche al 85-90%. Se è al secondo stadio la percentuale scende. Se c'è invasione delle vescichette,
arriviamo sotto il 50%, se ci sono metastasi linfonodali, scendiamo al 25%. Questo fà sì che il
cancro della prostata sia dal punto di vista prognostico molto eterogeneo.
Questo è invece in rapporto al PSA, ci riguarda fino ad un certo punto. Livelli di PSA >4
nanogrammi (e il volume?) sono considerati di cut-off. Altri fattori prognostici sono i margini di
escissione, la fosfatasi acida prostatica, Ki67, l'amplificazione dei recettori per gli androgeni (in
fase di studio) la componente neuroendocrina, che in genere è un fattore molto negativo. Le
metastasi direttamente correlate anche al Glison, e quindi polmoni, fegato, surrene, mammella,
SNC, osso. La terapia dipende dallo stadio, dal grading. Quelle meno aggressive nei casi con
aspettative più favorevoli. Abbiamo la deplezione androgenica, ma c'è il rischio di sviluppo di cloni
ormonoindipendenti. Si fa con analoghi di LH-RH, antiandrogeni, la flutamina, inibitori della 5reduttasi. Terapie ablative, che hanno un rischio, alcune terapie conservative, perchè resta difficile
la valutazione di quello che resta. La radioterapia, con brachiterapia, la chirurgia, la crioterapia,
l'ipertermia, e io sono molto scettico su queste terapie alternative. Altra terapia, se ci troviamo di
fronte ad un cancro piccolo uscito fuori dalla biopsia prostatica, e cioè, un'attesa, un follow up.
Inutile aggredire un paziente, magari anziano, e usare tutte le frecce nell'arco subito, quando
potrebbe trattarsi di un cancro incidentale.
La vescica, uno dei capitoli più interessanti. Il cancro della vescica è stato uno dei primi cancri
riconosciuti come malattia professionale per alcune categorie di lavoratori. Il cancro che più spesso
è correlato a particolari attività lavorative. Gli anatomopatologi, soprattutto della vecchia
generazione, sono tra i più esposti. La vescica ha una storia di latenza molto grande...può
manifestarsi dopo 40-50 anni.
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Molto importante è sapere che la vescica deriva dalla cloaca. Che è comune trala via digestiva e la
via urinaria. Una particolare struttura è l'uraco, verrà suddivisa in parte rettale e parte urinaria, un
canale che mette in comunicazione cloaca e ombelico. Destinato a chiudersi e a diventare
legamento vescicolo-ombelicale. Ovviamente la vescica ha un epitelio di transizione, perchè
risponde alle esigenze funzionali. Se la vescica è distesa si appiattisce, se è relativamente vuota,
appare stratificato. Poi c'è una tonaca propria. La vescica non ha una muscolaris mucosae sviluppata
come nell'intestino, e quindi è difficile distinguere i limiti di mucosa e sottomucosa. E poi ha una
robusta parete muscolare e poi un'avventizia. A livello istologico, un epitelio transizionale a riposo.
La muscolaris mucosae discontinua, qui la sottomucosa, molto ricca di vasi.
Le cellule che stanno più sopra nell'epitelio si chiamano ad ombrello: quando si fa la citologia
urinaria, le cellule, deconnesse dal loro epitelio, assumono conformazione ad ombrello. in
condizioni d'appiattimento, questa conformazione permette loro di rapportarsi alle altre cellule. in
genere sono 3-7 strati, le cellule superficiali sono in grado di produrre un po' di muco. Al di sotto
della membrana basale ci sono molti piccoli vasi. Altra caratteristica fisiologica della vescica,
soprattutto in età superiore ai 40 anni, sono i nidi di Von Brum, legati allo sgocciolamento
dell'epitelio transizionale, che sgocciolando sul tessuto connettivale, prolifera lo stesso e forma dei
gettoni solidi.
Le donne spesso vanno incontro a trigonite, infiammazione e infezione della vescica, mentre
l'incidenza di cancro della vescica è molto bassa. Possiamo avere la presenza di stimoli irritativi
cronici, la cistite, oppure la metaplasia intestinale, chiamata trigonite, che può coinvolgere anche i
nidi di Von Brum. E possiamo avere anche metaplasia squamosa.
