come decidere in medicina tropicale

COME DECIDERE
IN MEDICINA TROPICALE
Qualche nozione di analisi decisionale
applicata ad esempi
di medicina in paesi tropicali
Versione 20/12/2008
Zeno Bisoffi
Primario, Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale S. Cuore, Negrar (Verona)
Jef Van den Ende
Head, Department of Clinical Sciences, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium
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1. INTRODUZIONE ALLA LOGICA CLINICA
Prefazione
Il medico è un professionista che si ritiene possieda una grande conoscenza dei testi, ma non è
questa conoscenza che gli dà il suo prestigio: egli è soprattutto qualcuno che decide e le sue
decisioni riguardano la salute e la vita dei suoi pazienti! Rassicurare una paziente che presenta un
nodulo al seno dopo avere escluso un tumore maligno della mammella, confermare la diagnosi di
tubercolosi ossea, prescrivere il trattamento delicato di una filariasi da Loa-loa, indicare un
cesareo in caso di eclampsia, decidere un cesareo in caso di una sofferenza fetale prolungata che
comprometterebbe gravemente lo stato neurologico del bambino se dovesse sopravvivere, non
prescrivere una radiografia ad un paziente che non potrebbe assumerne il costo, sono alcuni
esempi di decisioni con le quali ci si confronta in medicina tropicale.
Quali sono le basi logiche del ragionamento che ci permettono di elaborare delle diagnosi ? Qual
è la logica che ci permette di giustificare le nostre decisioni e in certi casi di metterci al riparo da
critiche da parte della società ? Qual’ è la parte di intuizione e di esperienza soggettiva che sta
alla base del nostro atteggiamento diagnostico ?
Un medico generico ad Azoguez, in Ecuador, riceve un giorno una ragazza di 25 anni
che proviene dall’Oriente (la regione tropicale del paese). Presenta uno stato influenzale:
febbre, dolori muscolari e articolari. L’esame obiettivo è negativo. Tenuto conto dell’assenza
di sintomi allarmanti, le prescrive un antipiretico. Due giorni dopo è informato che la sua
paziente è stata ricoverata per un ascesso amebico del fegato.
Il medico aveva ragione di non procedere oltre con le investigazioni? D’altro canto, questa
esperienza non avrà, d’ora in avanti, un peso particolare, ogni volta che vedrà un paziente
febbrile ?
La logica della diagnosi può tradursi in un linguaggio formale, addirittura matematico ? Questo
ci permetterebbe di identificare più facilmente gli errori eventuali del nostro ragionamento, e di
dare alla nostra attività medica un carattere più scientifico.
L’insegnamento tradizionale della medicina si basa sulla descrizione classica delle differenti
patologie ma prepara poco gli studenti a prendere decisioni nei casi meno classici: è molto più
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facile, per esempio, decidere di trattare un bambino africano in coma, febbrile, la cui goccia
spessa presenta molti trofozoiti di Plasmodium Falciparum e il cui LCR è normale, che prendere
una tale decisione in un bambino in coma, ipotermico, senza anomalie degli esami paraclinici,
che presenta anche lui una malaria cerebrale!
Il grado di certezza di una diagnosi
Un paziente di trentadue anni, celibe, della regione di Cotonou (Benin), si presenta in
ambulatorio con un quadro di diarrea cronica, con episodi febbrili della durata di qualche
giorno senza altri segni di infezioni particolari, con un calo ponderale di otto chili in due mesi.
Riferisce inoltre prurito e l’esame clinico mette in evidenza delle adenopatie generalizzate e una
candidosi orale. Un test rapido per HIV è positivo. Si fa diagnosi di AIDS.
Tutti gli elementi apportati in questo caso sono degli argomenti che ci permettono
di avanzare verso la certezza di diagnosi di AIDS : l’età giovane, la diarrea cronica, la febbre, il
dimagrimento, il prurito, le adenopatie, la candidosi, il test HIV e la formula ematica. Con il solo
argomento dell’età il nostro paziente ha una probabilità molto bassa di essere affetto da AIDS (a
meno che non ci troviamo in zona di alta endemia); la diarrea cronica, poi la febbre e il
dimagrimento ci fanno avanzare sulla scala della probabilità; l’esame sierologico permette di
confermare la diagnosi di AIDS, con una probabilità, a questo punto, vicinissima al 100%.
Il nostro ragionamento non funziona con delle cifre ma con dei concetti: se un paziente vi chiede
che probabilità ha di avere l’ AIDS (in assenza di sintomi di malattia), dirgli che ha una
probabilità dello 0,01% significherà meno che dirgli che è molto improbabile che sia affetto da
questa patologia.
Chiediamo a più medici di qualificare con aggettivi le probabilità espresse in percentuale: le
risposte saranno certamente molto diverse!
Le soglie
• Che grado di certezza si deve raggiungere per poter dire ad un paziente che ha la lebbra in una
regione dove questa malattia è considerata come una maledizione, e dove i malati sono
rifiutati dalla società ?
• Quando dobbiamo iniziare una sieroterapia specifica in un paziente morso da una vipera
conoscendo il rischio del trattamento per il paziente e sapendo, inoltre, che ha delle chances di
non presentare nessun disturbo in seguito al morso?
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• Quando ci sono abbastanza argomenti per iniziare un trattamento per una tripanosomiasi
africana in fase neuromeningea, conoscendo gli effetti drammatici che potrebbe scatenare il
trattamento ?
• Quando possiamo rassicurare un paziente con un test HIV positivo che si tratta in effetti di un
falso positivo?
Provate a rispondere intuitivamente a queste domande definendo la percentuale di errore
accettabile al momento di prendere tale decisione (per esempio, si può accettare di trattare un
paziente con Arsobal quando la probabilità che abbia una Tripanosomiasi in fase neuromeningea
è del 50%?) :
DECISIONI
PROPORZIONE
DI
ERRORI
ACCETTABILE
1 su 2
1 su 10
1 su 100
1 su 1000
1 su 10000
Comunicare la
diagnosi di lebbra
Iniziare una terapia
con siero antiofidico
Trattare una
tripanosomiasi in
fase neuromeningea
Rassicurare un
paziente il cui test
HIV è positivo
Ogni ipotesi diagnostica ha una certa probabilità di essere la patologia di cui soffre
effettivamente il nostro paziente: gli argomenti (i dati) ricercati aumenteranno questa probabilità
quando sono positivi ma il più delle volte non permettono di raggiungere una certezza assoluta; è
dunque necessario conoscere la soglia di certezza (soglia di decisione) che ci permette di
iniziare un trattamento, di comunicare una diagnosi ad un paziente o di intraprendere qualsiasi
altra azione.
È intuitivo che la soglia di decisione non può essere la stessa per tutte le malattie. Non è
necessario confermare la diagnosi di un influenza con degli esami sierologici mentre invece è
necessario confermare quella di un sarcoma della tibia prima di decidere di amputare una gamba!
È anche ovvio che il valore di una soglia, per una stessa malattia, cambierà secondo il contesto
nel quale si lavora: nella medicina delle catastrofi, la priorità è salvare il maggior numero di
persone possibili più che trattare tutti ad ogni costo: la soglia di azione del personale medico di
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fronte ad un caso gravissimo (per esempio un arresto respiratorio) sarà molto più alta che in un
servizio di rianimazione; allo stesso modo, la soglia di azione necessaria per decidere un cesareo
sarà molto più alta in un contesto tropicale che in quello della nostra medicina occidentale.
Il potere degli argomenti
Le adenopatie in un giovane paziente possono essere causate da un gran numero di patologie, ma
un tasso di linfociti CD4 inferiore a 200/mm3 è certamente un argomento più utile (più “forte”)
per diagnosi di AIDS. Possiamo quindi suddividere gli “argomenti” (i dati clinici e i test) in
funzione della loro forza: gli argomenti deboli, i buoni argomenti e gli argomenti forti, questi
ultimi da soli ci permettono di avanzare molto sulla scala della certezza.
Seguendo questo stesso ragionamento, che cosa potete dire della forza di argomenti come una
febbre o un coma ipotermico in quadro di malaria da Plasmodium falciparum, di una
splenomegalia in quello della mononucleosi infettiva, di un segno della chiave in una
tripanosomiasi africana ? Il pallore è un argomento forte per una carenza di ferro,
un’iperglicemia per un diabete iniziale, un gozzo per un ipertiroidismo, una macchia di Bitot per
una ipovitaminosi A ? Cercate di rispondere intuitivamente a queste domande completando con
delle croci la tavola seguente.
POTERE
MALATTIA
DELL’ARGOMENTO
ARGOMENTI
debole
Ipovitaminosi A
macchia di Bitot
Malaria
febbre
Malaria
coma ipotermico
Mononucleosi
infettiva
splenomegalia
Tripanosomiasi
africana
segno della chiave
Carenza
marziale
pallore
Diabete iniziale
iperglicemia
Ipertiroidismo
gozzo
Confermare, escludere una diagnosi
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buono
forte
Un missionario che viaggia molto nelle regioni tropicali è ricoverato con un quadro
clinico di obnubilamento febbrile. Interrogando i suoi accompagnatori veniamo a conoscenza
che ha lasciato lo Zaire da 10 giorni, che ha eseguito correttamente una profilassi antimalarica
con clorochina fino all’ingresso in ospedale e che da tre giorni presentava una temperatura
irregolare con cefalea e da 48 ore nausea e vomito. L’esame clinico all’ingresso rivela una
temperatura di 40°C un polso di 150/min, una pressione arteriosa di 130/80; il malato è
incoerente e presenta un disorientamento spazio-temporale; si evidenzia una rigidità nucale
senza segni neurologici associati, un pallore moderato, un ittero, l’assenza di porpora o di
eruzione, di epatomegalia e splenomegalia; il LCR è chiaro, la proteinorrachia e la
glicorrachia sono normali, 2 cellule/mm3; la goccia spessa presenta una parassitemia da
Plasmodium falciparum del 12%. Diagnosi: Malaria cerebrale
•
La temperatura elevata è un argomento forte per confermare una Malaria cerebrale?
•
•
L’assenza di temperatura non sarebbe un argomento forte di esclusione?
Un LCR normale è un argomento per confermare una malaria o piuttosto per escludere
una meningite?
•
•
Una goccia spessa negativa escluderebbe la diagnosi di malaria cerebrale?
Quali sono i poteri di esclusione o di conferma dell’assenza di splenomegalia e di
epatomegalia?
Quali sono i criteri che determinano il potere di conferma o di esclusione degli
argomenti? Gli argomenti patognomonici di una malattia hanno, quando li troviamo, un grande
potere di conferma; è così per esempio con la micrografia in un contesto di malattia di
Parkinson, con un immagine radiologica a palla in quello delle metastasi polmonari da
adenocarcinoma conosciuto. Il potere di esclusione di fronte ad una diagnosi sarà al contrario
massimo per gli argomenti indispensabili alla sua definizione, quando questi sono assenti:
l’assenza di iperglicemia in un bambino comatoso (fino ad ora apparentemente in buona salute)
esclude la diagnosi di diabete, allo stesso modo l’assenza di ipotensione esclude uno choc
ipovolemico; tra queste due classi estreme si situano gli altri argomenti più frequentemente
riscontrati che hanno un potere variabile di conferma o di esclusione della diagnosi: la presenza
di pallore in un paziente con stanchezza cronica è, per esempio, un buon argomento di conferma
di una carenza di ferro; la sua assenza al contrario, non ha praticamente nessun potere di
esclusione di questa diagnosi.
