PERCORSI in HIV VIRUS EPATITICI ICONA Update 2013

Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.71 del 10 febbraio 2006 - Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in
Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. In L. 27/02/2004 n.46) art. 1, comma 1, DCB Milano
TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO
SETTEMBRE 2013
ANNO 14
PERCORSI
in HIV
VIRUS
EPATITICI
Il dibattito sulla
prevenzione
Le nuove
epidemie
pagina 7
pagina 26
INTERAZIONI
tra ARV e farmaci
psicotropi, neurologici,
analgesici, antinfiammatori e oppioidi
pagina 35
I dati
della Coorte italiana
ICONA
Update 2013
pagina 40
ONE HUNDRED PER CENT DEDICATED TO
HIV MEDICINES AND RESEARCH, FOCUSED
ON THE NEEDS OF THOSE AFFECTED BY
HIV, AND COMMITTED TO INNOVATION
We are committed to delivering innovation for people
living with HIV
Find out more
100% focused on HIV
indice
Editoriale
3
pag. 5
Strategie di prevenzione in HIV. Nuovi scenari virologici nelle epatiti
Mauro Moroni, Mario Rizzetto
Percorsi ragionati HIV
pag. 7
I Late Presenter con HIV: i segni di un’epidemia silenziosa nei dati ISS
Barbara Suligoi
Favorire l’accesso al test per HIV: nuove strategie e ruolo dei test rapidi
Enrico Girardi, Giuseppe Ippolito
I test rapidi in HIV
Maria Rita Parisi
Therapy as prevention (TASP) e ruolo del Community Viral Load (CVL)
Massimo Andreoni
Profilassi pre e post-esposizione
Vincenzo Puro
Le difficili e controverse questioni poste dalla “partner-communication” nelle malattie sessualmente trasmissibili
Fabio Cembrani
Condom come strategia di profilassi
Luca Meroni
Un mondo senza AIDS? La parola alle Associazioni
Simone Marcotullio, Giulio Maria Corbelli, Paolo Patanè
Percorsi ragionati Virus Epatitici
pag. 26
L’infezione da HBV occulta
Giovanni Raimondo
Il virus dell’epatite E: un nuovo protagonista?
Luisa Romanò, Alessandro R. Zanetti
Il virus dell’epatite D: alla frontiera fra il mondo vegetale e quello animale
Mario Rizzetto
Nuove terapie per l’epatite cronica C
pag. 33
Faldaprevir: gli studi clinici
Alessia Ciancio, Mario Rizzetto
Interazioni farmacologiche
pag. 35
Interazioni tra ARV e farmaci psicotropi, neurologici, analgesici, antinfiammatori e oppioidi
Andrea Calcagno
Coorte ICONA
pag. 40
Update 2013
Sergio Lo Caputo
Congress report
pag. 42
7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS)
Marco Borderi
Highlights
Update sul nuovo Single Tablet Regimen EVG/COBI/TDF/FTC
Antonella Castagna
Quadro epidemiologico delle epatiti B e C in Italia
Giampiero Carosi, Giovanni Battista Gaeta
La strategia terapeutica PI/r + NRTI: update dei dati di efficacia e di safety
Massimo Andreoni
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
pag. 44
4
TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO
SETTEMBRE 2013 - ANNO 14
ISBN: 9788887052770
Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006
Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003
(conv. In L. 27/02/2004 n. 46) art. 1, comma 1, DCB Milano
DIRETTORE SCIENTIFICO E
COORDINAMENTO SCIENTIFICO HIV:
Mauro Moroni, Milano
COORDINAMENTO SCIENTIFICO VIRUS EPATITICI:
Mario Rizzetto, Torino
COMITATO DI REDAZIONE:
A. Antinori, Roma; T. Bini, Milano; S. Bonora, Torino;
M. Borderi, Bologna; R. Bruno, Pavia; E. Bugianesi, Torino;
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P. Lampertico, Milano; S. Lo Caputo, Firenze;
F. Maggiolo, Bergamo; A. Mangia, S.G. Rotondo (FG);
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L. Meroni, Milano; L. Milazzo, Milano; G. Missale, Parma;
G. Morsica, Milano; C. Mussini, Modena;
L. Palmisano, Roma; D. Prati, Lecco; C. Puoti, Marino (RM);
M. Puoti, Milano; S. Rusconi, Milano; T. Stroffolini, Roma;
V. Svicher, Roma; M. Viganò, Milano
COMITATO SCIENTIFICO:
A. Alberti, Padova; M. Andreoni, Roma;
P. Andreone, Bologna; A. Andriulli, S.G. Rotondo (FG);
G. Angarano, Bari; M. Angelico, Roma;
S. Antinori, Milano; G. Antonelli, Roma; M. Brunetto, Pisa;
S. Bruno, Milano; L. Calza, Bologna; G. Carosi, Brescia;
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A. De Luca, Siena; A. De Rossi, Padova; G. Di Perri, Torino;
R. Esposito, Modena; G. Filice, Pavia; M. Galli, Milano;
G.B. Gaeta, Napoli; C. Giaquinto, Padova;
G. Ippolito, Roma; A. Lazzarin, Milano; M. Levrero, Roma;
F. Mazzotta, Firenze; L. Minoli, Pavia; C.F. Perno, Roma;
G. Raimondo, Messina; M.B. Regazzi, Pavia;
G. Rezza, Roma; G. Rizzardini, Milano;
T. Santantonio, Foggia; G. Saracco, Orbassano (TO);
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C. Torti, Brescia; S. Vella, Roma; C. Viscoli, Genova;
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editoriale
5
Strategie di prevenzione in HIV
Nuovi scenari virologici nelle epatiti
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Interazioni
farmacologiche
Il percorso di ricerca dei virus epatitici, iniziato in sordina con la scoperta dell’antigene Australia nel 1965, è culminato con clamore nel 1989 con la scoperta del virus dell’epatite C (HCV).
Tra l’antigene Australia, il riconoscimento della sua firma sierologica nell'infezione da virus dell'epatite B (HBV) e
la disponibilità di test diagnostici specifici sono passati 9 anni; tra la scoperta dell’HCV e la disponibilità generale
di un test diagnostico per l’infezione da HCV è trascorso un anno.
La scoperta dell’HCV ha colmato una importante lacuna e al contempo ha concluso la ventennale caccia al virus epatitico in cui si era impegnata tutta la comunità scientifica, dai clinici agli epidemiologi, agli immunologi, ai patologi.
Le etichette dell’HCV, dell’HBV, HDV ed HEV catalogano virtualmente tutte le epatiti virali croniche di comune osservazione clinica. L’ipotesi di una residua quota di epatiti virali attribuibili a virus non A, non B, non C è svanita;
nelle poche rimanenti forme di epatiti croniche sporadiche sine materia, non è stato identificato un sospetto epidemiologico che indirizzi l’indagine verso un’origine infettiva.
Dal 1990 la ricerca si è soprattutto focalizzata sulla definizione delle caratteristiche e proprietà dei virus B e C, coinvolgendo principalmente i biologici molecolari. Il risultato è sorprendente; le conoscenze dei meccanismi della sintesi virale hanno portato allo sviluppo di valide terapie, capaci nei soggetti senza compromissione avanzata del
fegato, di controllare o curare l’epatite B e C in oltre il 90% dei casi.
Le prospettive mediche e la classificazione nosografica delle infezioni da virus epatitici non sono tuttavia chiuse. Lo
scrutinio clinico, la disamina epidemiologica ed il confronto biologico hanno definito ulteriori insospettati quadri di
malattia, esteso i confini delle infezioni, suscitato suggestive ipotesi sull’origine dei virus.
congress
report
Virus epatitici
highlights
Chi ha detto e scritto che “Vale più un’oncia di prevenzione che una libbra di terapia”, forse non si rendeva conto
di esprimere un concetto di enorme peso economico, sociale e sanitario nonchè di costante attualità.
Tale affermazione andrebbe riportata a grandi caratteri su targhe incorniciate e appesa di fronte alla scrivania di
tutti gli Amministratori pubblici impegnati, con i soldi dei cittadini, a gestire la salute.
Forse, in tal modo, prima o poi, la prevenzione potrebbe guadagnare posizioni nelle priorità strategiche, troppo focalizzate sulle terapie.
L’epidemia da HIV rappresenta un evento paradigmatico circa il ruolo prioritario della prevenzione: si tratta di
un’epidemia “comportamentale”, che si diffonde tramite limitatissime modalità e ove il contagio è agevolmente evitabile. L’infezione è ancora non-eradicabile ed i trattamenti costosi e continuativi. I risparmi conseguenti ad una efficace prevenzione sono stati calcolati in decine di milioni di euro.
Il tema della prevenzione dal contagio da HIV è però complesso e articolato, contempla problemi organizzativi ed
economici, ma anche ideologici e sociali. Ciò rende ragione del fatto che tutt’oggi, non si sia ancora individuata la
strategia vincente e che nei vari Paesi in cui ci si è posto il problema, si proceda ancora per tentativi, in molti casi
con esiti di difficile interpretazione.
Il nuovo ReAd Files affronta solo alcuni aspetti di questo problema, con particolare attenzione alla realtà nazionale:
l’analisi del fenomeno della sieropositività sommersa; le strategie di accesso al test; le prospettive offerte dai “test
rapidi” e dal “self-testing”; la profilassi pre e post-esposizione; il ruolo delle strategie di abbattimento della carica
virale di popolazione e, infine, l’uso del condom, la più economica, disponibile e forse efficace modalità di prevenzione.
Al dottor Cembrani, medico-legale, è stato affidato il tema della “partner communication”, che vede da sempre coinvolto il Medico Curante, in mezzo a responsabilità etiche e giudiziare, e che emerge ogni qualvolta si pone la scelta
tra “l’interesse” del singolo assistito, dell’”altro” o della comunità. Il contributo è suddiviso in due parti, ospitate nell’attuale e nel prossimo numero. Ringraziamo l’Autore per il difficile lavoro di sintesi e la chiarezza espositiva.
I rappresentanti di alcune Associazioni di pazienti con HIV firmano infine i contributi sul tema di un (auspicabile)
mondo senza AIDS.
editoriale
HIV
editoriale
In questo numero di ReAd Files vengono discusse tre acquisizioni recenti che si aggiungono ai paradigmi classici
dell’epatite virale:
– l’infezione occulta da HBV; permette l’interpretazione di eventi clinici da tempo osservati ma finora non
spiegati, rende edotti del rischio di riattivazione dell'infezione latente da HBV in pazienti precedentemente esposti
al virus, sottoposti a terapie immunosoppressive.
– l’epidemiologia dell’HEV e le nuove acquisizioni sull’epatite E; la disamina dell’infezione zoonotica e quella
umana permette un inquadramento diagnostico più preciso della sierologia specifica (anti-HEV), l’analisi clinica ha
portato all'identificazione di epatiti croniche da HEV nel trapianto epatico.
– la collocazione dell’HDV nella scala biologica; dimostra come questo agente infettivo rappresenti la frontiera
fra la virologia vegetale e quella animale e suscita l’ipotesi che esso rappresenti un anello evolutivo fra un mondo
prebiotico ad RNA ed il mondo biotico evoluto nel DNA e nelle proteine.
Mauro Moroni, Mario Rizzetto
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
6
[Editoriale]
Percorsi ragionati
HIV
7
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
MSM
> 350
cellule/mmc
IDU
200-350
cellule/mmc
Eterosex
Altro
< 200
cellule/mmc
AIDS
Centro Operativo AIDS, Istituto Superiore di Sanità, Roma
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
“Nel 2011 in Italia
quasi il 60%
delle nuove diagnosi di HIV
ha scoperto di essere
sieropositivo in fase avanzata
di immunodepressione o già in AIDS”
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Figura 1. Nuove diagnosi di infezione da HIV,
periodo 2010/11. Distribuzione percentuale dei CD4
per modalità di trasmissione
Tra i LP, il motivo principale (oltre la metà) che aveva condotto alla diagnosi di HIV era la presenza di sintomi suggestivi di infezione di HIV.
Viceversa, tra coloro che presentavano più di 350 CD4
cellule/mmc alla diagnosi, il motivo principale era un
comportamento a rischio, mentre la presenza di sintomi
HIV-correlati veniva riportata solo in circa 1/5 di questi
casi (figura 2).
Tra i Late Presenter, circa un quarto delle diagnosi poste
era conseguente ad un test per HIV effettuato per controlli medici di routine.
Si trattava di test eseguiti in occasione di diagnosi di
malattie sessualmente trasmesse, in caso di intervento
chirurgico, per accertamenti in presenza di altre patologie, per un controllo periodico eseguito presso i servizi per le dipendenze o in altre comunità, per un
controllo in gravidanza o nello screening per una donazione di sangue.
In conclusione, la quota di persone che ignora di essere
HIV-positiva fino ad una fase avanzata della storia naturale dell’infezione, nel nostro Paese è assai rilevante.
La diagnosi tardiva è probabilmente ascrivibile alla combinazione di vari fattori: una bassa percezione del rischio di contrarre l’infezione da HIV, primariamente
Interazioni
farmacologiche
Secondo i dati della sorveglianza nazionale delle nuove
diagnosi di HIV, nel 2010-2011 i LP costituivano il
55,2% dei casi segnalati, oltre un terzo presentava un
evento AIDS (3), in linea con quanto rilevato anche in
altre nazioni europee.
I LP avevano un’età mediana più alta rispetto ai non LP:
40 anni vs. 35 anni.
La probabilità di scoprire la propria sieropositività in ritardo
era associata ad un’elevata età alla diagnosi (probabilità
quasi 5 volte più alta negli ultracinquantenni rispetto ai gio-
Come scoprono di essere
sieropositivi i LP?
congress
report
Chi sono i LP in Italia
vani sotto i 30 anni), del 70% più alta negli stranieri rispetto
agli italiani e del 50% più alta per i casi diagnosticati al
sud rispetto ai casi diagnosticati al nord (4).
Meno della metà degli MSM (men who have sex with
men, omosessuali maschi) erano LP, mentre eterosessuali
e IDU (injecting drug users, tossicodipendenti per via
iniettiva) superavano il 60% (figura 1).
highlights
La consapevolezza del proprio stato di sieropositività è
importante per poter accedere tempestivamente alla terapia antiretrovirale e per ridurre la probabilità di trasmissione legata ai comportamenti a rischio.
Tuttavia, in Europa quasi la metà delle persone con una
nuova diagnosi di infezione da HIV si presenta in modo
tardivo alla diagnosi, con un numero di CD4 inferiore a
350 cellule/mmc o addirittura già in AIDS (1).
Una recente consensus conference europea (2) ha stabilito il termine di Late Presenter (LP) per le persone con
HIV con CD4 < 350 cellule/mmc o già in AIDS.
editoriale
I Late Presenter con HIV: i segni
di un’epidemia silenziosa nei dati ISS
HIV
Percorsi ragionati
“Come conseguenza delle diagnosi tardive, due terzi delle persone diagnosticate con AIDS dal 1996 ad oggi non ha utilizzato la HAART pre-diagnosi”
attraverso i rapporti sessuali
non protetti; una tendenza a
sottovalutare la presenza di
patologie HIV-correlate come
suggestive di un’infezione da
HIV, in modo particolare tra le
persone anziane; una proposta meno efficace o meno capillare del test per HIV nella
popolazione straniera e nel
meridione.
Barbara Suligoi,
Laura Camoni,
Figura 2. Nuove diagnosi di infezione da HIV, 2010-2011. Motivi di esecuzione
del test HIV in persone con CD4 > 350 cell/mmc e CD4 < 350 alla diagnosi
> 350 CD4
< 350 CD4
Donazione di sangue
Gravidanza
Controllo periodico/routine
Accertamenti per altra patologia o
intervento chirurgico
Comportamento a rischio
Sintomi suggestivi di HIV
0
Vincenza Regine
Centro Operativo AIDS,
Istituto Superiore
di Sanità, Roma
20
% diagnosi
40
60
Le percentuali indicate nelle barre blu (la cui somma dà 100%) si riferiscono al totale dei soggetti
con CD4 >350; le percentuali nelle barre rosse (la cui somma dà 100%) si riferiscono al totale
dei soggetti con CD4 <350
Centro Operativo AIDS, Istituto Superiore di Sanità, Roma
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
8
Riferimenti bibliografici:
1. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. HIV/AIDS Surveillance in Europe 2011.
Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2012. In: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/20121130-Annual-HIV-Surveillance-Report.pdf
2. Antinori A, Coenen T, Costagliola D, et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Medicine 2011;
12(1):61-4.
3. Suligoi B, Boros S, Camoni L, et al. Aggiornamento delle nuove diagnosi di infezione da HIV al 31 dicembre 2009 e dei casi
di AIDS in Italia al 31 dicembre 2010. Not Ist Super Sanità 2011; 24 (5 Suppl.1):3-27. Disponibile all’indirizzo: www.iss.it/binary/ccaa/cont/Not_vol_24_n_5_suppl/1.pdf
4. Camoni L, Raimondo M, Regine V, et al. Late presenters among persons with a new HIV diagnosis in Italy, 2010-2011. BMC
Public Health 2013; 13:281.
[I Late Presenter con HIV: i segni di un’epidemia silenziosa nei dati ISS. B. Suligoi]
Percorsi ragionati
HIV
9
A
Strategia del test
con supervisione
Sede
Dimens.
campione
%
risposte
Tipo
di test
Disegno
studio
Popolazione
Punteggi
qualità a
Skolnik 2001
USA
354
365/380
NA
Survey quantitativa
Pazienti HIV+
56% (18/32)
Spielberg 2003 (a)
USA
240
NA
Orale e pungidito
Quantitativo cross-sezionale
Pazienti HIV+
55% (6/11)
Spielberg 2003
USA
460
460/865
NA
Survey quantitativa
e scambio siringhe
MSM. Soggetti STI
63% (20/32)
Lee 2007
Singapore
350
NA
Pungidito
Quantitativo cross-sezionale
Pazienti STI*
69% (22/32)
Spielberg 2007
India
27
27
NA
Survey qualitativa
Popolazione generale urbana
NA
Chavula 2011
Malawi
92
92
Orale (post-survey)
Survey qualitativa
Popolazione generale urbana
NA
Choko 2011
Malawi
283
NA
Orale
Quantitativo cross-sezionale
Popolazione generale urbana
72% (23/32)
Gaydos 2011
USA
478
NA
Orale e pungidito
Quantitativo cross-sezionale
Pronto soccorso
59% (19/32)
MacPherson 2011
Malawi
216
216/226
NA
Survey quantitativa
Popolazione generale urbana
59% (19/32)
Carballo-Dieguez 2012
USA
57
NA
Orale
Quant./qual. cross-sezionale
MSM abitanti in città
59% (19/32)
Pant Pai 2012
Canada
100
NA
Orale
Quant./qual. cross-sezionale
Studenti universitari
82% (9/11)
OraSure 2012 (fase IIb)
USA
1,031
NA
Orale
Studio di coorte quantitativo
noti per HIV
Popolazione generale,
29% (10/34)
Belza 2012
Spagna
208
NA
Pungidito
Quantitativa cross-sezionale
Test rapido
41% (13/32)
Ng 2012
Singapore
994
NA
Orale
Quantitativa cross-sezionale
Soggetti HIV+ a rischio
66% (21/32)
a = numero di criteri riportati rispetto al numero totale
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Modificato da Pant Pai N et al, PLOS Med 2013
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Tabella 1. Caratteristiche dei test rapidi attualmente approvati per l’identificazione dell’infezione da HIV
Interazioni
farmacologiche
in pazienti con una delle precedenti condizioni (3). Uno studio italiano ha inoltre mostrato che l’essere sottoposti al test
dopo la diagnosi di una di queste patologie si associa ad un
ridotto rischio di diagnosi tardiva di HIV (4). E’ necessaria, comunque, un’iniziativa che favorisca l’applicazione di questa
politica nei contesti clinici dove queste patologie vengono generalmente diagnosticate.
Negli ultimi anni è anche cresciuto l’interesse per iniziative
che consentano l’accesso al test al di fuori delle strutture sanitarie. I dati disponibili (5), anche nel nostro Paese (6, 7),
mostrano una buona accettabilità ed una discreta efficienza
di questo approccio, che ora si sta ulteriormente sperimentando in Italia in uno studio nazionale. Resta tuttavia da chiarire quale sia la proporzione delle persone risultate positive
che accede effettivamente alle cure. L’espandersi dell’offerta
del test al di fuori di strutture sanitarie è stato grandemente fa-
congress
report
“Si amplia la possibilità di accesso al test
anche al di fuori delle strutture sanitarie ”
highlights
Per incrementare l’accesso al test per HIV e ridurre la prevalenza di persone contagiate che ignorano il proprio stato sierologico, sono state proposte e sperimentate, in quest’ultimo
decennio, diverse strategie di offerta attiva (tabella 1).
Negli USA i CDC hanno raccomandato l’offerta del test a tutte
le persone tra i 13 e 64 anni che accedono ai servizi sanitari
(1), ma vi sono problemi non trascurabili nell’applicazione di
questa raccomandazione. Ad esempio, in 11 studi in dipartimenti di emergenza è stata rilevata una proporzione mediana di pazienti effettivamente testati del 22%, ed è stato
ipotizzato che lo stesso numero di nuove infezioni diagnosticate con un’offerta routinaria del test potrebbe essere identificato testando un numero inferiore di persone utilizzando un
algoritmo di valutazione del rischio (2).
In Europa è stata proposta l’offerta attiva del test, indipendente da ogni valutazione di rischio, ai pazienti che presentano una condizione clinica classificata come HIV indicator
condition (malattie a trasmissione sessuale, epatiti virali, dermatite seborroica, trombocitopenia ed altre). In un recente studio europeo, una prevalenza di HIV dell’1.8% è stata trovata
editoriale
Favorire l’accesso al test per HIV:
nuove strategie e ruolo dei test rapidi
HIV
10
Percorsi ragionati
Tabella 2. Caratteristiche dei test rapidi attualmente approvati per l’identificazione dell’infezione da HIV
editoriale
B
Strategia del test
senza supervisione
Sede
Dimens.
campione
%
risposte
Tipo
di test
Disegno
studio
Popolazione
Kalibala 2011
Kenya
765
NA
Orale
Quant./qual. cross-sezionale
Medici
28% (9/32)
Katz 2012
USA
108
NA
Orale
Studio clinico controllato randomizzato
MSM abitanti in città
59% (10/17)
OraSure 2012 (fase III)
USA
5,798
NA
Orale
Coorte di studio quantitativa
Siti a bassa e alta prevalenza,
popolazione generale
29% (10/34)
Fuente 2012
Spagna
313
NA
Pungidito
Quantitativa cross-sezionale
Test rapido
56% (18/32)
Lee 2012
USA
500
NA
Orale
Quantitativa cross-sezionale
Popolazione generale a
rischio non noto di HIV
64% (7/11)
Carballo-Dieguez 2012
USA
28
NA
Orale
Qualitativa e quantitativa
cross-sezionale
HIV non infetti e popolazione
cittadina, MSM non monogami
55% (6/11)
Helm 2012
Olanda
NA
NA
Orale
NA
NA
NA
Modificato da Pant Pai N et al, PLOS Med 2013
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
a = numero di criteri riportati rispetto al numero totale
highlights
Punteggi
qualità a
cilitato dalla disponibilità di test rapidi ed in particolare del
test che si esegue sul fluido orale. Questi test sono estremamente semplici da eseguire e in studi di campo hanno mostrato una specificità molto elevata (99,91% se eseguiti su
sangue e 99,74% su fluido orale) con una sensibilità più alta
per i test su sangue (99,68% contro 98,03%, per i test su
fluido orale) (8). Tale fenomeno rispecchia probabilmente una
maggiore probabilità di risultati falsamente negativi dei test su
fluido orale in pazienti con contagio molto recente.