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Vescica e prima parte del polmone
19-05
Andrò molto velocemente , si tratta di argomenti che troverete con facilità:
Problematiche connesse all’URACO: persistenza, cisti,processi flogistici, adenocarcinomi
Ora vediamo una grave malformazione: Deiscenza della parete addominale a livello sotto-ombelicale, per
effetto della quale anche la vescica è aperta. È associata ad altre gravi malformazioni e complicazioni degli
organi genitali.
Principali lesioni non neoplastiche della vescica:
Nodulo a cellule fusate postchirurgico, analogo a quello della prostata. La vescica è un organo cavo
e qui si realizza quello che abbiamo chiamato cancerogenesi di campo. Quando comincia qualche
episodio come: polipi, pallomi, carcinomi di basso grado, si avviano delle manifestazioni che
ritroviamo soprattutto nell’anziano. Tornando al Nodulo a cellule fusate : È una reazione abnorme,
riparativa fibrotica che può presentare atipie,puo presentare delle delezioni, positivo alla
dimetrina, all’actina quindi è composto sia di fibroblasti che miofibroblasti.
Endometriosi vescicale: vedete questa aeree grossa cisti. Esiste anche l’endicervicosi in questo caso
abbiamo ghiandole mucoidi endocervicali.
Pseudo tumore infiammatorio, una lesione a cellule fusate ricca di cellule infiammatorie, con atipie,
la sua strutturazione è fatta di cellule miofibroblastiche, simula un sarcoma ma facendo i markers
(actina e d altri) ci rendiamo conto che è fatto di cellule miofibroblastiche e infiammatorie.
La malocoplachia frequente nell’anziano, durante l a visita si è portati a sospettare un cancro per
l’erosione della mucosa ma non è tumorale, è infiammatoria. Al posto dell’epitelio transizionale
troviamo grandi macrofagi con ampio citoplasma con inclusi calcifici : i corpi di Michaelis
Gutmann.’E una patologia infiammatoria quasi da esaurimento, in questi macrofagi troviamo
batteri in grande quantità, rappresenta una lesione estrema dell’immunità locale attraverso i
macrofagi, che viene fuori dopo una lunga serie di cistiti negli uomini, ma soprattutto nelle donne.
La mucosa non riesce piu a far fronte a questa serie di insulti microbiologici, risponde con
iperplasia, fino all’erosione al sanguinamento. Troviamo macrofagi pieni di batteri e corpi calcifici
all’interno che forse rappresentano un altro tentativo di reazione da parte della cellula istiocitica, in
cui calcifica il materiale batterico che non riesce a smaltire.
tessuto prostatico ectopico
Un riepilogo:
nodulo a cell fusate post operatorio: dopo qualche mese dall’intervento,
pseudo tumore infiammatorio
la malacoplachia, flogosi xantogranulomatosa, ove troviamo macrofagi carichi di grasso e batteri
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endometriosi, endocervicosi
tessuto prostatico ectopico, residuo embrionale. Si presenta come una massa polipode. Si trova alla base
della vescica, del trigono.’E fortunatamente rara.
Principali forme di cistiti:
Cistite ghiandolare, o cistica. Ricordate le ghiandole di von brunn? Dopo un insulto infiammatorie queste
formano delle cisti, si cavitano centralmente, o si trasformano in vere proprie strutture ghiandolare dopo
metaplasia. In passato poteva essere confusa con un adenocarcinoma.
(------------le chiama ghiandole ma sono nidi uroteliali)
Cistite follicolare molto spesso legata alle salmonelle, alle infezioni batteriche. Si chiama Follicolare perche
viene dai follicoli linfatici secondari.
Cistite polipoide o papillare, in cui la mucosa si solleva perche assume questo aspetto polipoide ma anche
granulomatoso con cellule giganti. Talvolta è su base congenita, un amartoma da iperplasia del tessuto
muscolare della vescica.
Cistite interstiziale molto spesso legata all’anestesia che determina una sovradistensione della vescica, crea
delle screpolature con un’infiammazione transmurale di tipo cronico.
Cistite enfisematosa. C’è anche presenza di gas prodotti da ceppi batterici, come gli enterobacter.
Descrizione di immagini:
Cistite ghiandolare: vedete nidi von brunn, con strutture ghiandolare (metaplasia)
Cistite Follicolare:vedete un Follicolo linfatico secondario, con ampio centro germinativo e fusioni.
