Numero 26°/2013 Tumore del colon ed amianto: rassegna della letteratura I primi casi di fibrosi polmonare da amianto, secondo Selikoff e Lee, sono stati descritti all'inizio del l900 (Selikoff e Lee, l97B). Nel l924 venne descritta la fibrosi polmonare dovuta ad inalazione di polveri di amianto: essa fu chiamata "pneumoconiosi da amianto" (Cooke, 1924), e in seguito nel1927 "asbestosi" (che è il termine attualmente in uso) (Cooke, 1927). Una prima descrizione e introduzione della parola mesotelioma fu opera di Klemperer e Rabin (1931). E'soltanto nel 1960 che Wagner, Sleggs e Marchants descrivono 33 casi di mesotelioma della pleura associati ad esposizione ad amianto (Wagner et al, 196O). Il problema degli effetti sanitari dell'esposizione ad amianto era noto in Italia fin dagli inizi del'9O0. A dimostrazione di ciò basti ricordare i dati essenziali della relazione del Professor Enrico Vigliani nella conferenza del 1964, promossa dall’Accademia delle Scienze di New York, i cui atti furono pubblicati nel 1965 nel volume 132 degli Annali dell'Accademia delle Scienze di New York. In Italia, riferiva il Professor Vigliani, gli effetti patologici dovuti all'inalazione di fibre dell'amianto furono osservati per la prima volta da Scarpa nel l9O8 (Vigliani et al, 1965). In un suo lavoro presentato al XVII Congresso Internazionale di Medicina Interna, egli evidenziò che molti lavoratori delle industrie tessili in cui veniva usato asbesto avevano un'attesa di vita inferiore a causa del loro decadimento fisico e della tisi. Fu solo comunque nel 1930 che Lovisetto e Mussa pubblicarono i risultati di uno studio clinico e radiologico sull'asbestosi. Nel 1939 Mottura pubblicò le osservazioni autoptiche ed istopatologiche di due casi di severe asbestosi. Nel 1940 Vigliani condusse un'indagine clinica ed ambientale in 4 industrie tessili dell'asbesto (un'indagine simile a quella pubblicata 2 anni prima da Dreesen, Dalla Valle e collaboratori negli Stati Uniti). In quello studio furono esaminati clinicamente 442 lavoratori e di essi 353 furono sottoposti anche a radiografia: furono diagnosticati 76 casi di asbestosi delle quali 4O si trovavano ad uno Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 stadio moderato o avanzato. A seguito dei risultati di tale indagine fu proposto una concentrazione ambientale massima accettabile di 2OO fflcc. I risultati delle segnalazioni di casi di asbestosi, di neoplasie del polmone e di mesoteliomi della pleura e del peritoneo e di altri tumori associati all'esposizione ad asbesto, e più in generale i risultati dell'incidenza di queste patologie in popolazioni esposte ad asbesto professionalmente o ambientalmente, furono presentati nella conferenza di New York nel 1964. Quelle relazioni rappresentavano i risultati di studi su larga scala avviati in vari paesi europei, del Nord America del sud Africa del Giappone e di altri ancora a partire dagli anni'4O e '5O' Da allora, resoconti casistici, indagini epidemiologiche su popolazioni esposte e ricerche sperimentali, hanno inconfutabilmente dimostrato I’ azione cancerogena dell'amianto. Come già detto, esso provoca nell'uomo carcinomi del polmone e, a carico della pleura, del peritoneo e del pericardio causa un tumore che prima della diffusione dell'amianto era rarissimo, anzi, si può dire, sconosciuto: il mesotelioma' Esso determina inoltre un aumento dell'incidenza di carcinomi dell'orofaringe, del laringe, dell'esofago, del colonretto, delle vie biliari, del pancreas e del rene (Selikoff e Lee, 1978; Selikoff e Seidman, 1991; Lemen,2OO5). Molto si è discusso e sono state condotte molte ricerche sulla correlazione fra dimensione (lunghezza e diametro) delle fibre di amianto ed effetti fibrogeni e cancerogeni di questo minerale. L'unica conclusione prudente è che non vi sono prove sicure che tale correlazione esista (Selikoff e Lee, 1978). E' stato ritenuto, e ancora si ritiene da parte di molti, che il potere cancerogeno vari a seconda del tipo di amianto, in particolare gli anfiboli (quali crocidolite, amosite, antofillite) siano di gran lunga più pericolosi del serpentino (crisotilo). I risultati dei saggi sperimentali condotti presso il Centro di Ricerca sul Cancro (CRC) Cesare Maltoni della Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali, contraddicono questo assunto: infatti, le differenze del potere oncogeno dei vari tipi di amianto, soprattutto quelli più commercializzati, appaiono sperimentalmente molto limitate (Maltoni e Minardi 199O; Soffritti et al. 2OO3 e 2OO4). Nasce il sospetto che I’ enfasi che sempre è stata data a queste differenze sia dovuta al tentativo di assolvere parzialmente il crisotilo, che è il tipo di amianto commercialmente più importante (Harington 1991 ) Fin dagli anni '6O era noto che I’ esposizione ad amianto determinasse un aumento del rischio di tumore maligno del tratto gastrointestinale. Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 In specifico, in uno studio di Selikoff et al. (1964) fu riportata una mortalità per tumori dello stomaco e del colon-retto 3 volte superiore rispetto a quella attesa1. Selikoff (1977) riportò successivamente un aumento della mortalità per t umori del colon in una coorte di 632 coibentatori dello Stato del New Yersey e di New York (23 osservati Vs 7,64 attesi; SMR 3,Ol). In uno studio molto più ampio, condotto su l7.8OO coibentatori esposti ad amianto, Selikoff et al. (1979) riportarono ancora un aumento della mortalità per tumori del colon-retto (SMR 1,52; C.I.: I,16 - 1,97). Nel successivo aggiornamento dei dati della stessa casistica (Selikoff e Seidman, 1991), il rapporto tra i decessi osservati e quelli attesi per cancro del colon era di 1,37. Sempre negli anni '7O, altri autori hanno ottenuto risultati simili sulla base di studi di coorte condotti su lavoratori esposti ad amianto in vari paesi (Elmes e Simpson, l971; Kogan et al., 1972). In uno studio caso-controllo condotto fra addetti alla manutenzione di condutture e caldaie, fu riportato un rischio relativo di decessi per tumori del colon di 1O,7 (Vineis et aI., 1993). In un'indagine condotta in Polonia alla fine degli anni '9O, su una coorte di 1526 lavoratori dell'industria di cemento-amianto, residenti in prossimità della fabbrica, fu osservato un aumento statisticamente significativo della mortalità per tumori del colon (Szeszenia-Dabrowska et al., 1998). Nel 1985 la Newhouse in uno studio sui lavoratori della coibentazione riporta che il rischio di cancro del polmone era di 2,5 e quello di tumori dell’apparato digerente pari a 1,4 (basato su 67 casi osservati), mentre Peto e coll nel 1985 su lavoratori esposti in diverse occupazioni ritrovano un rischio per il polmone pari a 3,1 nei maschi e 2,1 nelle femmine e per i tumori dell’apparato digerente pari a 1,3 in entrambi i sessi (basato su 24 casi nei maschi e 15 nelle femmine). Nello stesso anno gli studi di Kolonel e coll e di Sanden e coll. evidenziano un rischio doppio di tumori del tratto digerente nei lavoratori dei cantieri navali. Il lavoro di Liddeel e coll (1984) sui lavoratori delle miniere di amianto crisototilo del Quebec è stato uno dei pochi a studiare come cambia il rischio di tumori intestinali in base alla dose e conclude indicando che per valutare se l’amianto è associato ad u rischio elevato di tumori dell’apparato digerente occorre indagare realtà in cui vi sia un effettivo riscontro di un rischio elevato di carcinoma polmonare, altrimenti si potrebbe concludere per una mancanza di effetto mentre invece sussiste una relazione causale. Studio condotto su 632 operai che avevano lavorato per più di 20 anni a contatto con l’amianto. Lo studio riportava 17 decessi per tumori del colon-retto contro i 5,2 attesi con un SMR di 3.27. 1 Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 Nel 1986 Seidman e coll studiano i lavoratori della fabbrica di Paterson nel New Jersey, che forniva materiali per coibentazione alla marina fra i quali si contarono 52 decessi per carcinoma polmonare contro 10,1 attesi, 4 decessi per tumori delle prime vie aerodigestive contro 1,6 attesi, 4 per tumori gastrici contro 1,4 attesi, 11 per tumori intestinali (colon e retto) contro 3,7 attesi: La dimostrazione della plausibilità biologica relativa alla capacità delle fibre di amianto di attraversare la mucosa gastrointestinale dell'uomo attraverso il canale alimentare, fu dimostrata da Cook e Olson (1979), allorché questi autori furono in grado di evidenziare che nel sedimento delle urine di lavoratori esposti erano presenti fibre anfiboliche. Inoltre. fibre di amianto e corpi di asbesto sono stati ritrovati in tessuti