La disponibilità di un test rapido eseguibile su fluido orale ha
anche dato un nuovo impulso all’ipotesi di potenziare l’offerta
del test eseguito autonomamente: il cosiddetto self testing.
A dicembre 2012 è stata autorizzata negli USA la vendita al
pubblico dei test rapidi su fluido orale e provvedimenti simili
sono allo studio in altri Paesi come il Regno Unito ed il Canada. Restano tuttavia riserve sul self testing dovute in primo
luogo al rischio di risultati inaccurati e di conseguenze psicologiche negative sull’individuo, oltre che alla difficoltà di as-
sicurare un effettivo accesso alle cure delle persone risultate
positive. D’altra parte ci sono potenziali vantaggi in termini di
facilitazione della conoscenza del proprio stato sierologico e
della ripetizione del test, di anticipazione della diagnosi e di
diminuzione dello stigma associato al test attraverso una sua
“normalizzazione”. Le evidenze disponibili, peraltro piuttosto
limitate, sembrano indicare che il self test abbia un’elevata
accettabilità e sia preferito a quello tradizionale (9, 10).
In conclusione, sembrano maturi i tempi per pianificare strategie combinate di offerta del test che integrino la disponibilità di servizi dedicati nei quali il test viene eseguito su
richiesta del paziente, in modo confidenziale, anonimo e accompagnato da counseling pre e post test.
Enrico Girardi,
Giuseppe Ippolito
Dipartimento di Epidemiologia e Direzione Scientifica, Istituto
Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani - IRCCS, Roma
Riferimenti bibliografici:
1. Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, et al. Centers for Disease Control and Prevention. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings. MMWR Recomm Rep 2006; 55:1-17.
2. Haukoos JS. The impact of nontargeted HIV screening in emergency departments and the ongoing need for targeted strategies. Arch
Intern Med 2012; 172:20-2.
3. Sullivan AK, Raben D, Reekie J, et al. Feasibility and effectiveness of indicator condition-guided testing for HIV: results from HIDES
I (HIV indicator diseases across Europe study). PLoS One 2013; 8(1):e52845.
4. Chiaradia G, Scognamiglio P, Navarra A, et al. Potential impact of routine testing of patients with HIV ID in preventing late HIV
diagnosis. Infection 2010; 38(S1):26.
5. Thornton AC, Delpech V, Kall MM, et al. HIV testing in community settings in resource-rich countries: a systematic review of the evidence. HIV Med 2012; 13:416-26.
6. Scognamiglio P, Chiaradia G, Sciarrone MR, et al. Final results of an outreach program of HIV rapid testing among marginalized
people living in Rome, Italy. Infection 2011; 39(S1):S24.
7. Parisi MR, Soldini L, Vidoni G, et al. Cross-sectional study of community serostatus to highlight undiagnosed HIV infections with oral
fluid HIV-1/2 rapid test in non-conventional settings. New Microbiol 2013; 36:121-32.
8. Pant Pai N, Balram B, Shivkumar S, et al. Head-to-head comparison of accuracy of a rapid point-of-care HIV test with oral versus
whole-blood specimens: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12:373-80.
9. Pant Pai N, Sharma J, Shivkumar S, et al. Supervised and unsupervised self-testing for HIV in high- and low-risk populations: a systematic review. PLoS Med 2013; 10(4):e1001414.
10. Napierala Mavedzenge S, Baggaley R, Corbett EL. A Review of Self-Testing for HIV: Research and Policy Priorities in a New Era
of HIV Prevention. Clin Infect Dis 2013; 57:126-38.
[Favorire l’accesso al test per HIV: nuove strategie e ruolo dei test rapidi. E. Girardi, G. Ippolito]
Percorsi ragionati
HIV
11
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Attualmente, quello della rilevazione dell’infezione acuta rimane ancora un problema clinico e di laboratorio. La sensibilità e l’efficienza dei test rapidi ematici nell’infezione
acuta è stata valutata in uno studio dei CDC comparandola
a quella dell’amplificazione degli acidi nucleici e al saggio ELISA di 3° e 4° generazione. Con una sieroconversione in atto, i sette test rapidi valutati nello studio sono stati
in grado di rilevare un’infezione acuta solo nel 22-33% dei
campioni, rispetto al 55-57% dei saggi di 3° generazione
e all’86-88% dei saggi di 4° ed ultima generazione.
Presso il nostro Dipartimento di Malattie Infettive dell’Ospedale San Raffaele di Milano, nel 2009, è stato realizzato
uno studio che comparava la performance di un test rapido
utilizzato su campione salivare (Rapid test HIV Lateral-flowHealthChem diagnostics®, LLC) rispetto ad un saggio ELISA
di ultima generazione che permette di rilevare gli anticorpi
precocemente (3-4 settimane) dopo l’avvenuta infezione.
I risultati hanno indicato che la sensibilità del test rapido
salivare era molto elevata (99.1%) e la specificità del
98.8%. Dimostrando che il test studiato era efficiente, ma
ancora migliorabile. Questo test non è stato poi approvato
dall’FDA per l’immissione in commercio.
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
L’uso nell’infezione acuta
Interazioni
farmacologiche
o su gocce di sangue prelevate dal dito in circa 10 minuti
(dai 2 ai 20 minuti al massimo) e hanno un’accuratezza
diagnostica comparabile ai più comuni saggi ELISA di seconda e terza generazione, e quindi estremamente elevata.
La loro disponibilità si è rivelata di particolare utilità anche
nei Paesi a risorse limitate, per la loro semplice esecuzione
e l’indipendenza da strumenti costosi e complessi.
I vantaggi di questi test sono rappresentati, infatti, oltre
che dalla rapidità, dall’estrema semplicità in quanto non
necessitano di particolari reagenti e sono già dotati di
controlli per escludere errori tecnici. Alcuni test possono
essere conservati a temperatura ambiente e sono facilmente trasportabili. Inoltre, non richiedono lo smaltimento
come rifiuti speciali. Unico svantaggio è rappresentato dal
costo relativamente alto.
congress
report
“Semplici, sicuri e maneggevoli,
hanno dimostrato la propria validità
a livello mondiale”
highlights
I dati di sorveglianza indicano che negli ultimi due anni
sono stati diagnosticati 4,6 nuovi casi di infezione da HIV
ogni 100 mila residenti italiani e 22,5 nuovi casi ogni
100 mila residenti stranieri. Secondo le stime del CDC, le
nuove infezioni a trasmissione sessuale potrebbero essere
ridotte del 30% ogni anno se tutte le persone con infezione
conoscessero il proprio stato sierologico. Si stima, infatti,
che in Italia, analogamente ad altri Paesi europei, vi sia
una proporzione consistente di persone con infezione da
HIV (circa un terzo) che non è a conoscenza del proprio
stato di sieropositività.
Questo fenomeno ha importanti ripercussioni negative sia
per il singolo soggetto, come il ritardo di inizio della terapia antiretrovirale e, quindi, un più alto rischio di evoluzione verso la fase conclamata della malattia, sia a
livello sociale, con un più elevato rischio di contagio. Pertanto, è ritenuta strategica e prioritaria l’identificazione
precoce dell’infezione da HIV (“early detection”) al fine di
mettere in atto azioni volte alla sua corretta gestione.
Il Progetto di ricerca “Individuazione e sperimentazione di
modelli di intervento atti a migliorare l’adesione al test di
screening per HIV”, finanziato dal Ministero della Salute,
coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità e realizzato con
il contributo delle Associazioni facenti parte della Consulta
di Lotta all’AIDS, ha evidenziato una situazione di estrema
disomogeneità nell’offerta del test HIV oggi in Italia, ovvero la mancanza di una comune modalità di esecuzione
del test, in particolar modo per quanto riguarda gratuità,
anonimato e colloquio di counselling pre e post test.
Il 27 luglio 2011 è stata raggiunta, in merito, un’intesa
tra il Governo, le Regioni e le Province autonome concernente il “Documento di consenso sulle politiche di offerta
e le modalità di esecuzione del test per HIV in Italia”, nel
quale si stabilisce, prima di tutto, che “il test per HIV deve
essere reso disponibile gratuitamente nell’ambito di servizi pubblici che garantiscano la più ampia facilità di accesso ai cittadini”.
In questa prospettiva, la diffusione mondiale dell’uso del
test rapido con risultato immediato per lo screening di infezione da HIV, rappresenta ormai un presidio fondamentale dal momento che facilita non solo l’esecuzione ma
anche il ritiro dei risultati del test che molto spesso non
viene effettuata (“mancata restituzione”). I test rapidi per la
diagnosi di infezione da HIV sono eseguibili su fluido orale
editoriale
I test rapidi in HIV
HIV
12
Percorsi ragionati
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Tabella 1. Caratteristiche dei test rapidi attualmente approvati per l’identificazione dell’infezione da HIV
Test
Approvazione
FDA
OraQuick
ADVANCE
Rapid HIV-1/2
Antibody Test®
Novembre
2002
Uni-Gold
Recombigen® HIV
Reveal G-3
Rapid HIV-1
Antibody Test®
Interazioni
farmacologiche
congress
report
Aprile
2003
Principio
Sensibilità
(95% CI)
Specificità
(95% CI)
Fluido
orale
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
plasma
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
99.3%
(98.4-99.7)
99.6%
(98.5-99.9)
99.8%
(99.6-99.9)
100%
(99.7-100)
Immuno
cromatografia
99.6%
(98.9-99.8)
99.9%
(99.6-99.9)
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Siero
Immuno
cromatografia
100%
(99.5-100)
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
plasma
MultiSpot
HIV-1/HIV-2
Rapid Test®
Novembre
2004
Clearview
HIV ½
STAT-PAK®
Maggio
2006
Clearview
COMPLETE
HIV 1/2®
VIKIA®
HIV 1-2
highlights
Dicembre
2003
Tipo di
campione
Determine®
HIV-1/2
plasma
Maggio
2006
Distribuz. CE
e approvaz.
USA
Approvaz.
USA
Determine® HIV-1/2 Approvaz.
Ag/Ab Combo
USA
(IV generazione)
Rapid HIV-1/2
Antibody Test
Device INSTI®
Siero
Novembre
2010
[I test rapidi in HIV. M.R. Parisi]
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Sangue intero
(pungidito o
venipuntura)
Siero &
plasma
Produttore
e costo
Rivelamento
Tempo
OraSure
Technologies, Inc
$17.50
Proteina A
20-40
minuti
99.7%
(99.0-100)
Trinity Biotech
$15.75
No dati
10 minuti
100%
(99.5-100)
99.8%
(99.2-100)
99.8%
(99.3-100)
99.1%
(98.8-99.4)
MedMira, Inc
$14.00
Proteina A
15 minuti
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
99.8%
(99.0-100)
100%
(99.94-100)
100%
(99.94-100)
99.7%
(98.9-100)
Fosf.
alcalina
1 ora
Proteina A
15 minuti
Immuno
cromatografia
99.7%
(98.9-100)
98.6%
(98.4-98.8)
99.93
BioRad Laboratories
(99.79-100)
$25.00
99.9
(99.77-100)
99.9%
Inverness Medical
(99.6-100) Professional Diagnostics
$17.50
99.9%
(99.6-100)
Immuno
cromatografia
99.7%
(98.9-100)
99.9%
(99.6-100)
Proteina A
15 minuti
Immuno
cromatografia
99.7%
(98.9-100)
99.9%
(99.6-100)
Immuno
cromatografia
99.8%
(99.0-100)
99.9%
(99.79-100)
Siero fetale
bovino
20 minuti
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
99.6%
(98.5-99.9)
100%
(99.7-100)
99.7%
(98.9-100)
99.8%
(99.0-100)
BioMérieux
Clinical
Diagnostics
Alere/Abbott
Laboratories
No dati
15 minuti
Immuno
cromatografia
100%
(99.7-100)
99.8%
(99.0-100)
Immuno
cromatografia
100%
(99.7-100)
99.6%
(98.5-99.9)
Alere/Abbott
Laboratories
Biotinaavidina
15 minuti
Immuno
cromatografia
Immuno
cromatografia
100%
(99.7-100)
99.9%
(99.5-100)
99.6%
(98.5-99.9)
99.0%
(97.9-99.6)
BioLytical
Laboratories, Inc
Proteina A
1 minuto
Immuno
cromatografia
99.9%
(99.5-100)
100%
(99.7-100)
Inverness Medical
Professional Diagnostics
$17.50
Maria Rita Parisi
Divisione di Malattie Infettive,
IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano
Riferimenti bibliografici:
1. Documento di consenso sulle politiche di offerta e le modalità di esecuzione del test per HIV in Italia. www.ministerodellasalute.it
2. Patel P, Bennett B, Sullivan T, et al. Rapid HIV screening: missed opportunities for HIV diagnosis and prevention. J Clin Virol.
2012 May; 54(1):42-7.
3. Parisi MR, Soldini L, Di Perri G, et al. Offer of rapid testing and alternative biological samples as practical tools to implement
HIV screening programs. New Microbiol. 2009 Oct; 32(4):391-6.
4. Pavie J, Rachline A, Loze B, et al. Sensitivity of five rapid HIV tests on oral fluid or finger-stick whole blood: a real-time comparison in a healthcare setting. PLoS One. 2010 Jul 19; 5(7).
5. Parisi MR, Soldini L, Vidoni G, Clemente F, Mabellini C, Belloni T, Nozza S, Brignolo L, Negri S, Rusconi S, Schlusnus K, Dorigatti F, Lazzarin A. Cross-sectional study of community serostatus to highlight undiagnosed HIV infections with oral fluid HIV-1/2
rapid test in non-conventional settings. New Microbiol. 2013 Apr; 36(2):121-32.
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
Ad oggi sono molteplici le iniziative che intendono favorire l’offerta attiva del test rapido (preferito il salivare rispetto a quello ematico) come opportunità in più per
conoscere il proprio stato sierologico attraverso un test alternativo, senza prelievo di sangue, sicuro, facile, veloce
ed anonimo.
Dal 2008 il Dipartimento di Malattie Infettive dell’Ospedale San Raffaele di Milano (diretto dal professor Adriano
Lazzarin) promuove ogni anno un’iniziativa dal titolo “Progetto EASY-test”, che ha offerto fino ad oggi 8.686 test
HIV salivari alla popolazione generale, identificando 57
nuove diagnosi e dimostrando così che il campione biologico “alternativo” al classico prelievo ematico può contribuire alle strategie di prevenzione raggiungendo larghi
strati di popolazione. Il progetto continua ancora oggi ad
aver luogo in diverse sedi, sia presso i punti-prelievo dell’ospedale che nelle sedi di Associazioni di lotta all’AIDS,
con un calendario pensato per garantire un appuntamento
fisso e costante di offerta del test.
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Il Progetto EASY-test
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
l’operatore. Tali test, tuttavia, devono essere usati con cautela su sangue intero e fluido orale, specialmente nei pazienti con infezione recente o in terapia antiretrovirale.
E’ importante, inoltre, che l’esecuzione dei test rapidi rimanga appannaggio di operatori sanitari adeguatamente
preparati anche a fornire il counselling pre e post-test, fondamentale sia nel caso di risultato positivo che negativo,
purchè utilizzato in contesti sanitari (o non sanitari) controllati.
Interazioni
farmacologiche
Un recente studio francese ha confrontato, invece, cinque
test rapidi per HIV attualmente approvati in Europa: OraQuick Advance rapid HIV1/2®, l’unico test utilizzato sia su
sangue capillare che su fluido orale, e i restanti quattro utilizzati solo su sangue: Vikia HIV 1/2®, Determine HIV 1-2®,
INSTI HIV-1/HIV-2® e Determine® HIV-1/2 Ag/Ab Combo®.
La particolarità di quest’ultimo test è la capacità di rilevare
sia l’antigene p24 che l’anticorpo anti-HIV e può, quindi, ridurre potenzialmente la finestra di sieronegatività durante
l’infezione primaria.
Le caratteristiche di tutti i test rapidi attualmente approvati
da FDA e CE sono riassunti nella tabella 1.
Tutti i test valutati mostrano una performance migliore su
campioni di siero rispetto al sangue capillare (i valori di
sensibilità e specificità sono più alti su siero/plasma rispetto
a sangue capillare da pungidito), mentre i test che hanno
dimostrato maggiore affidabilità diagnostica su sangue capillare da pungidito sono: OraQuick, UniGold e Determine.
L’unico test utilizzabile anche su fluido orale (OraQuick Advance rapid HIV1/2®) ha rivelato un valore di sensibilità
più basso su fluido orale rispetto a sangue intero e plasma,
ed un ottimo valore di specificità, verosimilmente in linea
con il suo utilizzo.
La possibilità di eseguire un test salivare come screening
offre molteplici vantaggi, innanzitutto poiché è un esame
non invasivo (pertanto risulta ben accettato), inoltre è eseguibile ovunque e con il minimo rischio di esposizione per
13
congress
report
“Nello screening i test rapidi
offrono molti vantaggi pratici
e sono al centro di diversi progetti
di educazione e offerta attiva”
HIV
highlights
Percorsi ragionati
14
HIV
Percorsi ragionati
highlights
In un recente studio a San Francisco, nuove misure di sanità pubblica quali l’aumento dell’identificazione di infezioni acute, la semplificazione delle procedure del test di
screening per HIV, la sensibilizzazione all’effettuazione dei
test nei partner dei sieropositivi e un miglior collegamento
con i centri di diagnosi e cura, hanno notevolmente aumentato sia il numero di persone che si sono sottoposte al
test che dei casi di soggetti trattati (10, 11). In particolare,
nel 2008, il 72% di omosessuali (il gruppo di rischio predominante) ha ricevuto un test HIV negli ultimi 12 mesi, rispetto al 65% nel 2004, con una progressiva riduzione di
soggetti inconsapevoli della sieropositività dal 23% del
2004 al 15,1% nel 2008 e con un incremento significativo
delle persone che iniziavano la terapia entro 3 mesi dalla
diagnosi (11), anche se nello stesso periodo i casi di gonorrea rettale (indice di comportamenti sessuali a rischio),
era aumentato da 400 nel 2004 a 465 nel 2008 (12).
In questo scenario, la riduzione del valore medio annuale
del CVL con un aumento della percentuale di soggetti in
soppressione virologica dal 46,8% nel 2005 al 78,1%
nel 2008 (figura 1) è stata significativamente associata
Figura 1. CVL e percentuale di pazienti con viremia
soppressa (< 75 copie) nel 2004-2008. Riduzione
significativa del CVL tra il 2004-2008 (p= 0,021) con
correlazione inversa tra aumento della soppressione
virologica (linea rossa), dal 45% del 2004 al 78%
nel 2008 (p= 0.006) e CVL (p= 0,011)
90
2.50
78.1
69.9
2.00
80
70
60
1.50
50
53.7
1.00
45.2
46.8
40
30
20
0.50
% soppressione virologica
La terapia antiretrovirale (ART), con la conseguente soppressione della replicazione di HIV, si è dimostrata in grado
di ridurre la trasmissione perinatale (1) e sessuale (2).
Percontro, è ancora controverso se sia possibile, favorendo ulteriormente l’esecuzione del test per gli anticorpi
per HIV e l’inizio più precoce della terapia, ridurre l’incidenza di HIV nella popolazione. Infatti, in alcune aree
del mondo, l’introduzione diffusa della ART nella seconda metà degli anni ‘90 è stata accompagnata da una
progressiva diminuzione delle nuove infezioni da HIV.
E’ stato quindi formulato il concetto di “Community Viral
Load” (CVL), che può essere calcolato come media aritmetica, media geometrica (la media del log10), mediana,
o somma dei valori più alti o dei valori più recenti di viremia plasmatica di tutte le persone infette di una determinata comunità.
L’ipotesi alla base della valutazione del CVL è che l’aumentato utilizzo della ART porti ad un incremento del numero di persone con soppressione virologica, con
conseguente riduzione della carica virale nella comunità
e, di conseguenza, della circolazione di HIV e, quindi,
dell’incidenza di nuove infezioni da HIV nella popolazione generale.
Il CVL è stato prima utilizzato per valutarne il significato
nella coorte della British Columbia in Canada (3, 4) poi
a San Francisco (5), a Washington (6), in Uganda (7) e
quindi in Francia del nord e orientale (8). Riduzioni longitudinali del CVL sono state associate a diminuzione del
numero di nuove diagnosi di HIV in alcuni studi (3, 4, 5),
ma non confermate in altri (6).
A Taiwan, per esempio, l’aumento del numero di pazienti
regolarmente in ART è stato associato con una riduzione
maggiore del 50% di nuovi casi di HIV (9).
A Vancouver, in Canada, una riduzione nel corso degli
anni del livello mediano di CVL tra soggetti tossicodipendenti con HIV in trattamento, ha coinciso con una riduzione dell’incidenza dell’infezione da HIV in una
coorte di tossicodipendenti HIV-negativi (4).
CVL totale (copie/ml *10x)
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Therapy as prevention (TASP) e ruolo
del Community Viral Load (CVL)
10
“La riduzione della carica virale di comunità coincide con la ridotta incidenza
di HIV nella popolazione generale”
0.00
2004
[Therapy as prevention (TASP) e ruolo del Community Viral Load (CVL). M. Andreoni]
2005
CVL totale
2006
2007
2008
0
% Soppressione virologica
VL < 75 copie HIV RNA/ml
Das M. et al, PLoS ONE 2010
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Riferimenti bibliografici:
1. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J, Minkoff H, Quinn TC, et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and
the risk of perinatal transmission. Women and Infants Transmission Study Group. N Engl J Med 1999; 341:394-402.
2. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, Serwadda D, Li C, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med 2000; 342:921-929.
3. Montaner JS, Lima VD, Barrios R, et al. Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada: a population-based study. Lancet 2010; 376:532-39.
4. Wood E, Kerr T, Marshall BD, et al. Longitudinal community plasma HIV-1 RNA concentrations and incidence of HIV-1 among injecting
drug users: prospective cohort study. BMJ 2009; 338:b1649.
5. Das M, Chu PL, Santos GM, et al. Decreases in community viral load are accompanied by reductions in new HIV infections in San
Francisco. PLoS One 2010; 5:e11068.
6. Castel AD, Befus M, Willis S, et al. Use of the community viral load as a population-based biomarker of HIV burden. AIDS 2012; 26:345-53.
7. Jain V, Liegler T, Chamie G, et al. Assessment of community viral load using a fingerprick-based blood collection method: Uganda.
19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, WA; March 5-8, 2012. 143LB.
8. Henard S, Jeanmaire E, Nguyen Y, et al. Is total community viral load a robust predictive marker of the efficacy of the TasP strategy?
J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61:600-02.