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L’analisi complessa
Le diverse strategie diagnostiche
All’inizio della sua opera di epidemiologia clinica 1, il professor Sackett cita quattro stategie
principali utilizzate regolarmente dai medici nella loro attività quotidiana di diagnosi.
La prima consiste nel riconoscere immediatamente la patologia del paziente in quanto il
suo aspetto tipico è conforme alla descrizione fisica; è così per le malformazioni congenite
(labbro leporino, piede piatto, polidattilia, ...), per le anomalie cromosomiche (sindrome di
Down, di Turner,...), e per i differenti stati patologici dei quali uno dei segni o l’insieme dei
segni principali sono facilmente riconoscibili (l’alito dell’ insufficienza epatica, l’odore delle feci
in un’emorragia digestiva, il quadro di un Kwashiorkor, l’eruzione della varicella, l’idrofobia
della rabbia, la marcia del Parkinson, la facies della drepanocitosi, ...); è evidente che la capacità
del medico di riconoscere una diagnosi di questo tipo dipende molto dalla sua esperienza: dopo
avere visto numerosi pazienti con una stessa patologia, è capace di riconoscerne più facilmente
la presentazione.
La seconda strategia è quella che si basa su algoritmi e che a partire da un’informazione o da un
gruppo di argomenti, segue una lista di domande la cui risposta, il più delle volte dicotomica,
porta a una precisa domanda successiva: è il metodo usato comunemente dagli infermieri di
dispensario in ambiente tropicale, e che permette di identificare il maggior numero di casi
possibili, rimandando gli altri ad una consultazione più specializzata.
Le università insegnano più spesso la terza strategia che permette di fare una diagnosi
sulla base di un inventario completo (anamnesi, esame obiettivo completo, esami paraclinici).
Quando si analizzano le cartelle cliniche di differenti ospedali, ci si rende conto della diversità di
opinione rispetto a questo concetto di anamnesi e di esame clinico completo; per esempio non
sarà raro osservare che un ospedale chiede ai suoi medici di completare gli antecedenti personali
fino al punto di segnalare in modo esteso tutte le malattie dell’infanzia, così come le reazioni del
paziente ai differenti trattamenti che ha ricevuto fino a quel momento.
È evidente, da un lato, che questa prassi aumenta molto il lavoro del medico al momento
del ricovero del suo paziente senza apportargli necessariamente argomenti pertinenti sul
problema attuale; d’altra parte è verosimile che le risposte date dal paziente non corrispondano
sempre alla realtà. A partire da questa osservazione, si potrebbe dire che ogni studente di
medicina dovrebbe essere capace, alla fine della sua formazione, di effettuare un’anamnesi e un
esame clinico completo, ma che rare dovrebbero essere le occasioni in cui questo è necessario!!
1
Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical epidemiology. Boston: Little, Brown & co, 1991.
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La quarta strategia è quella che ci interessa e che si basa su un’investigazione
orientata (Sackett la chiama: “hypotetico-deductive strategy”): di fronte a uno o più
argomenti (anamnestici, clinici o paraclinici), il medico elabora una lista di ipotesi tutte
compatibili con questi primi argomenti. Egli ricerca in seguito una serie di argomenti
supplementari con un forte potere di conferma o di esclusione, che gli permettono di
avvicinarsi poco a poco a quella che a lui sembrerà la diagnosi più probabile per il suo
paziente nel momento in cui gli argomenti gli permetteranno di arrivare alla soglia di
certezza necessaria.
Un esempio (una storia clinica reale!) permette di apprezzare le diverse strategie:
Un uomo di 40 anni, che lavora in Zaire da parecchi anni, è rimpatriato con una storia
di febbre, per la quale un medico ha somministrato tre giorni fa del chinino. Il giorno
dopo le urine erano molto scure.
All’ingresso, il medico constata pallore, lieve ittero. Il laboratorio conferma anemia
di grado marcato, una bilirubina indiretta di 3 mg/dl, e la goccia spessa positiva per
rari trofozoiti di P.falciparum. La combinazione di assunzione di chinino, goccia
spessa debolmente positiva, ittero, urine scure e anemia grave permettono al clinico di
“riconoscere” immediatamente una “febbre biliare emoglobinurica”
( ‘Blackwater fever’); essendo conosciuto il rischio legato al trattamento con chinino
o suoi analoghi, tra cui l’alofantrina e la meflochina, si inizia un trattamento con
artemeter. Viene inoltre attuata una ricerca estensiva di altre cause di emolisi
massiva.
Il paziente lamenta anche dolori addominali e all’esame obiettivo si nota una lieve
dolenzia. Un’ecografia mostra splenomegalia moderata (14 cm.) e una sottile falda
liquida nella cavità peritoneale. Questi dati e il colorito vitreo del paziente non
piacciono per niente al clinico; in più, la sua intuizione (il suo sesto senso...) lo spinge
a ricoverarlo in cure intensive in osservazione. Il responsabile del servizio di
rianimazione accetta di accoglierlo, anche se non capisce l’inquietudine del collega e
ne mette in questione la motivazione.
A quel punto, il medico cambia la sua strategia diagnostica: rimette in discussione la sua
ipotesi, e cerca di combinare tutti gli argomenti: “supponiamo che le urine nere fossero
solamente delle urine molto scure, potrebbe trattarsi di una malaria insufficientemente curata.
D’altra parte, la combinazione di malaria e liquido nel peritoneo non porte che in una
direzione: una rottura spontanea della milza!”
E’ ovvio che ha cambiato la sua strategia di “riconoscimento di quadri” in
“investigazione orientata”.
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Prescrive una trasfusione e approfondisce l’anamnesi, che rivela due sincopi nei giorni
precedenti.
Il paziente viene stabilizzato e trasferito in reparto, dove l’assistente ricostruisce la
storia, modello universitario, “inventario completo”. L’anamnesi sistematica richiama un
incidente lieve di un mese fa: il paziente aveva sbattuto contro la porta del suo camion nella
zona dell’ipocondrio sinistro. Aveva avvertito un dolore intenso per qualche ora. Inoltre,
segnalava di avere sofferto di ripetuti attacchi febbrili nei sei mesi precedenti.
Questi nuovi dati permettono di ricostruire la storia reale: delle crisi frequenti di
malaria avevano causato una leggera splenomegalia, l’incidente ha provocato una lesione della
milza con emorragia subcapsulare, l’ultima crisi di malaria aveva provocato un ulteriore
rigonfiamento della milza che a sua volta aveva causato la rottura vera e propria.
Questo esempio mostra che diverse strategie sono spesso utilizzate, consecutivamente o
contemporaneamente, in un particolare paziente.
Il paesaggio diagnostico
Fin qui abbiamo considerato gli argomenti rispetto ad una sola ipotesi diagnostica e
questa riflessione è teorica; la realtà di una visita medica consiste nel destreggiarsi con numerosi
argomenti fino a raggiungere la soglia di conferma di una delle ipotesi compatibili con i sintomi
del paziente dopo aver raggiunto la soglia di esclusione delle altre patologie sospettate (in
particolare le patologie gravi e trattabili).
Una paziente di 58 anni di una zona rurale della Costa d’Avorio si presenta con
un’ematuria macroscopica di insorgenza recente; l’anamnesi e l’esame obiettivo non
aggiungono nessun argomento supplementare; l’esame urine è positivo per uova di schistosoma
e la paziente viene trattata per bilarziosi. Due anni dopo è ricoverata per metastasi cerebrali
secondarie ad un ipernefroma e muore il giorno successivo al ricovero.
L´ematuria richiama tutto un paesaggio di ipotesi diagnostiche tra cui la bilarziosi, ma
anche i traumi, le infezioni urinarie, la litiasi vescicale, il cancro della vescica, la
glomerulonefrite, la tubercolosi renale, le emopatie, i reni policistici e l’ipernefroma. Il compito
del medico è pertanto quello di precisare l’ipotesi più probabile di questo paesaggio in funzione
dei differenti argomenti (nozione di cateterismo vescicale, cronicità, dolore associato,
antecedenti di tonsilliti, massa pelvica, esame microscopico delle urine, prova dei tre bicchieri,
radiografia, ecografia, ....... ) con l’obiettivo di raggiungere la soglia di conferma di questa
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diagnosi e la soglia di esclusione di patologie che potrebbero avere delle gravi ripercussioni sulla
salute dei pazienti. Un errore del nostro esempio sta nell’essersi accontentati di una diagnosi che
è frequente nelle zone da cui proviene la paziente e che può spiegare effettivamente l’ematuria
macroscopica, ma senza tener conto delle altre patologie, in particolare dell’ipernefroma. D’altra
parte, come avremmo potuto arrivare alla diagnosi finale, e quale terapia avremmo avuto a nostra
disposizione? La scelta in una moltitudine di ipotesi spesso non è chiara, e non è facile dare
direttive universali.
“Un treno ne nasconde spesso un altro”!1 e il nostro ruolo di medici è proprio quello di trovare
questa diagnosi e non un’ipotesi solamente plausibile con tutti gli argomenti che si possiedono
fino ad ora nel nostro caso.
bilarziosi
trauma
tumore
infezione
EMATURIA
Tbc
renale
litiasi
vescicale
glomerulonefrite
emopatia
rappresentazione schematica del panorama d’ipotesi relative all’argomento ematuria
macroscopica in un contesto tropicale.
1
O come dice frequentemente il professore nel programma KABISA, “questa è una buona diagnosi ma non è la
diagnosi del vostro paziente!”
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Conclusione
Dopo questa introduzione, è chiaro che:
• non bisogna attendere la certezza assoluta che si tratta di tale o tale diagnosi per agire: ogni
malattia ha il suo grado di certezza richiesto, che dipende da una moltitudine di fattori.
• non occorre nemmeno, per un paziente dato, arrivare ad una probabilità zero per escludere
un’ipotesi.
• salvo casi eccezionali, ,un solo argomento non basta per porre diagnosi, o per raggiungere un
grado di certezza sufficiente per agire.
• ogni argomento ha un potere di conferma e di esclusione per una patologia data.
• il cammino da seguire tra una serie di ipotesi in un particolare paziente può essere difficile, e
non segue regole fisse, predeterminate.
Nel corso dei capitoli seguenti,
tenteremo di sviluppare queste
nozioni di argomenti, di
Alcuni grandi principi della logica
clinica:
1. per una malattia più rara, ci vogliono
relazione degli argomenti con
una diagnosi, della forza di
questi argomenti, della scala di
certezza e delle soglie, per
più argomenti o argomenti più forti
2. la forza di un argomento non è mai
assoluta
3. ogni malattia ha una soglia di decisione
terminare con un tentativo di
modello di analisi complessa, il
“paesaggio”.