prelevati da tumori del colon in lavoratori esposti (Ehrlich et al.,1991). Nel 1998 una revisione della letteratura condotta da Frumkin e Berlin sull’America Journal Industrial Medicine, analizzando congiuntamente gli studi in cui il rischio di carcinoma polmonare era superiore a due, ha confermato che il rischio di tumori dell’apparato digerente era significativamente superiore nei lavoratori dell’amianto rispetto alla popolazione generale (Rischio relativo = 1,61). Nel 1989 l'Organizzazione Mondiale della Sanità revisionò i dati della letteratura inerenti i tumori del tratto gastrointestinale correlati all'esposizione ad amianto, nella quale fu concluso che "nell'insieme, sembra che ci sia una correlazione tra esposizione ad amianto e rischio di tumore polmonare e tumore gastrointestinale, e che tale correlazione non è dovuta al caso" (WHO, 1989). A seguito delle evidenze epidemiologiche segna-late negli anni '7O, all'inizio degli anni '8O fu programmato dal National Toxicolos/ Program americano uno studio sperimentale di cancerogenicità a lungo termine condotto su ratti Fisher 344/N, maschi e femmine, esposti a fibre di amianto crisotilo somministrate attraverso il cibo. Tale studio evidenziò un aumento dell'incidenza di polipi adenomatosi dell'intestino nei maschi trattati (4% rispetto a A,6/" negli animali di controllo). Tale risultato, seppur non statisticamente significativo, venne ritenuto di particolare importanza data la rarità dell'insorgenza spontanea di adenomi del colon in questo ceppo di ratti (Haseman, 1983). Si deve inoltre ricordare che i polipi adenomatosi dell'intestino sono ritenuti i precursori dei tumori maligni del tratto gastrointestinale, in particolare del colon-retto (Morson, 1984). La rarità dell'incidenza di polipi adenomatosi nei ratti Fisher ed il fatto che tali polipi siano precursori dei tumori maligni, affermano gli autori, depongono per la conclusione che gli Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 effetti osservati nel suddetto studio a lungo termine non si possano ritenere dovuti solamente al caso. Già dal 1960, gli studi epidemiologici suggerivano la presenza di una correlazione fra l’esposizione ad amianto e sviluppo di neoplasie dell'esofago, stomaco e intestino (Selikoff 1964; Enterline lg65; Hammond 1965). Alcune indagini epidemiologiche hanno inoltre sottolineato come, dopo il mesotelioma e il carcinoma polmonare, le patologie neoplastiche più comunemente associabili all'esposizione ad amianto, siano i tumori del tratto gastrointestinale (Mancuso e EI-Attar 1967; Selikoff 1974). Uno studio di meta-analisi condotto presso il National Cancer Institute del governo americano raccogliendo la letterata disponibile fino al 1974, concludeva che "l'aumento dell'esposizione all'amianto per via inalatoria, conduce ad un aumento delle patologie neoplastiche dell'apparato digerente" (Schneiderman, 1974). L'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO = World Health Organization), dopo aver valutato diversi studi che dimostrano l'associazione fra tumori del tratto gastrointestinale ed esposizione ad amianto, conclude che "nel complesso, sembra esservi una correlazione fra i tassi per il carcinoma polmonare e gastrointestinale in coorti di lavoratori [esposti ad amianto] non dovuta al caso" (WHO, 1989). Il Dipartimento della Salute, Educazione e del Welfare degli Stati Uniti ha infine concluso che passate esposizioni ad amianto possono risultare in un eccesso di carcinomi gastrointestinali (Richmond, 1978; Califano, 1978). Da un riesame, effettuato nel 1988, di 5 casi di doppia neoplasia primaria polmonare e gastrica occorsi in lavoratori giapponesi, è stato possibile ricostruire, per 3 di essi, una pregressa esposizione ad amianto. All'analisi autoptica inoltre, è stato ritrovato nei polmoni dei lavoratori un alto livello di concentrazione di fibre di amianto ciò suggerisce una possibile associazione fra l’esposizione subita e la doppia patologia neoplastica insorta (Kishimoto, 1988). In una serie di 35 casi di carcinomi primari multipli analizzati, dallo stesso gruppo di autori, 25 furono ricondotti ad una esposizione ad amianto e la maggioranza di questi erano rappresentati da carcinomi polmonari e gastrici (Lemen, 2005). In un successivo ampliamento dell'indagine, su 1O ulteriori casi di doppia neoplasia primaria polmonare e gastrica, è stato rilevato che in 5 casi le due patologie si sono sviluppate contemporaneamente, mentre negli altri 5 casi il tumore polmonare è insorto in epoca successiva ad intervento chirurgico per la resezione della neoplasia gastrica (Kishimoto e Shimamoto, l99O). Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 L'indagine condotta dal gruppo di ricercatori del Mount Sinai Medical Hospital guidato dal Professor Selikoff su una coorte di 17800 coibentatori dei cantieri navali di New York, ha evidenziato un aumento statisticamente significativo dei carcinomi dell'esofago, stomaco e intestino. Contro i 136 casi attesi, sono stati osservate 189 neoplasie dell'apparato gastrointestinale con un fattore di rischio pari a 1,39. Helrich, Gordon e Dikman (1991) hanno registrato nei loro studi epidemiologici un incremento dell'incidenza dei carcinomi del colon in lavoratori esposti all'amianto. In particolare sono state osservate fibre di amianto nella parete della mucosa del colon e spesso strettamente associate al tessuto tumorale. Uno studio significativo è stato condotto su un piccolo gruppo di occupati nella manutenzione e conduzione di un faro in Norvegia esposti ad amianto in seguito alla contaminazione dell'acqua da bere con alte concentrazioni di fibre del minerale. La cisterna adibita allo stoccaggio dell'acqua per uso alimentare raccoglieva acqua piovana dai tetti degli edifici circostanti realizzati con manufatti in cemento-amianto. Sono stati rilevati 11 casi di tumori del tratto gastrointestinale contro un numero di attesi inferiore a 5 (Andersen, 1994). Il dato assume ulteriore rilevanza se si considera che i casi sono stati registrati in un periodo di tempo in cui I’ incidenza di carcinomi dell'apparato digerente in Norvegia erano in calo (Maartrnann-Moe e Hartveit, 1985). Un aumento significativo dell'incidenza di cancro del colon destro è stato riscontrato in lavoratori del cemento e cemento-amianto di Lund in Svezia (Jakobsson, 1994). Sempre nel 1994 viene pubblicata da Hama e coll una meta-analisi di 20 diversi suti di coorte per i quali erano disponibili gli SMR. Il principali risultati di questa meta-analisi erano dati dal fatto che vi sono un SMR differente fra i soggetti esposti agli anfiboli e quelli esposti al crisotilo, che l’SMR del carcinoma colon-rettale era più elevato nelle coorti in cui era presente un maggiore tasso di decessi per mesotelioma. Nel 1997 il ha condotto uno studio negli Stati Uniti analizzando i certificati di morte di 28 stati dell'Unione dal 1979 al 1990. L'indagine è stata effettuata isolando i certificati di decesso di 12 gruppi occupazionali per i quali era stata evidenziato un elevato rapporto di mortalità proporzionale per mesotelioma. Un aumento apprezzabile e statisticamente significativo è stato riportato per neoplasie dell'esofago, dello stomaco e dell'intestino (Kang, 1997). Recentemente l’analisi dei dati raccolti nel registro dei tumori dell'apparato digerente di una fabbrica francese di produzione di tessuti ignifughi e materiale di frizione, ha evidenziato un aumento statisticamente significativo rispetto all'attesa di mesoteliomi Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 peritoneali e di tumori del tratto gastrointestinale. L'analisi del dato ha condotto gli autori alla conclusione che vi era una sufficiente evidenza per suggerire una relazione fra esposizione occupazionale ad amianto e un aumento del rischio di sviluppare neoplasie del tratto gastrointestinale. È stato inoltre sottolineato che I’ intensità della esposizione appare essere un fattore più importante della durata della stessa (De la Provote,2OO2). Un recente studio condotto da Mark Cullen dell’Università di Yale e pubblicato sull’American Journal of Epidemiology dimostra che il rischio di tumore del colon-retto è aumentato nei lavoratori esposti all’amianto. Lo studio ha analizzato circa 4.000 lavoratori esposti concludendo per un aumento del rischio relativo del 36% superiore a quello della popolazione di controllo. Tale rischio raggiunge il 54% nei lavoratori che presentavano anche placche pleuriche. Qui di seguito sono riportati, infine, i più recenti studi scientifici che riconoscono l’esistenza di un rapporto causale fra adenocarcinoma del colon-sigma-retti e l’esposizione all’amianto o che comunque sostengono che l’esposizione all’amianto aumenta il rischio dell’insorgenza del carcinoma del colon. 