9. Fang CT, Hsu HM, Twu SJ, Chen MY, Chang YY, et al. (2004) Decreased HIV transmission after a policy of providing free access to
highly active antiretroviral therapy in Taiwan. J Infect Dis 2004; 190:879-885.
10. Frieden TR, Das-Douglas M, Kellerman SE, Henning KJ. Applying public health principles to the HIV epidemic. N Engl J Med 2005;
353:2397-2402.
11. Zetola NM, Bernstein K, Ahrens K, Marcus JL, Philip S, et al. Using surveillance data to monitor entry into care of newly diagnosed
HIV-infected persons: San Francisco, 2006-2007. BMC Public Health 2009; 9:17.
12. HIV/AIDS Statistics and Epidemiology Section HIV/AIDS Epidemiology Annual Report 2008. San Francisco: San Francisco Department of Public Health 2009.
13. Das M, Lee Chu P, Santos GM, Scheer S, Vittinghoff E, McFarland W, Colfax GN. Decreases in Community Viral Load Are Accompanied by Reductions in New HIV Infections in San Francisco. PLoS ONE 2010; 5(6):1-9.
14. Katz MH, Schwarcz SK, Kellogg TA, Klausner JD, Dilley JW, et al. Impact of highly active antiretroviral treatment on HIV seroincidence among men who have sex with men: San Francisco. Am J Public Health 2002; 92:388-394.
15. Bezemer D, de Wolf F, Boerlijst MC, van Sighem A, Hollingsworth TD, et al. A resurgent HIV-1 epidemic among men who have sex
with men in the era of potent antiretroviral therapy. Aids 2008; 22:1071-1077.
16. Wilson DP, Law MG, Grulich AE, Cooper DA, Kaldor JM. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. Lancet 2008; 372:314-320.
17. Lima VD, Johnston K, Hogg RS, Levy AR, Harrigan PR, et al. Expanded access to highly active antiretroviral therapy: a potentially
powerful strategy to curb the growth of the HIV epidemic. J Infect Dis 2008; 198:59-67.
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Massimo Andreoni
Università degli Studi Tor Vergata, Roma
Interazioni
farmacologiche
Inoltre, il National HIV/AIDS Strategy degli Stati Uniti ha indicato che la riduzione del CVL rappresenta una “soluzione
innovativa” che “può contribuire a diminuire il numero delle
nuove infezioni da HIV in una specifica comunità” (18).
In conclusione, i dati ottenuti supportano l’idea che il CVL
possa essere utilizzato come biomarcatore di sorveglianza per valutare l’efficacia del trattamento e il rischio
di trasmissione di HIV in un dato setting epidemiologico.
I risultati suggeriscono, inoltre, che la terapia per HIV offerta su larga scala potrebbe ridurre la trasmissione di HIV
a livello di popolazione.
editoriale
15
congress
report
ad una diminuzione temporale del numero di nuove diagnosi di HIV e ad un calo stimato dell’incidenza dell’infezione di oltre un terzo nel 2006-2008 (13).
Percontro, in altre esperienze, la HAART ha determinato
una ridotta percezione del rischio nei comportamenti sessuali con una aumentata incidenza di infezione tra gli
omosessuali (14, 15). Inoltre, l’uso di diversi modelli statistici con differenti presupposti per quanto riguarda aderenza, percentuale di soggetti trattati, sopravvivenza,
durata della contagiosità, hanno portato a conclusioni diverse sull’effetto della ART sulla prevenzione della trasmissione dell’HIV a livello di popolazione (16, 17).
Il CVL è stato quindi inserito tra i parametri monitorati dal
National Institutes of Health e dai CDC americani.
HIV
highlights
Percorsi ragionati
HIV
16
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Profilassi pre e post-esposizione
In Italia si stima che ogni anno continuino a verificarsi circa
3000 nuove infezioni da HIV. La riduzione delle esposizioni/comportamenti a rischio e l’utilizzo del profilattico sono
le misure raccomandate ma anche frequentemente disattese,
per prevenire infezioni sessualmente trasmesse (IST, incluso HIV).
Nell’ambito della combinazione di interventi preventivi, gli
antiretrovirali (ARV) rivestono un ruolo di potenziale beneficio riducendo la contagiosità delle persone in trattamento,
anche se somministrati a persone non infette, dopo un’esposizione a rischio (profilassi post-esposizione, PPE) o “preventivamente” in caso di comportamenti/condizioni ad alto
rischio (profilassi pre-esposizione, PrEP) (tabella 1).
“La PPE è raccomandata in casi
di esposizioni a rischio a pazienti
con infezione da HIV accertata”
Profilassi post-esposizione (PPE)
La PPE è una misura di prevenzione consolidata in ambiente sanitario ed ampiamente utilizzata in caso di esposizione sessuale. In generale la PPE è raccomandata in
caso di esposizioni a rischio con paziente con infezione da
HIV accertata; maggiore cautela è suggerita nei casi in cui
la fonte sia non nota o non testata. Casi di fallimento della
PPE sono stati descritti.
La maggior parte delle esposizioni non determina la trasmissione di HIV: alcune circostanze o fattori determinano
un aumentato rischio, altre lo riducono. In particolare, la
probabilità di trasmissione correla con la concentrazione
virale, ed una viremia nel paziente “fonte” non rilevabile è
associata ad una significativa riduzione del rischio.
Nelle Linee Guida emanate in Gran Bretagna, in caso di
fonte con viremia non rilevabile, la PPE è raccomandata
solo in caso di rapporto anale recettivo. Comunque, i risultati degli studi disponibili sono in parte contrastanti e non
Tabella 1. Confronto delle principali caratteristiche delle strategie di PPE e PrEP
Profilassi post-esposizione (PPE)
Profilassi pre-esposizione (PrEP)
Evidenze scientifiche
Esperimenti con animali, studio caso-controllo in ambito occupazionale,
studi osservazionali, trasmissione post-partum
Studi clinici controllati in popolazioni selezionate, revisione sistematica Cochrane,
esperimenti con animali
Farmaci consigliati
Sono stati studiati numerosi regimi a tre farmaci ARV
Emtricitabina/tenofovir in coformulazione, per os.
In studio altri regimi ARV
Frequenza di intervento
Episodica
Quotidiana. In valutazione la somministrazione peri-coitale
Inizio
Prima possibile dopo l’esposizione a rischio; non oltre le 48-72 ore
Al termine della valutazione clinico-epidemiologica
Durata
28 giorni
Per tutta la durata dell’esposizione al rischio
Controlli di laboratorio
Test anti-HIV all’ingresso (baseline) e a tre mesi dalla fine della PPE.
Esami ematici secondo protocollo
Test anti-HIV, creatinina, HBsAg all’ingresso (basale) e ogni tre mesi
Follow up
Counseling iniziale, ad una settimana, alla fine della PPE e dopo tre mesi
Visite, counselling intensivo e valutazione tossicità ed aderenza ogni tre mesi
Principali criticità riscontrate
Aderenza, tempo di inizio e persistenza dei comportamenti a rischio
Aderenza, minore efficacia nelle donne
Principali criticità ipotizzate
Costi, persistenza dei comportamenti a rischio
[Profilassi pre e post-esposizione. V. Puro]
Costi e diversione di risorse, disinibizione dei comportamenti a rischio e IST,
tossicità, sviluppo di resistenze
HIV
% riduzione (95% CI)
iPrEx
MSM - Africa, Asia, America
2,499
44% (15%-63%)
Totali
Uomini
Donne
Placebo
TDF/FTC
64
36
N. infez.
N. infez.
Partners
PrEP
Coppie HIV- eterosessuali
sierodiscordanti - Africa
4,758 coppie (62% con
partner donna HIV-)
75%
(55-87%)
84%
(54-95%)
66%
(28-84%)
52
13
TDF2
Uomini e donne
eterosessuali - Africa
1,216 coppie (46% donne)
62%
(22-83%)
80%
(25-97%)
49%
(-21%-81%, NS)
24
9
FEMPrEP
Donne eterosessuali Africa
2,056
NS
35
33
VOICE
Donne eterosessuali - Africa
5.096
NS
61
60
Studio
Disegno
Data inizio
Paese
Popolazione
Regime/
schedula
Data fine
arruolamento
Link
PROUD
Aperto,
randomizzato
Novembre 2012
Regno Unito
500 MSM
TDF/FTC os/die
Novembre 2015
http://www.proud.mrc.ac.uk/
ANRS
IPERGAY
Randomizzato
controllato
doppio cieco
Gennaio 2012
Francia,
Montreal,
Berlino
1900 MSM
TDF/FTC os
Dicembre 2016
“a richiesta”
(peri-coitale vs placebo)
sembrano aver individuato un limite di viremia al di sotto
del quale la trasmissione non è più possibile (rischio zero).
La carica virale nelle secrezione genitali non corrisponde
necessariamente a quella ematica e la proporzione di soggetti con HIV RNA non rilevabile nel plasma, ma evidenziabile nelle secrezioni genitali, è estremamente variabile.
Inoltre, anche nei casi di viremia non rilevabile, dove una
pur bassa replicazione virale persiste, può essere evidenziato virus integrato nel DNA cellulare e possono verificarsi
fasi di maggiore carica virale spontanee o in associazione
con IST. Tali informazioni dovrebbero essere inserite nel percorso di counseling del soggetto esposto, al fine di ottenerne una informata e non condizionata espressione di
consenso o dissenso alla PPE.
In Italia, sono state elaborate specifiche Linee Guida
(http://www.inmi.it/progetto_IRAPEP.html) e l’utilizzo
della PPE è monitorato dal Registro Nazionale, coordinato presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive
“Lazzaro Spallanzani” di Roma e finanziato dal Ministero
della Salute: i dati relativi alle circa 1500 segnalazioni di
PPE sessuale sono disponibili su http://www.inmi.it/progetto_IRAPEP.html.
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
http://www.ipergay.fr/
“La somministrazione preventiva
di ARV in soggetti non infetti potrebbe
ridurre l’incidenza di nuove infezioni”
Profilassi pre-esposizione (PrEP)
Negli ultimi anni importanti evidenze da studi clinici randomizzati hanno evidenziato che la somministrazione preventiva di ARV in soggetti non infetti (PrEP) è in grado di
ridurre significativamente, ma non del tutto, l’incidenza di
nuove infezioni con una efficacia strettamente correlata all’aderenza al trattamento proposto (tabella 2). Risultati contrastanti sono emersi dagli studi in donne africane: elevate
efficacia nel prevenire la trasmissione sessuale ed aderenza
sono state evidenziate dallo studio Partners PrEP, mentre
basse efficacia ed aderenza hanno comportato il fallimento
degli studi VOICE e FEM-PrEP. Nella maggior parte degli
studi è stata utilizzata l’assunzione giornaliera per os di tenofovir 300 mg/emtricitabina, 200 mg comparata con placebo. Una riduzione di circa il 50% è stata osservata anche
in Tailandia in soggetti con abuso di sostanze per via ve-
Percorsi ragionati
HIV
N. di partecipanti
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Popolazione
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
B
Studio
Interazioni
farmacologiche
A
congress
report
Tabella 2. Sintesi dei risultati degli studi clinici condotti sulla PrEP “sessuale” utilizzando TDF/FTC per os a livello
mondiale (A) e degli studi in corso in Europa (B)
editoriale
17
highlights
Percorsi ragionati
HIV
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
18
nosa utilizzando il solo tenofovir come PrEP.
Non è noto se e quanto gli effetti evidenziati negli studi clinici (relativamente ad accettabilità ed aderenza, tossicità,
resistenze, disinibizione dei comportamenti e incidenza di
IST) possano mantenersi nel tempo in comunità diverse da
quelle incluse ed in condizioni “di campo”, notoriamente diverse da quelle di uno studio clinico. La prosecuzione degli
studi offrendo la PrEP in modo “aperto”, fornirà ulteriori dati
a riguardo. Permangono inoltre problemi etici, di costi e di
competizione con altre misure nella allocazione di risorse.
Nei prossimi anni saranno condotti diversi studi, anche ricorrendo a differenti schedule di somministrazione (assunzione intermittente/peri-coitale o intramuscolare long acting)
o combinazioni di farmaci (http://data.avac.org/OngoingPrEPTrials.aspx).
In Europa, sono stati avviati gli studi “Ipergay” in Francia
e “Proud” in Gran Bretagna rivolti a MSM ad alto rischio.
In Italia non sono state emanate indicazioni per l’utilizzo
della PrEP, né sono in corso specifici studi. Uno studio condotto attraverso la somministrazione di un questionario ai
medici infettivologi ha evidenziato una buona propensione
alla prescrizione della PrEP ed una forte richiesta di indicazioni da parte delle Autorità sanitario-scientifiche nazio-
Percorsi ragionati
“In Italia esistono Linee Guida
e Registro Nazionale delle PPE,
non sono state emanate indicazioni
per l’utilizzo della PrEP”
nali. Un questionario sulla propensione all’uso della PrEP in
MSM, somministrato in rete dall’associazione Plus onlus,
ha dimostrato che circa la metà dei 503 rispondenti non conosce la PrEP ma, sulla base delle informazioni fornite, il
65% la utilizzerebbe. Un particolare campo di applicazione della PrEP è, infine, rappresentato dall’utilizzo pericoitale ai fini concezionali (PrEP-C) nelle coppie
discordanti, in particolare come possibile alternativa alla
fecondazione assistita con “lavaggio dello sperma”.
Sulla base delle evidenze disponibili, sono state elaborate
specifiche raccomandazioni per il ricorso alla PrEP
(http://www.prepwatch.org/#guidance).
Vincenzo Puro
Istituto Nazionale per le Malattie Infettive,
Lazzaro Spallanzani, Roma
Riferimenti bibliografici:
1. Loutfy MR, Wu W, Letchumanan M, et al. Systematic Review of HIV Transmission between Heterosexual Serodiscordant Couples
where the HIV-Positive Partner Is Fully Suppressed on Antiretroviral Therapy. PLoS ONE 2013; 8:e55747.
2. Antinori A, Marcotullio S, Ammassari A, et al. Italian guidelines for the use of antiretroviral agents and the diagnostic-clinical management of HIV-1 infected persons. Update 2011. New Microbiol 2012 Apr; 35(2):113-59.
3. Benn P, Fisher M, Kulasegaram R, on behalf of the BASHH PEPSE Guidelines Writing Group Clinical Effectiveness Group. UK guideline for the use of post-exposure prophylaxis for HIV following sexual exposure (2011). Int J STD AIDS 2011; 22:695-708.
4. Puro V, De Carli G, Piselli P, et al. HIV incidence among men who have sex with men prescribed postexposure prophylaxis. AIDS
2012; 26:1581-1583.
5. Cohen SE, Liu AY, Bernstein KT, Philip S. Preparing for HIV pre-exposure prophylaxis: lessons learned from post-exposure prophylaxis. Am J Prev Med 2013; 44 (Suppl 2):S80-5.
6. Puro V, Palummieri A, De Carli G, et al. Attitude towards antiretroviral pre-exposure prophylaxis (PrEP) prescription among HIV specialists. BMC Infect Dis 2013; 13:217. doi:10.1186/1471-2334-13-217.
7. Corbelli GM. Breveglieri M. Mattioli S, et al. Would you use PrEP? Results from a National survey among MSM. New Microbiologica 2013; 36 (Suppl. 1):10-12.
8. Vernazza PL, Graf I, Sonnenberg-Schwan U, Geit M, Meurer A. Preexposure prophylaxis and timed intercourse for HIV-discordant
couples willing to conceive a child. AIDS 2011; 25:2005-8.
9. McCormack S, Fidler S, Fisher M, British HIV Association, British Association for Sexual Health and HIV: The British HIV Association/British
Association for Sexual Health and HIV Position Statement on pre-exposure prophylaxis in the UK. Int J STD AIDS 2012; 23:1-4.
10. World Health Organization. Guidance on oral pre-exposure prophylaxis (PrEP) for serodiscordant couples, men and transgender
women who have sex with men at high risk of HIV Recommendations for use in the context of demonstration projects. July 2012.
http://www.who.int/hiv/pub/guidance_prep/en/
[Profilassi pre e post-esposizione. V. Puro]
Percorsi ragionati
HIV
19
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
una lesione personale gravissima. In ambedue i casi il colpevole è punito a
querela della persona offesa. Se il colpevole ha agito a fine di cagionare il
contagio, si applicano le disposizioni degli articoli 583, 584 e 585.
2 Art. 22 della legge n. 194 del 1978: Il titolo X del libro II del codice penale è abrogato. Sono altresì abrogati il n. 3) del primo comma e il n. 5) del
secondo comma dell’articolo 583 del codice penale.
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
1 Art. 554 del Codice penale (Contagio di sifilide e di blenorragia): Chiunque, essendo affetto da sifilide e occultando tale suo stato, compie su taluno
atti tali da cagionargli il pericolo di contagio, è punito, se il contagio avviene,
con la reclusione da uno a tre anni. Alla stessa pena soggiace chi, essendo
affetto da blenorragia e occultando tale suo stato, compie su taluno gli atti preveduti dalla disposizione precedente, se il contagio avviene e da esso deriva
Le ipotesi criminose di chi causa
la trasmissione interumana
di malattie sessualmente trasmissibili
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Il delitto di contagio venereo, previsto dall’art. 554 della
legge penale1, è stato abrogato dalla legge n. 194 del
19782: l’ipotesi delittuosa faceva comunque riferimento alla
sola sifilide e blenorragia nel caso della loro trasmissione
interumana avvenuta a causa dell’occultamento dello stato
patologico. Le ipotesi sanzionate dalla legge penale non
erano situazioni di mero pericolo perché l’addebito di
colpa prevedeva l’avvenuto contagio (nel caso della sifilide) e, addirittura, la produzione di una lesione personale
gravissima (nel caso della blenorragia).
Nonostante l’avvenuta abolitio criminis operata da una
norma extra-penale, quale è quella sulla tutela sociale della
maternità e sull’interruzione volontaria della gravidanza, la
responsabilità giuridica di chi produce la trasmissione interumana di infezioni sessualmente trasmissibili permane tuttavia immutata, coinvolgendo, naturalmente, anche quelle
malattie non indicate dalla legge penale come ha giustamente rilevato la Corte di Cassazione (sentenza n. 44173
del 2008). La vicenda che ha mosso i Supremi Giudici è partita dal ricorso presentato da una donna sieropositiva per
HIV imputata del delitto di tentato omicidio per aver trasmesso l’infezione ad un uomo con il quale aveva avuto rapporti sessuali non protetti; in primo grado la donna era stata
condannata alla pena di 4 anni di reclusione oltre al risarcimento dei danni, anche se la sentenza era stata poi riformata dalla Corte di Appello del Tribunale di Bologna la
quale aveva ritenuto che nella condotta della stessa fosse
ravvisabile il “dolo eventuale” e, quindi, non la “colpa cosciente”. Nel respingere il ricorso presentato per Cassazione
i Supremi Giudici hanno motivato la loro decisione distinguendo questa diversa modalità espressiva della colpa: si è,
infatti, in presenza di dolo eventuale “quando l’agente, pur
non volendo l’evento, accetta il rischio che si verifichi come
risultato della sua condotta, comportandosi anche a costo di
determinarlo”; risponde, invece, a titolo “di colpa aggravata
- o colpa cosciente - l’agente che, pur rappresentandosi
l'evento come possibile risultato della sua condotta, agisca
nella ragionevole speranza che esso non si verifichi”. Dunque, è ravvisabile “il dolo eventuale nel caso in cui il verificarsi dell’evento si presenti come concretamente possibile,
mentre si verserebbe in ipotesi di colpa cosciente allorché la
verificabilità dell’evento costituisca una mera ipotesi
Interazioni
farmacologiche
“In caso di infezione sessualmente
trasmessa è necessario distinguere
il dolo eventuale dalla colpa cosciente”
congress
report
Sulle molte, ed ancora controverse, questioni poste dalla trasmissione interumana delle malattie sessualmente trasmissibili gli spunti in Letteratura sono molteplici. Essi si limitano,
tuttavia, a riconoscere l’importanza della strategia preventiva e ad affermare, dunque, l’esigenza di effettuare uno
strutturato counseling per favorire la comunicazione tra i
partner sessuali tenendo conto dell’esistenza di barriere
socio-culturali che possono impedire l’adozione di stili comportamentali adeguati (1, 2).
Poco discussi sono, invece, gli aspetti medico-giuridici
(anche perché diversi da Paese a Paese) riguardo a questioni di carattere generale: quale è la responsabilità giuridica della persona che, non avendo informato il partner
sessuale né avendo usato stili precauzionali preventivi, ha
provocato il contagio; quale è la posizione di garanzia assunta dal medico quando la persona rifiuta di informare il
partner della sua condizione clinica e/o di adottare stili di
vita adeguati per evitare il contagio.
highlights
Pubblichiamo un interessante contributo sulle prospettive e i risvolti medico-giuridici della comunicazione al paziente
della propria sieropositività: la seconda parte dell’articolo sarà disponibile sul numero 4 di ReAd Files.
editoriale
Le difficili e controverse questioni
poste dalla “partner-communication”
nelle malattie sessualmente trasmissibili
HIV
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
20
astratta”. Quando l’evento è in concreto possibile “si può
avere un elemento di prova che consenta di ritenere, in presenza anche di ulteriori elementi, che l’agente non solo si sia
concretamente rappresentato il rischio del verificarsi dell’evento, ma che lo abbia accettato, nel senso che si è determinato ad agire anche a costo di cagionare detto evento”.
In caso opposto “quando l’evento sia soltanto astrattamente
verificabile e non sia concretamente prevedibile, appare ben
difficile ascrivere lo stesso alla volizione dell’agente, sia pure
sotto il profilo della accettazione del rischio, non essendo la
verificabilità dell’evento percepita dalla coscienza dell’agente come concretamente realizzabile” perché “in siffatte
ipotesi il verificarsi dell’evento sembra, invero, il frutto di una
condotta trascurata e avventata, e, perciò, imprudente ed
ascrivibile, pertanto, alla categoria della colpa cosciente”.
Sulla base di ciò la Suprema Corte ha, dunque, ritenuto la
sussistenza del dolo eventuale perché la donna era a perfetta conoscenza della possibilità di trasmettere l’infezione
con il protrarsi della relazione sentimentale con la conseguenza che il suo comportamento è stato “perfettamente
consapevole del concreto rischio di infezione al quale esponeva il suo compagno - evento non solo concretamente possibile, ma altamente probabile con il protrarsi dei rapporti
sessuali - ed accettando il rischio del verificarsi dell’evento,
alla fine davvero verificatosi”.
Percorsi ragionati
“Il medico si trova tra l’obbligo
di mantenere il segreto
e di tutelare la salute collettiva”
E veniamo, ora, alla questione che attiene la liceità del medico di rivelare la sieropositività al partner sessuale
quando la persona rifiuta di informarlo e/o di adottare
quegli stili comportamenti preventivi necessari ad impedire
il propagarsi dell’infezione. L’obbligo di mantenere il segreto è, per il medico, un imperativo non solo etico (4) che,
come tale, trova pieno riscontro nel Codice di deontologia
medica (artt. 10, 11 e 12) ma anche giuridico: nello specifico, è la norma penale che individua due specifiche condotte delittuose punendo, rispettivamente, la rivelazione
del segreto professionale e la rivelazione (utilizzazione)
del segreto d’ufficio.