4. una diagnosi differenziale
priorità ben definite
segue
E’ chiaro che quest’opera ha soprattutto l’ambizione di sensibilizzare il lettore sulle basi
dell’analisi decisionale; gli esercizi proposti sono solo un’illustrazione e non sostituiscono in
alcun modo un insegnamento interattivo tra un professore e piccoli gruppi di 4 o 5 partecipanti:
in questo tipo di insegnamento, uno o più argomenti sono proposti ai differenti gruppi che
tentano insieme di descrivere il paesaggio di ipotesi compatibili con questi argomenti e di
identificare gli argomenti supplementari con forte potere di conferma e di esclusione che
permettono il più efficacemente possibile di avvicinarsi alla diagnosi più probabile (o la più
utile!). Il lavoro di gruppo permette ad ogni partecipante di confrontare il suo ragionamento con
quello dei colleghi e di captarne la pertinenza o gli errori. Un insegnamento completo
comporterà una fase di comprensione dell’analisi decisionale (l’obiettivo dello studio di questo
libro) e una fase di pratica durante la quale ogni partecipante, con l’aiuto di molti esercizi, si
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familiarizzerà con il metodo insegnato e che gli permetterà la padronanza che avrà raggiunto
quando sarà capace di utilizzarlo senza sforzo nella pratica di tutti i giorni.
2. LA SOGLIA DI DECISIONE
Introduzione
Si possono trovare nei testi di medicina le diagnosi differenziali di diversi quadri clinici, i diversi test
necessari per confermarne le ipotesi e i trattamenti di ciascuna delle patologie sospettate. La vera
difficoltà del lavoro del medico non è tanto di possedere questa conoscenza libresca, ma di sapere
quando confermare o escludere un’ipotesi, annunciare la diagnosi di una malattia grave, prescrivere un
trattamento che rischia di essere molto costoso o pericoloso per il paziente, prescrivere misure di
profilassi generale quando un’epidemia rischia di estendersi a tutta una popolazione... Il problema
principale è di determinare delle soglie di certezza a partire dalle quali è possibile prendere una decisione
diagnostica, o di intraprendere una qualunque azione medica. Esistono formule matematiche molto
complesse che permettono di calcolare il valore di tali soglie.1
Il nostro scopo è piuttosto di sensibilizzarvi alla nozione di soglia al momento della decisione medica e
ai fattori che ne influenzano i valori.
La soglia di decisione
La probabilità che ha un paziente di essere affetto da una particolare malattia varia da 0% a 100%. Alla
fine della consultazione, quando avremo utilizzato tutti gli argomenti a nostra disposizione, per
confermare o escludere quell’ipotesi, dovremo prendere una decisione: o intraprenderemo un’azione (un
trattamento, o annunciare la diagnosi di una malattia incurabile), oppure concluderemo che non abbiamo
abbastanza evidenza. A partire da quale probabilità si può intraprendere un’azione contro quella
malattia? Iniziamo con un esempio:
In Italia, un bambino di 3 anni è accompagnato dalla madre con uno stato febbrile e una leggera
alterazione del suo stato generale. L’esame obiettivo è normale.
1
Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N. Eng. J. Med. 1980;302:1109-17.
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19/02/2009
Il medico può annunciare la diagnosi di malattia virale alla madre e prescrivere un trattamento
sintomatico senza tuttavia correre un rischio sconsiderato e senza aver bisogno di domandare una
conferma sierologica della sua diagnosi a un laboratorio specializzato: con i pochi argomenti della sua
anamnesi e dell’esame obiettivo, ha raggiunto una soglia di certezza sufficiente per agire (annunciare la
diagnosi e prescrivere un trattamento) senza aver bisogno di proseguire oltre nelle sue ricerche
diagnostiche. La probabilità a partire dalla quale si può decidere di agire (annunciare una diagnosi,
cominciare una terapia medica, chirurgica, psichiatrica, interrompere una terapia scorretta o causa di
effetti collaterali importanti, inviare il proprio paziente ad una consultazione più specializzata....) può
essere chiamata soglia di decisione.
Più si situa in alto (verso il 100%), più si rischia di considerare erroneamente non malati (e quindi non
trattare) un buon numero di pazienti che in realtà sono affetti dalla patologia che ci interessa (falsi
negativi): questa situazione è particolarmente nefasta quando la malattia è grave (per esempio, le
meningiti batteriche), quando è trattabile con un intervento medico (per esempio, una perforazione
intestinale da febbre tifoide), o quando rischia di avere gravi conseguenze sulla popolazione (per
esempio, epilessia in un autista di autobus).
Più si situa in basso (vicino a 0%), più si rischia di considerare erroneamente malate e trattare un buon
numero di persone che invece non sono affette dalla patologia che stiamo considerando (falsi positivi):
questo è particolarmente nefasto quando il trattamento comporta un rischio per la salute (come il
Melarsoprol per la tripanosomiasi africana in fase neuromeningea), o quando è costoso o particolarmente
lungo e impegnativo (tubercolosi), o ancora quando la malattia può implicare un rigetto del paziente o
del suo entourage (per esempio, l’AIDS o la lebbra).
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19/02/2009
certo
Probabilità di malattia
sufficiente evidenza per agire (trattare…)
SOGLIA
DI DECISIONE
insufficiente evidenza per agire (trattare)
impossibile
Come stimare la soglia di decisione?
Prima di discutere tutti i fattori che influiscono, come stimare, in pratica, una soglia?
Abbiamo visto che una soglia si esprime in certezza (o probabilità), in altre parole in proporzione di
pazienti che soffrono della malattia su tutti i malati. Se affermiamo che la soglia di decisione si situa a
80%, vuol dire che dobbiamo essere sicuri all’80% che il paziente ha veramente la malattia, in altre
parole che vi è una proporzione di veri malati di 80%, e di conseguenza che 20% saranno falsi positivi.
Stimare la soglia di decisione è più facile se ci domandiamo: “Quanti pazienti accetterei di trattare
inutilmente”?
Prendiamo l’esempio di una febbre tifoide: il trattamento con i fluorchinolonici è molto efficace,
piuttosto caro, poco tossico; la malattia è grave, le sue possibili complicazioni molto serie. C’è poco
rischio per la comunità, non c’è stigmatizzazione sociale.
Credo che sareste d’accordo, sempre che gli antibiotici siano disponibili, di trattare inutilmente fino a 8 o
9 persone su 10 che non hanno la malattia, piuttosto che lasciare 1 o 2 malati di tifoide senza trattamento.
Se è così, espresso con altre parole, voi situereste la vostra soglia di decisione per la febbre tifoide tra 10
e 20%.
È ovvio che è meglio arrivare ad un grado maggiore di certezza, se è possibile: più avanzate verso la
certezza, meno rischiate di trattare inutilmente dei non malati. Ma quando avete esaurito gli argomenti (i
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19/02/2009
test) a disposizione, se rimanete ancora in situazione di incertezza, sarà in rapporto alla soglia che
deciderete se trattare o non trattare.
Una soglia è in effetti un equilibrio tra i pro e i contro, tra i benefici, le economie e i costi (nel senso più
ampio) “dai due lati della frontiera”.
Fattori che influenzano la soglia di decisione
Vari fattori influenzano la scelta del grado di certezza necessaria per la decisione. Cercheremo di
mostrare i principali e di esaminarne l’influenza sulla soglia.
I fattori che influiscono sulla soglia
Probabilità di malattia
certo
rischio e costo del
trattamento
disponibilità e
efficacia del
traitemento
gravità della
malattia,
contagiosità...
impossibile
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19/02/2009
1. I fattori oggettivi: la malattia e il trattamento
Sono i fattori-chiave che influenzano la soglia di decisione. In effetti, si potrebbe definire questa soglia
come il punto di equilibrio tra gli effetti nefasti della malattia non trattata per i malati che resterebbero
senza trattamento (falsi negativi), da un lato, e gli effetti indesiderati del trattamento per i non malati che
sarebbero trattati inutilmente (falsi positivi). La maggior parte degli altri fattori agiscono sulla soglia di
decisione influenzando in un modo o nell’altro questi fattori-chiave.
Malattia
• la gravità della malattia: è importante per esempio individuare tutti i casi di pre-eclampsia, la loro
evoluzione potrebbe essere fatale alla madre e al feto: in caso di malattia grave e trattabile la soglia
a partire dalla quale si decide il trattamento sarà bassa, per avere il minor numero possibile di “falsi
negativi”, ovvero malati non trattati.
• le ripercussioni della malattia sulla collettività: è necessario intraprendere molto presto delle misure
di controllo nei confronti di qualsiasi malattia epidemica grave (colera, peste, febbre gialla, Ebola...),
per evitare una propagazione disastrosa a tutta la popolazione circostante. La loro soglia d’azione sarà
bassa (una debole probabilità può già bastare a intraprendere un’azione appropriata) .
• la curabilità della malattia: va da sé che se una malattia è curabile questo abbassa la soglia di
decisione. Per contro, un buon numero di malattie non sono curabili in regione tropicale (AIDS,
malattie neoplastiche, infezioni batteriche multiresistenti, malattie molto gravi che necessitano di una
struttura di cure intensive...). Questo spiega perché, per molte malattie, la soglia di decisione sia più
alta in un paese povero che in uno sviluppato, se l’unica decisione possibile è spesso la
comunicazione di una diagnosi infausta, con qualche cura palliativa.
Trattamento
• la tossicità del trattamento: per decidere di trattare un paziente in cui si sospetta una tripanosomiasi in
fase neuromeningea, è necessario raggiungere una soglia d’azione molto più alta rispetto ad una
malattia comunque grave (una meningite) ma per la quale si dispone di un trattamento ben tollerato.
•
qui si inserisce anche il costo del trattamento. Come vedere l’effetto di questo fattore?
Supponiamo che un giorno vi si offra la possibilità di acquistare dei fluorchinolonici a basso costo. Ciò
cambierà la vostra soglia d’azione per la febbre tifoide. Ad esempio, se fino a quel momento esigevate
una certezza dell’80% (perché la riserva di antibiotico era molto scarsa e lo usavate solo nei casi più
sicuri), la certezza necessaria per prescrivere il trattamento ora scende, e potete permettervi una soglia
molto più bassa! In altre parole, ora accettate il rischio di trattare più persone inutilmente, pur di essere
sicuri di non lasciare dei veri malati senza trattamento.
2. I fattori generali
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Sono dei fattori che dipendono dal contesto nel quale si lavora, e sono certamente questi, e la loro
influenza sulle soglie d’azione e di esclusione, che creano la più grande differenza tra le medicine
occidentale e tropicale!