Cistite polipoide: la mucosa si solleva con asse connettivo vascolare. delimitata da epitelio transizionale
Metaplasia mesonefroide, ne abbiamo parlato nella prostata, legata a residui di mesonefro. Ha questo
aspetto istologico hobnail, cellule singole che sporgono come chiodi dei tappezzieri. Alcuni la chiamano
adenoma, altri iperplasia.
Cancro della vescica:
nel maschio è più frequente. Nella donna sapete che invece è frequente la cistite. La più alta frequenza nel
maschio è spiegabile per la particolare cancerogenesi. Occupa il 5 posto nei maschi, nella femmina non
rientra nelle prime 10 cause. La mortalità non è molto elevata. In italia l’incidenza è 57 per il maschio, per la
femmina 13 (dati corretti per 100°000).Il rischio è 1 su 24 per il maschio, mentre per la donna 1 su 140. A
napoli, per il maschio l’incidenza è tra le piu importanti. Per la donna invece no. C’è un motivo? Oggi forse
possiamo dire di si. Il cancro della vescica è stato il primo cancro ad essere riconosciuto come malattia
professionale, una delle categorie più esposte era l’anatomopatologo, soprattutto il tecnico. Si usano
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sostanze cancerogene, come ad esempio la formalina, alcuni reattivi, come coloranti, i derivati dell’anilina.
In realtà non è proprio l’analina in sé, ma i procedimenti industriali, ma sono le impurità ad avere alto
potenziale, la beta naftilammina, 4 aminodifenile.Tali sostanze vengono coniugate nel fegato con a .
glucuronico arrivano in vescica dove per eventuali cistiti trovano un ph alterato e tale legame di scinde. E
possono esplicare la loro azione direttamente in vescica. La maggior parte è accumulata in parte medio
inferiore, perche c’è piu tempo per esplicare l’azione cancerogena. Ha un periodo di latenza estremamente
lungo. Altre categorie a rischio sono : chi ha a che fare con le vernici, l’ industria siderurgica,
automobilistica, imbianchini. Anche il fumo di sigaretta,il caffè anche se non c’è correlazione diretta. Il
fumo è un fattore , pare, protettivo per malattia di crohn, retto colite ulcerosa. Pare svolga la stessa
protezione il caffè. Altri fattori: schistosomiasi, diffuso nei paesi orientali, arsenico, fattori genetici(p53,
alterazioni del cromosoma 9) segni : ematuria, disuria in fase avanzata.
Esistono precancerosi:
metaplasia squamosa: in alcuni casi, sembra avere un rischo di progressione. si tratta di una forma
di difesa.
Displasia e carcinoma in situ.
L’importanza di queste lesioni è dimostrata dal fatto che associato al cancro troviamo zone di displasia, di
carcinoma in situ.
Il Carcinoma in situ ha un'altra caratteristica:trai primi segni che da vi è la denudazione, denudation, della
mucosa. le cellule perdono coesività quindi le ritroviamo facilmente nelle urine.
Talvolta abbiamo un’estensione di queste alterazioni in situ nella prostata, nell’uretra prostatica.
La displasia è spesso associata a tumori uroteliali o in soggetti già operati per carcinoma vescicale. I
soggetti operati vanno sempre seguiti, perche nelle aree adiacenti alla vescica troviamo sempre delle
alterazioni potenzialmente rischiose.
Immagini: carcinoma in situ: non c’è piu l’urotelio, vedete due figure mitotiche e quel fenomeno di
iperplasia dei vasi sotto la muscolaris mucosae. La denudation: le cellule si stanno staccando e le ritroviamo
nelle urine. Quindi quando vai a fare un esame citologico raccogli le urine delle 24 ore, usi un apparecchio
chiamato citocentrifuga che condensa la parte cellulare. In questo caso il carcinoma in situ si estende pure
ai nidi di von brunn.
Tumori uroteliali o transizionali:
Tra i Benigni: abbiamo il papilloma. molto raro , ha un asse connettivo vascolare delimitato da epitelio
transizionale. Talvolta gioca qualche scherzo. Invece di crescere all’esterno lo fa all’interno.
(invertito)Queste ramificazioni non si sviluppano nella cavità ma sotto alla mucosa.
Poi abbiamo:
Tumore uroteliale di basso grado ?
Carcinoma uroteliale di basso grado
Carcinoma uroteliale di alto grado
Rappresentano il 90% dei cancri della vescica.