L’art. 622 della legge penale3 punisce la rivelazione del
segreto professionale: si tratta di un articolo di non semplice interpretazione in relazione ad alcune variabili che
attengono l’esercizio professionale, la portata del segreto
e, soprattutto, l’individuazione delle giuste cause di rivelazione che, a loro volta, sono o legali (giuridiche) o morali
(sociali) (7). Le prime, difficilmente codificabili pur potendo
essere ricondotte all’art. 103 del Testo Unico delle Leggi
sanitarie, sono invocate in circostanze nelle quali si prospetta la lesione di un bene che si valuta di valore superiore a quello che si tutela con il segreto; un siffatto bene è
in genere rappresentato dalla tutela della salute, sia individuale (di una terza persona), sia, ancor più, collettiva,
come indicato dall’art. 12 del Codice di deontologia medica. Le giuste cause legali (o giuridiche) identificano i doveri, che discendono da alcune precise norme di legge di
comunicare a specifiche Autorità determinati fatti. Si tratta,
in buona sostanza, delle segnalazioni obbligatorie alle
quali sono tenuti tutti i professionisti sanitari (referto e denuncia) e, ancora, delle notifiche delle malattie infettive,
delle certificazioni obbligatorie e delle denunce sanitarie;
va da sé che i dati comunicati attraverso questi strumenti di
segnalazione sono solo e soltanto quelli di carattere professionale richiesti o dalla normativa di riferimento che ne
specifica il contenuto o dalla apposita modulistica che deve
essere utilizzata.
Le giuste cause di rivelazione del segreto che derivano dal
diritto positivo sono, a loro volta, riferibili a tre fattispecie diverse in relazione alle norme che le identificano: le norme
imperative, quelle scriminative e, infine, quelle permissive.
Le norme scriminative sono rappresentate da quell’insieme di
regole generali che escludono la punibilità di un determinato fatto eliminandone all’origine l’antigiuridicità. Pertanto
non è penalmente perseguibile il professionista sanitario che
ha reso noto il segreto con il consenso del titolare o di chi ne
ha la legale rappresentanza (art. 50 c.p.); quando ricorra
il caso fortuito o la forza maggiore (art. 45 c.p.); quando la
rivelazione del segreto è stata prodotta mediante la violenza
(art. 46 c.p.); quando il professionista sanitario è caduto in
buona fede nell’errore (art. 47 c.p.) o vi è stato tratto da altrui inganno (art. 48 c.p.); quando ha agito esercitando un
3 Art. 622 C.p. (Rivelazione di segreto professionale): Chiunque, avendo
notizia, per ragione del proprio stato o ufficio, o della propria professione
o arte, di un segreto, lo rivela, senza giusta causa, ovvero lo impiega a
proprio o altrui profitto, è punito, se dal fatto può derivare nocumento, con
la reclusione fino a un anno o con la multa da lire sessantamila a un milione.
Il delitto è punibile a querela della persona offesa.
La posizione di garanzia del medico
[Le difficili e controverse questioni poste dalla “partner-communication” nelle malattie sessualmente trasmissibili. F. Cembrani]
HIV
Riferimenti bibliografici:
1. Trieu SL, Modeste N, Marshak H, Maschi MA, Bratton SI. Partner communication and HIV testing among US Chinese college students., in Am. J Salute Behay, 2010; 34 (3):362-363.
2. Sales JM, Lang DL, Di Clemente RJ, Latham TP, Wingood GM, Hardin JW, Rose ES. The mediating role of partner communication
frequency on condom use among African American adolescent females participating in an HIV prevention intervention, in Health
Psicology, 2012; 31(1);63-69.
3. Cattorini P, Bioetica. Metodo ed elementi di base per affrontare problemi clinici, (2001), Masson Editore, Milano.
4. Cembrani F. Riservatezza, segreto professionale, privacy, in Lavorare con la cronicità, Formazione, organizzazione, rete dei servizi, (2004), Carocci Faber Editore, Roma.
5. Cembrani F, Rodriguez D. Segreto, riservatezza, privacy, (2005), Corso di formazione a distanza. Azienda provinciale per i Servizi sanitari di Trento e Società “Sago” di Firenze.
6. Pagni A. I medici italiani conoscono il Codice deontologico? Professione. Cultura e pratica del medico d’oggi, (2007), 10, p.4-5.
7. Puccini C. Istituzioni di Medicina Legale, (1983), Casa Editrice Ambrosiana, Milano.
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
ostetriche e ogni altro esercente una professione sanitaria; d) gli esercenti
altri uffici o professioni ai quali la legge riconosce la facoltà di astenersi dal
deporre determinata dal segreto professionale. 2. Il giudice, se ha motivo
di dubitare che la dichiarazione resa da tali persone per esimersi dal deporre sia infondata, provvede agli accertamenti necessari. Se risulta infondata, ordina che il testimone deponga. […].
Azienda provinciale per i Servizi Sanitari di Trento
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
4 Art. 200 C.p.p. (Segreto professionale): 1. Non possono essere obbligati
a deporre su quanto hanno conosciuto per ragione del proprio ministero,
ufficio o professione, salvi i casi in cui hanno l’obbligo di riferirne all’autorità giudiziaria: a) i ministri di confessioni religiose, i cui statuti non contrastino con l’ordinamento giuridico italiano; b) gli avvocati, i procuratori
legali, i consulenti tecnici e i notai; c) i medici e i chirurghi, i farmacisti, le
Fabio Cembrani
Direttore Unità Operativa di Medicina Legale,
Interazioni
farmacologiche
formativa, comunque dovuta, nei confronti dell’Autorità
giudiziaria.
Tali differenze rendono ragione di una problematica non
ancora completamente risolta sul piano interpretativo che
si traduce nel seguente problema: se, relativamente all’informativa dovuta del reato-delitto perseguibile d’ufficio prevalga, per il professionista sanitario dipendente o
convenzionato, la qualifica giuridica di pubblico ufficiale
o di incaricato di pubblico servizio ovvero la natura sanitaria della sua prestazione d’opera. Se cioè, per quanto riguarda tale attività informativa doverosa, essa debba
riferirsi alla disciplina desumibile dagli artt. 361 e 362
c.p. o a quella dell’art. 365.
La questione non è solo speculativa ed è di estrema delicatezza se si considera che diverse sono le condizioni al
verificarsi delle quali è previsto l’obbligo di segnalazione
alla Autorità giudiziaria, che diverso è il contenuto delle
due modalità informative e che solo per quanto riguarda
il referto è prevista una deroga al verificarsi della quale il
professionista sanitario ha la facoltà di astenersi dalla comunicazione.
Continua -
congress
report
proprio diritto o un dovere impostogli da una norma di legge
o da un ordine legittimo della pubblica autorità (art. 51
c.p.); quando, infine, la rivelazione del segreto è avvenuta
in una situazione di necessità (art. 54 c.p.).
Le norme permissive si riferiscono, invece, alla facoltà riconosciuta ai professionisti sanitari di astenersi dal testimoniare su fatti coperti dal segreto professionale, tanto nei
procedimenti penali quanto in quelli civili, disciplinata dall’art. 200 del Codice di procedura penale4.
Le norme imperative sono, infine, quelle norme che obbligano il professionista sanitario a rendere noto il segreto
ad una Autorità costituita in forza di una specifica disposizione di legge; il riferimento è alle previsioni della legge
penale che individuano gli adempimenti di natura informativa all’Autorità giudiziaria che competono, rispettivamente, al pubblico ufficiale (art. 361), all’incaricato di
pubblico servizio (art. 362) ed all’esercente la professione
sanitaria (art. 365) identificandoli, alternativamente, nella
denuncia (nel caso in cui l’atto sia inoltrato da un pubblico
ufficiale o da una persona incaricata di pubblico servizio)
e nel referto (in caso di comunicazione proveniente da un
esercente una professione sanitaria).
Ben oltre le indicazioni tassonomiche, esistono sostanziali
differenze tra la denuncia ed il referto, pur all’interno di
un’ottica generale comune che è, in entrambi i casi, di in-
editoriale
21
highlights
Percorsi ragionati
HIV
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Interazioni
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l’epatite cronica C
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VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
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Percorsi ragionati
Condom come strategia
di profilassi
Un mondo senza AIDS
La metà degli studenti delle scuole secondarie USA dichiara di avere rapporti sessuali completi: di questi il 40%
non ha mai utilizzato un profilattico.
La mancata prevenzione è allarmante in sé ma soprattutto
in considerazione del fatto che, dei 20 milioni di nuove
diagnosi di malattia sessualmente trasmessa (MST) negli
USA, circa la metà sono a carico di soggetti tra i 15 e i
25 anni.
La metanalisi più condivisa stima intorno all’80% la riduzione di incidenza di infezione da HIV nelle coppie eterosessuali discordanti che utilizzino costantemente il
condom (Cochrane).
Vi sono invece meno dati relativi all’efficacia del condom
nella prevenzione della trasmissione di HIV nei rapporti
omosessuali maschili.
Tuttavia uno studio recente (CDC Atlanta) presentato al
CROI 2013, ha documentato una riduzione delle trasmissioni pari circa al 67%, in caso di costante uso del condom nei rapporti insertivi/recettivi con partner HIV+ noti.
Purtroppo in termini di probabilità di contrarre l’infezione,
non c’è alcuna differenza significativa tra un uso saltuario e la totale assenza di protezione e nel periodo di sorveglianza dello studio, meno del 40% dei soggetti
intervistati ha dichiarato un uso costante e corretto del
condom (dall’inizio alla fine dell’amplesso) nei rapporti
con un partner HIV+ noto.
Per vari motivi è più difficile quantificare l’efficacia del
condom nella prevenzione delle altre MST (differente modalità di trasmissione, anche attraverso la cute integra, e
studi meno numerosi e meno accurati rispetto a quelli disegnati per HIV), tuttavia è certo che la concomitante presenza di una MST aumenti sia la suscettibilità che la
possibilità di trasmettere HIV.
Esistono pochissimi dati sull’efficacia del condom femminile nella prevenzione di MST in conseguenza del suo uso
molto limitato.
I rari studi che confrontano come strategia preventiva
l’uso del condom maschile piuttosto che di quello femminile registrano, peraltro senza differenze significative,
una minore efficacia di quest’ultimo.
A differenza del condom maschile, generalmente in lattice naturale, quello femminile è più spesso prodotto con
materiale sintetico anallergico.
Il condom femminile è raccomandato in quei contesti a rischio nei quali il partner non possa o non voglia utilizzare un condom maschile.
Il concetto di “AIDS-free generation” è stato coniato durante la XIX
AIDS Conference di Washington 2012, definendo le speranze legate al successo della terapia e alle prospettive aperte delle nuove
strategie preventive. A completamento della sezione Percorsi ra-
Luca Meroni
III° Divisione di Malattie Infettive e Tropicali,
Ospedale L. Sacco, Università degli Studi di Milano
[Un mondo senza AIDS? La parola alle Associazioni]
Serve il coraggio per cambiare
Simone Marcotullio
Vice-Presidente Associazione Nadir Onlus, Roma
Un mondo senza AIDS è possibile? Sì, certamente, tuttavia occorre un impegno politico, sociale, culturale, economico e assistenziale a cui, in tutta franchezza, il mondo, nelle persone
dei suoi dirigenti, non è interessato. Le agenzie internazionali, come UNAIDS, hanno da tempo stabilito, per esempio,
delle road map per “azzerare le nuove infezioni”, così come
per diffondere la terapia antiretrovirale, oggi anche grande
strumento di prevenzione. Tuttavia esse vengono sistematicamente ignorate. Inoltre, gli sforzi del mondo scientifico nel
progettare e inventare un vaccino contro l’AIDS, per la maggior parte di matrice americana, sono stati quasi tutti fallimentari: in un mondo “normale”, si sarebbe preso atto del
fallimento “concettuale” delle strategie intraprese. In realtà,
sono ancora vigenti studi clinici e investimenti che verosimilmente porteranno ad un nulla di fatto. Non si ha il coraggio
di cambiare, drammaticamente, prospettiva, boicottando per
contro possibili strategie vaccinali alternative di stampo e origine differente. Sono evidentemente troppi gli interessi che
sottostanno a questa “mal politica”? Probabilmente sì.
Ricorso ed accesso al test: quali sono gli ostacoli ancora da affrontare? Ritengo che siano per la maggior parte legati allo
stigma che questa patologia si porta dietro. Uno stigma serpeggiante anche nella classe medica, che non consente una
“normalizzazione” di un possibile approccio di salute pubblica. Se la tutela della persone con HIV deve sempre essere
garantita, e su questo esistono ancora perplessità, è anche
vero che un approccio sinergico e complessivo può essere
tentato. Tuttavia, non si può procedere se non si interviene
drasticamente a monte su un piano culturale e dei diritti.
Molti scienziati ancor oggi tendono ad una visione poco “realistica e veritiera” in termini di infettività delle persone con
HIV, che di fatto, se in terapia antiretrovirale, oggi è praticamente inesistente. Inoltre, ha anche poco senso intervenire
con energia solo in termini di prevenzione secondaria (test
per HIV), se non si interviene con altrettanta enfasi in termini
di prevenzione primaria (uso del profilattico). I due aspetti
non possono essere scissi e uno di essi (il preservativo) risente
anche di un retaggio negativo culturale importante.
Percorsi ragionati
HIV
23
? La parola alle Associazioni
La nascita dell’idea di una AIDS free generation è legata
ad un momento storico nella lotta contro l’AIDS di forte ottimismo per i risultati ottenuti, che ancora oggi trova conferma a più livelli, sicuramente quello scientifico, ma
purtroppo meno sul piano politico e sociale. Gli strumenti
per fermare l’epidemia quindi ci sono ma possono essere
davvero efficaci solo se inseriti in un contesto di tutela dei
diritti della persone e di non discriminazione.
Quali sono i principali ostacoli? Sono ancora di tipo culturale ma purtroppo anche politico e sociale: la lotta all’HIV
sembra aver perso la priorità nell’agenda politica attuale,
malgrado il Ministro affermi il contrario. Inoltre mentre l’infezione da HIV si è trasformata da malattia mortale a patologia cronica e gestibile, l’atteggiamento mentale non è
cambiato di conseguenza: così pregiudizi e condizionamenti ideologici rendono ancora impossibile parlare correttamente di prevenzione e cura a tutti. La rivoluzione
scientifica c’è stata, ma è mancata quella culturale.
Update degli studi di PrEP: quali le riflessioni oggi? I risultati deludenti degli studi di profilassi pre-esposizione
VOICE e FEM-PrEP confermano il ruolo centrale dell’aderenza perché i farmaci ARV possano essere efficaci nel
prevenire l’acquisizione dell’infezione. È evidente che il
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Bisogna riuscire a “vedere” l’HIV
senza pregiudizi
Paolo Patanè
Past President Arcigay
Direi che un futuro senza AIDS deve essere necessariamente possibile e che il lavoro di tante persone in tutto il
mondo guarda in questa direzione. Forse andrebbe innanzitutto riformulata la domanda: è possibile un mondo senza
HIV? Io credo sia possibile ma, come per tutte le grandi
pandemie della storia, occorre comprendere le circostanze
ambientali, sanitarie, umane, sociali che ne hanno favorito
la diffusione, consolidando di fatto un’epidemia lenta ma
costante e per questo subdola e ingannevole.
HIV sembra non esserci o esserci di meno e, invece, c’è:
oltre 20 milioni di morti e decine di milioni di persone malate individuano numeri terribili e inequivocabili ma la cronicizzazione della malattia ha purtroppo favorito un
abbassamento della soglia di percezione del pericolo
HIV/AIDS. Finita la fase più cruenta, è crollata la paura
e oltre la paura non si è trovata la coscienza.
Il problema, però, non riguarda solo gli individui e gli atteggiamenti o le dinamiche individuali, ma coinvolge seriamente le responsabilità delle Istituzioni che a loro volta,
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Direttore Anlaids Notizie, membro European AIDS Treatment Group
Interazioni
farmacologiche
Giulio Maria Corbelli
trattamento da solo non basta per fermare l’epidemia ma
è uno strumento da inserire in una toolbox dalla quale ciascuno possa trovare le “proposte personalizzate su misura” per la prevenzione dell’infezione da HIV. Dobbiamo
però superare gli atteggiamenti ideologici che considerano la PrEP come una alternativa al profilattico o ad altri
metodi preventivi: tutti gli strumenti che si sono dimostrati
efficaci devono essere resi disponibili perché ciascuno
possa scegliere liberamente quelli che rispondono meglio
alle proprie esigenze.
congress
report
C’è stata una rivoluzione scientifica
ma non culturale
“Un futuro realizzabile solo con un
impegno globale in ogni campo sociale”
highlights
TASP in HIV: è oggi un’opzione realistica ed applicabile?
Sì, lo è: più che un opzione realistica direi che è uno strumento di prevenzione al pari degli altri esistenti. Preservativo, test e farmaci sono la terna che si deve però
innestare su un contesto socio-culturale adeguatamente
sensibilizzato. E su questo siamo lontanissimi.
La TASP, cioè trattamento come prevenzione, è un concetto
declinabile non solamente nel micro-contesto della persona, ma anche nel macro-contesto di salute pubblica.
L’applicabilità dipende soprattutto da un impegno politico
che, come già detto, oggi non è particolarmente importante.
editoriale
gionati abbiamo raccolto i pareri di alcuni rappresentanti delle
Associazioni di pazienti con HIV su questo ambizioso obiettivo,
sulle modalità per raggiungerlo e sugli ostacoli su questa strada,
che sappiamo ancora lunga.
HIV
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
24
finita la paura, spesso non hanno trovato la coscienza
delle giuste strategie di contrasto. La malattia si è cronicizzata favorendo di conseguenza l’ossidazione delle volontà politiche. In buona sostanza non basta “guardare”
l’HIV, occorre “vederlo”, e vederlo significa molte cose: ad
esempio scrutare senza pregiudizi il dato sociale e l'evoluzione dei comportamenti relazionali e sessuali per come
sono e non per come vorremmo mutarli.
Solo così si fa prevenzione reale perchè il primo approccio è oggettivo e dunque utile (guardo le cose per come
sono), il secondo è soggettivo e dunque inutile (guardo le
cose per come le vedo o le vorrei). Convivere con
l’HIV/AIDS è una necessità per molti pazienti ed è fondamentale renderlo possibile nel modo più sereno, assistito e
tutelato, ma chi vuole lottare contro l’HIV/AIDS sul piano
delle politiche non può rassegnarsi alla convivenza: deve
puntare alla soluzioni.
Cosa si muove per ottenere questo traguardo? Quali sono
le difficoltà principali? Come dicevo, la cronicizzazione
della malattia è frutto di un’evoluzione delle terapie e questo è un dato positivo. Il ridimensionamento della fase più
acuta è storicamente frutto, d’altra parte, anche di un’attenzione alla prevenzione, che purtroppo ha avuto bisogno della paura per affermarsi in una certa fase e che
oggi stenta a replicarsi in un contesto diverso, appunto
cronicizzato. Questo è un serio problema che si affronta
con sforzi di comunicazione e informazione nuovi, mirati
ai diversi target e seri.
Se sul piano del contrasto/contenimento appare decisiva
una strategia costruita su prevenzione-nuove terapie-coinvolgimento delle Associazioni di pazienti-attenzione ai fattori sanitari e sociali, sul piano delle soluzioni restano
decisive le volontà politiche e la capacità di sostegno alla
ricerca. La ricerca sta facendo sforzi notevoli in rapporto
alle risorse disponibili e questa considerazione apre molto
concretamente la questione degli “ostacoli” e dunque delle
soluzioni. Si è calcolato che, se entro il 2015 la spesa sanitaria dei 60 paesi più poveri del mondo potesse essere
aumentata dagli attuali 13 dollari a 38 dollari pro capite,
si potrebbero salvare almeno 10 milioni di vite. Proviamo
allora a immaginare un investimento poderoso sulla ricerca
per una generazione HIV/AIDS free.
Per realizzarlo occorrerebbero tre condizioni: che fosse
su scala globale ad opera dei maggiori Paesi del pianeta;
che fosse possibilmente coordinato; che spostasse finalmente risorse all’interno dei bilanci dei rispettivi paesi
[Un mondo senza AIDS? La parola alle Associazioni]
Percorsi ragionati
“Chi vuole oggi lottare contro
l’HIV/AIDS deve puntare non solo
alla medicalizzazione ma a soluzioni
che modifichino i comportamenti”
verso questo obiettivo. Ma esiste una condizione “madre”,
ovvero la volontà politica di ridefinire le priorità strategiche e, quindi, di spesa. Le malattie infettive sono sempre
più ritenute una “minaccia” convenzionale alla sicurezza
ed è un dato di fatto che gli apparati militari e le economie hanno subìto seri indebolimenti nelle aree del mondo
colpite dall’HIV/AIDS.
Già nel 2000 il presidente USA definì l’HIV/AIDS una minaccia per la sicurezza nazionale e questo tipo di consapevolezza può forse incidere sulla determinazione politica
e, quindi, sulle risorse da investire, sulla ricerca e, infine,
sulle soluzioni.
Al di qua di questo nuovo confine, individuato dalla ridefinizione del “problema” HIV/AIDS, vi sono tutti gli ostacoli dati dalla sottovalutazione politica. Al di là siamo
nell’orizzonte della generazione HIV/AIDS free.
Strategia TASP in HIV: è oggi un’opzione realistica ed applicabile? Confesso di essere perplesso a riguardo. Non
sussiste nessun dubbio sulle possibilità che derivino dalla
ricerca sia nel campo della terapia come anche della prevenzione, ma nel caso dell’HIV mi sembra che tutta la Letteratura scientifica stia confermando l’incidenza di
numerosi fattori sociali, ad esempio, nella diffusione di
comportamenti “compulsivi” e, quindi, facilmente a rischio, come anche la rilevanza degli stessi fattori sociali
nella prevenzione e nella cura.
Intendo dire che la prevenzione dell’HIV ha delle peculiarità sempre più evidenti, che passano attraverso dinamiche non solo mediche ma largamente di tipo sociale.
Non è la medicalizzazione di tutto la soluzione, anzi rischia di aggirare l’ostacolo delle soluzioni più difficili ma
proprio per questo più profonde e durature: quelle che incidono sui comportamenti perchè incidono sulla cultura,
attraverso la formazione e l’informazione.
Torniamo al punto di prima: l’HIV/AIDS si sconfigge “vedendolo” e temo che l’assunzione di un farmaco vita natural durante, a fini preventivi, possa essere anche utile in
alcuni casi ma troppo instabile e incompleta come “chiave
di lettura” di quello che l’HIV/AIDS è, e del perchè lo è.
26
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
“L’infezione da HBV occulta, pur
definita da inibizione di espressione
genica e replicazione virale, è trasmissibile e può riattivare con esito fatale”
[L’infezione da HBV occulta. G. Raimondo]
• (b) data la potenziale reversibilità dei meccanismi che
sottendono l’inibizione della replicazione virale, una
condizione di immunosoppressione (per patologie e/o
chemio-immuno-terapia) può determinare la riattivazione dell’OBI con ricomparsa del profilo sierologico
di un’infezione produttiva e sviluppo di epatite acuta
che può avere esito fatale (tabella 1) (3, 6).