• il contesto sociale: la medicina tropicale si applica il più spesso a una popolazione povera per la quale
non esiste, in generale, alcuna struttura di supporto alle persone più sfavorite; in questo contesto, la
famiglia resta l’elemento più importante di aiuto reciproco e il medico deve sforzarsi di sostenerla
nella misura del possibile: così, per esempio, la soglia d’azione che permette di intraprendere un
cesareo di fronte a una sofferenza fetale acuta avrà un valore più alto a Haiti che negli USA, poiché
ogni cicatrice dell’utero comporta un rischio importante di morbilità e letalità per la donna in età
fertile.
• il contesto culturale: una donna che consulta per un problema di sterilità, proveniente da una regione
dove la maternità è il principale fattore di considerazione sociale, sarà pronta a investire molti soldi
nella ricerca di un’eziologia per la quale non esiste trattamento soddisfacente.
• il contesto politico: in medicina di guerra così come in medicina di catastrofe (spostamenti massivi di
popolazione, campi di rifugiati, epidemie,...), lo scopo principale è più di salvare il maggior numero
di persone possibile che di salvare ogni paziente ad ogni costo! Quindi, la soglia d’azione di tutta la
chirurgia elettiva, ad esempio, sarà molto elevato se confrontato con una situazione di stabilità
politica.
3. I fattori soggettivi
Sono fattori difficilmente quantificabili e che variano molto da un medico all’altro e da un paziente
all’altro:
• il fattore finanziario: sarà molto più facile, ad esempio, prescrivere un trattamento antitubercolare di
18 mesi a un bambino affetto da tubercolosi ossea in una regione dove un’ONG lo prende totalmente
a carico, che in una regione dove il costo è interamente a carico dei suoi genitori (questo fattore
influisce quindi sulla disponibilità del trattamento).
• l’aspettativa del paziente: la soglia d’azione che permette di considerare un’isterosalpingografia in
caso di sterilità sarà molto più bassa per una nullipara che per una madre di molti bambini che
presenta una sterilità secondaria.
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• le ripercussioni psicologiche della malattia sul paziente o sul suo entourage: l’essere umano
appartiene a un gruppo sociale generalmente ben definito che si distingue dagli altri gruppi per una
cultura propria; è quella che gli apporta una nozione approssimativa di uomo “ideale”. Se per una
malattia l’immagine del paziente si allontana troppo da questa idea, la sua società lo potrebbe
rigettare sia fisicamente (isolando, ad esempio, gli psicotici, gli orfani, gli anziani...), sia socialmente
(rifiutandogli un impiego, o evitando di avvicinarglisi): l’AIDS, la sterilità, la lebbra, le malattie
psichiatriche potranno quindi avere delle forti ripercussioni psicologiche in certe società. La soglia di
decisione per annunciare una tale malattia a un paziente deve dunque essere alta per evitare di
annunciare per errore una diagnosi sbagliata.
Esempi clinici
Setticemia da meningococco
A partire da quale valore di probabilità si può iniziare il trattamento di una setticemia da meningococco?
(esempio di una soglia di decisione bassa)
Un militare cileno di 22 anni si presenta al pronto soccorso dell'ospedale con una temperatura ascellare
di 40°C, una leggera rigidità nucale e una piccola eruzione petecchiale ai polsi e ai gomiti
discussione: una setticemia da meningococco è una malattia gravissima tanto per l'urgenza medica che
rappresenta che per le sue drammatiche complicazioni; rappresenta anche un rischio per la comunità a
causa della sua contagiosità; ci sono vari trattamenti antibiotici molto efficaci sul meningococco, il cui
costo è molto accettabile considerando la gravità della malattia, e che comportano un rischio trascurabile
per il paziente. Il solo quadro clinico ci ha fatto raggiungere la soglia di decisione per iniziare il
trattamento antibiotico.
La soglia per una setticemia da meningococco è infatti molto bassa: una terapia antibiotica
somministrata a un falso positivo non avrà conseguenze, mentre un mancato trattamento a un falso
negativo lo esporrebbe a un grave pericolo.
Cancro del seno
A partire da quale probabilità si può effettuare una mastectomia? (esempio di soglia di decisione molto
alta)
Una donna di 54 anni si presenta a un ospedale rurale in Gabon con dei noduli multipli al seno
sinistro; dice di avere perso peso negli ultimi tempi e di avere spesso febbricola. Non è
possibile fare un esame istologico.
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Discussione: il cancro della mammella è una malattia poco trattabile, e la comunicazione della diagnosi
ha di per se stessa delle ripercussioni psicologiche molto serie. In più, il trattamento chirurgico non è
molto efficace (si tratterebbe già di uno stadio avanzato), né privo di rischi. Infine, la conseguenza di
una mastectomia sarebbe gravissima sul piano culturale ed emozionale. Bisognerebbe davvero essere
praticamente certi della diagnosi per prendere in considerazione una tale decisione!
Conclusione
Lo scopo del lavoro clinico non è necessariamente quello di raggiungere la diagnosi certa di una
malattia, ma piuttosto di prendere la decisione più corretta di fronte a un paziente. In questo capitolo
abbiamo analizzato i criteri qualitativi che influenzano le nostre soglie di decisione. Le soglie possono
anche essere formalmente calcolate matematicamente. Questo va oltre lo scopo di questo libro, tanto più
che è stato più volte osservato che le soglie “intuitive”, quando si basano su un’analisi approfondita di
questi criteri qualitativi, si avvicinano a quelle formalmente calcolate. Ciononostante, dopo che avremo
analizzato le caratteristiche degli “argomenti” e dei test, ritorneremo sulle soglie per mostrarne anche le
basi matematiche.
3. RELAZIONI TRA GLI ARGOMENTI E LE IPOTESI
Introduzione
Alcuni fenomeni causano o sono testimoni di un altro fenomeno. Vale a dire che la presenza dell'uno è
in relazione con la presenza dell'altro. In medicina noi sfruttiamo queste relazioni nello studio dei rischi,
e nella prova della presenza di una patologia.
Anche in altre scienze si sfruttano le relazioni tra diversi fenomeni: la meteorologia, per esempio, a
partire dall'aspetto del cielo, di misure barometriche, di fotografie da satellite, tenta di prevedere il tempo
che farà nei giorni seguenti. Allo stesso modo, in criminologia, è essenziale portare un certo numero di
prove per confermare i sospetti di colpevolezza dei diversi accusati.
Esempio di criminologia
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Una banca importante del centro di una grande città sudamericana è attaccata da una banda di
una ventina di banditi armati; la polizia riesce a circondare il quartiere prima che i banditi
siano riusciti a fuggire. I poliziotti perquisiscono sistematicamente tutte le persone che trovano
nel quartiere dividendole in due gruppi: le persone armate e le persone senza armi.
Alla fine del processo, ciascuno dei due gruppi è suddiviso in funzione dell'implicazione delle persone
nell'attacco alla banca. La popolazione presente nel quartiere al momento della rapina viene dunque
arbitrariamente suddivisa in quattro categorie: i banditi armati, i banditi che si sono sbarazzati della
loro arma o che non ne avevano al momento della rapina, i passanti armati ma non implicati nella
rapina e infine i passanti disarmati.
Con l'aiuto di una tabella di contingenza (o tabella a doppia entrata) si può descrivere l'effetto
discriminativo dell'argomento in rapporto all'ipotesi (di essere un bandito) con l'aiuto di una
rappresentazione grafica dove sono visualizzati i veri positivi (banditi armati), i falsi positivi (passanti
armati), i veri negativi (passanti disarmati) e i falsi negativi (banditi disarmati):
ipotesi +
(bandito)
argomento +
(armato)
argomento - (nonarmato)
banditi
armati
ipotesi (passante)
veri-positivi
falsi-positivi
falsi-negativi
veri-negativi
passanti
armati
Supponiamo di avere identificato 20 banditi che hanno partecipato alla
rapina e che abbiamo scelto 20 persone (gruppo rappresentativo) tra la
popolazione di passanti che si trovavano in quel momento nella zona
della rapina: rappresentando questi 40 individui nella nostra tabella,
banditi
disarmati
passanti
disarmati
ecco come si può schematizzare questa situazione: è chiaro che il
numero di persone corrispondenti a ciascuna categoria può variare in
base alla situazione, e che abbiamo implicitamente accettato che la
maggior parte dei banditi portino un'arma al momento della
perquisizione.
Prima situazione:
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banditi
armati
Ammettiamo che il paese sia pacifico e che nessuna persona che può
portare un'arma per la sua funzione (doganiere, gendarme, militare...)
sia presente nel quartiere: in questo caso, la proporzione di persone
passanti
disarmati
armate è molto debole nel gruppo dei passanti e molto alta tra i
banditi. In questa situazione, il fatto di essere armati è un ottimo
argomento di colpevolezza della persona perquisita e il fatto di non
portare un'arma è pure un buon argomento in favore della sua
innocenza.
Seconda situazione :
banditi
armati
E' anche possibile, per esempio, che il poligono di tiro della città sia
passanti
situato nel perimetro circondato dalla polizia, il che avrebbe l'effetto di
armati
aumentare molto la dimensione del sottogruppo di passanti armati che non
passanti
disarmati
hanno alcuna implicazione nella rapina: tra i passanti, la proporzione di
persone armate è pressoché uguale a quella dei non armati: in questa
situazione, è evidente che il fatto di portare un'arma è un argomento che
non aumenta se non di poco il sospetto di colpevolezza della persona
perquisita
Terza situazione :
banditi
armati
passanti
armati
si potrebbe immaginare anche una situazione di grave instabilità
politica nella quale la maggioranza delle persone portino un'arma
per difesa personale. La proporzione di persone armate è molto
rande sia tra il gruppo dei banditi che tra quello dei passanti. In
questa situazione, il nostro argomento, sia esso positivo o
negativo, non modifica in alcun modo il nostro sospetto di
colpevolezza della persona perquisita.
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Questa rappresentazione grafica ci permette di visualizzare più facilmente la relazione esistente tra un
argomento (nel nostro esempio: il fatto di portare un'arma) e un'ipotesi (il fatto di essere un bandito):,
• quando il rapporto tra i veri e i falsi positivi è molto alto, la presenza dell'argomento ha una forza
notevole per confermare l'ipotesi: per rimanere nel linguaggio poliziesco, è un indizio forte (prima
figura)
• quando il rapporto tra i veri negativi e i falsi negativi è molto alto, l'assenza dell'argomento ha una
forza notevole per negare l'ipotesi (ancora prima figura)
• un argomento per il quale il numero di veri positivi sia poco superiore a quello dei falsi positivi non
ha che uno scarso valore per confermare l'ipotesi, è un indizio assai debole (seconda figura)
• infine un argomento per il quale il numero dei veri e dei falsi positivi sia più o meno lo stesso è un
argomento che non ha alcun tipo di relazione con l'ipotesi allo studio, non è un indizio di nulla; è ovvio
che in un caso del genere anche i veri negativi uguaglieranno i falsi negativi, quindi in questo caso anche
l'assenza dell'argomento non serve ad escludere l'ipotesi (terza figura)
Esempio di medicina tropicale
Questo stesso approccio può essere applicato in medicina, e quindi anche in medicina tropicale, tra gli
argomenti e le ipotesi diagnostiche : consideriamo il caso di un paziente e visualizziamo con la stessa
tabella di contingenza la relazione che correla i vari argomenti all'ipotesi diagnostica:
Una paziente di 25 anni, di ritorno dalla R. Centroafricana, è ricoverata all'ospedale Laveran a
Marsiglia per una febbre di recente insorgenza. Ha seguito chemioprofilassi regolare con
clorochina e paludrine durante tutto il soggiorno e quattro settimane dopo il rientro; aveva
presentato un episodio di diarrea nell'anno precedente. All'esame clinico si osserva:
temperatura 39 °C, polso regolare 110/min, P.A. 110/80; dolenzia alla palpazione
dell'ipocondrio dx., con epatomegalia; la percussione sul torace a destra scatena un dolore vivo
all'ipocondrio dx.. L'ecografia mette in evidenza tre immagini ascessuali di oltre 5 cm. al lobo
dx.; la sierologia in IFAT per amebiasi è fortemente positiva (1/800). Diagnosi: ascessi amebici
multipli del fegato.