Ho messo un punto interrogativo su tumori uroteliali di basso grado . Perche è un termine generico. Manca
qualcosa per essere carcinoma. (Si dovrebbe parlare di borderline.) Per l’attuale classificazione vengono
considerati cosi. ‘E difficile tracciare dei confini. Quello che segue è
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Carcinoma uroteliale di basso grado: la prognosi è sicuramente diversa da quella di alto grado.
Puo assumere una configurazione a nidi . Solitamente quando di basso grado ben differenziato è
papillomatoso, vegetante soprattutto se ben differenziato. Quando non è vegetante è brutto segno,
nell’alto grado infatti non c’è vegetazione perche esaurisce le sue potenzialità maligne verso il basso,verso
gli strati della parete anziché verso l’esterno. Poi quella a nidi, quella sarcomatoide peggio ancora.
Poi ci sono quelli
non ureteliali,cioè quelli che non hanno origine da queste strutture uroteliali transizionali come
lo squamoso classico. ‘E ovvio che non è tipico della vescica.
L’Adenocarcinoma con tutte le varietà che troviamo nell’intestino
A piccole cellule. Analogo a quello di derivazione neuroendocrina.
…accenno agli artefatti da strumenti. Le biopsie risentono degli strumenti usati per effettuarli.
Descrizioni di immagini:
papilloma:è quasi floreale. Piccolo asse connettivo vascolare. È molto raro, ha pochi strati, non supera i 7
strati. In periferia possiamo trovare le cellule ad ombrello, con il citoplasma che va a coprire le cellule
adiacenti. Mantiene la sua polarizzazione, le cellule si dispongono quasi in fila indiana. Mantiene le
caratteristiche uroteliali.
Papilloma invertito. Va verso il basso. Ma non sappiamo perche.
Adenoma villoso. Sembra strano ma non lo è perche sappiamo che la vescica può andare incontro a varie
metaplasie. Rappresenta una forte lesione precancerosa. Molto spesso è associata a cancro in altre zone.
Veniamo alla nostra situazione grigia: tumori uroteliali di basso grado. la stratificazione è molto diversa. Ci
sono piu strati, la polarizzazione non è mantenuta, c’è disordine nella distribuzione. La citologia:non vi sono
forti atipie, vi è un modesto polimorfismo. Raramente progredisce in lesioni piu gravi(8%), ma la recidiva è
frequentissima.
Il carcinoma uroteliale di basso grado, vedete l’architettura si mantiene papillare,spesso abbiamo nucleoli
nelle cellule. questa è una lesione esofitica . C’è un aumento di mitosi a tutti i livelli sia superficiali che
inferiori, il che come sapete rappresenta un’anomalia. progressione 15%, la recidiva supera il 50%. A livello
morfologico il pleomorfismo è spiccato, la polarità non ben conservata.
Il carcinoma uroteliale di alto grado, rappresenta oltre il 50% di quelli uroteliali. Ha tutte le caratteristiche
della malignità. Elevata attività mitotica misurata con il ki 67, elevato pleiomorfimo, macro nucleoli,
possiamo avere sindrome paraneoplastiche per secrezione inappropriata di bhcg nel 10-30%. Abbiamo
metastasi in oltre il 50%dei casi(Polmone fegato ossa). Il Follow up è drammatico, mortalita a 5 anni 85%.
Fattori prognostici: multicentricità, aree di ca.in situ, scarsa responsività terapeutica.
Il carcinoma sarcomatoide: assume le forme piu strane come quella a cell giganti, è molto aggressivo,
assume fenotipo quasi mesenchimale per trans differenziazione.
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Il carcinoma uroteliale a nidi.
Il micro papillare, sopra sembra normale, poi sotto vedete queste papille.
Altri tipi:
squamoso,
mucoso in aree del medi oriente, quello piu associato a schistosoma
piccole cellule
adenocarcinoma, con tutte le sue varianti.
la stadiazione (clinica)
T1s(in situ)
Ta
T1 invasione connettivo subepiteliale
T2 l’invasività rimane confinata al contesto muscolare
T3 supera la parete a seconda se microscopica o macro
T4 invasione di organi contigui
N1 >2cm
N2 2-5cm
N3 >5cm
Sopravvivenza a 5 anni: T1>90 T4 intorno al 10%
Altri non epiteliali
Angioma
Fibroma
Leiomiomi
rabdomiosarcoma
Paraganglioma
Linfoma
Tumori a cellule germinali
TERAPIA:
la Chemioterapia : topica o sistemica.
Prima si usava la tubercolina
Problemi legati:
La migliore terapia è sempre la chirurgia.