• (c) numerosi studi ed una recente metanalisi indicano
che OBI possa favorire la progressione della fibrosi
epatica, in particolare nei pazienti infettati da HCV
(che rappresentano la categoria di soggetti con la più
alta prevalenza di HBV occulto) (7, 8).
• (d) come confermato da una recente metanalisi, OBI
svolge un ruolo pro-oncogenetico sia con meccanismi
indiretti (favorendo lo sviluppo di cirrosi) che diretti (integrazione nel genoma dell’ospite, sintesi di proteine
pro-oncogene) (3, 9).
Figura 1. Possibili implicazioni cliniche dell’infezione
occulta da HBV
Trasmissione dell’infezione da HBV
(Emotrasfusione, trapianto di fegato)
Sviluppo di HCC
• (a) l’HBV, anche nella sua forma occulta, è trasmissibile ed in grado di determinare le classiche forme di
malattia epatica HBsAg positiva negli individui così infettati. Tale trasmissione è verosimilmente la principale
causa dei residui, rari casi di epatite B legati alle emotrasfusioni (4). In caso di trapianto di fegato, se l’organo del donatore presenta infezione occulta, il
rischio che il ricevente sviluppi un’infezione cronica B
“tipica” è particolarmente alto, tanto che viene effettuata profilassi anti-HBV nei soggetti riceventi di organi
da donatori anti-HBc positivi (5).
Infezione occulta
da HBV
Progressione della malattia epatica
(immunosoppressione)
highlights
L’infezione occulta da virus dell’epatite B (HBV) è definita
come la persistenza a lungo termine di genomi virali nel
tessuto epatico (ed in alcuni casi anche nel siero) in soggetti negativi per l’antigene di superficie di HBV (HBsAg),
con o senza la presenza di marcatori sierologici di pregressa infezione, (specificamente, anticorpi anti-HBsAg
e/o anti-antigene core di HBV, anti-HBc) (1).
L’infezione B occulta (OBI) è solitamente legata ad una
forte inibizione dell’espressione genica e dell’attività replicativa del virus e, solo in una minoranza di casi, ad infezione sostenuta da forme virali geneticamente mutate
che non sono riconosciute dai test utilizzati per la diagnostica di routine (1-3).
Le cause dell’inibizione di HBV non sono ancora del tutto
chiarite, sebbene sia verosimile che la risposta immune
dell’ospite e meccanismi epigenetici cellulari giochino un
ruolo fondamentale (3).
L’infezione occulta da HBV è un’entità che presenta una
diffusione mondiale, anche se i dati di prevalenza disponibili in varie categorie di soggetti sono spesso contrastanti a causa della differente sensibilità e specificità delle
tecniche utilizzate per la sua rilevazione nei vari studi.
La rilevanza clinica dell’OBI può essere schematicamente
raggruppata in quattro principali tematiche (figura 1):
(a) trasmissione dell’epatite B; (b) riattivazione dell’infezione da HBV; (c) fattore favorente la progressione verso
la cirrosi di epatopatie croniche associate ad altre cause
di danno epatico; (d) fattore favorente lo sviluppo di HCC.
Riattivazione di HBV
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
L’infezione da HBV occulta
U.O.C. di Epatologia Clinica e Biomolecolare,
Azienda Ospedaliera Universitaria
di Messina
CHOP, R-CHOP
Linfoma di Hodgkin
R-FND
Mieloma multiplo
VAD, temozolomide
Leucemia acuta mielo-monoblastica
Rituximab
Leucemia linfatica cronica
Adalimumab, tocilizumab
Trapianto di cellule staminali emopoietiche
Abatacept, infliximab
Trapianto di fegato
Etanercept
Trapianto di midollo osseo
Corticosteroidi
Trapianto di rene
Methotrexate
Infezione da HIV
Leflunomide, bucillamina
Artrite reumatoide
Acido valproico
Glioblastoma
Romidepsin
ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina
BEAM: carmustina, etoposide, citarabina, melphalan
CHOP: ciclofosfamide, adriamicina/doxorubicina, vincristina, prednisone
R-CHOP: rituximab e CHOP
R-FND: rituximab, fludarabina, mitoxantrone, desametasone
VAD: vincristina, adriamicina, desametasone
Riferimenti bibliografici:
1. Raimondo G, Allain JP, Brunetto M, et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2008; 49:652-657.
2. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis. 2002; 2:479-486.
3. Raimondo G, Caccamo G, Filomia R, et al. Occult hepatitis b virus infection. Seminars in Immunopathology 2013; 35:39-52.
4. Hollinger FB. Hepatitis B virus infection and transfusion medicine: science and the occult. Transfusion 2008; 48,1001-1026.
5. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Burroughs AK. Liver grafts from anti-hepatitis B core positive donors: a systematic review. J.
Hepatol. 2012; 52,272-279.
6. Marzano A, Angelucci E, Andreone, et al. Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig. Liver Dis.
2007; 39;397-408.
7. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito, et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. N. Engl.
J. Med. 1999; 341;22-26.
8. Covolo L, Pollicino T, Raimondo G, Donato F. Occult hepatitis B virus and the risk for chronic liver disease: A meta-analysis. Dig
Liver Dis. 2013; 45:238-44.
9. Shi Y, Wu YH, Wu W, et al. Association between occult hepatitis B infection and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int., 2012; 32;231-240.
10. Squadrito G, Cacciola I, Alibrandi A, et al. Impact of occult hepatitis B virus infection on the outcome of chronic hepatitis C. J Hepatol 2013, Jun 7. pii: S0168-8278(13)00376-0. doi: 10.1016/j.jhep.2013.05.043. [Epub ahead of print]
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
editoriale
ABVD, BEAM
Percorsi ragionati
HIV
Neoplasie ematologiche
Linfoma Non-Hodgkin
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Terapie
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Giovanni Raimondo
Condizioni cliniche
Interazioni
farmacologiche
Infine, in un nostro recentissimo studio osservazionale di coorte, condotto su 98 pazienti con epatite cronica C testati a suo
tempo per OBI e seguiti per un tempo mediano di 11 anni, i soggetti OBI positivi sono
risultati a maggior rischio sia di sviluppare
HCC che scompenso epatico, con una sopravvivenza significativamente inferiore rispetto ai soggetti OBI negativi (10).
Tabella 1. Condizioni cliniche e trattamenti terapeutici cui sono
stati associati casi di riattivazione dell’infezione occulta da HBV
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congress
report
“L’infezione da HBV occulta
può favorire la progressione
della fibrosi epatica
e ha un ruolo
pro-oncogenetico”
VIRUS EPATITICI
highlights
Percorsi ragionati
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VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
highlights
congress
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Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Il virus dell’epatite E:
un nuovo protagonista?
L’epatite E è causata da un piccolo virus (27-34 nm), sprovvisto di envelope, a singola elica di RNA con polarità positiva, che appartiene al genere Hepevirus, famiglia delle
Hepeviridae. Il genoma dell’HEV ha una lunghezza di
circa 7.2 Kb e contiene tre Open Reading Frame (ORF)
parzialmente sovrapposte.
E’ stato identificato un unico sierotipo di HEV per i mammiferi e quattro genotipi maggiori: il genotipo 1 causa vaste
epidemie veicolate dall’acqua in Asia e Africa, mentre il genotipo 2 è meno diffuso e geograficamente confinato al Messico e in alcune aree dell’Africa (Ciad e Nigeria); entrambi
infettano l’uomo. Il genotipo 3 è presente nei Paesi industrializzati (Europa, USA) mentre il genotipo 4 è stato isolato per lo più in Cina e Giappone e, più recentemente, in
Europa. I genotipi 3 e 4 sono presenti nei maiali, nei cinghiali e nei cervi e possono infettare l’uomo come ospite accidentale; pertanto si ritiene che sia HEV3 sia HEV4 abbiano
un’origine zoonotica.
L’epatite virale di tipo E è un problema di sanità pubblica
per lo più nei Paesi in via di sviluppo, dove si verificano
sia casi sporadici sia vaste epidemie veicolate dall’acqua
in grado di causare un elevato numero di casi di malattia
e decessi, specialmente nelle donne gravide.
Vaste epidemie di epatite E che hanno coinvolto decine di
migliaia di casi sono state riportate in Asia, Africa, America
centrale e Medio Oriente, dove le condizioni igienico-sanitarie sono scarse. Tali epidemie, sostenute primariamente
da HEV1 in Asia e, meno frequentemente, da HEV2 in
Africa e Messico, sono principalmente trasmesse da acqua
contaminata, soprattutto in seguito a grandi piogge e alluvioni (tabella 1).
“Nei paesi in via di
sviluppo l’epatite E
è un problema
di sanità pubblica,
nei paesi
industrializzati
sono in aumento
i casi sporadici”
Variabilità epidemiologica
In Paesi non endemici come Europa, Australia, Nuova Zelanda, Giappone e USA, l’epatite E è generalmente diagnosticata in viaggiatori di ritorno da aree endemiche,
anche se in anni recenti è stato segnalato un numero crescente di casi sporadici in pazienti senza esperienza in
Paesi endemici (tabella 2).
Mentre i casi di infezione da HEV legati ai viaggi sono
generalmente causati dal genotipo 1, i casi autoctoni sono
causati dal genotipo 3 e, anche se in misura minore, dal
genotipo 4.
Una controversa caratteristica epidemiologica dell’epatite
E nei Paesi industrializzati riguarda l’elevata prevalenza di
anticorpi anti-HEV nella popolazione sana rispetto alla
bassa incidenza di malattia osservata. Ad esempio, nonostante la prevalenza in USA di anti-HEV sia del 21%,
nello stesso Paese vengono riportati solo pochi casi di epatite E ogni anno.
La prevalenza di anti-HEV in donatori di sangue in Europa
è di circa il 7%, con picchi che superano il 16% nel sudovest della Francia. La variabilità di questi dati potrebbe
essere legata alla diversa sensibilità e specificità dei test
sierologici in commercio, oppure al fatto che i genotipi 3
e 4 sembrano essere meno patogeni e perciò più inclini a
causare infezioni asintomatiche.
Nei Paesi endemici l’epatite E sostenuta dai genotipi 1 e
2 è, di solito, una malattia autolimitante con normalizzazione delle ALT e risoluzione dei sintomi in poche settimane.
Nel corso di epidemie è stato osservato un elevato tasso di
mortalità nelle gravide (15-20%), specialmente se l’infezione
Tabella 1. Caratteristiche epidemiologiche e cliniche dell’epatite E nei Paesi
in via di sviluppo
Trasmissione per via feco-orale
Vaste epidemie causate dall’acqua contaminata e casi sporadici sostenuti da HEV1 e in modo minore da HEV2
Elevato tasso di infezione in individui tra i 15 e i 35 anni di età
Infezioni secondarie poco frequenti
Tasso di mortalità tra 0.2-4%
Elevati tassi di mortalità nelle donne gravide (15-20%)
Infezioni croniche: non riportate
[Il virus dell’epatite E: un nuovo protagonista? L. Romanò, A.R. Zanetti]
VIRUS EPATITICI
contro l’epatite E, uno dei quali ha recentemente ricevuto
l’autorizzazione all’uso in Cina.
La disponibilità di vaccini sicuri ed efficaci rende l’introduzione della vaccinazione possibile, specialmente nei
Paesi in via di sviluppo dove i tassi di morbosità e mortalità associati all’HEV sono elevati. Nei Paesi industrializzati la vaccinazione potrebbe essere raccomandata ai
viaggiatori in aree endemiche, ai soggetti con malattia
cronica del fegato, a chi è in attesa di trapianto e a coloro
che si espongono al virus per rischio professionale.
Luisa Romanò,
Alessandro R. Zanetti
Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute,
Università degli Studi di Milano
Riferimenti bibliografici:
1. Aggarwal R, Jameel S. Hepatitis E. Hepatology 2011; 54: 2218-26.
2. Dalton HR, Bendall R, Ijaz S, Banks M. Hepatitis E: an emerging infection in developed countries. Lancet Infect Dis 2008;
8:698-709.
3. Hoofnagle JH, Nelson KE, Purcell RH. Hepatitis E. New Engl J Med 2012; 367:1237-44.
4. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008;
358:811-7.
5. Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al. Hepatitis E. Lancet 2012; 379:2477-88.
6. Meng XJ. From barnyard to food table: The omnipresence of hepatitis E virus and risk for zoonotic infection and food safety.
Virus Res 2011; 161:23-30.
7. Romanò L, Paladini S, Tagliacarne C, et al. Hepatitis E in Italy: a long-term prospective study. J Hepatol 2011; 54:34-40.
8. Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356:895-903.
9. Zanetti AR, Schlauder GG, Romanò L, et al. Identification of a novel variant of hepatitis E virus in Italy. J Med Virol 1999;
57:356-60.
10. Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomized, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:895-902.
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
viene contratta nel terzo trimestre. Non sono mai stati riportati casi di infezione cronica sostenuta da HEV1 e HEV2.
Tuttavia, nel 2008 in Francia sono state riportate, per la
prima volta, infezioni persistenti da HEV di genotipo 3 in
trapiantati d’organo in trattamento immunosoppressivo.
Questa evidenza è stata successivamente confermata in
pazienti immunocompromessi sottoposti a terapia oncologica e in soggetti infetti da HIV.
Nei Paesi industrializzati sono state, infine, descritte diverse manifestazioni extraepatiche associate all’infezione
da HEV, inclusa artrite, pancreatite e anemia aplastica,
sindrome di Guillain-Barré, paralisi di Bell, neuropatia periferica, atassia e confusione mentale.
L’epatite E è attualmente prevenibile mediante vaccinazione. Sono stati sperimentati due vaccini ricombinanti
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Infezione cronica: riportata in pazienti immunocompromessi
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Origine zoonotica (trasmissione alimentare)
HEV3 è associato a manifestazioni neurologiche ed extraepatiche
Interazioni
farmacologiche
Casi sporadici nei viaggiatori
Casi autoctoni sostenuti da HEV3 o HEV4 (principalmente Cina e Giappone)
“Vaccini sicuri
ed efficaci aprono
alla possibile
immunizzazione
nei paesi con alti
tassi di morbosità
e mortalità”
congress
report
Tabella 2. Caratteristiche epidemiologiche e cliniche dell’epatite E nei Paesi
industrializzati
29
highlights
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
30
Percorsi ragionati
I virus sono entità extracellulari che trasportano un acido
nucleico da una cellula ad un’altra (1). Si organizzano
in una particella ricoperta da un capside proteico (virione). I virus umani possiedono genomi di oltre 5000
nucleotidi, a DNA o RNA lineare in singola o doppia catena, da cui esprimono da uno a varie centinaia di geni.
Si credeva fino agli anni ‘70 che i virus fossero l’ultimo
gradino della scala biologica. La scoperta nel 1977 del
virus dell’epatite D (HDV) (2) ha, invece, rivelato l’esistenza di un agente infettivo dell’uomo dalle caratteristiche insolite, diverse da quelle dei virus noti.
L’HDV infetta solo i portatori di HBsAg e richiede per il
suo ciclo biologico la presenza obbligatoria del virus
dell’epatite B (HBV).
Possiede un genoma di circa 1700 nucleotidi (3), ben
più piccolo del genoma dei virus animali; esso codifica
per un’unica proteina di 200 aminoacidi. In vivo l’RNA
assume forma a bastoncello per l’appaiarsi delle molte
basi complementari nell’ambito della sua sequenza circolare (figura 1).
L’HDV si assembla in un virione, tuttavia non usa un capside proprio (che è incapace di codificare) ma si appropria dell’HBsAg fornito dall’HBV; invero il rifornimento
del mantello di HBsAg necessario per proteggere il genoma e penetrare negli epatociti, è l’unica risorsa di cui
Figura 1. Conformazione dell’HDV RNA al microscopio elettronico; A lineare a bastoncello in vivo;
B circolare dopo denaturazione
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Il virus dell’epatite D: alla frontiera fra
il mondo vegetale e quello animale
A
B
l’HDV ha bisogno dal partner virale.
Replica con un meccanismo cosiddetto di “rolling-circle”,
ignoto al mondo cellulare, in cui il genoma nascente si
srotola come filamento multimerico lineare sull’antigenoma circolare (4).
L’RNA è troppo piccolo per provvedersi di funzioni replicative autonome e viene replicato dalle RNA polimerasi cellulari; poichè queste ultime accettano di regola
solo stampi a DNA, è verosimile che la formazione a bastoncello in cui si addensa in vivo il genoma virale, inganni le RNA polimerasi cellulari che lo riconoscono
come un DNA a doppia elica (5).
La catena multimerica lineare di RNA viene organizzata
in genoma infettivo dalla funzione più singolare dell’HDV; nel genoma e nell’antigenoma sono presenti due
sequenze di meno di 100 nucleotidi capaci da sole,
senza l’intervento di funzioni proteiche, di tagliare l’RNA
multimerico in catene lineari di lunghezza genomica e
di legarle poi nella sequenza circolare infettiva (6).
Per queste caratteristiche, i segmenti autocatalitici dell’RNA virale si qualificano come ribozimi, molecole di
RNA che contengono in se stesse l’informazione genetica ed una funzione enzimatica (7); ribozimi non sono
stati identificati in virologia animale.
Mentre la scoperta dell’HDV portava scompiglio nella
tassonomia dei virus animali, si consolidava negli anni
‘70-’80 l’ipotesi dell’esistenza nel regno vegetale di
agenti infettivi subvirali a RNA di dimensioni ridotte e
proprietà elementari. Nel 1967 Diener identifica in un
RNA di 359 nucleotidi l’agente infettivo che causa l’affusolamento dei tuberi delle patate (potato spindle tuber
disease) (8).
Questo agente infettivo è il prototipo dei viroidi, una famiglia di RNA infettivi che rappresenta il grado più
basso nella scala biologica, almeno in termini di complessità genomica (9); i viroidi sono RNA circolari nudi,
di non più di 200-400 basi che replicano attraverso un
meccanismo di “rolling-circle” ed esprimono ribozimi es-
“HDV è un viroide, ha caratteristiche
diverse dagli altri virus e necessita
di HBV per replicare”
[Il virus dell’epatite D: alla frontiera fra il mondo vegetale e quello animale. M. Rizzetto]
Grandezza genomica
I valori sono espressi in basi di RNA per il fago MS2, HDV e viroidi.
Sono approssimativi ed espressi in paia di basi DNA per tutti gli altri
genomi. La linea orizzontale separa gli organismi cellulari dagli agenti
virali e subvirali.
- Arabidopsis thaliana (arabette comune): la prima pianta di cui è stato
sequenziato l’intero genoma.
- Triticum aestivum: grano tenero
Adattata da Flores R et al., Seminars in Liver Disease 2012
senziali al loro ciclo replicativo (10), non codificano per
alcuna proteina, nondimeno causano malattie economicamente rilevanti in vari vegetali fra cui le patate, il pomodoro, la vite e gli agrumi.
Oltre ai viroidi, si sono evoluti nei vegetali anche gli
RNA satelliti. Si tratta ancora di minuti RNA, di dimen-
HDV: un fossile molecolare?
Come è originato l’HDV? Vale la regola che le strutture
più semplici sono le più antiche. I viroidi hanno origine
molto remota, sono verosimilmente dei fossili viventi di
Tabella 1. Analogie fra HDV, viroidi, RNA satelliti delle piante e virus umani a RNA
Dimensioni
(in nucleotidi)
Struttura
Viroidi
< 400
RNA satelliti
< 800
HDV
1700
Virus
> 5000
Circolare
Circolare
Circolare
Lineare
Complementarietà
intramolecolare
+
+
+
-
Capside
Dipendenza da
altro virus
Traslazione RNA
-
+*
+
+*
+
+
-
-
-
+
+
piante
*capside fornito da virus “helper”
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
uomo
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Prione 769
Viroide più
piccolo 246
sioni poco superiori ai viroidi, che rappresentano
l’estremo del parassitismo biologico; non codificano per
proteine ma si provvedono di un capside appropriandosi
dei prodotti genomici di un altro virus con cui non hanno
relazione genetica (11).
L’HDV si pone per le sue caratteristiche alla frontiera fra
il mondo virale degli animali ed il mondo subvirale dei
vegetali (9, 12) (figura 2).
Come i viroidi è una struttura a RNA circolare e replica
attraverso un meccanismo di “rolling circle” promosso
da un ribozima proprio. Come gli RNA satelliti è in dipendenza obbligatoria da un virus maturo geneticamente diverso (l’HBV) che gli fornisce il capside.
A differenza dei viroidi, ma in analogia con i virus animali, è capace di codificare, sia pure per una sola minuscola proteina (tabella 1).
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Poxvirus 350.000
Adenovirus 35.000
Fago MS2 3.500
HDV 1.679
“L’RNA di HDV presenta somiglianze
con i viroidi e con i virus animali,
la sua origine risale verosimilmente
ad un’epoca prebiotica
in cui predominavano gli RNA”
Interazioni
farmacologiche
Triticum
aestivum
Homo
sapiens 16.000.000.000
Arabidopsis 3.300.000.000
Saccharomyces thaliana
Escherichia cerevisiae 115.000.000
Mycoplasma coli 12.500.000
genitalium 4.650.000
580.000
31
congress
report
Figura 2. La scala delle grandezze genomiche
VIRUS EPATITICI
highlights
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
“L’approfondimento dei meccanismi
replicativi di HDV e degli RNA
simil-viroidi aprirà la strada a nuovi
studi in campo patogenetico”
un’epoca prebiotica dominata dall’RNA (13); gli RNA
prebiotici contenevano nella stessa molecola l’informazione genetica e la funzione catalitica che si sono poi differenziate con l’evoluzione nel DNA e nelle proteine.
L’HDV è probabilmente evoluto da un RNA autonomo
che ha catturato un RNA messaggero codificante per
una proteina come l’antigene HD (12); la simbiosi con la
proteina deve avergli provveduto un vantaggio evolutivo.
Percorsi ragionati
L’HDV è l’unico in patologia umana o solo il primo di
una classe di agenti infettivi ancora da scoprire?
Recenti analisi bioinformatiche confortate da evidenza
biochimica suggeriscono che ribozimi simili a quello dell’HDV siano espressi lungo tutto l’albero della vita; sono
stati identificati nelle zanzare, nel riccio di mare, nelle
lamprede, nelle formiche (14, 15).
L’ispirazione alla ricerca ed al progresso in patologia
umana potrebbe venire da aree biologiche molto remote...
Mario Rizzetto
SCDU Gastroenterologia,
AO Città della Salute e della Scienza
di Torino
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
32
Riferimenti bibliografici:
1. Harrison SC. Principles of virus structure in: Virology, seconda edizione. Editori: B.N. Fields, D.M. Knipe; Raven Press. New
York 1990 pag. 37-61.
2. Rizzetto M, Canese MG, Arico S, et al. Immunofluorescence detection of a new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to the hepatitis B virus in the liver and in the serum of HBsAg carriers. Gut 1977; 18:997-1003.
3. Rizzetto M, Hoyer B, Canese MG, et al. Delta agent: Association of delta antigen with hepatitis B surface antigen and RNA
in serum of delta-infected chimpanzees. Proc Natl Acad Sci USA 1980b; 77:6124-6128.