Consideriamo ora un primo gruppo di 100 pazienti ricoverati con ascesso amebico e uno di altri 100
pazienti a caso, ricoverati per una qualsiasi altra ragione; suddividiamo quindi questi 200 pazienti in
quattro gruppi in base alla presenza o meno della malattia (ascesso amebico), e a seconda che presentino
o meno l'argomento che consideriamo di volta in volta:
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ascesso amebico
niente ascesso
del fegato
amebico del fegato
veri-positivi
falsi-positivi
falsi-negativi
veri-negativi
argomento +
(p.e.: antecedenti di diarrea,
ipertermia, epatomegalia,
sierologia +)
argomento - (p.e.: non
antecedenti di diarrea, non
ipertermia, non epatomegalia,
sierologia -)
Otteniamo una rappresentazione grafica simile al precedente modello di criminologia, dove la superficie
di ogni quadrato è proporzionale al numero di persone che rappresenta:
argomento 1 : antecedenti di diarrea nell’anno precedente
ascesso +
ascesso -
Sia nel gruppo di pazienti con ascesso amebico che in quello che
diarrea +
diarrea +
rappresenta 100 pazienti che non hanno questa malattia, la proporzione di
persone con antecedenti di diarrea è più o meno uguale a quella delle
ascesso +
ascesso -
diarrea -
diarrea -
persone che non hanno storia di diarrea: l'immagine grafica mostra quattro
quadrati con la stessa superficie, e si può dire che non vi è alcuna relazione
tra il nostro argomento e l'ipotesi diagnostica; in altre parole, questo
argomento non modifica il nostro livello di certezza riguardo alla nostra
ipotesi.
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argomento 2 : l’ipertermia
Ora la rappresentazione grafica è asimmetrica. Si nota che sono rari i
ascesso +
ipertermia +
ascesso-
T° +
pazienti con ascesso amebico che non hanno febbre; invece nell'altro
gruppo la proporzione con febbre e senza febbre è simile; in questo caso
l'ipertermia è in relazione con la patologia, ma la sua presenza non ne
ascessoT° -
aumenta molto il sospetto (non è grandissima la differenza tra veri positivi
e falsi positivi); l'assenza di febbre, al contrario, ha un certo valore di
esclusione della diagnosi (i veri negativi - quadrato giallo- sono molto più
numerosi dei falsi negativi - quadratino rosso)
argomento 3 : fegato dolente
ascesso+
E' in pratica il contrario dell'esempio precedente: tra i pazienti con ascesso
abcès
dolore +
ascesso+
dolore -
amebico, la palpazione del fegato sarà dolorosa in circa la metà; nell'altro
ascesso dolore -
gruppo la presenza di questo segno è rara. Quindi la sua presenza aumenta il
sospetto di ascesso (molti più veri positivi - quadrato azzurro - che falsi
positivi - quadratino rosso -), la sua assenza non ha che un debole valore per
escludere (non è molta la differenza tra veri negativi - quadrato giallo - e falsi
negativi - quadrato rosso-)
argomento 4 : la sierologia per amebiasi positiva (superiore a 1/200)
ascesso +
La relazione tra questo argomento e la diagnosi di ascesso amebico è
sierol. > 1/200
questa volta fortemente positiva : quasi tutti i malati avranno una
sierologia positiva, mentre nel gruppo di riferimento i positivi saranno
molto rari. Una sierologia positiva è quindi un forte argomento per
ascesso -
confermare l'ipotesi di ascesso amebico, e una sierologia negativa è
sierol. < 1/200
altrettanto forte per escluderlo.
Riassumendo, possiamo dire che un argomento frequentemente presente tra i pazienti che hanno la
malattia in questione e raramente presente in un gruppo che non ha la malattia (ad esempio: la dolenzia
epatica) ha, quando è presente, un forte valore di conferma della nostra ipotesi. All'inverso, un
argomento raramente assente nella malattia che ci interessa e frequentemente assente nell'altro gruppo
(come la febbre) ha un forte valore per escludere la nostra ipotesi. Un argomento, poi, che è quasi
sempre presente nei malati e quasi sempre assente negli altri (la sierologia, oppure un'ecografia epatica
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positiva) ha un grande valore sia per confermare che per escludere. Infine, un argomento che è presente
in circa la metà dei malati e nella stessa percentuale anche nell'alto gruppo (vedi storia di diarrea) non ha
alcuna relazione con l'ipotesi ed è pertanto inutile nel processo diagnostico.
Conclusione
In molte discipline, si sfrutta la relazione tra diversi fenomeni.
In clinica il medico raccoglierà tutti gli argomenti che hanno una forte
relazione con la sua ipotesi diagnostica. Nel nostro esempio, argomenti
come il sesso del paziente, il polso, la pressione arteriosa non apportano
praticamente nulla alla diagnosi finale; il dolore all'ipocondrio destro,
un argomento è
forte se è presente
presente
negli ammalati e
assente nei non
ammalati
l'epatomegalia dolorosa e il dolore provocato dalla percussione sono
argomenti in relazione con la diagnosi di ascesso amebico del fegato, ma sono gli argomenti ecografia e
sierologia quelli che hanno la relazione più forte con la diagnosi finale di questa paziente.
Dopo questo esempio di relazioni tra diversi argomenti e l'ipotesi diagnostica di ascesso amebico del
fegato, che possiamo dire della relazione tra l'ipertermia e la malaria? un BK escreato negativo e la
tubercolosi polmonare? una cefalea intensa e la salmonellosi? una rigidità nucale e le meningiti
batteriche? la reazione di Weil-Félix e il tifo esantematico ?
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4. LA FORZA DI UN ARGOMENTO
Introduzione
Il secondo capitolo analizzava il livello di certezza richiesto per agire, o per sospendere ogni
investigazione. L'oggetto del precedente capitolo era di avvicinarci alle relazioni intercorrenti tra
un argomento e un'ipotesi diagnostica e di cercare di rappresentarla graficamente. Con questo
capitolo, ci interesseremo a quantificare questi argomenti: che cos'è che ci permette di dire che
un argomento è debole, buono o forte in rapporto a una patologia particolare? Perché un
argomento ha un forte potere di conferma o di esclusione di una diagnosi? Le forze di conferma
e di esclusione degli argomenti hanno valori simmetrici? Come si può spiegare che il potere d
un argomento possa variare a seconda della popolazione con la quale si ha a che fare?
Caratteristiche di base di un argomento
Ogni argomento anamnestico, clinico o paraclinico può essere comparato a un test il cui risultato
può essere positivo o negativo e di cui è possibile definire sperimentalmente la "sensibilità” e la
“specificità”.
Ci sono due grandi tipi di argomenti: quelli espressi in forma qualitativa (presenza di scoliosi, di
diarrea, di eruzione cutanea...)che, quando presenti, indicano un’anormalità nello stato di salute
del paziente esaminato, e gli argomenti espressi in forma quantitativa per i quali è necessario
determinare dei valori precisi a partire dai quali sono segno di anomalia (per esempio: il tasso di
emoglobina, il peso, la pressione arteriosa,...). Per questi ultimi, la precisione con la quale si
determinano i valori normali ne influenza fortemente le caratteristiche.
la sensibilità ( Se )
veri +
falsi +
falsi -
veri -
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è definita come la proporzione di malati riconosciuti come tali dal
nostro argomento; si determina a partire da un campione di malati
(prima colonna della tabella a doppia entrata): è la probabilità di essere
diagnosticati come malati quando si ha effettivamente la malattia
Sensibilità = (veri +)
(veri+) + (falsi -)
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la specificità ( Sp )
veri +
falsi -
falsi +
veri -
è la proporzione di non ammalati (di quella particolare malattia!)
riconosciuti come tali dal nostro argomento; si determina a partire da
un campione di non-ammalati (colonna di destra): in altre parole, è la
probabilità di essere riconosciuti effettivamente come non-ammalati
quando non si ha la malattia in questione.
Specificità =
( veri - )
(veri -) + (falsi +)
Più la sensibilità è alta (vicina al 100%), più il numero di falsi negativi tende a essere
trascurabile; più la specificità è alta, più il numero di falsi positivi tende a essere trascurabile.
La specificità, soprattutto, è una nozione difficile da comprendere e utilizzare. E' molto più
facile lavorare con il suo inverso, la proporzione di falsi positivi (su tutti i non-malati).
Definizione della forza
la forza (o il potere) di conferma di un argomento
Osserviamo una sessione di ambulatorio pediatrico a Kasongo (Zaire):
caso 1 : bambino di 6 anni che lamenta tosse da più di 4 settimane
caso 2 : adolescente di 12 anni che si presenta per turbe di coscienza con goccia spessa positiva
per tripanosomiasi africana
caso 3 : bambina di 10 anni con cecità crepuscolare
caso 4 : bambino di 7 anni presentante una lesione cutanea ipocromica e anestetica
caso 5 : lattante con parecchie tumefazioni cutanee pseudoforuncolose sulla spalla destra da cui
esce una larva in seguito a pressione laterale
caso 6 : lattante ricoverato per una febbre molto alta
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Argomenti con un forte potere di conferma
I primi cinque casi di questa serie paiono semplici, tanto l'argomento descritto per ciascuno di
essi è dimostrativo della patologia sottostante: la tosse cronica per una tubercolosi polmonare, la
scoperta di tripanosomi in goccia spessa per una malattia del sonno, la cecità crepuscolare per
una carenza di vitamina A, le lesioni cutanee anestetiche per una lebbra tubercoloide e
l'estrazione di una larva per una miasi.
Rappresentiamo per esempio la relazione che esiste tra una
lesione cutanea ipocromica e anestetica e una lebbra
tubercoloide su una tabella a doppia entrata simile a quelle
veri +
veri -
del capitolo precedente. La maggior parte dei pazienti affetti
da lebbra tubercoloide presenteranno il sintomo, mentre tra i
pazienti senza lebbra esso è quasi assente1. Si può vedere
che la superficie che rappresenta i falsi positivi (pazienti con
macchie discromiche e anestetiche ma senza lebbra) è
trascurabile rispetto a quella dei veri positivi. Il potere di
conferma di questo argomento è dunque molto elevato.