1) Jakobsson k, Albin M. Hagman L: Asbestos, cement and cancer in the right part of colon” in Occup Environ Med 1994, Aug; 51 (8): 576 che evidenzia un aumento della incidenza di tumori della parte destra del colon fra i lavoratori del cementoamianto; 2) AA vari: “Evidence for excess colorectal cancer incidence among asbestos – exposed men in the beta-carotene and retinol efficacy Trial” in American Journal of Epidemiology – vol. 162, n° 9; : I dati suggeriscono che il rischio per tumore del colon-retto è aumentato fra gli uomini esposti professionalmente ad asbesto, in particolare in quei soggetti in cui sono stati rilevate radiograficamente segni di patologie non-maligne amianto correlate; 3) Neri S, Bongioni M, Gambuzza g, Melosi A, Biomndi L, Avataggiato G, Blunda P, Antonelli A: “Un caso di tumore del colon in un soggetto professionalmente esposto ad amianto, oli minerali e fumi di combustione “ 4) “Il tumore colonrettale: asbesto aumenta il rischio negli uomini” Am. J. Epidemiuol 2005: 162: 868-78; 5) Garabrant DH, Peters RK, Homa DM: “Asbestos and colon cancer: lack of association in a large case control study” Am J Epidemiol 1992, Apr 15; 135 (8): 843-53 Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 6) Goldberg Ms, Parent ME, Siemiatucki J, Desy M, Nadon L, Richard L, Lakhani R, Latreille B, Valois MF: “A case–control study of the relationship between the risk of colon cancer in men and exposure to occupational agents” Am J Ind Med 2001 jun, 39(6); 531-46. Su 497 casi di tumore del colon riportano per l’amianto un OR di 2.1. 7) Goodfellow PB, Brown Sr, Hosie KB, Feeley K: “Squamous cell carcinoma of the colon in an asbestos worker” Eur J Surg Oncol 1999 Dec, 25(6):632-3 8) Homa Dm, Gabrant DH, Gillespie BW: “A meta-analysis of colorectal cancer and asbestos exposure” Am J Epidemiol 1994 Jun 15; 139 (12) 1210-22 9) Arbman G, Axelson O, Friedriksson M, Nilsson E, Sjoidahl R: “Do occupational factors influence the risk of colon and rectal cancer in different ways?” J. Cancer 1993 Nov 1, 72 (9): 2543-9; 10) Gerhardsson de Verdier M, Plato N. Steineck G, Peters JM: “Occupational exposure and cancer of the colon and rectum” in Am j Ind Med 1992, 22 (3): 291303. Studio condotto in Svezia su 569 casi con rischio relative per I lavoratori esposti all’amianto di 1.8. 11) Fang R, Le N, Bnad P: “Identification of occupational cancer risks in British Columbia, Canada: a population-based case-control study of 1155 cases of colon cancer: “Int J Environ res Public Health 2011, oct 8 (19), 3821-43 in cui viene rilevato un cesso per tumore del colon in diverse occupazioni ed in particolare in quelle in cui vi è stata esposizione all’amianto; 12) Hogstedt C, Jansson C, Hugosson M, Tinnerberg H, Gustavsson P: “Cancer incidence in a cohort of Swedish chimney sweeps, 1958-200&” in Am J Public Health 2013, sep, 103 (9); 1708-14 che su 813 tumori primari rilevano un significativo aumento del SIRs per tumore del colon, della pleura, e dell’ adenocarcinoma polmonare: 13) De la Provotè S. et coll: “Exposition professionnelle à l’amiante et risqué de cancer digestif: approche retrospective dans une population professionnellement exposée issue d’une entreprise du department du Calvados” che conclude che sulla base dei dati espositivi e di incidenza, lo studio dimostra nella popolazione industrial seguita nel periodo 1978-1992 una associazione positive fra esposizione professionale all’amianto e rischio di tumori digestive, in particolare del colonretto. Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631 Ricordiamo che più recentemente lo IARC nella revisione degli studi e delle classificazioni per la pubblicazione della monografia numero 100 ha concluso che “Il Gruppo di lavoro classifica l'evidenza di una associazione fra asbesto e tumore colonrettale come “limitata”, sebbene i membri siano stati equamente divisi; la prova è stata abbastanza forte da giustificare la classificazione come “sufficiente”. Tutta la documentazione citata può essere richiesta alla Consulenza MedicoLegale Nazionale via e-mail all’indirizzo [email protected], [email protected] Via G. Paisiello, 43 – 00198 Roma – Tel. 06/855631