4. Taylor JM. Chapter 3. Replication of the hepatitis delta virus RNA genome. Adv. Vir. Res 2009; 74:103-121.
5. Chang J, Nie X, Chang HE, et al. Transcription of hepatitis delta virus RNA by RNA polymerase II. J Virol 2008; 82:1118-1127.
6. Wu, H.-N., Y.-J. Lin, F.-P. Lin, et al. 1989. Human hepatitis δ virus RNA subfragments contain an autocleavage activity. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 86:1831-1835.
7. Been MD. HDV ribozymes. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 307:47-65.
8. Diener TO, Raymer WB. Potato spindle tuber virus: a plant virus with properties of a free nucleic acid. Science 1967; 158:378-381.
9. Flores R, Ruiz-Ruiz S, Serra P. Viroid and Hepatitis Delta Virus. Seminars in Liver Disease 2012; 32:201-210.
10. Flores R, Gas M-E, Molina-Serrano D, et al. Viroid replication: rolling-circles, enzymes, and ribozymes. Viruses 2009; 1:317-334.
11. Hu CC, Hsu YH, Lin NS. Satellite RNAs and Satellite Viruses of Plants. Viruses 2009; 1:1325-1350.
12. Taylor J, Pelchat M. Origin of hepatitis delta virus. Future Microbiol 2010; 5:393-402.
13. Diener TO. Circular RNAs: relics of precellular evolution? Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:9370-9374.
14. Webb CH, Lupták A. HDV-like self-cleaving ribozymes. RNA Biol 2011; 8:719-27.
15. Webb C-HT, Riccitelli NJ, Ruminski DJ, Luptak A. Widespread occurrence of self-cleaving ribozymes. Science 2009; 326:953.
[Il virus dell’epatite D: alla frontiera fra il mondo vegetale e quello animale. M. Rizzetto]
33
Nuove terapie
(n= 143)
“Presentati i risultati
degli studi SILEN-C1 e C2
su pazienti con genotipo
HCV1 non cirrotici”
120 mg QD/LI
(n= 169)
No
mRVR
* Faldaprevir 120 mg QD + PR
Settimane
24
Peg-IFN/RBV
Follow up
Peg-IFN/RBV
Follow up
48
72
*Fase di induzione (lead-in period, LI) di 3 giorni con Peg-IFN alfa-2a (180 ug/settimana)+RBV
(1,0/1,2 mg/giorno); Randomizzazione 1:1 con mRVR a 24 settimane vs 48 settimane con
Peg-IFN/RBV (PR)
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Sono state presentate le conclusioni degli studi SILEN-C1 e
92%; la risposta è stata simile nei pazienti trattati per 24
SILEN-C2 (1, 2), i due studi di triplice terapia con Peg-IFN
settimane ed in quelli trattati per 48 settimane.
(P) + ribavirina (R) alle dosi standard, insieme a faldapreNello studio SILEN-C2 sono stati arruolati 290 pazienti,
135 null-responder a P + R (calo viremico < 1 log10 in tevir (F), un inibitore peptidomimetico della NS3/4A proteasi
rapia) e 104 partial responder (calo viremico ≥ 1 log10, la
dell’HCV, attivo contro il genotipo 1, 4, 5 e 6 del virus. In
viremia tuttavia è rimasta sempre determinabile in terapia).
entrambi gli studi sono stati arruolati solo pazienti non cirLe due tipologie di pazienti sono state randomizzate
rotici, con HCV genotipo 1.
2:1:1 a ricevere P + R + F 240 mg una volta al giorno per
In alcuni sottogruppi degli studi è stata introdotta prima
48 settimane, preceduta da LI (1) o senza LI (2); F 240 mg
della somministrazione di F, una fase di lead-in (LI) di 3
due volte al giorno preceduto da LI (3). I pazienti F 240
giorni con P + R, nell’assunto che una brevissima fase di LI
mg/LI che raggiungevano mRVR sono stati randomizzati
permettesse a P + R di raggiungere sufficienti livelli ematici
a sospendere la terapia alla settimana 24 o a continuarla
dei due farmaci, tali da prevenire la possibilità di una tefino alla settimana 48.
rapia monofunzionale di F ed il rischio di resistenze.
Nei partial responder trattati con le modalità (1), (2), (3),
Nello studio SILEN-C1 sono stati trattati 429 pazienti naive
secondo l’elaborato schema descritto in figura 1.
l’SVR è stata rispettivamente 32%, 50% e 42%; nei nullI pazienti sono stati randomizzati 1:1:2:2 a ricevere: conresponder, trattati con (1), (2), (3), è stata rispettivamente
trollo (P + R) (1); F 120 mg al giorno in singola dose pre21%, 35% e 29%.
ceduta da LI (2); F 240 mg al giorno in singola dose con
Nei pazienti con mRVR, la SVR è stata superiore nei tratLI (3), o senza LI (4). I pazienti F 240 con o senza LI che
tati per 48 settimane (72%) rispetto a quelli trattati per
mantenevano la rapida risposta virale (mRVR, definita da
24 settimane.
HCV RNA < 25 UI/ml alla 4 settimana
e non determinabile alla 8 e 20 settiFigura 1. Studio SILEN C1: protocollo di terapia
mana), sono stati rirandomizzati a sospendere la terapia a 24 settimane o a
Peg-IFN/RBV
Placebo + PR
Peg-IFN/RBV
Follow up
(n= 71)
continuarla con P + R fino alla 48 settiPeg-IFN/RBV
Follow up
mana. Le percentuali di risposta viroloFollow up
mRVR
240 mg QD
* Faldaprevir 240 mg QD + PR
gica sostenuta (SVR) nei 4 gruppi sono
(n= 146)
Peg-IFN/RBV
Follow up
No
state, rispettivamente, del 56%, 72%,
mRVR
Peg-IFN/RBV
Follow up
72% e 84%. L’SVR nei pazienti che
Follow up
mRVR
240 mg QD/LI * Faldaprevir 240 mg QD + PR
hanno raggiunto la mRVR è stata del
Interazioni
farmacologiche
A cura di Alessia Ciancio, Mario Rizzetto SCDU Gastroenterologia, AO Città della Salute e della Scienza di Torino
congress
report
Faldaprevir: gli studi clinici
editoriale
per l’EPATITE CRONICA C
highlights
Seconda uscita della nuova rubrica di approfondimento che si propone di puntualizzare periodicamente il progresso nella
terapia dell’epatite cronica C, ponendo l’attenzione alle pubblicazioni nelle più importanti riviste internazionali, che riportano gli
studi conclusivi di fase 3 con i nuovi farmaci.
Nuove terapie per l’epatite cronica C
Globalmente i risultati di SILEN-C1 e SILEN-C2 corrispondono a quelli ottenuti con telaprevir e boceprevir; è
da rilevare che nei due studi non sono stati arruolati pazienti cirrotici, quindi il peso di questa variabile di fondamentale importanza clinica rimane sconosciuta.
Entrambi gli studi presentano protocolli elaborati con alcuni aspetti innovativi che si sono tuttavia rilevati inutili.
La breve fase di LI non ha sortito efficacia, semmai la risposta è stata superiore nei gruppi senza LI. Similmente
la terapia breve per 24 settimane nei null e partial responder che avevano raggiunto la mRVR è risultata di efficacia significativamente inferiore rispetto alla terapia
per 48 settimane, come era prevedibile dall’esperienza
con telaprevir e boceprevir.
Gli effetti collaterali causati da F, pur moderati, non sono
stati infrequenti, sebbene apparentemente inferiori a
quelli con telaprevir e a boceprevir.
In entrambi gli studi vi è stato incremento rispetto al placebo
di ittero e bilirubina indiretta in terapia, correlato con la dose
di F (nel 13-18% con F 240 x 1, nel 38% con F 240 x 2).
Frequenti le reazioni cutanee (dal 18% al 30% a seconda del dosaggio di F) ed il prurito (non meno del
30% fino al 45%). Altresì frequente la nausea in circa il
“Già disponibili i risultati preliminari
della combinazione tra faldaprevir
e un altro DAA e RBV che indicano
tassi di non determinabilità
dell’HCV RNA del 73-100%
a 4 settimane di terapia”
50%; dal 17% al 32% ha lamentato episodi di vomito,
oltre il 30% episodi di diarrea.
Pur essendo i risultati interessanti rispetto alla duplice terapia storica ed alla triplice ora disponibile, l’uso di F secondo gli schemi elaborati in SILEN-C1 e SILEN-C2 non
è competitivo con il prossimo avvento di terapie IFN-free
o ridotto uso di IFN.
Il problema è ben chiaro al produttore che ha, fra gli altri,
in studio una combinazione tra F e un altro DAA (BI207127) insieme a ribavirina, senza IFN (3) (studio
SOUND-C1); i risultati preliminari indicano abbattimenti del
virus alla non determinabilità a 4 settimane di terapia nel
73%-100% dei casi a seconda della dose di BI-207127.
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
34
Riferimenti bibliografici:
1. Sulkowski MS, Asselah T, Lalezari J, et al. Faldaprevir combined with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve
patients with chronic genotype1 HCV: SILEN-C1 trial. Hepatology. 2013 Jun; 57:2143-54. doi:10.1002/hep.26276.
2. Sulkowski MS, Bourlière M, Bronowicki JP, et al. Faldaprevir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis
C virus genotype-1 patients with prior nonresponse: SILEN-C2 trial. Hepatology. 2013 Jun; 57:2155-63. doi:10.1002/hep.26386.
3. Zeuzem S, Asselah T, Angus P, et al. Faldaprevir (BI 201335), BI 207127 and ribavirin oral therapy for treatment-naive HCV genotype 1: SOUND-C1 final results. Antivir Ther. 2013 Apr 4. doi:10.3851/IMP2567.
[Faldaprevir: gli studi clinici. A cura di Alessia Ciancio, Mario Rizzetto]
35
Interazioni
Tabella 1. Overview delle interazioni tra ARV e ansiolitici/ipnoinducenti
NRTI
NNRTI
PI/r
INI
CCR5I
ALPRAZOLAM
BROMAZEPAM
DIAZEPAM
FLURAZEPAM
LORAZEPAM
MIDAZOLAM
TRIAZOLAM
ZOLPIDEM
Si?
?
?
?
?
?
?
?
?
Si?
?
Si?
Si?
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?
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?
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Si?
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Si?
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Si?
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Si?
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Si?
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Si?
Si?
No?
No?
No?
?
No1
No1
No1
No1
Si3
No?
Si4
Si?
No?
Si?
Si?
Si?
No2
No2
No2
No2
Si?
No?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
NRTI
EFV
NVP
ETV
RPV
fAPV/r
LPV/r
ATV/r
DRV/r
RAL
bEVG
MVC
Tabella 2. Dettaglio delle interazioni tra ARV e ansiolitici/ipnoinducenti, effetti sul profilo farmacocinetico,
meccanismo e gestione clinica dell’interazione
Effetti PK
Meccanismo
Gestione clinica
NNRTI/benzodiazepine
? $ BDZ
CYP3A4
Titolare la dose di benzodiazepine, lorazepam compatibile con EFV
PI/r/benzodiazepine
? # BDZ
CYP3A4
Iniziare da dosi basse, zolpidem compatibile con RTV
1
RTV/midazolam
# MID (AUC > 20 volte)
CYP3A4
Nessun dato, ma in base a studi con altri inibitori del CYP3A4:
controindicato midazolam orale, midazolam e.v. con cautela
2
RTV/triazolam
# TRIAZ (AUC > 20 volte) CYP3A4
3
RAL/midazolam
= MID
_
Minima riduzione AUC (8%) di midazolam: compatibili
4
MVC/midazolam
# MID
_
Modesto aumento AUC (18%) e Cmax (21%) di midazolam: compatibili con cautela
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Sconsigliato!
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
l’elevata prevalenza di questi disturbi nei pazienti con HIV sia
per l’auto-somministrazione di ipnoinducenti e analgesici.
Sebbene vi siano numerosi dati per quanto riguarda anticomiziali e farmaci per le dipendenze, sono scarsissimi gli studi
su antidepressivi e ansiolitici, riducendo quindi le raccomandazioni a un’approssimativa deduzione in base alle caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci esaminati.
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Continua l’approfondimento delle interazioni farmacologiche
tra ARV e altri farmaci utilizzati dal paziente con HIV: in questo numero vengono considerati i farmaci utilizzati nel trattamento di disturbi psichiatrici (ansiolitici, antidepressivi,
antipsicotici), neurologici (anticonvulsivanti), di patologie da
dipendenza e infine analgesici e antiinfiammatori. Va innanzitutto evidenziato che sono farmaci molto utilizzati sia per
Interazioni
farmacologiche
A cura di Andrea Calcagno Clinica Universitaria Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia, Torino
congress
report
Interazioni tra ARV e farmaci psicotropi, neurologici, analgesici, antinfiammatori e oppioidi
editoriale
FARMACOLOGICHE
highlights
Continuano gli update della nuova rubrica, che presenta le interazioni farmacologiche principali tra antiretrovirali e
farmaci di impiego comune nella pratica
clinica per il trattamento delle comorbidità infettive e non infettive, oggi sempre
più frequenti nei pazienti con HIV.
Interazioni farmacologiche
36
Tabella 3a. Overview delle interazioni tra ARV e antidepressivi/antipsicotici
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
NRTI
NNRTI
PI/r
INI
CCR5I
NRTI
EFV
NVP
ETV
RPV
fAPV/r
LPV/r
ATV/r
DRV/r
RAL
bEVG
MVC
AMITRIPTILINA
CITALOPRAM/
ESCITALOPRAM
PAROXETINA
DULOXETINA
FLUOXETINA
VENLAFAXINA
SERTRALINA
Si?
No?
No?
No?
No?
No?
No?
No?
No?
Si?
No?
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Si?
Si?
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Si5
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Si?
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Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si8
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si8
Si?
Si?
Si?
Tabella 3b. Overview delle interazioni tra ARV e antidepressivi/antipsicotici
NRTI
NNRTI
PI/r
INI
CCR5I
MIRTAZAPINA
OLANZAPINA
RISPERIDONE
QUETIAPINA
ALOPERIDOLO
CLORPROMAZINA
CLOZAPINA
?
?
?
?
?
?
?
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?
?
?
Si?9
Si?9
Si?9
Si?9
?
Si?9
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
No?10
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
NRTI
EFV
NVP
ETV
RPV
fAPV
LPV
ATV
DRV
RAL
bEVG
MVC
“Nelle interazioni tra PI/r e farmaci psicotropi, come antidepressivi
e antipsicotici, in alcuni casi è necessario titolare la dose”
Tabella 4. Dettaglio delle interazioni tra ARV e antidepressivi/antipsicotici, effetti sul profilo farmacocinetico,
meccanismo e gestione clinica dell’interazione
Effetti PK
Meccanismo
Gestione clinica
5
PI/r/citalopram
PI/r/escitalopram
? # CITALO
= ESCITALO
CYP2C19
CYP2D6/CYP3A4
6
DRV/r/paroxetina
fAPV/r/paroxetina
$ PAROXE
?
7
PI/r/fluoxetina
? # RTV AUC
CYP2D6
CYP2C9
Usare se necessario
(riportati effetti collaterali in corso di coutilizzo)
8
DRV/r/sertralina
EFV/sertralina
$ SERTRA
CYP2B6
Titolare la dose di sertralina
9
PI/r/olanzapina
$ OLANZA
CYP1A2
UGT1A4
Titolare la dose di olanzapina
10
ATV/r/quetiapina
? # QUETIA
CYP3A4
Effetti collaterali in corso di coutilizzo:
iniziare con la dose più bassa di quetiapina
Iniziare con la dose più bassa di citalopram.
Iniziare con la dose normale di escitalopram
Titolare la dose di paroxetina
[Interazioni tra ARV e farmaci psicotropi, neurologici, analgesici, antinfiammatori e oppioidi. A cura di Andrea Calcagno]
Interazioni farmacologiche
37
Tabella 5. Caratteristiche dei farmaci per cui non sono disponibili dati di farmacocinetica
Effetto previsto NNRTI
Effetto previsto PI/r
Mirtazapina
CYP3A4
$
#
Quetiapina
CYP3A4
$
#
CYP2D6, CYP1A2
=?
#?
CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 (2C9, 2D6)
$?
#?
Clorpromazina
Clozapina
“Un’altra interazione da tenere sotto stretta sorveglianza è quella esistente tra
farmaci antiretrovirali e farmaci neurologici anticonvulsivanti”
Tabella 6. Overview delle interazioni tra ARV e anticonvulsivanti
NRTI
NNRTI
PI/r
INI
CCR5I
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
GABAPENTINA
FENOBARBITAL
FENITOINA
VALPROATO
LEVIRACETAM
NRTI
EFV
NVP
ETV
RPV
fAPV
LPV
ATV
DRV
Si? ABC?
No11
Si?
No?
No?
Si?
Si?
Si?
Si?12
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?14
Si?14
Si?
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
Si?
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
Si?
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
Si?
Si
Si?
Si?
Si?
Si!
Si!
Si!
Si!
Si!
TDM15
TDM15
TDM15
TDM15
Si?
TDM16
Si?
Si?
Si!
Si!
Si!
Si!
RAL
bEVG
MVC
Si?
Si?
DOSE13
Si?
Si?
Si?
Si!
Si!
Si!
Si?
TDM15
DOSE13
Si?
TDM15
Si?
Si?
Si!
Si!
DOSE13
Si?
Si!
Tabella 7. Dettaglio delle interazioni tra ARV e anticonvulsivanti, effetti sul profilo farmacocinetico, meccanismo
e gestione clinica dell’interazione
Effetti PK
Meccanismo
Gestione clinica
11
EFV/carbamazepina
$ CARBA
$ EFV
CYP3A4
Utilizzare altri anticonvulsivanti
12
DRV/r/carbamazepina
# CARBA
= DRV
CYP3A4
Iniziare con carbamazepina ridotta del 25-50%.
Oxcarbamazepina sembrerebbe sicura con tutti gli ARV
(case report con EFV: nessun impatto sulla PK)
13
MVC/induttori (carbamazepina,
fenobarbitale, fenitoina, valproato?)
$ MVC
CYP3A4
Utilizzare MVC a 600 mg bid
14
ATV/r/lamotrigina
LPV/r/lamotrigina
$ LAMOTR
= ARV
UGT1A4
Considerare un aumento di dose di lamotrigina.
Nessun effetto di ARV senza RTV
15
ARV/fenobarbital
ARV/fenitoina
$ ARV
$ FENOB/FENIT
CYP3A4
UGT?
Interazione non studiata: potenziale riduzione sia di ARV sia di anticonvulsivanti.
Utilizzare TDM! (fAPV/fenitoina: fAPV = e minima $ fenitoina)
16
LPV/r/valproato
= o $ VALPROA
# LPV e RTV
CYP2C9
CYP2A6
Utilizzare TDM per valproato!
(un case report di riduzione di valproato)
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
#?
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
#
$?
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
$
UGT2B7 (1A4, 1A9), CYP3A4, CYP2D6
Interazioni
farmacologiche
CYP2D6 (CYP3A4)
Aloperidolo
congress
report
Risperidone
editoriale
Metabolismo
highlights
Farmaco
Interazioni farmacologiche
38
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Tabella 8. Overview delle interazioni tra ARV e analgesici, antinfiammatori e oppioidi
FANS
23
METADONE
BUPRENORFINA
OSSICODONE
FENTANIL
COLCHICINA
STEROIDI
Si?
DOSE17
DOSE17
Si
Si
Si?
DOSE?19
Si
Si
Si
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
?
?
?
?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si24
Si24
Si24
Si24
NRTI
NNRTI
NRTI
EFV
NVP
ETV
RPV
PI/r
fAPV/r
LPV/r
ATV/r
DRV/r
Si
Si18
Si
Si
Si
Si
DOSE20
Si
Si?
Si21
Si?
Si?
?
?
?
?
DOSE22
DOSE22
DOSE22
DOSE22
Si?
Si?
Si?
Si?
Si25
Si25
Si25
Si25
INI
RAL
bEVG
Si
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
Si?
?
Si?
DOSE22
Si?
Si?
Si?
Si?
CCR5I
MVC
Si?
Si?
Si?
?
Si?
Si?
Si?
“L’uso combinato di ARV e analgesici, antinfiammatori e oppioidi necessita di
una gestione adeguata con eventuale titolazione/riduzione dei dosaggi”
Tabella 9. Dettaglio delle interazioni tra ARV e analgesici, antinfiammatori e oppioidi, effetti sul profilo
farmacocinetico, meccanismo e gestione clinica dell’interazione
Effetti PK
Meccanismo
Gestione clinica
17
EFV/metadone
NVP/metadone
$ METADONE
= ARV
CYP3A4
CYP2B6
CYP2D6
Aumentare metadone in base
ai sintomi (20-60%)
18
PI/r/metadone
$ METADONE
= ARV
CYP3A4
CYP2B6
CYP2D6
Generalmente minime riduzioni della PK di metadone.
Vigilare su sintomi di carenza (segnalata con LPV/r)
19
EFV/buprenorfina
$ BUPRENORFINA
= EFV
CYP3A4
UGT1A1
AUC buprenorfina $ 50% ma non sintomi di carenza.
Vigilare su sintomi di carenza
20
ATV/r/buprenorfina
# BUPRENORFINA
= ATV
CYP3A4
UGT1A1
BUPRE AUC 67% e tre case report di sintomi da eccesso.
Vigilare su sintomi di astinenza ed eventualmente ridurre BUPRE
21
LPV/r/ossicodone
# OSSICODONE
CYP3A4
CYP2D6
AUC di ossicodone # 2.6 volte.
Titolare dose di ossicodone
22
PI/r/colchicina
# COLCHICINA
CYP3A4
AUC di colchicina # 3.5 volte. Ridurre la dose di colchicina
(0.6 mg poi 0.3 mg e dose successiva a 72 ore)
23
ARV/FANS
vari
potenziali
CYP2C9
OAT1, OAT3
24
NNRTI/prednisone
PI/r/prednisone
$ PREDNISONE
# PREDNISONE
CYP3A4
Discrete variazioni AUC di prednisone con NNRTI (-40%) o PI/r (+ 37%).
Vigilare sui sintomi e titolare la dose di steroide
25
STEROIDI (per via inalatoria-topicainiezione intra-articolare)/PI/r
## STEROIDI
CYP3A4
Casi di Cushing iatrogeno!
Beclometasone è lo steroide inalatorio di scelta (non CYP)
Interazioni non studiate (paracetamolo OK). Potenzialmente nimesulide/EFV
e ETV (CYP2C9, # FANS) e TDF/naprossene (OAT1, tossicità da TDF?)
Riferimenti bibliografici:
Le fonti principali utilizzate sono il sito internet dell’Università di Liverpool (www.hiv-druginteractions.org) e dell’Università di San Francisco (http://hivinsite.ucsf.edu/InSite.jsp?page=ar-00-02) a cui si rimanda per la bibliografia.
[Interazioni tra ARV e farmaci psicotropi, neurologici, analgesici, antinfiammatori e oppioidi. A cura di Andrea Calcagno]
Coorte ICONA
40
I.
C
highlights
congress
report
Speciale Linee
Guida AIDS 2012
Update
dal laboratorio
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
N
O.