Per certi altri esempi la situazione è diversa. Prendiamo la tripanosomiasi. Sappiamo che
trovare i tripanosomi nella goccia spessa non è molto frequente, ovvero la "sensibilità" non è
alta. D'altra parte, se vediamo un tripanosoma, è quasi certo che si tratta di una tripanosomiasi
("quasi" perché purtroppo ci si può anche sbagliare alla microscopia).
Disegnamo il grafico per la tripanosomiasi:
veri
+
falsi -
veri -
Vediamo che il rapporto tra veri positivi e falsi positivi è ancora
buono. Il rapporto tra veri negativi e falsi negativi non è ideale
ma non ci interessa in questo caso, in quanto il test è risultato
positivo (ecco perché l'abbiamo lasciato in grigio). Nella
rappresentazione grafica degli esempi di questa serie, non è che
dalla parte superiore del grafico, in particolare dal rapporto tra
veri positivi e i falsi positivi, che si può dedurre il potere di conferma di un argomento per la
patologia allo studio. I due blocchi grigi non c'entrano, perché l'argomento è presente (o
positivo).
1
Il lettore dirà che dovrebbe essere ASSENTE nei non malati: non dimenticate che la verifica di anestesia in un
bambino di 6 anni non è evidente, e che si possono trovare dei falsi positivi
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Argomento con un debole potere di conferma
Il caso n. 6 è quello del bambino portato all'ospedale con febbre alta: questo argomento non
permette, da solo, di avere la certezza di una diagnosi particolare, la malaria per esempio. Ci
sono molte patologie che possono provocare una febbre alta in un bambino piccolo.
Ecco le caratteristiche della febbre per la malaria:
veri +
falsi +
La sensibilità di questo argomento è vicina al 100%, mentre la sua
specificità è debole. Quindi il rapporto tra i veri positivi (bambini
malarici con la febbre) e i falsi positivi (bambini non malarici,
anch'essi febbrili) è molto minore che negli esempi precedenti.
Dal confronto dei tre esempi si può già intuire che è soprattutto il gruppo dei falsi positivi ad
influire sul potere di conferma.
il potere di esclusione di un argomento
Passiamo a una consultazione gineco-ostetrica a Bangkok:
caso 7: Gravindex negativo in una paziente di 22 anni che presenta un dolore acuto pelvico
caso 8: Pap test di routine negativo in una prostituta
caso 9: assenza di resistenza addominale in una paziente sospetta di G.E.U.
Argomenti con un forte potere di esclusione
La nostra esperienza clinica ci permette già di dire che la diagnosi di gravidanza extra-uterina
può quasi essere esclusa nel caso 7 (e così quella di cancro del collo dell'utero nel caso 8).
Disegnamo la relazione tra Gravindex e G.E.U.:
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Ci sono pochi falsi negativi in caso di GEU, mentre la
maggioranza del gruppo di riferimento non è positiva (la
GEU
e
TEST +
non GEU
TEST -
situazione cambierebbe, evidentemente, in un servizio di
consultazione prenatale!) Ma ora quello che ci interessa è la
parte inferiore del quadro, e in particolare il rapporto tra la
superficie rappresentante i veri negativi (quadrato giallo) e
quella che rappresenta i falsi negativi (quadratino rosso).
Questo rapporto è molto elevato, e quindi il potere di
esclusione (di una G.E.U.) del Gravindex è alto.
Argomento con un debole potere di esclusione
GEU e
non GEU e
addome
addome
trattabile
trattabile
Il caso 9 è un esempio di argomento con un debole potere di
esclusione per una G.E.U.: in effetti, molte pazienti con
un'emorragia intraperitoneale in seguito a G.E.U. non
presenteranno resistenza addominale, essendo piuttosto bassa la
sensibilità di questo argomento. Naturalmente anche la maggior
parte delle pazienti del gruppo di riferimento non presenteranno
questo segno. Il rapporto tra il quadrato dei veri negativi e quello dei falsi negativi è ben diverso
che nei casi precedenti: non è per niente alto: il potere di esclusione dell'argomento ‘resistenza
addominale’ è debole.
Sono solo i quadrati inferiori che ci interessano per il potere di esclusione: e il confronto dei due
esempi permette di intuire che sono soprattutto i falsi negativi ad influire sul potere di
esclusione.
rapporti di verosimiglianza
La forza clinica (o il potere) degli argomenti è generalmente definita, nel linguaggio classico
dell'epidemiologia clinica, come "rapporto di verosimiglianza". Con quello che precede, questa
nozione è ora facile da comprendere. La sensibilità e la specificità danno già un'indicazione del
potere discriminativo di un argomento (o potere di classificare correttamente i malati e i non
malati), ma in clinica è più utile combinarli nei rapporti di verosimiglianza (RV) o "likelihood
ratio" (LR).1
Cominciamo con il caso di un argomento positivo, in cui cerchiamo il potere di conferma (PC):
bisognerà calcolare il rapporto di verosimiglianza positivo.
PC o RV + = sensibilità /(1 - specificità)
ovvero: veri positivi/falsi positivi
1
(v. appendice)
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Si tratta del rapporto tra la probabilità di trovare l'argomento (il test) positivo tra gli ammalati e
la probabilità di trovarlo positivo tra i non ammalati; è tanto più alto quanto più è bassa la
percentuale di falsi positivi (o: è alta la specificità) e, in misura minore, quanto più è alta la
percentuale di veri positivi (la sensibilità).
Verifichiamo con alcuni esempi quello che avevamo già notato intuitivamente, ovvero che il
potere di conferma (o RV +) è maggiormente influenzato dalla specificità che dalla sensibilità.
Ricordiamo che l'RV+ è dato dal rapporto: sensibilità /(1 - specificità) ovvero: vp/fp
a. Argomento 1 : sensibilità : 90%
specificità : 90%
RV+ = 90/10 = 9
Osserviamo ora che cosa succede aumentando la sensibilità fino a 99% e lasciando inalterata la
Sp:
b. Argomento 2 : sensibilità : 99%
specificità : 90% RV+ = 99/10= 9.9
Vi è stato un guadagno solo marginale del valore di RV+: vediamo ora che cosa succede invece
lasciando inalterata la sensibilità al valore iniziale di 90%, ed incrementando invece la specificità
al 99%:
c. Argomento 3 : sensibilità : 90%
specificità : 99%
RV+ = 90/1=90
Questa volta l'RV è aumentato di 10 volte, da 9 a 90.
Proviamo ora, sempre a partire dai valori iniziali, a diminuire la sensibilità da 90 a 50%,
mantenendo inalterata la specificità al 90%
d. Argomento 4 : sensibilità : 50%
specificità : 90%
RV + = 50/10=5
L'RV+ è leggermente diminuito, da 9 a 5. Infine, diminuiamo ora nella stessa misura la
specificità, lasciando inalterata la sensibilità:
e. Argomento 5 : sensibilità : 90%
specificità : 50%
RV + = 90/50=1.4
In conclusione, si conferma anche matematicamente la regola intuitiva che il potere di conferma
è influenzato maggiormente dai falsi positivi. Minore è la percentuale di falsi positivi (o:
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maggiore è la specificità, che è l'inverso dei falsi positivi), più elevato è il potere di conferma.
Se la specificità fosse 100% (ovvero: non ci fossero falsi positivi) l'RV+ sarebbe infinito, che
clinicamente equivale a dire che quell'argomento è PATOGNOMONICO. Per ritornare al
parallelo poliziesco: a seconda del suo valore, l'RV+ costituisce un indizio più o meno forte; un
argomento patognomonico costituirebbe una prova.
L' RV d’un argomento negativo dà il rapporto tra la probabilità d’un argomento negativo nei
malati e quella d’un argomento negativo nei non-malati.
RV - = (1 - sensibilità) / specificità
ovvero: falsi negativi/veri negativi
L' RV- tenderà verso 0 se la sensibilità è molto alta. Non è semplice lavorare con l'RV-: in
particolare è molto difficile confrontarlo con l'RV+: quest'ultimo infatti varia tra 1 e infinito,
mentre l'RV- ha un campo di variazione molto più limitato, tra 1 e 0, ed è tanto maggiore quanto
più è piccolo, o vicino a 0. Per il momento, quindi, abbandoniamo il RV- e sostituiamolo con il
potere di esclusione (PE), che è semplicemente il suo inverso, ovvero:
PE = specificità /
(1 - sensibilità)
ovvero: veri negativi / falsi negativi1
In altre parole, il potere di esclusione è il rapporto tra la probabilità di trovare un argomento
negativo nei non-malati e quella di trovarlo negativo nei malati.
Se consideriamo ora gli stessi esempi utilizzati per l'RV+, notiamo che il potere di esclusione,
specularmente, è maggiormente influenzato dalla sensibilità che dalla specificità.
a. Argomento 1 : sensibilità : 90%
specificità : 90%
PE= 90/10 = 9
b. Argomento 2 : sensibilità : 99%
specificità : 90% PE = 90/1= 99
1
Nei testi classici di epidemiologia clinica e negli articoli scientifici si troverà l'RV- secondo la formula classica:
per una spiegazione completa di quest'ultimo e della sua relazione con il PE si rimanda all'appendice
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c. Argomento 3 : sensibilità : 90%
specificità : 99%
PE= 99/10=9.9
d. Argomento 4 : sensibilità : 50%
specificità : 90%
RV + = 90/50=1.4
e. Argomento 5 : sensibilità : 90%
specificità : 50%
RV + = 50/10=5
In conclusione, anche qui si conferma matematicamente la regola intuitiva che il potere di
esclusione è influenzato maggiormente dai falsi negativi. Minore è la percentuale di falsi
negativi (o: maggiore è la sensibilità), più elevato è il potere di esclusione. Se la sensibilità fosse
100% (ovvero: non ci fossero falsi negativi) il PE sarebbe infinito, che clinicamente equivale a
POTER ESCLUDERE LA MALATTIA semplicemente perché manca quell'argomento
(purtroppo non esiste al negativo un equivalente di PATOGNOMONICO...). Per ritornare al
parallelo poliziesco, sarebbe ancora una prova, ma questa volta a discarico, ovvero di
innocenza....
Per riassumere: sia il potere di conferma (PC, o RV+) che il potere di esclusione (PE) hanno un
contenuto informativo nullo, ovvero si tratta di argomenti inutili, quando il loro valore è 1
(ovvero, nel primo caso, quando VP=FP, e nel secondo caso quando VN=FN), e tanto maggiore
quanto è più alto il loro valore numerico, che risulta maggiormente influenzato dal denominatore
(FP per il potere di conferma; FN per il potere di esclusione), tendendo entrambi all'infinito per
un denominatore =0.
Ricorda: il potere di conferma e il potere di
esclusione aumentano con l'aumentare della
sensibilità e della specificità di un argomento: ma il
primo è maggiormente influenzato dalla specificità,
il secondo dalla sensibilità.
