immunodeficienze e AIDS

Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie
Farmaceutiche
Insegnamento di Patologia Generale e
Terminologia Medica
Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi Ebert
UO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC
Azienda USL 6 di Livorno
Immunodeficienze e AIDS
AGENDA
classificazione delle immunodeficienze
cenni sulle immunodeficienze congenite
l’infezione da HIV e l’AIDS
immunodeficienze
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-
congenite e acquisite
primarie e secondarie
dell’immunità umorale
difetti anticorpali
difetti del complemento
dell’immunità cellulare
difetti del linfociti B
difetti dei linfociti T
difetti dei granulociti
d’organo
splenectomia
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patologie indicative di immunodeficienza
● diffusione setticemica di infezioni da batteri
abitualmente patogeni
● infezioni da microrganismi “opportunisti”
● infezioni da funghi
● cronicizzazione di infezioni
● neoplasie inusuali
● seconde neoplasie
● associazione paradossa con disordini
autoimmunitari
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la natura delle infezioni può suggerire il tipo di
difetto immunologico sottostante
5
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agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
● mutazione a livello di Xq21.22
● produzione di una forma mutata della tirosin
chinasi di Bruton (Btk)
● arresto maturativo dei progenitori dei linfociti
B e mancata produzione di anticorpi
● colpisce (quasi) esclusivamente i maschi
dopo i 6 mesi di vita
● infezioni ricorrenti da batteri che sono
eliminati per opsonizzazione
● trattabile con terapia sostitutiva
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Bruton agammaglobulinemia (ie, X-linked agammaglobulinemia [XLA]) in
brothers. XLA was diagnosed in the less-robust younger brother when he
presented with neutropenia and typhlitis. The older brother, with a history of 7
episodes of pneumonia, was then evaluated and diagnosed with XLA. In both
brothers CD19- B cells were less than 1%; this finding is consistent with XLA
(Medscape)
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This patient presented with recurrent otitis and areas of cellulitis in the diaper
area. Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus were isolated from
the skin lesions. Autoimmune hemolytic anemia and autoimmune neutropenia
were confirmed based on the presence of autoantibodies. The patient has a
mutation on exon 15, A504T, which changed an asparagine residue to a valine
residue (Medscape)
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immunodeficienza comune variabile (IDCV)
● gruppo eterogeneo e mal
definito di condizioni
relativamente comuni
● pan-ipogammaglobulinemia
o deficit selettivo di IgG o
IgA
● i linfociti B sono presenti in
concentrazioni quasi-normali
ma non si differenziano in
plasmacellule
● poche mutazioni identificate
● colpisce entrambi i sessi
● spettro clinico variabile
● trattamento sostitutivo
disponibile
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sindrome da iper-IgM
● difetto dei linfociti TH che non attivano efficacemente i
linfociti B
● nel 70% dei casi è X-linked (mutazioni del gene del
CD40L)
● nei restanti casi è autosomico recessivo
● numero normale di linfociti B e T
● IgM normali o elevate, IgG estremamente basse,
assenti IgA ed IgE
● infezioni ricorrenti da batteri che sono eliminati per
opsonizzazione
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ipoplasia timica (sindrome di DiGeorge)
● delezione di un gene sul
braccio lungo del cromosoma
22 (22q11)
● mancato sviluppo della terza
e quarta tasca faringea (PA)
● deficit variabile dell’immunità
cellulo-mediata
● tetania da assenza delle
paratiroidi
● malformazioni congenite del
cuore e dei grossi vasi
● basso numero di linfociti T
circolanti e negli organi
linfoidi
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immunodeficienza combinata grave (SCID)
● costellazione di sindromi da
difetti genetici distinti
● nel 50-60% dei casi Xlinked: mutazione della
catena gamma dei recettori
delle citochine
● nei rimanenti casi
autosomico recessivo:
mutazione della adenosina
deaminasi (ADA)
● difetto delle risposte sia
umorali che cellulari
● in assenza di TMO i bambini
vanno a morte nel primo
anno di vita
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sindrome di Wiskott-Aldrich
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●
●
●
●
●
malattia recessiva X-linked
mutazioni della proteina della sindrome di WA (WASP; Xp11.23)
regolatrice della polimerizzazione della actina e del citoscheletro
progressiva deplezione di linfociti T
riduzione di IgM, IgG normali, IgA ed IgE spesso elevate
l’immunodeficienza si associa a trombocitopenia ed eczema
unica terapia il TMO
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sindrome da immunodeficienza acquisita
(AIDS) - infezione da HIV
immunodeficienza acquisita causata dalla
infezione da parte di retrovirus detti Human
Immunodeficiency Virus (HIV-1 e HIV-2) e
caratterizzata dalla comparsa di infezioni
opportunistiche, neoplasie e manifestazioni
neurologiche
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cenni storici
● 1981: MMWR riporta una epidemia di polmonite da Pneumocystis
Jiroveci (P. carinii) in 5 maschi omosessuali precedentemente sani
a Los Angeles e di sarcoma di Kaposi (con o senza pneumocistosi)
in 26 maschi omosessuali a Los Angeles e New York [http://www.
cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/june_5.htm]
● 1982-83: la sindrome è riconosciuta anche in tossicodipendenti di
ambo i generi, nei riceventi di trasfusioni ed emoderivati
(soprattutto emofilici), nei partner femminili di individui affetti e nei
figli di madri affette. Nascita del nome AIDS (SIDA)
● novembre 1983: osservazione al microscopio elettronico del virus
da un paziente con LAS (lymphadenopathy syndrome)
● aprile 1984: isolamento del virus, inizialmente denominato HTLV-III
● 1985: sviluppo del primo test ELISA; obbligatorio per donazione
● 1986 - 1987: primo trial e commercializzazione della AZT
(azidotimidina o zidovudina, ZDV)
● 1996 - primi trial di triplice terapia antivirale (ART)
● 1999 - inizio dell’era HAART
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Francoise Barré-Sinoussi e Luc Montagnier (Istituto Pasteur, Parigi)
Robert Gallo (National Cancer Institute, Bethesda)
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modalità di trasmissione
● trasmissione sessuale: la principale modalità in tutto il mondo;
influenzata dalla presenza di ulcere genitali; rischio con URAI
(unprotected receptive anal intercourse) circa 1.4% per atto
● trasmissione col sangue ed emoderivati: attualmente confinata
all’uso di droghe iv, im, sc con scambio di siringhe e altro materiale;
e a paesi in cui la trasfusione del sangue non è sicura
- sangue intero, globuli rossi, globuli bianchi, piastrine e plasma
possono trasmettere il virus
- gammaglobuline iperimmuni, gammaglobuline anti-HBV, vaccino
per HBV plasma-derivato e anti-Rh non trasmettono il virus
● occupazionale: rischio pari allo 0.3% dopo puntura/ferita e allo
0.09% dopo esposizione mucosa
● verticale: da madre a feto/figlio durante la gravidanza, il parto o l’
allattamento
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19
modalità di infezione da HIV, USA 2009
20
cambiamenti nella modalità di trasmissione dell’HIV, USA 1985 - 2009
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la sicurezza trasfusionale (dati USA)
● screening e self-deferral dei donatori: mediante
questionario
● test di screening: ELISA
● ricerca virus: antigene p24 e PCR
● periodo finestra: 10-15 giorni dopo l’infezione
● rischio assoluto: 1 caso per 1.5 milioni di unità
trasfuse (USA)
- 16 milioni di donazioni all’anno
- 11 donazioni infette
- 20 unità di emocomponenti - emoderivato
- 4 casi di infezioni da donazioni negative nel periodo
finestra nel periodo 2000-2008
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numero stimato di persone che vivono con l’infezione da HIV (2013)
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stime dell’infezione da HIV 1990 - 2009
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classificazione dei retrovirus (Retroviridae)
● Alpharetrovirus: Rous sarcoma virus
● Betaretrovirus: Mouse mammary tumor
virus
● Gammaretrovirus: Abelson murine
leukemia virus
● Deltaretrovirus: HTLV-I, HTLV-II
● Epsilonretrovirus: Walleye dermal sarcoma
virus
● Lentivirus: HIV-1, HIV-2
● Spumavirus: Simian foamy virus
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struttura dei retrovirus
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●
SU, surface glycoprotein: legame
ai recettori delle cellule ospite
TM, transmembrane protein:
ancora SU sulla membrana
NC, nucleic acid binding protein:
associata all’RNA virale
PR, proteasi: scinde la poliproteina
gag, pol ed env nei suoi
componenti
RT, trascrittasi inversa: DNApolimerasi RNA-dipendente
IN, integrasi: facilita l’inserimento
del provirus nel genoma ospite
MA, matrix protein: proteina
strettamente associata ai lipidi dell’
envelope
CA, capsid protein: forma il core
shell
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Albero filogenetico dei virus dell’immunodeficienza nei primati. L’unità di misura