A.
HEPA
Hepatitis Icona Cohort
Le potenzialità di una coorte come
ICONA sono diversificate e possono
essere amplificate per studi mirati:
dopo avere raccolto informazioni su
outcome, sospensioni della terapia,
variabili comportamentali e cliniche di
accesso ai farmaci, aderenza, epidemiologia, impatto delle resistenze e
complicanze dell’infezione da HIV,
oggi lo sguardo si allarga a comprendere la coinfezione HIV/virus epatitici.
ICONA, in cui il 35% circa dei soggetti sono coinfetti con HCV e il 6-8%
coinfetti con HBV, ha già prodotto numerosi dati su coinfezione da HCV e
da HBV: risposta ed epatotossicità
alla cART, progressione dell’infezione
da HIV, interferenza tra i diversi virus.
HEPAICONA vuole verificare in uno
studio di coorte con un follow up prolungato nel tempo l’efficacia e la tollerabilità a lungo dei nuovi farmaci
anti-HCV in soggetti con HIV, nonché
la possibile interferenza con la ARV,
l’impatto dell’aderenza alla terapia e
delle resistenze del virus ai farmaci.
HEPAICONA in un primo momento
fornirà un quadro epidemiologico
delle caratteristiche della popolazione di soggetti coinfetti HIV-HCV e
informazioni utili per l’ottimizzazione
delle strategie e per la gestione clinica della coinfezione HIV-HCV.
ICONA in seguito offrirà il supporto
informatico e di network per l’inclusione, a fianco dei soggetti naive per
HIV, di nuovi naive ai nuovi farmaci
DAA, anche se HIV experienced all’inclusione, con o senza coinfezione
da HCV e HBV-. Si tratta di ampliare
la coorte, prevedendo l’inclusione di
pazienti HCV RNA positivi naive ai
nuovi farmaci DAA anche se HIV experienced. In questo modo potremo
nei prossimi anni avere una coorte
sufficientemente numerosa da permettere studi clinici e di patogenesi
nella coinfezione HIV-HCV.
[ICONA: Update 2013. S. Lo Caputo]
ICONA: update 2013
ICONA è nata nel 1997 con l’obiettivo di dotare i Centri infettivologici italiani di
una coorte di persone sieropositive per HIV di dimensioni paragonabili alle coorti internazionali e, nel contempo, di differenziarsi da queste per la tipologia
dei soggetti arruolati.
La coorte presenta la peculiarità di essere costituita da soggetti non trattati all’atto
dell’arruolamento. ICONA, inoltre, valuta non solo l’efficacia e la tollerabilità dei
farmaci, ma anche gli aspetti legati al vissuto della persona sieropositiva.
I numerosi farmaci antiretrovirali disponibili per il trattamento dell’infezione da HIV
hanno garantito ai pazienti con HIV un miglioramento della qualità della vita ed un
aumento sensibile dell’aspettativa di vita. Per comprendere a fondo quella che è la
storia naturale dell’infezione da HIV in corso di terapia antiretrovirale e quelle che
possono essere le complicanze a lungo termine dei farmaci utilizzati, è necessario
disporre di una grande quantità di dati affidabili riguardanti un gran numero di pazienti. Per questo in tutti i Paesi sono nati studi di coorte su pazienti con HIV, e negli
ultimi anni sono aumentati i dati pubblicati in letteratura su studi includenti più coorti per ottenere un campione numerico sufficiente a dimostrare alcune ipotesi scientifiche. Solo dagli studi di coorte, infatti, è possibile ottenere utili informazioni sia
per migliorare la gestione a lungo termine dei pazienti in trattamento antiretrovirale
ed anche per ricavare informazioni utili su numerosi aspetti epidemiologici.
A giugno 2013 10.986 pazienti sono
stati arruolati e, di questi, 4697 a partire dal 2007.
La percentuale di donne arruolate nella
coorte è del 25,6%, dato estremamente importante poiché spesso nei
trial registrativi dei farmaci antiretrovi-
rali la quota di pazienti arruolati di
sesso femminile è molto bassa con scarsità di informazioni specifiche.
La figura 1 illustra le modalità di trasmissione dell’infezione da HIV tra i
pazienti arruolati, si conferma il trend
osservato a partire dal 2006 di un au-
“La coorte ICONA ha superato il tetto dei 10.000
soggetti con infezione da HIV naive arruolati”
Figura 1. Modalità di trasmissione di HIV (A) e secondo l’anno di calendario (B)
A
B
37,8
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
30,7
23,9
7,7
Eterosex
n= 4154
60%
50%
46,8%
40%
32,1%
30%
20%
17,1%
10%
4,1%
0%
1997-1999
n= 4017
Omo/bisex
n= 3371
44,2%
46,3%
24,3%
29,7%
23,9%
16,6%
7,4%
7,7%
2000-2002
n= 1438
2003-2005
n= 650
TDI
n= 2621
41,9%
40,9%
9,6%
7,6%
2006-2008
n= 890
48,2%
38,4%
8,2%
5,2%
2009-2010
n= 1293
Non noto
n= 841
43,1%
39,2%
12,7%
5,0%
2011-2013
n= 2698
Eterosex
Omo/bisex
TDI
Non noto
Per il 2013,
primi 6 mesi
Italian
Cohort
I.
C
N
Naive
Antiretrovirals
O.
A.
Coorte ICONA
41
Italian
Cohort
I.
C
N
O.
A.
Naive
Antiretrovirals
Figura 3. Cause di decesso
Italian
Cohort
I.
C
N
25%
20%
15%
10%
14,6%
6.7
5%
0%
Italian
Cohort
I.
C
N
O.
A.
HCV Ab+
n= 9807
HBsAg+
n= 9543
Per il 2013,
primi 6 mesi
41,0%
19,4%
Naive
Insuff. renale
Schede non compilate
Overdose
Infezione
Suicidio
Patol. cardiovascolare
Patol. non AIDS defining
Non noto
Altre patologie
Epatopatie
HIV/AIDS
Per il 2013, primi 6 mesi
Antiretrovirals
Figura 4. Proporzione di pazienti con carica
virale ≤ 80 copie/ml a 12 mesi dall’inizio della
prima ART secondo il periodo dell’anno di inizio
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Italian
Cohort
I.
C
N
Naive
Antiretrovirals
O.
A.
“Le epatopatie sono tra le principali cause
di morbidità e mortalità: il 19.4% dei
decessi è correlato a patologie epatiche”
trattamento dell’HCV, che potrebPer il 2013,
primi 6 mesi
bero modificare
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
radicalmente
l’evoluzione delmento di trasmissione per via omosesl’epatopatia cronica da HCV.
suale ed eterosessuale.
Una ulteriore conferma dell’importanza
L’età media dei pazienti arruolati è di
delle epatiti croniche nei pazienti con
38,4 anni ma vi sono delle sensibili
infezione da HIV arriva dal dato sulle
differenze tra pazienti italiani e noncause di morte osservate nella coorte:
italiani, infatti tra questi ultimi la peril 19.4% dei decessi è correlato a pacentuale di soggetti più giovani è
tologie epatiche e l’epatopatia risulta
sensibilmente superiore.
la seconda causa di decesso dopo le
I dati sulle coinfezioni con i virus epapatologie opportunistiche AIDS-corretitici evidenziano una percentuale di
late (figura 3).
coinfezione con HCV del 32,6%, preL’efficacia della terapia antiretrovirale
valentemente in soggetti tossicodipen(cART) è evidenziata in figura 4, che ildenti, il 6,7% dei pazienti presenta
lustra la percentuale di pazienti in tratuna coinfezione con HBV con valori
tamento con viremia non dosabile:
più elevati tra i pazienti non italiani,
l’incremento osservato negli ultimi anni
ed infine il 2,6% dei pazienti testati riè sicuramente da correlare alla disposulta essere HCV+/HBsAg+ (figura 2).
nibilità di regimi terapeutici più semQuesti dati sono di grande interesse alla
plici da assumere e meglio tollerati.
luce dei numerosi farmaci antivirali atLa percentuale di pazienti in prima
tualmente in corso di registrazione per il
linea terapeutica osservati nei vari anni
è aumentata a partire dal 2008
(29.6%) raggiungendo nei primo 6
mesi del 2013 quota 63.8%.
Tuttavia il problema della tossicità a
medio e lungo termine dei farmaci
antiretrovirali rimane uno dei settori
meno conosciuti ma di fondamentale
importanza.
I dati della coorte evidenziano infatti
che la prima causa di sospensione del
trattamento antiretrovirale rimane la
tossicità con il 42,7%.
In conclusione i dati, verificati ed attendibili, raccolti dagli studi di coorte come
ICONA rappresentano una miniera di
informazioni utili non solo per sterili elaborazioni statistiche ma fondamentali
per comprendere informazioni che non
si potrebbero altrimenti ottenere da altre
fonti ed anche per una corretta gestione
economica del paziente con HIV.
Sergio Lo Caputo
U.O. Malattie Infettive,
Azienda Sanitaria, Firenze
Per saperne di più
Maggiori informazioni e approfondimenti, notizie e update sulle pubblicazioni scientifiche di ICONA sono disponibili sul portale di Fondazione ICONA
all’indirizzo www.fondazioneicona.org. Buona navigazione!
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
editoriale
5,9%
Percorsi ragionati
HIV
5,9%
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
0,2%
4,6%
Update
dal laboratorio
30%
HBsAg+
2.6% HCV Ab+/HBsAg+
Antiretrovirals
Speciale Linee
Guida AIDS 2012
HCV Ab+
32.6
O.
A.
Naive
3,5%
congress
report
35%
1,6%
2,2%
0,9%
highlights
Figura 2. Positività per HBsAg e HCV Ab in 10.986 pazienti
congress report
42
7th IAS Conference on HIV
Pathogenesis, Treatment
and Prevention (IAS)
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Come spesso accade, il Convegno
IAS dedica comprensibilmente ampio
spazio alle problematiche sociali, comunicazionali, di prevenzione e di
accesso ai farmaci; ciò nonostante, al
7° IAS di Kuala Lumpur sono stati presentati alcuni studi clinici che potrebbero avere ripercussioni nella nostra
pratica clinica quotidiana.
Lo studio ENCORE1 (Puls R, WELBB01)
ha mostrato come, nei soggetti naive,
utilizzare efavirenz al dosaggio di 400
mg invece che 600 mg, in associazione a TDF/FTC, sia virologicamente
non inferiore a 48 settimane.
Gli studi SINGLE e SPRING-2 su pazienti naive a 48 settimane documentano per dolutegravir la medesima
tollerabilità renale di raltegravir e di
efavirenz (Curtis LD, TUPE282).
Nello studio RADAR (Bedimo R,
WEPE512), su pazienti naive, il regime raltegravir + darunavir/r non
ha mostrato la stessa efficacia virologica della combinazione TDF/FTC +
darunavir/r a 48 settimane, ma una
performance nettamente migliore sul
metabolismo osseo.
Lo studio No Nuc No Boost (Cotte L,
WEPE511) ha dimostrato l’efficacia
virologica e la tollerabilità dell’associazione maraviroc 300 mg BID +
RAL 400 mg BID in pazienti naive
alla terapia, dopo un periodo d’induzione di 24 settimane con
TDF/FTC.
Uno studio di semplificazione (Llibre
JM, WEPE514) ha confrontato le monoterapie con darunavir/r 800/100
mg QD e lopinavir/r 400/100 mg
BID in pazienti virologicamente soppressi: non è stata riscontrata alcuna
differenza virologica a 48 settimane,
ma meno disturbi gastrointestinali nel
Figura 1. Profili plasmatici di GSK744
Concentrazione plasmatica (mcg/ml)
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Kuala Lampur, 30 giugno - 3 luglio 2013
5
= iniezione ogni 28 giorni
= iniezione ogni 84 giorni
4
3
2
1
GSK744 5 mg/die po Ctau= 0.6 ug/ml
0
0
4
8
800 mg IM LD, 200 mg SC q4w x 3
800 mg IM LD, 200 mg IM q4w x 3
12
16
Settimane
20
800 mg IM LD, 400 mg IM q4w x 3
800 mg IM ogni 3 mesi x 2
24
28
4a PA-IC90
(0,664 mcg/ml)
Spreen W et al, IAS 2013, Abs WEAB0103
braccio con darunavir/r.
La combinazione raltegravir + etravirina (Katlama C, WEPE516) come regime di mantenimento in pazienti
virologicamente soppressi si è dimostrata virologicamente efficace a 48
settimane.
Lo studio SECONDLINE (Hoy J,
WELBB05), ha mostrato come il regime di seconda linea lopinavir/r +
raltegravir sia significativamente associato a una minor perdita di densità minerale ossea rispetto a un
approccio classico con lopinavir/r +
NRTI.
Lo studio EARNEST (Paton N,
WELBB02) ha randomizzato pazienti
falliti a un primo regime basato su
NNRTI in a) lopinavir/r + raltegravir,
b) lopinavir/r in monoterapia, o c) lopinavir/r + 2 NRTIs: il braccio in monoterapia ha dato maggiori fallimenti
virologici e sviluppo di resistenze.
Nello studio SAILING condotto su pazienti experienced (Cahn P, WELBB03)
dolutegravir è risultato superiore a raltegravir a 48 settimane.
[7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS). M. Borderi]
“Presentati
in Malesia
nuovi trial
con possibili ripercussioni sulla
pratica
clinica”
Un’analisi dello studio VIKING-3 (Nichols G, TULBPE19) mostra che dopo
24 settimane, il 69% di pazienti con
mutazioni a inibitori dell’integrasi che
hanno iniziato dolutegravir 50 mg BID
raggiunge la soppressione virologica.
Lo studio INROADS (Ruane P,
WEPE515) ha valutato darunavir +
etravirina QD in pazienti pre-trattati: a
48 settimane, il regime si è mostrato
efficace e ben tollerato.
Uno studio condotto su volontari sani
(Spreen W, WEAB0103) ha mostrato
che GSK744 (analogo di dolutegravir)
e TMC278 long-acting (analogo di rilpivirina) somministrati ogni 1-3 mesi
per via intramuscolare sono sicuri, ben
tollerati, e mantengono a lungo concentrazioni adeguate nel sangue, il
che potrebbe aprire la prospettiva, in
futuro, di assumere il trattamento addirittura una sola volta al mese.
Marco Borderi
Unità Operativa Malattie Infettive,
Azienda Ospedaliera Sant’Orsola
Malpighi, Bologna
highlights
44
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Update sul nuovo Single Tablet Regimen
EVG/COBI/TDF/FTC
La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di elvitegravir 150
mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina
200 mg/tenofovir diproxil fumarato
245 mg, primo Single Tablet Regimen
(STR) basato sull’utilizzo di un inibitore dell’integrasi per il trattamento
dell’infezione da HIV-1. L’approvazione è supportata dalla crescente
mole di dati raccolti nell’ambito di importanti studi di fase 3 nei pazienti
naive e dalla disponibilità, unica almeno per il momento, di un confronto
in prima linea sia con NNRTI che con
PI/r.
Nello studio GS-US-236-0102 (1),
che prevede il confronto per 192 settimane tra EVG/COBI/FTC/TDF e
EFV/TDF/FTC in oltre 700 pazienti in
prima linea terapeutica, il mantenimento di una viremia < 50 copie/ml
è stato confermato a 96 settimane rispettivamente nell’84% e nell’82%
dei casi, (differenza + 2.7%, 95% CI:
-2.9, 8.3).
Di particolare rilevanza clinica a mio
avviso il dato che l’efficacia di
EVG/COBI/FTC/TDF abbia dimostrato la sua solidità anche in pazienti
con viremie > 100.000 copie/ml
(81.4% vs 82.8%).
Il fallimento virologico con sviluppo di
mutazioni a NRTI e/o INI è stato osservato raramente, in 10 pazienti in terapia con EVG/COBI/FTC/TDF. Il
trattamento con EVG/COBI/FTC/TDF
è risultato generalmente ben tollerato,
più frequentemente associato a nausea, molto meno frequentemente a reazioni allergiche, vertigini e anomalie
del sogno rispetto a EFV/TDF/FTC.
E’ confermato, per il meccanismo di riduzione della secrezione attiva di
creatinina nel tubulo legata a COBI, il
lieve incremento mediano della creatinina (a 96 settimane + 0.13 mg/dl vs
+ 0.01 mg/dl). La discontinuazione
per eventi avversi è stata infrequente
in entrambi i gruppi (5% vs 7%) e solo
il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento con EVG/COBI/FTC/TDF
per tossicità renale (tabella 1).
Risultati similari (2) si sono ottenuti nel
confronto tra EVG/COBI/FTC/TDF e
ATV/r in associazione a TDF/FTC (studio GS-236-0103), tutt’oggi in corso
in oltre 700 pazienti naive.
A 96 settimane il successo virologico
è stato mantenuto rispettivamente
nell’83% e nell’82% dei casi (differenza +1.1%, 95% CI: -4.5, 6.7).
Tabella 1. Studio GS-0102: discontinuazioni per eventi avversi
EVG/COBI/FTC/TDF (n = 348)
Sett. 48
Sett. 96
Anomalie della funzionalità renale*
Depressione
Astenia
EFV/FTC/TDF (n = 352)
Sett. 48
Sett. 96
1.4%
0.3%
0.3%
2.0%
0.3%
0.3%
0
0.9%
0.3%
0
1.1%
0.6%
Anomalie del sogno
Ansia
0
0
0
0
0.6%
0.3%
0.6%
0.6%
Insonnia
Rash e ipersensibilità al farmaco
0
0
0
0
0.3%
1.4%
0.6%
1.4%
*Insufficienza renale, sindrome acquisita di Fanconi, aumento creatinina plasmatica,
anomalie del filtrato glomerulare
Modificata da Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al, JAIDS 2013
“Conferme del mantenimento del successo long term per
il primo STR comprendente un inibitore dell’integrasi”
Tabella 2. Studio GS-0103: discontinuazioni per eventi avversi
EVG/COBI/FTC/TDF (n = 353)
Sett. 48
Sett. 96
Aumento creatinina plasmatica
Piressia
Diarrea
Nausea
Vomito
Astenia
Ittero oculare
Ittero cutaneo
Esantema
Vertigini
[Update sul nuovo Single Tablet Regimen EVG/COBI/TDF/FTC. A. Castagna]
0.3
0.6
0.6
0.3
0.3
0.3
0
0
0
0
0.6
0.6
0.6
0.3
0.3
0.3
0
0
0
0
ATV/RTV+FTC/TDF (n = 355)
Sett. 48
Sett. 96
0
0
0.3
1.1
0.6
0.6
1.1
0.6
0.6
0.6
0
0
0.3
1.1
0.6
0.6
1.1
0.6
0.6
0.6
Modificata da Rockstroh JK, DeJesus E, Henry K, et al., JAIDS 2013
highlights
45
Figura 1. Studio GS-0102: pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)
100
80
70
60
50
40
12
16
20 24 28 32
Tempo (settimane)
36
40
44
48
Sax P et al, Lancet 2012
Figura 2. Studio GS-0103: pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)
100
90
Pazienti (%)
80
70
60
50
40
30
20
EVG/COBI/FTC/TDF
ATV/r + FTC/TDF
10
0
0 2 4
8
12
16 20 24 28
Tempo (settimane)
Il fallimento virologico con sviluppo di
mutazioni associate a resistenza si è
osservato solo in 6 pazienti trattati con
EVG/COBI/FTC/TDF.
Il recupero immunologico è stato simile e infrequente in entrambi gruppi
è stata la discontinuazione del trattamento (tabella 2) per eventi avversi
(4% vs 6%).
Anche in questo studio è stato confermato un significativo ma lieve incremento della creatinina nel gruppo
trattato con EVG/COBI/FTC/TDF (+
32
36
40
44
48
DeJesus E et al, Lancet 2012
0.12 mg/dl vs + 0.08 mg/dl).
A 96 settimane le variazioni mediane
dei valori di colesterolo totale sono lievemente più alte nei pazienti trattati con
EVG/COBI/FTC/TDF (+ 14 mg/dl vs +
8 mg/dl); l’STR sembra avere invece un
minor impatto sulle variazioni mediane
dei valori di trigliceridi (+ 5 mg/dl vs +
16 mg/dl). In questo studio vi è inoltre
un dato clinicamente rilevante: la riduzione media percentuale della BMD a
96 settimane è minore nel gruppo trattato con EVG/COBI/FTC/TDF, sia a li-
vello vertebrale (-1.96% vs -3.54%, p=
=.049) che femorale (-3.16% vs 4.19%, p= 0.069).
Vi è molta attenzione, sia tra i pazienti che tra i medici, nell’esplorare,
costi permettendo, approcci terapeutici basati sull’utilizzo degli inibitori
dell’integrasi in prima linea.
L’interesse è giustificato da ragioni
molteplici (3): l’efficacia virologica e
la rapida riduzione della replicazione
virale (figura 1 e 2), il recupero immunologico, le interazioni positive con i
meccanismi di riduzione dell’immunoattivazione e in generale il buon profilo di tollerabilità della classe.
La disponibilità in Italia del primo STR
basato sull’utilizzo di un inibitore dell’integrasi consentirà di verificare in
pratica clinica tutto il potenziale di
questa strategia innovativa.
Antonella Castagna
Divisione di Malattie Infettive, IRCCS
Ospedale San Raffaele, Milano
Riferimenti bibliografici:
1. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 May 1; 63(1):96-100.
2. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Apr 15; 62(5):483-6. doi: 10.1097/QAI.0b013e318286415c. PubMed PMID:23337366.
3. Messiaen P, Wensing AM, Fun A, et al. Clinical use of HIV integrase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2013; 8(1):e52562.
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
Percorsi ragionati
HIV
8
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
0 2 4
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
0
“Tra i vantaggi clinici
principali, l’efficacia
virologica e la rapida
riduzione della
replicazione virale”
Interazioni
farmacologiche
EVG/COBI/FTC/TDF
EFV/FTC/TDF
10
congress
report
20
editoriale
30
highlights
Pazienti con HIV RNA
< 50 copie/ml (%)
90
highlights
46
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Le fonti di informazione che permettono
di ricostruire l’epidemiologia delle epatiti
sono i registri delle epatiti acute, studi di
prevalenza in popolazione aperta, in
gruppi a rischio ed in popolazione ospedaliera.
“Il 70% delle
epatopatie è
correlato ad
HCV ed il 15%
ad HBV”
Figura 1. Prevalenza di infezione da HCV in Italia
per età ed area geografica
50
Nord
Centro
Sud
40
30
%
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Quadro epidemiologico
delle epatiti B e C in Italia
Epatite B/C: incidenza
e prevalenza
I tassi di incidenza, come riportati da SEIEVA (1985-2011), per l’epatite B risultano in costante progressivo declino da
12 x 100.000 nel 1985 a 1 x 100.000
nel 2011. Il più rapido decremento si è
registrato a carico della classe di età 1524 anni nel periodo fino al 2000, attribuibile sia alle migliorate condizioni
igienico-sanitarie del Paese sia all’introduzione della vaccinazione “obbligatoria” anti-HBV nel 1991. Tale valore pone
attualmente l’Italia sulla stessa linea dei
principali Paesi europei con l’eccezione
di Belgio e Austria dove, recentemente,
l’incidenza è in forte crescita, legata a un
numero incidente molto elevato a carico
dei migranti.