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Riprendiamo ora una rappresentazione grafica delle quattro nozioni-chiave:
veri +
veri -
veri +
falsi -
falsi +
SENSIBILITÀ
veri +
veri -
SPECIFICITÀ
veri -
falsi +
POTERE DI CONFERMA
falsi -
POTERE DI ESCLUSIONE
Simmetria tra poteri di conferma e di esclusione
I poteri di conferma e di esclusione non sono sempre interdipendenti e necessariamente
simmetrici: la sensibilità di un argomento può essere alta mentre la specificità è bassa e
viceversa. Quindi, se la presenza di un argomento conferma fortemente una particolare diagnosi,
la sua assenza non necessariamente la esclude altrettanto fortemente: mentre una cecità
crepuscolare conferma fortemente una avitaminosi A, la sua assenza non serve quasi per nulla ad
escluderla; allo stesso modo, una goccia spessa positiva è praticamente una prova di
tripanosomiasi, ma una goccia negativa non la esclude per nulla. All'inverso, se l'assenza di un
argomento esclude una diagnosi, la sua presenza non la conferma necessariamente: un Gravindex
negativo in una donna che lamenta dolori pelvici acuti esclude praticamente una gravidanza
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extra-uterina, ma un Gravindex positivo non la conferma (non è un argomento forte: molte
donne sono incinte senza avere una GEU...).
Esaminiamo il caso di un paziente ricoverato a Dakar per una neurosifilide
si tratta di un paziente di 63 anni, ex-legionario dal passato movimentato che vive
attualmente con una ragazza di 17 anni. E' accolto in coma (score di Glasgow: 7); la
sua compagna ci informa che nei giorni precedenti lamentava forte cefalea e vertigini e
aveva già avuto a più riprese turbe di coscienza di qualche minuto. E' conosciuto nel
suo quartiere come un uomo dal carattere imprevedibile, che ha spesso alterchi violenti
con la sua compagna. Durante una recente visita medica per uretrite recidivante un
esame clinico aveva messo in evidenza numerose turbe neurologiche: turbe intellettive
evidenti (difficoltà a effettuare semplici sottrazioni), difficoltà di coordinazione, assenza
di reazione pupillare a stimoli luminosi, marcia incerta, disestesia agli arti inferiori e
abolizione della sensibilità termica sulle piante dei piedi; l'RPR è fortemente positivo.
Ciascuno dei diversi argomenti che abbiamo descritto ha una certa sensibilità e specificità che ci
permettono di calcolarne il potere di conferma (PC) e di esclusione (PE)
Tabella a : argomenti per neurosifilide
argomento
sensibilità
specificità
PC
PE
VDRL
coma
turbe di coscienza
98%
10%
50%
80%
97%
97%
4.9
3,3
17
40
1,1
1,9
turbe di coordinazione
disestesia
insensibilità
difficoltà a camminare
50%
20%
50%
80%
98%
97%
98%
97%
25
6,7
25
27
1,9
1,2
1,9
4,8
paralisi
anomalie pupillari
50%
5%
97%
98%
17
2,5
1,9
1,03
Studiando per esempio i valori ottenuti per il primo argomento, vediamo che la probabilità di
trovare un test RPR (nettamente) positivo in un gruppo di pazienti con sifilide terziaria è 5 volte
più forte che in un gruppo di pazienti che non presentano questa patologia, e che la probabilità di
trovarlo negativo in chi non ha la neurosifilide è 40 volte più forte che negli ammalati; d'altra
parte, possiamo dire che è 2,5 volte più probabile trovare anomalie pupillari in pazienti con
neurosifilide che in altri pazienti, mentre la probabilità di NON trovare questo segno è
praticamente la stessa nei due gruppi: PC basso, PE nullo. Infine, per l'argomento insensibilità il
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PC è forte mentre il PE è piuttosto debole: la probabilità che manchi nei non ammalati è meno di
2 volte superiore alla probabilità che manchi nei malati.
patognomonico
"Patognomonico", come abbiamo già visto, indica un argomento il cui potere di conferma per
una determinata malattia è praticamente infinito (ovvero: non esistono falsi positivi: l'argomento
è sempre assente in chi non ha quella malattia). Un esempio è uno zoster tipico: non c'è
nessun'altra malattia che ha un aspetto simile. Gli argomenti patognomonici sono rari: quando
esistono, la strategia diagnostica che si applica è in effetti quella del "riconoscimento di quadri"
(v. capitolo 1): la presenza di quell'argomento, anche da solo, permette una diagnosi immediata.
E' la prova della presenza della malattia. Nel capitolo seguente, vedremo però come un
argomento patognomonico per una malattia molto rara vada interpretato con precauzione!
obbligatorio
Abbiamo già detto che non esiste un termine equivalente a “patognomonico” per il potere di
esclusione, anche se esiste, di fatto, l'equivalente: il fatto di non avere mai soggiornato in
America Latina esclude, da solo, un sospetto di Chagas! E' la prova dell' assenza della malattia.
Per approssimazione, potremo definire “obbligatorio” un argomento che DEVE
OBBLIGATORIAMENTE ESSERE PRESENTE per poter pensare ad una determinata malattia,
o la cui assenza esclude l’ipotesi.
I determinanti del potere degli argomenti
Parecchi fenomeni influiscono sul potere degli argomenti, e quindi sulla loro forza. Ne
analizzeremo i più importanti.
la raccolta di dati clinici
Già fin dall'inizio del contatto con un paziente, molti fattori influiscono sul potere degli
argomenti:
• Il medico ha ben capito il paziente? Problemi di lingua, di linguaggio, di dialetto (provate, ad
esempio, a testare la sensibilità della pelle, per un sospetto di lebbra, in una vecchia di una
tribù della quale nessun infermiere conosce bene la lingua!)
Il paziente dispone veramente della terminologia per esprimere esattamente ciò che sente?
• Un paziente che ha già in testa una causa probabile, vi racconterà una storia influenzata dalla
sua opinione
•
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• D'altra parte anche il medico che abbia già in testa una causa tenderà a essere selettivo
nell'interpretazione della storia e degli altri argomenti.
Innumerevoli sono i pregiudizi di osservazione da parte del paziente e del medico. Non bisogna
confondere questi pregiudizi con l'utilizzazione intelligente dei risultati , come descritto più
avanti: per esempio un argomento dal debole potere di conferma sarà rifiutato quando è positivo,
mentre un argomento dal debole potere di esclusione sarà rifiutato quando è negativo.
paraclinico: la trasmissione dei dati
Abbiamo tutti un rispetto esagerato per gli argomenti paraclinici: tendiamo a sopravvalutare i
risultati di laboratorio o di diagnostica per immagini. In linea di principio, parrebbe trattarsi di
argomenti più affidabili, però non possiamo dimenticare, tra l’altro, che questi risultati ci
arrivano attraverso una "catena di trasmissione" nella quale degli errori di trasmissione sono
frequenti: errori di etichetta, scambi di provetta, contaminazione con un altro campione, errori di
classificazione... Anche nei laboratori dalla migliore reputazione, da 1 a 2% di errori di
trasmissione sono "normali". Invece, nell'aspetto di una pitiriasi rosea non c'è alcuna
trasmissione, è il medico stesso che osserva...
Argomenti quantitativi e “cutoff”
Nel paragrafo "Caratteristiche di base" abbiamo visto che esistono argomenti qualitativi e
quantitativi. Per gli argomenti quantitativi, bisogna determinare a partire da quale valore
consideriamo un risultato come positivo. Questo “cutoff” influirà sui poteri di conferma e di
esclusione dell'argomento.
Un'appendicite può essere accompagnata da leucocitosi; ma a che valore? 15.000, 20.000
leucociti/µL? Se mettiamo la soglia a 20.000, l'argomento sarà forte se è presente; però più della
metà delle appendiciti non arrivano a questo valore (ovvero: la sensibilità è bassa) e di
conseguenza questo argomento ha un valore molto debole per escludere un'appendicite (se la
conta leucocitaria è < 20.000). Se invece noi mettiamo il cutoff, poniamo, a 12.000, l'argomento
sarà debole quando è positivo: quante altre malattie presentano una leucocitosi di 12.000! Ma
l'argomento diventa più forte per escludere: pochi pazienti con appendicite avranno meno di
12.000 leucociti/µL. In questo modo impariamo a utilizzare un risultato: se una leucocitosi è
molto elevata, la utilizzeremo per confermare, se è bassa per escludere.
il fattore tempo
Il medico, nella sua anamnesi, si interessa particolarmente alla relazione che esiste tra un
argomento e la sua espressione nel tempo, più particolarmente, la sua durata, un eventuale
aggravamento, un carattere di intermittenza, o la sua scomparsa. Una diarrea, per esempio, è un
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argomento per una moltitudine di eziologie. Lo spettro diagnostico è fortemente ristretto a
seconda che si parli di diarrea ad esordio brutale, con disidratazione grave o addirittura la morte
del paziente in poche ore, di una diarrea cronica, di un episodio diarroico di tre giorni all'inizio di
un soggiorno tropicale, o di una diarrea improvvisa in seguito ad un pasto con cibi di dubbia
freschezza. Il potere di conferma o di esclusione di questo argomento per l'una o l'altra eziologia
è dunque amplificato o ridotto in funzione del suo andamento nel tempo.
Conclusione
La forza di un argomento, o il suo
potere discriminante, è divisa in due
parti, a seconda che sia presente (o
positivo), o assente (o negativo): il
potere di conferma e quello di esclusione. Questi poteri sono espressi
matematicamente dai rapporti di
verosimiglianza, ma in clinica è
preferibile e più intuitivo, usare,
appunto, i termini: potere di
conferma
e potere di esclusione.
1. Ogni argomento ha un potere di
conferma e un potere di esclusione
2. Questi poteri sono raramente
simmetrici
3. Il potere degli argomenti può essere
rappresentato
rappresentato matematicamente dai
rapporti di verosimiglianza
4. la sensibilità e la specificità sono
dati derivati dalla ricerca, che
devono essere ricalcolati come
poteri di conferma e di esclusione
per poter essere utilizzabili in clinica
Questi poteri si basano su delle
caratteristiche teoriche, la sensibilità e
specificità, che sono poco utilizzabili in clinica.
5. IL PERCORSO DIAGNOSTICO: UTILIZZARE GLI ARGOMENTI PER
MUOVERSI SULLA SCALA DELLE PROBABILITÀ.
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A seconda del loro potere di conferma (PC) o di esclusione (PE) gli argomenti ci permettono di
muoverci in una direzione o nell’altra (verso destra o verso la soglia d’azione se sono positivi; verso
sinistra o verso la soglia di esclusione se sono negativi) sulla scala delle probabilità, in altre parole di
muoverci lungo il percorso diagnostico per ciascuna ipotesi considerata. Più è alto il PC o il PE, più
lungo sarà il tratto che ciascun argomento ci consentirà di percorrere, in un senso o nell’altro.