Biopsia
Resezione trans uretrale
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Cistectomia
Diversione, sfruttando segmenti di ileo
Radioterapia. Se inoperabile, ma puo dare problemi agli organi, soprattutto vicini.
Il problema è la multicentricità, l’età avanzata, le ricorrenze.
La citologia:
Tecniche di brushing, washing, (gettano un liquido ad alta pressione per facilitare il distacco delle cellule)
spazzolamento della mucosa. I limiti saranno sicuramente i falsi negativi. La sensibilità non è moto alta. In
quelli di alto grado è un po’ piu alta.
Oggi possiamo fare la fish, la citologia a strato sottile e posso usare parametri di biologia molecolare.45.38
polmoni:
breve excursus sull’anatomia del polmone.
Gli alveoli sono come vere e proprie sacche tra cui c’è una comunicazione:i pori di kohn , alla base di
patologie ostruttive.
Vascolarizzazione(da approfondire) : le arterie polmonari dal ventricolo destro, deputate allo scambio, e
quelle bronchiali dalla volta toracica. Poi vedete le vene. Importanti sono le anastomosi che intervengono
sia in sistemi arteriosi che artero- venosi.
La struttura del polmone è semplice. I bronchioli di piccoli calibro, i membranosi,sono privi di cartilagine.
Fino a un certo livello abbiamo l’anello continuo, quando finisce abbiamo delle placche che poi
scompaiono.
Quando hai un polmone enfisematoso, al momento del taglio non si retrae ma si espande, a causa della
rottura dei setti. Esistono vari tipi di enfisema.
Come è fatto un alveolo? Nel setto interalveolare, molto sottile, decorrono piccoli capillari. A livello della
parete abbiamo : pneumociti di tipo I, costituiscono il 90%della superficie, hanno nuclei appiattiti. Il tipo II,
più raro, è più gonfio e produce il surfattante, presenta citoplasma ampio, lamelle(costituite dalla proteina
del surfattante).i due tipi sono distinguibili esaminando la proteina del surfattante.
Vedete i vari bronchioli, fino ai terminali, fino agli acini che sarebbero alveoli.
Com’è l’epitelio bronchiale? è pseudo stratificato, fatto di cellule ciliate, evidente nelle diramazioni
terminali, da goblet cell, cellule basali, cellule di clara. In realtà nei bronchioli terminali più ci inoltriamo
verso i terminali più diminuiscono le ciliate, aumentano le cellule di clara, anche esse deputate alla
produzione di surfattante,ritroviamo cellule neuroendocrine e stem cells.
Descrizione di un’immagine: Vedete le cell di clara, nuclei molto allungate, hanno vacuolizzazioni.
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Talvolta succede che abbiamo dei canalicoli bronchioli-alveolari chiamati di lambert , si tratta di una
metaplasia bronchiolare dell’aveolo, legata al danno, forse implicata della cancerogenesi soprattutto nei
fumatori.
Vedete qui, questo alveolo in particolare che presenta una parete con caratteristiche da un lato alveolari e
dall’altro bronchiolari.
La patologia non neoplastica la fate da soli, sono cenni,
non dovete sapere tutte le polmoniti, concentratevi sulla differenza tra la franca lobare (lobo
sincrono nelle fasi) e broncopolmonite (avrete noduli non sincroni, ad esempio uno in emorragia
l’altro in infiammazione). Ovviamente saranno diverse le manifestazioni cliniche e l’esito: Una finirà
per lisi l’altra per crisi.
Sindrome da distress respiratorio dell’adulto e nel bambino.
Lesioni da tubercolosi: differenza tra focolaio primitivo, in cui l’organismo non è preparato né a
conoscenza del micobatterio, c’è reazione essudativa generica, e postprimaria in cui c’è una
reazione granulomatosa, in cui avremo cellule giganti.
Complesso primario: studiate la triade: focolaio primario, linfadenite, linfangite.
Atelettasia, enfisema, asma: cenni.
Enfisema : ve ne sono 4 tipi, vedete la patogenesi. Pensate ai meccanismi ostruttivi, ai problemi in
espirazione, in cui il bronchiolo tende a collassare. Al contrario in ispirazione avremo meccanismi attivi.
Conseguenze circolatorie: da distruzione dei setti.
Questi sono tutti concetti base.
Danno alveolare diffuso.