Analoghe considerazioni possono essere
fatte per l’epatite C, dove si è registrato
un declino dei tassi di incidenza dal 5 x
100.000 nel 1985 allo 0,3 x 100.000
nel 2011. Il decremento è più spiccato
sempre nella classe di età 15-24 anni nel
periodo fino al 2000, attribuibile in questo caso, oltre che alle migliorate condizioni igienico-sanitarie, alla progressiva
riduzione della tossicodipendenza e.v.
I tassi di prevalenza, più elevati per l’epatite C (3% vs 1% per l’epatite B) con un
gradiente positivo spostato dal Nord
verso il Sud del Paese (dall’1,6% al
7,3%) e verso le classi di età più avanzate (in particolare a carico dei nati
prima degli anni ’50), sono tali da porre
l’Italia in prima fila rispetto agli altri prin-
20
cipali Paesi europei (fi10
gura 1). Secondo una
0
stima realistica, sulla
< 20
base di una prevalenza
del 3% dell’infezione da
HCV, sarebbero circa 1,8 milioni gli individui HCV positivi in Italia, di cui
300.000 diagnosticati (AISF-FIRE, Libro
bianco dell’Epatologia Italiana).
La maggior parte ha genotipo HCV1
(62%); HCV2 è presente nel 27% dei
soggetti infetti, HCV3 nel 7% e HCV4 nel
5%. HCV2 è di gran lunga più rappresentato che negli altri Paesi europei (Cornberg et al, 2011).
Globalmente HCV, eventualmente associato all’alcol, rende conto del 65-70%
dei casi di epatopatia e HBV del 10-15%
dei casi. Questi dati sono funzione del
tasso di cronicizzazione che è del 70-
20-40
40-60
> 60
Età
80% per l’infezione da HCV vs il 2-5%
per l’infezione da HBV contratta in età
adulta (tabella 1).
Oltre ad essere il Paese europeo con il
maggior numero di soggetti HCV positivi, l’Italia detiene anche il primato di
mortalità per HCC. HCV da solo è responsabile di circa il 60% degli epatocarcinomi (HCC), con un tasso
standardizzato di mortalità tra i maschi
pari al 4,28/100.000 residenti all’anno
(ECDC Technical report, 2010).
Secondo dati del Ministero della Salute,
il 60% dei 16.000 decessi per epatopatia riscontrati annualmente sono attribui-
Tabella 1. Situazione delle epatiti virali B e C in Italia
Tasso di cronicizzazione
Prevalenza
Stima dei carrier
Noto
Non consapevole
Stima della cirrosi
Tasso di mortalità
Numero
HBV
HCV
2-5%
~ 1%
80-85%
~ 3%1
600.000
1.600.0002
50.000
500.000
n.a.
n.a.
100.000
6%o
3.600
230.000
4%o
6.400
1 - Nati negli anni ’50 e ’70: 1-25%, negli anni ’40-50: 6%, prima degli anni ’40: 10-12%.
2 - HCV-RNA positivi: 40-80%.
> 60% delle cirrosi è correlato ad HCV, > 90% degli epatocarcinomi (HCC) è correlato alla cirrosi,
> 70% degli HCC è correlato ad HCV.
[Quadro epidemiologico delle epatiti B e C in Italia. G. Carosi, G.B. Gaeta]
highlights
Epatite C: prevalenza
nei tossicodipendenti e.v.
Per quanto concerne i tossicodipendenti
in vena (IVDU), va notato che la prevalenza di HCV è stata del 67,7% e
62,4%, negli anni 2010 e 2011, nella
popolazione generale afferente ai SeRT,
mentre è drammaticamente caduta ri-
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
54,0%
2002 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Elaborazione su dati Ministero della Salute inviata dalle Regioni e PP.AA.
spettivamente a 28% e 22,8% nei nuovi
utenti. Anche se il declino è negativamente associato al recente uso di eroina
per via intranasale, è pur vero che il test
per HCV è attualmente eseguito solo in
meno del 20% degli utenti nella erronea
presunzione che la riduzione della tossicodipendenza e.v. abbia comportato
praticamente la scomparsa della trasmissione di HCV. Di fatto, il dato è largamente inattendibile: nei casi testati la
prevalenza globale è stata ancora riscontrata nel 54% dei casi (figura 2).
La coinfezione HIV
e virus epatitici
La coorte Master evidenzia, negli oltre
11.000 individui HIV positivi in followup attivo (di cui circa 73% testati anche
per HCV e 88% per HBV), percentuali
di coinfezione da HIV/HCV del 34%,
di HIV/HBV dell’11% e del 9% di
HIV/HCV/HBV. Nei pazienti coinfetti
HIV/HCV, HCV1 è il genotipo più rappresentato (54%) con rispettivamente
HCV1a pari al 35% e HCV1b pari al
15%. Dei restanti genotipi HCV3 è rappresentato nel 28%, HCV4 nel 13%
mentre il genotipo2 (HCV2) solo nel
2,8% della coorte (www.mastercohort.it).
“Nelle popolazioni
target, comuni per HCV
ed HBV, vanno
implementati i programmi di screening”
Epatite B e C nella popolazione
carceraria
Le infezioni da HBV e HCV sono frequenti in ambito penitenziario e rappresentano un problema di salute pubblica,
oltre che per l’elevata prevalenza, anche
per la presenza di fattori ambientali che
possono favorirne la diffusione all’interno
dell’istituzioni carcerarie. Nella popolazione carceraria di 8 istituti di pena italiani (n=973) è stata osservata una
prevalenza di HCV positività del 38% e
di HBsAg positività del 6,7% (Babudieri
et al, 2005).
I dati preliminari di un’indagine più recente, condotta coinvolgendo i detenuti
di 20 istituti penitenziari rappresentativi
del sistema carcerario italiano, indicano
che la prevalenza di HBsAg è del 4,4%
in 2265 soggetti screenati, mentre è stata
riscontrata una positività per HCV del
22,8% in 2241 detenuti (Sagnelli et al,
2012).
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
% non testati
Prevalenza positivi HCV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
67,4%
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
83,4%
Interazioni
farmacologiche
79,8%
congress
report
Epatite B: prevalenza
nei migranti
La Caritas Migrantes stima in circa 5 milioni il numero di migranti in Italia; il
flusso proviene tradizionalmente da aree
ad elevata endemia per HBV (Europa
dell’Est, Asia, Africa sub-Sahariana).
Studi in comunità di migranti hanno mostrato una prevalenza di portatori del 78% e di soggetti non immuni intorno al
50% (Stornaiuolo et al, 2013). Il rischio
di contagio per la popolazione residente
è marginale, limitato ad occasionali infezioni acute trasmesse per via sessuale a
soggetti di età >30 anni. Attualmente
circa un quarto dei pazienti HBsAg positivi osservati in ambiente ospedaliero
sono stranieri, di età intorno ai 35 anni,
prevalentemente di sesso femminile (57,5
vs 31%), con elevata frequenza di
HBeAg positività. Il genotipo D, che si osserva in circa il 90% dei pazienti italiani
è presente solo nel 40% dei migranti (Fasano et al, 2013). Si stima in 2-300.000
il numero dei soggetti HBsAg positivi arrivati in Italia, che si sommano ai circa
600.000 portatori tra gli italiani (AISFFIRE, Libro bianco dell’Epatologia Italiana).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
highlights
Figura 2. Percentuale di soggetti non testati e prevalenza di utenti positivi
al test HCV
%
bili a HCV; un morto circa ogni mezz’ora. Infine, la cirrosi virus-correlata, con
o senza HCC, è responsabile del 50%
dei trapianti di fegato eseguiti in Italia
(Angelico et al, 2011).
47
highlights
48
Tabella 2. Raccomandazioni dei CDC per lo screening per epatiti B e C
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Tossicodipendenti per via endovenosa. Operatori sanitari (dopo puntura con ago
infetto per HCV). Pazienti sottoposti a emodialisi. Contatti domestici (in Europa
per HCV). Persone con epatopatia cronica. Neonati nati da madri infette.
Screening per HBV e HCV
I programmi di screening, benché largamente codificati dalle agenzie internazionali (WHO, CDC) e dalle società
scientifiche (AASLD, EASL) per quanto
concerne le popolazioni target (fra l’altro
largamente comuni per l’epatite B e C)
(tabella 2) di fatto non sono implementati
se non in maniera frammentaria.
Nella letteratura più recente si segnalano
alcuni spunti di attuale interesse, anche
al fine di indirizzare i programmi di
screening:
• Come nei tossicodipendenti, lo screening appare cost-effective nella popolazione di migranti di prima generazione,
tra i quali è stata documentata un’elevata
prevalenza dell’infezione da HCV rispetto alle seconde generazioni.
• Persiste tuttora un rischio di trasmissione
nosocomiale legato all’imperfetta sterilizzazione dello strumentario (specie endo-
Per epatite B
Persone nate in aree endemiche (prevalenza ≥ 2%)
Viaggiatori verso zone endemiche (prevalenza ≥ 2%)
Partner sessuali di persone infette
Per epatite C
Riceventi di fattori della coagulazione prima del 1989
Riceventi di sangue o terapia sostitutiva prima del 1992
Persone con infezione da HIV
Persone sessualmente attive (> 1 partner in 6 mesi)
Omosessuali maschi (MSM)
scopico) e di sieroconversione negli operatori sanitari, associata in particolare
alle procedure di prelievo ematico e alla
profondità di punture accidentali; appare, invece, decisamente in declino il rischio correlato all’emodialisi.
• Tatuaggi e piercing sono fattori di rischio emergenti, se praticati in prigione o
fra gruppi di amici e non in setting professionali.
• Quanto all’emergenza di epatite C in
gruppi di MSM HIV positivi, preoccupa
soprattutto l’elevato tasso di reinfezione
(8% la prima, 15% la seconda volta, cu-
mulativamente oltre il 30% in 2 anni) nei
soggetti in cui il virus è stato eliminato
spontaneamente (20-25% dei casi) o eradicato per effetto del trattamento (70%
dei casi nei genotipi 1 e 4, 100% nei genotipi 2 e 3) (Martin et al, 2013).
Giampiero Carosi*,
Giovanni Battista Gaeta**
*Professore Emerito Università
degli Studi di Brescia,
**Direttore Unità Complessa Epatiti Virali,
Professore Ordinario di Malattie Infettive
Seconda Università di Napoli
Riferimenti bibliografici:
1. Babudieri S, Longo B, Sarmati L, et al. Correlates of HIV, HBV, and HCV infections in a prison inmate population: results from a
multicenter study in Italy. J Med Virol 2005; 76(3):311-7.
2. Ecdc Technical report. Hepatitis B and C in the EU neighbourhood: prevalence, burden of disease and screening policies. September 2010. Disponibile su: http://www.ecdc.europa.eu.
3. Cornberg M, Razawi HA, Alberti A, et al. A systematic rview of hepatitis C virus epideliology in Europe, Canada and Israel,
Liver Int 2011; 31(Suppl 2):30-60.
4. Fasano M, Saracino A, Carosi G, Mazzotta F, Marino N, Sagnelli E, Gaeta GB, Angarano G, Verucchi G, Bellissima P, Angeletti C, Santantonio T. Hepatitis B and immigrants: a SIMIT multicenter cross-sectional study. Infection, 2013; 41:53-9.
5. Istituto Superiore di Sanità, Sistema Epidemiologico Integrato dell’Epatite Virale Acuta (SEIEVA) – 1985-2011.
http://www.iss.it/seieva/?lang=1&tipo=4.
6. Martin TC, Martin NK, Hickman M, et al. HCV reinfection incidence and treatment outcome among HIV-positive MSM in London.
AIDS, 2013 Jun 3, ePub.
7. Coorte Master. Presentazione della Coorte. Disponibile su: http://www.mastercohort.it.
8. Relazione annuale 2013 al Parlamento sull’uso di sostanze stupefacenti e sulle tossicodipendenze in Italia.
http://www.politicheantidroga.it/progetti-e-ricerca/relazioni-al-parlamento/relazione-annuale-2013/presentazione.aspx.
9. Sagnelli E, Starnini G, Sagnelli C, et al. Blood born viral infections, sexually transmitted diseases and latent tuberculosis in Italian
prisons: a prelimirary report of a large multicenter study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16:2142-6.
10. Stornaiuolo G, Cuniato V, Cuomo G, et al. Active recruitment strategy in immigrant population improves the identification of
human immunodeficiency but not of hepatitis B or C virus infections. Dig Liver Dis, 2013, in press.
11. WHO, Department of Communicable Diseases Surveillance and Response 2002; Hepatitis B. Disponibile all’indirizzo:
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf. Ultimo accesso in data 10 settembre 2013.
12. Wiessing L, Likatavicius G, Hedrich D, et al. Trends in HIV and hepatitis C virus infections among injecting drug users in europe,
2005 to 2010 Eurosurveillance, 2011; 16(48): pii= 20031. Disponibile all’indirizzo: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20031. Ultimo accesso in data 10 settembre 2013.
[Quadro epidemiologico delle epatiti B e C in Italia. G. Carosi, G.B. Gaeta]
highlights
49
30
20
10
ATV
ATV/r
0
0
2
4
8
12 24 30 36 40 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Settimane
Squires K.E., HIV Clin Trials 2012; 13(5):233-244
[ReAd files anno 14_n.3_settembre 2013]
“Dimostrato il mantenimento
del successo virologico con ABC/3TC
associato a ATV o ATV/r dopo
induzione con ABC/3TC + ATV/r”
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Interazioni
farmacologiche
presenta modesti e non frequenti effetti collaterali.
In particolare ABC/3TC, nel concetto di ottimizzazione della terapia,
è particolarmente utile sia come
scelta iniziale che di switch per tossicità in pazienti “fragili”, quali per
esempio le donne che presentano
con più facilità alterazioni del metabolismo minerale osseo, gli anziani
affetti spesso da comorbidità con alterazioni sia metaboliche che renali,
i pazienti con deficit neurocognitivi
per l’ottima diffusibilità del farmaco
a livello del Sistema Nervoso Centrale.
Uno studio, recentemente pubblicato, ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di ABC/3TC associato a
DRV/r in pazienti naive o pretrattati
(3). Infatti, seppur nella pratica clinica tale associazione venga frequentemente utilizzata, non sono
molti gli studi che ne documentino
l’efficacia. Dopo un anno di terapia,
globalmente il 79% dei pazienti ha
raggiunto una viremia non rilevabile
(HIV RNA < 50 copie/ml), con un ottimo recupero dei linfociti CD4+
(273 cellule/mmc nei pazienti naive
e 102 cellule/mmc nei pretrattati), in
assenza di effetti tossici maggiori.
Ancora più interessante è lo studio
ARIES (4) da cui emergono i dati relativi all’efficacia e tollerabilità a 3
anni in pazienti che successivamente
ad un’induzione di 36 settimane con
congress
report
Proporzione di pazienti
con HIV RNA < 50 copie/ml
trovirali e gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da
HIV-1” introducono il concetto di individualizzazione e di ottimizzazione della terapia, nell’idea che le
scelte terapeutiche debbano essere
valutate di volta in volta in relazione
alle caratteristiche del paziente (1).
In questi ultimi anni sempre più frequenti sono le segnalazioni di tossicità, in alcuni casi anche grave, a
livello renale, dell’apparato cardiovascolare, dell’osso e la comparsa
di alterazioni metaboliche lipidiche
e glucidiche in corso di trattamento
(2). Tali alterazioni sono correlate
principalmente, ma non esclusivamente, all’uso in terapia dei farmaci
analoghi nucleosidici/nucleotidici
(NRTI).
I dati ricavati dalla Coorte ICONA
sulla prescrizione dei farmaci nel paziente naive che inizia la terapia, dimostrano che
in questi ultimi
Figura 1. Mantenimento dell’efficacia virologica (percenanni l’associatuale di pazienti con viremia <50 copie HIV RNA/ml) in
soggetti trattati con ABC/3TC associato a ATV o ATV/r
zione abacadopo induzione di 36 settimane con ABC/3TC + ATV/r
vir/lamivudina
(ABC/3TC) ha
100 Periodo di
Post-randomizzazione
presentato un
pre-randomizzazione,
90 tutti ricevono
significativo
ABC/3TC + ATV/r
80
progressivo in70
cremento
di
utilizzo.
60
Tale coformula50
zione infatti, è
40
ben tollerata e
highlights
Le Linee Guida Italiane sull’utilizzo
dei farmaci antiretrovirali, così come
le principali Linee Guida Internazionali, indicano come combinazione
di prima scelta per il trattamento dell’infezione da HIV l’uso di due NRTI
associati ad un inibitore non nucleotidico della trascrittasi inversa o ad
un inibitore della proteasi potenziato
da ritonavir (PI/r) o ad un inibitore
della integrasi virale.
Tuttavia è stato ormai dimostrato che
il trattamento antiretrovirale, seppur
altamente efficace, non è in grado di
eradicare l’infezione e che la terapia, pertanto, deve essere effettuata
a tempo indefinito con il possibile insorgere di problemi di aderenza e di
tossicità d’organo o apparato.
Relativamente a questa tematica, le
recenti Linee Guida Nazionali del
Ministero della Salute (Ottobre
2011) “Utilizzo dei farmaci antire-
editoriale
La strategia terapeutica PI/r + NRTI:
update dei dati di efficacia e di safety
highlights
Figura 2. Andamento di colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi in
soggetti trattati con ABC/3TC associato a ATV o ATV/r dopo induzione
di 36 settimane con ABC/3TC + ATV/r
highlights
congress
report
Interazioni
farmacologiche
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Concentrazione mediana (mg/dl)
ATV
ATV/r
Linee Guida NCEP
Trigliceridi a digiuno
150 mg/dl
160
“Nei pazienti che
interrompono RTV
si registrano meno eventi
avversi e un miglior
profilo lipidico”
Col LDL a digiuno
130 mg/dl
120
80
Col HDL a digiuno
40 mg/dl
40
14
4
Ba
sa
le
Se
tt.
36
Se
tt.
14
4
36
Se
tt.
sa
le
Se
tt.
14
4
Ba
36
Se
tt.
sa
le
Se
tt.
14
4
Ba
36
Se
tt.
sa
le
0
Ba
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
200
Colesterolo totale
200 mg/dl
Se
tt.
editoriale
50
Squires K.E., HIV Clin Trials 2012; 13(5):233-244
ABC/3TC + ATV/r dopo aver raggiunto una viremia non rilevabile,
sono stati randomizzati 1:1 a continuare la terapia o interrompere il
booster di ritonavir. Infatti il booster
di ritonavir è spesso mal tollerato dai
pazienti e presenta tossicità metabo-
lica lipidica (5-7). Dopo 144 settimane, 146/189 (77%) dei pazienti
trattati con ATV mantenevano il successo virologico contro 132/180
(73%) dei pazienti trattati con ATV/r
(figura 1).
Nei pazienti che interrompevano il
booster di ritonavir sono stati registrati un minor numero di eventi avversi rispetto ai pazienti che
continuavano il trattamento con
ATV/r (13% vs 23%) e un miglior
quadro lipidico soprattutto nella riduzione dei livelli di trigliceridi (figura 2).
In conclusione, abacavir/lamivudina
rappresenta una coformulazione in
monosomministrazione giornaliera
ben tollerata, che ben si adatta alle
nuove strategie di terapia antirerovirale sviluppate nella gestione long term
del paziente con infezione da HIV.
Massimo Andreoni
Università degli Studi Tor Vergata,
Roma
Riferimenti bibliografici:
1. Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da
HIV-1. Luglio 2012. Disponibile su: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1793_allegato.pdf. Ultimo accesso 4
settembre 2013.
2. Carr A. Toxicity of antiretroviral therapy and implications for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2:624-634.
3. Trottier B, Machouf M, Réjean T, et al. Abacavir/Lamivudine Fixed-Dose Combination With Ritonavir-Boosted Darunavir: A Safe
and Efficacious Regimen for HIV Therapy. HIV Clin Trials 2012; 13(6):335-342.
4. Squires KE, Young B, DeJesus E, et al for the ARIES Study Team. ARIES 144 Week Results: Durable Virologic Suppression in HIVInfected Patients Simplified to Unboosted Atazanavir/Abacavir/Lamivudine. HIV Clin Trials 2012; 13(5):233-244.
5. Samaras K, Richardson R, Carr A. Postprandial lipid effects of low-dose ritonavir vs. raltegravir in HIV- uninfected adults. AIDS.
2010; 24:1727-1731.
6. Collot-Teixeira S, De Lorenzo F, et al. Impact of different low dose ritonavir regimens on lipids, CD36, and adipophilin expression. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85(4):375-378.
7. Yilmaz S, Boffito M, Collot-Teixeira S, et al. Investigation of low-dose ritonavir on human peripheral blood mononuclear cells
using gene expression whole genome microarrays. Genomics. 2010; 96(1):57-65.
[La strategia terapeutica PI/r + NRTI: update dei dati di efficacia e di safety. M. Andreoni]
Milan, Italy Palazzo delle Stelline January 30-31, 2014
orkshop
Inflammation and chronic
hepatitis/HIV infections:
who is the driver?
Scientific Coordinators: A.
Scientific Coordinators
Antonella d’Arminio Monforte Milan I
Carlo Federico Perno Rome I
Massimo Puoti Milan I
Main Topics
■
What is the role of inflammation in the different scenarios
of persistent hepatitis virus infections?
■
HIV vs inflammation: who drives what
■
Pathogenesis of liver fibrosis in the setting of chronic hepatitis B and C
■
Microbial translocation and inflammation in HIV and HBV/HCV
mediated cirrhosis
■
Immune activation and clinical outcome: what role
and what clinical marker
■
Interplay between immune activation/inflammation and clinical
progression of HIV-, HBV-, and HCV-related diseases:
what space for therapy interventions?
■
The role of drugs in preventing cancer
Honorary President
Mauro Moroni Milan I
Scientific Committee
Massimo Andreoni Rome I
Mario Angelico Rome I
Andrea Antinori Rome I
Savino Bruno Milan I
Mario Clerici Milan I
Massimo Colombo Milan I
Andrea Cossarizza Modena I
Andrea De Maria Genoa I
Massimo Galli Milan I
Andrea Gori Monza I
Adriano Lazzarin Milan I
Alberto Mantovani Milan I
Giuliano Rizzardini Milan I
Mario Strazzabosco Milan I
Massimo Zuin Milan I
d’Arminio Monforte (Milan, I), C.F. Perno (Rome, I), M. Puoti (Milan, I)
Giulia Marchetti Milan I
Roberto Rossotti Milan I
Valentina Svicher Rome I
CME Provider and
Organizing Secretariat
Effetti srl
Via Gallarate, 106 - 20151 Milan, Italy
Phone +39 02 3343281 - Fax +39 02 33496370
Mail: [email protected]
Workshop Venue
Palazzo delle Stelline
C.so Magenta, 61 - 20123 Milan, Italy
www.stelline.it
www.inflammation2014.com
Ke
Scientific Secretariat
y
te
a
d
s
Abstract
submission deadline
December 10, 2013
Abstract submission instructions
and electronic abstract form on
www.inflammation2014.com
Housing and early
registration deadline
October 30, 2013
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