0.10 indica una differenza del 10% a livello nucleotidico
27
28
29
legame e fusione di HIV-1 con la sua cellula bersaglio
30
il ciclo replicativo di HIV
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patogenesi dell’infezione da HIV
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patogenesi dell’AIDS
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relazione tra antigenemia e sintesi anticorpale
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ELISA = Enzyme-linked Immuno-Sorbent Assay
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Western Blot per la ricerca di anticorpi anti-HIV
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Test per la ricerca diretta dell’HIV
● p24 antigen capture assay: EIA dopo dissociazione
dei complessi immuni Ag-Ab
- positivo nel 50% dei pazienti
- rileva fino a 15 pg/mL di p24
- costo 1-2 dollari
● HIV RNA by PCR: amplificazione di cDNA generato
dall’RNA virale
- attendibile fino a 40 copie/mL
● HIV RNA by bDNA: rileva RNA associato a particelle
- attendibile fino a 50 copie/mL
● HIV RNA by NASBA: amplificazione isotermica di acido
nucleico
- attendibile fino a 80 copie/mL
- costo delle amplificazioni 75-150 dollari
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citofluorimetria per conteggio CD4+ e CD8+
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storia naturale e manifestazioni cliniche
● infezione acuta: circa 3-6 settimane dopo l’esposizione
- febbre, faringite, linfoadenite, cefalea, mialgie, rash
- sieroconversione
● fase di latenza clinica: declino dei CD4+ circa 50/mmc
all’anno (vn 400-1600/mmc)
- mediana ai sintomi circa 10 anni (era pre-HAART)
● malattia sintomatica:
- CD4+ < 200/mmc
- presenza di una condizione indicativa di
immunodeficienza
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1993 Revised Classification System for HIV and Expanded AIDS Surveillance
Case Definition for Adolescents and Adults (MMWR 1992)
40
MMWR, 1992
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relazione tra conteggio di CD4+ e malattie opportunistiche
HSV herpesvirus; HZos herpes zoster; Crp criptosporidiosi; KS sarcoma di Kaposi; Cry meningite da
criptococco; Can esofagite da candida; PCP pneumocistosi primaria, PCP2 pneumocistosi secondaria; NHL
linfoma non hodgkin; DEM aids dementia complex; PML leucoencefalopatia multifocale progressiva; WS
wasting syndrome; Tox encefalite da toxoplasma; MAC batteriemia da mycobacterium avium complex
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Polmonite da CMV
Sarcoma di Kaposi cutaneo e orale
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approcci terapeutici all’infezione da HIV
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HAART: Highly Active Antiretroviral Therapy
“hit early and hit hard”
Efavirenz/tenofovir/emtricitabine
Ritonavir-boosted atazanavir plus tenofovir/emtricitabine
Ritonavir-boosted darunavir plus tenofovir/emtricitabine
Raltegravir plus tenofovir/emtricitabine
vaccinazioni e profilassi infezioni opportunistiche:
Pneumocystis jiroveci
Toxoplasma
Mycobacterium avium complex
Fungal and viral infections
altri trattamenti specifici:
Treatment of opportunistic infections (directed at the specific
pathogen)
Treatment of HIV lipodystrophy
Suppressive therapy for herpes simplex virus 2 (HSV-2) infection
Treatment of HIV-associated diarrhea
profilassi post-esposizione
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terapia antiretrovirale (ART)
● NRTIs: nucleoside reverse transcriptase
inhibitors
● NNRTIs: non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors
● PIs: protease inhibitors
● Fusion inhibitors
● Integrase inhibitors
● CCR5: chemochine receprtor 5 antagonists
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