Pneumoconiosi.si tratta di Malattie professionali, sono situazioni a rischio di cancro. L’antracosi è
considerata fisiologica, legata all’inquinamento, i polmoni diventano neri, si potevano addirittura
vedere nelle carni esposte nelle macellerie, ma anche nei cani randagi, per gli scarichi delle auto.
Infarto polmonare
Embolia polmonare: una delle cause di morte piu frequente. Molto spesso legata a trombosi negli
arti inferiori. Ricordate la Sindrome del passegero di 2 classe, legata all’insufficiente spazio per le
gambe. Possiamo anche avere emboli da grasso, da lesioni ossee, da pressione.
Ipertensione polmonare.
Lesioni polmonari
Qual è la Probabilita di sviluppare cancro polmonare? Nel maschio è stabile, nelle femmine è in
aumento,per fumo, ambiente.
Fino a 59 anni è inferiore all’1%. In italia è intorno al 35%. In scozia è molto bassa, in francia e usa supera il
50%.
La sopravvivenza , malgrado i progressi, è bassa oltre i 5 anni.
Continueremo nella prossima ed ultima lezione
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Terminiamo con i polmoni, poi vi darò anche le indicazioni su alcuni
argomenti che non siamo riusciti a fare
Dove eravamo arrivati ai polmoni?
Questi sono sempre i dati dell'associazione americana contro il cancro...e sono dei dati mondiali:
vedete che per quanto riguarda i maschi, il cancro del polmone è al secondo posto, dopo la prostata,
come incidenza, perquanto riguarda le femmine, è al secondo posto, dopo la mammella. Per la
mortalità, in tutti e due casi, è al primo posto. Quindi è un cancro che rappresenta probabilmente il
principale insuccesso dell'oncologia, perchè sapete che le aspettative di vita, son basse. Non mi
metto a discutere la patologia molecolare del tumore del polmone. Ho preso solo una tabella
riassuntiva, le mutazioni principali sono legati all'attivazione di particolare oncogeni ras, mutazioni
puntiformi, traslocazioni di ras, her-2 di cui si sta parlando molto per il ca del polmone, che
condizionerà anche dal punto di vista terapeutico il ca del polmone, gene myc (traslocazione), bcl-2
(traslocazione), inattivazione di alcuni oncosoppressori, FHit (delezione),
RB(mutazione
puntiforme), p53 (delezione), inutile dirvi che uno degli argomenti che si sta studiando molto è
l'attivazione delle telomerasi. Per quanto riguarda il fumo di sigaretta, pochi argomenti sono stati
così visceralmente come il fumo di sigaretta, pensate che il gesto di fumare il fumo di sigaretta
implica l'assunzione di 4000 sostanze diverse. Un supermercato di tossici. Non solo la nicotina,
metallipesanti, microsaline, idrocarburi, prodotti di combustione, particolato, di cui è pieno anche
l'ambiente. A Napoli non si circola in determinate ore bla bla bla [racconti che ben conoscete] si
prendono multe mai viste per chi non ha macchine euro4 o euro5, ma si passa davanti a cumuli di
spazzatura, e...[nulla di fatto, sinteticamente trascritto]
Tutte queste mutazioni, determinano degli addotti a livello del DNA, si generano delle
modificazioni del sistema di trasduzione del segnale, dei danni del DNA, e questo fenomeno della
transizione epiteliale e mioepiteliale. [credo che parli al telefono, con i modi che ci sono noti]
Principali famiglie di ca del polmone:
abbiamo Ca (=carcinoma) a piccole cellule 19%, non a piccole cell. 80%, altri tipi 1%.
Il ca non a piccole cell, si suddivide a sua volta in alcune sottocategorie, ca squamoso, che ha
incidenza del 30-40%, adenocarcinoma, 15-20%, a grandi cellule, 10-15%.
Adenocarcinoma classico, 75-90%, ca bronchoioloalveolare, 10-25% che ha un comportamento
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particolare. Un ca che a vederlo non gli si darebbe due soldi, sembra così elegante. Anche perchè è
refrattario a qualsiasi terapia. Parla di un collega deceduto con un tumore di questo tipo...
A piccole cellule, sempre origine peribronchiale, forse il più maligno che c'è: nei 3/4 dei casi,
quando si presenta clinicamente si trova già in stadio avanzato. Da questa immagine, tutti questi
focolai nel mediastino e l'altro polmone, coinvolge, la pleura, questa cotenna fibrosa esterna, i
linfonodi, ha un'aggressitivà notevole. Il caso più eclatante è che tutti pensavano che fosse un
linforma, il soggetto aveva una linfoadenopatia generalizzata, una lesione mediastinica piccola
polmonare e si pensava ad un linfoma a grandi cellule, e invece...era a piccole cell. polmonare.
Metastasi ai linfonodi mediastinici, SNC, alle ossa, al fegato, al cervello. Si presenta più
frequentemente con sindromi paraneoplastiche, legate all'espressione di ACTH, ADH, etc, un
quadro clinico con patologie quantomai gravi. Può produrre l'hcg. Se ci troviamo in uno stadio
iniziale, raramente si vede, la sopravvivenza a 2 anni è del 45%, in una fase avanzata del 4-6%. Per
la terapia, questo ca, nella gran parte dei casi, non è chirurgicamente trattabile, tende a coinvolgere
strutture mediastiniche. Spesso il chirurgo toracico vuole sapere se e a piccole o a grandi cell. Se è a
piccole, finisce l'intervento, se è a grandi, continua.
Mostra un'immagine, polmoni con righe nere, linee di antracosi (alias pneumoconiosi), e si capisce
che il soggetto vive in campagna, perchè se era di città, aveva tutto il
polmone nero, e coinvolge anche l'esofago e vedete tutti queste linee bianche, sono vasi linfatici, c'è
una linfangite carcinomatosa.
Sappiamo che è un ca a cellule staminali con una predilezione alla differenziazione endocrina. Non
sempre esprime marcatori neuroendocrini, quindi cellule con un'iniziale differenziazione
neuroendocrina. Se noi guardiamo il quadro morfologico, ci ricorda un linfoma, vedete, tutte
piccole cellule, myc, RB, proteina di trascrizione p53, ampie aree di necrosi, come fanno i ca
neuroendocrini a piccole cell. Se vediamo a più forte ingrandimento, aspetto sale e pepe. Vuol dire
che il nucleo ha spazi chiari e scuri. Un altro fenomeno, che si chiama sagomatura/moulding, questo
nucleo qui [indica un'immagine] si deforma per accogliere l'altro nucleo. Relativa elasticità delle
membrane nucleari, in effetti una fragilità. Come se fossero di materiale plastico.
Altra caratteristica, è l'effetto crash, in questo caso significa spalmare, quando un oggetto cade
dall'alto, va in frantumi, questo succede al materiale nucleare. Come se fossero cadute dall'alto e si
fossero frantumati in mille pezzi. Caratteristica è che se c'è positività alla citocheratina, non è
diffusa; può esprimere la sinaptolisina, può esprimere N-cam (CD56), molecola di adesione neurale,
dalla cresta, ed esprime TTF1, molto utile se abbiamo dei dubbi [marcatore per neoplasie
polmonari, tiroidee e neuroendocrine, anche extrapolmonari, ndr].
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Ca squamoso: macroscopicamente ha delle aree di cavitazione, di necrosi, è molto grosso, spesso
deforma la trachea, i bronchi, non raramente può dare un interessamento pleurico, e va in DD con il
mesotelioma. Una volta questo ca si presentava soprattutto in posizione centrale, ilare, ilo e
mediastino, adesso si è invertita la tendenza, tende ad essere periferico, c'è una prevalenza
periferica. Illustra un'immagine. Aspetti basialioidi, una varietà molto maligna.
Qui un ca sarcomatoide, positivi alla citocheratina, e quindi un ca.
L'adenocarcinoma mantiene localizzazione periferica, non raramente coinvolge la pleura, illustra
un'immagine, con dei piccoli focolai bianchi, micrometastasi, e linfangite. Altre immagini. Può
assumere aspetti papillari o mucinosi, anello con castone, e la varietà particolare del ca
bronchioloalveolare.
Anche [parola incomprensibile] è difficile da vedere, un polmone un po' irregolare, se lo tagliamo,
sembra quasi una fibrosi, perchè questo ca può avere due caratteristiche, mucoide o non mucoide.
Se vediamo a forte ingrandimento, il parenchima, l'aspetto a cuneo non viene perso, ci sono delle
cavità, come sono gli alveoli ad altro ingrandimento, non è una massa unica, ma piccole cribrosità.
Questo succede perchè questo ca ha questo difetto, tende a diffondersi agli alveoli e a sostituirne le
pareti. L'aspetto macroscopico sfugge anche alla TAC. Questa è la variante mucoide (immagine), e
poi abbiamo il ca [altra parola incomprensibile]
Ca a grandi cell, un ca con classificazione nosologica instabile, non sappiamo perchè sono grandi,
non sappiamo se è un adenocarcinoma, se è differenziato, possono essere pleomorfe, giganti,
oppure un ca neuroendocrino a grandi cellule...e quindi un tumore neuroendocrino.
La stadiazione non è molto complessa, va in base alle dimensioni, molto importante ai fini della
prognosi. Prognosi del ca non a piccole cell è molto dipendente dalla stadiazione. Mentre quello a
piccole dipende dalla stadiazione fino ad un certo punto. Per l'età, nei maschi, il ca del polmone è
tra i 49-59, nella donna, tra i 60-70, dove la mammella è al secondo posto.
Follow up: a 5 anni, per il ca a piccole cellule sopravvive meno del 10%, l'adenocarcinoma,
sopravvive più del 25%, squamoso un po' peggio, grandi cellule, un po' meglio, 11%.
Altri tipi di tumori:
adenoma, papilloma squamoso, e i ca che abbiamo trovato nelle ghiandole salivari, rari,
linfoepitelioma like, linf frammisti a cell epiteliali atipiche, ca pleomorfo da non confondere con
l'adenocarcinoma pleomorfo, componente epiteliale relativamente benigna o blastoma renale,
compontente mesenchimale maligna, neuroendocrini ("carcinoidi atipici" quando sono così e così in
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termini di malignità, "carcinoidi", quando sono maligni, nel polmone), linfomi, balt (cioè malt
polmonari).
Sede preferenziale delle metastasi:
incidenza assoluta, le metastasi più frequenti provengono dalla mammella, colon, pancreas,
stomaco, cute, rene, ovaio;
incidenza relativa [vale a dire la preferenza di un tumore a dare metastasi al polmone]: il carcinoma
renale (raro) preferisce il polmone, così come la cuta e la mammella.
Per quanto riguarda le lesioni squamoidi abbiamo: metaplasia squamosa, displasia e il ca in situ.
Per le lesioni ghiandolari: la cosiddetta iperplasia (parola incomprensibile) atipica, presenta alveoli
normali e anormali, possiamo ritrovare una lesione piccola, inferiore a 5 mm, scoperta per caso,
talvolta adiacente ad un adenoca, in cui un piccolo gruppo di alveoli sono delimitati non da
pneumociti ma da cellule con lievi e moderate atipie. È caratteristico il fatto che esistano intervalli
tra cellule e cellule, uno aspetto di hobnail(?) le cellule sono separate tra di loro. Gli alveoli normali
sono caratterizzati da pneumociti di tipo I appiattiti, qui invece (nel caso patologico, ndr) cellule che
sporgono.
Lambertosi, (da Lambert), che possiamo trovare nei bronchioli terminali terminali, che sta nel
momento in cui sta per trapassare in alveolo: può succedere che l'alveolo assuma un epitelio
bronchiale, colonnare. Troviamo positività per la citocheratina. [Descrive un'immagine]
I tumori della pleura sono molto rari, nelle diverse casistiche, da 2 a 30 casi per milione.
femmine/maschi 3 a 1, più elevata incidenza per il polmone destro. Correlato all'asbesto, e anche
alla lunghezza delle fibre di asbesto, possono dare danni meccanici a seconda delle dimensioni,
devono essere sottili per determinare danni, correlato anche ad altre sostanze, ma nel 60-70% si
tratta di asbesto, oppure c'è la correlazione con il SV40 (Santini docet); non raramente, asbestosi e
pneumoconiosi possono essere ritrovati nel parenchima adiacente. La sopravvivenza media è 15
mesi, coinvolgimento precoce del mediastino, pericardio, parete toracica.
La chirurgia raramente dà risultati efficaci, ci troviamo quasi sempre davanti a forme avanzate. In
altri casi, possiamo riscontrare una placca senza diffusione.
Talvolta si può cercare un approccio con radio, polichemio, chirurgia.
I principali istotipi sono:
epiteliode, e hanno una prognosi un poco migliore;
sarcomatoide, con cellule fusate,
classica, a cellularità mista: il mesotelio ha un aspetto epitelioide, ma deriva dal mesenchima, dal
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foglietto intermedio. Per cui ha questa doppia natura. Ci sono altre varietà ma di quest