Probabilità di malattia
potere di un argomento
sicuro
molto forte
probabile
possibile
buono
forte
debole
poco probabile
impossibile
Il punto di partenza
Da dove parte il percorso diagnostico? Esaminiamo un caso reale.
In una maternità del Nord-Italia una primipara a termine è stata sottoposta a un test ELISA di
routine per HIV. Il test risulta positivo e il ginecologo se lo lascia sfuggire durante il suo giro
domenicale, scatenando una prevedibile disperazione nella donna (che non appartiene a nessuna
categoria a rischio e non si era mai sottoposta al test) e nel marito, fino a quel momento trepidanti
unicamente per l’imminente lieto evento. Il ginecologo non è esperto di malattie infettive, ma lo
specialista immediatamente consultato gli comunica che il test ELISA presenta pochissimi falsi negativi
(1%) e falsi positivi (sempre 1%). Il ginecologo pensa che la donna sia quindi al 99% una vera
sieropositiva, ma le dice che non si può escludere un risultato errato del test e quindi non si può dire
nulla prima di avere il test di conferma definitiva (Western Blot). Prevedibilmente, questo non rassicura
per niente la poveretta...
Esaminiamo le caratteristiche del test.
ELISA
HIV
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ALTRI
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+
99
1
PC=99
-
1
99
PE=99
100
100
Notiamo a prima vista che si tratta questa volta di un test SIMMETRICO, con un forte potere di
conferma (99, che possiamo arrotondare a 100) e un altrettanto buon potere di esclusione. Su 100
risultati positivi, 99 sono veri positivi, e questo sembra dare ragione alla valutazione del ginecologo.
Questo sarebbe vero, però, solo se le chances della donna di essere sieropositiva, prima di effettuare il
test, fossero del 50%! (100 HIV, 100 “ALTRI”). In realtà, senza effettuare il test, noi diremmo che
quella donna non ha più di una probabilità su 10.000 di essere HIV positiva (prevalenza presunta di HIV
in un gruppo non a rischio del Nord Italia). Proviamo a tenere conto di questo dato nell’analizzare il
risultato del test: il test mantiene le sue caratteristiche (che richiamiamo nel quadrato interno), ma lo
applichiamo al rischio reale di 1/10.000:
INFETTI
NON
INFETTI
test HIV +
1
test HIV -
totale
100
99
1
1
99
0
9900
1
10.000
Il test è risultato positivo, per cui mi interessa la riga superiore della tabella: applicando il dato
reale di rischio, su 101 possibili risultati positivi, solo 1 è un vero positivo: pertanto, il rischio reale della
donna di essere veramente sieropositiva è ora di 1%.
Il test Western Blot eseguito d’urgenza il giorno seguente risultò negativo.
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Il test HIV (PC di 100) ha fatto avanzare il “sospetto” di due trattini sulla scala delle probabilità: da
1/10.000 a 1/100.
Aumento di probabilità dopo il test ELISA
4
99.99/100
99.9/100
99/100
3
2
90/100
1
50/100
0
1
10/100
-1
1/100
-2
1/1.000
-3
1/10.000
-4
Nel padiglione di medicina generale di una capitale di un paese del West Africa, circa 50% di tutti i
ricoveri sono sieropositivi. Un test eseguito su un nuovo paziente risulta positivo. Ammettiamo di non
avere alcun altro elemento su quel paziente, ma solo il risultato del test ELISA. Quel è la probabilità
che si tratti di un vero sieropositivo?
Il test è lo stesso: 99% di sensibilità (veri positivi), 99% di specificità (veri negativi), ma questa
volta lo applico a un paziente il cui rischio a priori (prima di conoscere il risultato del test), o sospetto
pre-test è di 50% (su 200 pazienti presi a caso in quel padiglione, avremo 100 sieropositivi e 100 no).
INFETTI
NON
INFETTI
test HIV +
99
test HIV -
totale
1
99
1
1
99
1
99
100
100
Questa volta i possibili risultati positivi sono (linea superiore): 1+99=100, di cui VERI POSITIVI: 99
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Il test è lo stesso, il risultato è lo stesso, ma questa volta la probabilità che il paziente, risultato
positivo al test, sia realmente sieropositivo è del 99%.
Sulla scala delle probabilità, il tratto percorso è sempre di due trattini verso la certezza, ma
questa volta da 50/100 a 99/100.
Aumento di probabilità dopo un test ELISA positivo
4
99.99/100
99.9/100
99/100
90/100
Quello che cambia è il punto di partenza: il test è
50/100
lo stesso, ma il sospetto di HIV nei due casi era ben
10/100
diverso: 1/10.000 nel caso della donna, 50/100 nel
1/100
caso del paziente africano.
1/1.000
3
2
1
0
1
-1
-2
-3
1/10.000
-4
Un esempio clinico
Un giovane è ospedalizzato in medicina interna in un ospedale europeo attorno al 1990 per febbre,
storia di dimagrimento, disfagia, diarrea cronica. All’esame obiettivo presenta adenopatia
generalizzata e mughetto. È camionista, e riferisce rapporti sessuali promiscui. All’emocromo i GB
sono normali ma i linfociti totali sono solo 600. Visto l’alto sospetto di si effettua un test ELISA HIV che
risulta negativo. Si effettua quindi tx. antibiotico ad ampio spettro, la febbre migliora un po’, e infine
viene dimesso senza una precisa diagnosi
I medici hanno commesso un errore? Una volta di più, dobbiamo stimare la probabilità di malattia prima
di effettuare il test. Di fatto, il quadro clinico ricalca la definizione di caso di AIDS conclamato (slim
disease e probabile candidosi esofagea), e gli attribuiremmo una probabilità di infezione vicina al 100%,
diciamo 99.9%.
INFECTED
NOT INFECTED
Applichiamo una volta di
più il test a un’ipotetica
test HIV +
test HIV -
libro_logica_1208[1]
total
989
0
99
1
1
99
10
999
pazienti come questo: il
test è risultato negativo,
quindi siamo interessati
questa volta alla parte
inferiore della tabella. Di
1
42
popolazione di 1000
1
11 possibili risultati
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negativi, 10 sono FP e solo 1 è VP, quindi il paziente ha ancora 10/11 probabilità (ovvero circa 90%) di
essere veramente affetto dalla malattia.
Lo stesso giorno,in quell’ospedale una vecchia suora in attesa
di un banale intervento chirurgico programmato risultò HIV positiva!
Non dimentichiamo mai che, oltre alle caratteristiche dei test, altri tipi di errore sono in agguato, come ad
esempio lo scambio di campioni tra due pazienti!!!
Ora: vediamo una volta di più che cosa succede sulla
scala di probabilità: questa volta abbiamo un risultato
negativo, il suo PE è 100, quindi il movimento sulla
Diminuzione della probabilità dopo
il risultato negativo del test ELISA
99.99/100
99.9/100
99/100
scala di probabilità sarà, questa volta, di due scalini
90/100
verso il basso, da 99.9 a 90%.
50/100
10/100
1/100
4
3
2
1
0
1
-1
-2
1/1.000
-3
1/10.000
-4
Muoversi sulla scala di probabilità in base al potere degli argomenti
Più in generale, è possibile dimostrare che, su una scala di probabilità di questo tipo (per i lettori che
hanno più dimestichezza con la matematica, si tratta di una scala non lineare, ma logaritmica), qualsiasi
test con un potere di conferma (PC ) o di esclusione (PE) di 100, fa aumentare o diminuire la
probabilità, rispettivamente, di due scalini; un argomento con PC o PE di 10 corrisponde a uno scalino in
più o in meno; un argomento con PC o PE di 1000 farà avanzare o retrocedere la probabilità di tre
scalini.
Le probabilità stesse possono essere rappresentate con i logaritmi dei rispettivi “odds” in una scala
numerica molto semplice che va da –4 (corrispondente a 1/10.000) a +4 (corrispondente a 9.999/10.000
Tre rappresentazioni della probailità
99.99/100
4
99.9/100
3
probabilità 99/100
come 90/100
percentuale 50/100
e come 10/100
logodds 1/100
-2
1/1000
-3
1/10.000
-4
2
1
0
certo
probabile
possibile
1
-1
improbabile
impossibile
o 99.99%).1
Il grafico qui sopra mostra la corrispondenza
1
La dimostrazione matematica di questi concetti esula dallo scopo di questa dispensa.
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43
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Tra le probabilità e i rispettivi “logodds”: il vantaggio è che si può lavorare con questa scala
semplificata, che permette di addizionare e sottrarre, alle probabilità iniziali, i poteri degli argomenti,
anch’essi su scala logaritmica, ovvero convertiti nei rispettivi logaritmi: il valore log di 10 è 1, quello di
100 è 2, quello di 1000 è 3, e così via. Il valore log corrisponde esattamente ai gradini sulla scala di
probabilità, verso l’alto o verso il basso a seconda che si lavori con il potere di conferma o di esclusione.
Quello che importa al clinico non è, evidentemente, di effettuare dei complicati calcoli su una
tabella, ma di disporre di una stima utile, anche se approssimativa, del potere di conferma o di
esclusione di un argomento, per una determinata malattia, che alla luce di quanto affermato si
potrebbe esprimere, per esempio in ‘+’ o in ‘-’, rispettivamente per il potere di conferma o di
esclusione.
Tab.1: suddivisione degli argomenti su scala semi-quantitativa, a seconda del
loro potere di conferma (PC) o di esclusione (PE)
Valore
PC
PE
numerico (rappresentazio (rappresentazio
di PC o PE ne simbolica) ne simbolica)
Gradini sulla
Definizione
scala log
(=valore log dei
poteri)
1
?
?
0
nullo
3 (2 to 5)
∼
∼
0.5
debole
10 (6 to 16)
+
-
1
buono
30 (17 to
57)
100 (58 to
200)
+∼
∼
-∼
∼
1.5
forte
++
--
2
molto forte
Argomenti più forti di 200 esistono, ma sono rari in medicina.
Confrontiamo i tre casi di HIV sulla scala log
semplificata. Un argomento “molto forte” (e
simmetrico), con logPC e logPE entrambi di 2, sposta la
probabilità di due gradini, verso l’alto o verso il basso,
rispettivamente. In generale, i gradini sulla scala
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Change in probability before and after the ELISA test
4
patient with suspicion of clinical AIDS
3
2
1
patient in Infectious Disease
0
-1
-2
19/02/2009
-3
-4
the pregnant woman
-5
1
44
before the test
2
after the test
corrispondono esattamente al potere log degli argomenti.
Come farlo con più argomenti (argomenti in serie)
Come abbiamo già detto nel capitolo sulla soglia di decisione, lo scopo ultimo del lavoro clinico con un
paziente è di prendere la decisione più corretta. La soglia è l’elemento di base per la decisione
fondamentale nella maggior parte dei casi: trattare o non trattare per una determinata malattia. Ora che
abbiamo imparato a usare gli argomenti e il loro rispettivi “poteri” sulla scala (log) semplificata,
dovremmo essere capaci di stabilire se abbiamo raggiunto o no la soglia, alla fine del nostro percorso
diagnostico con quel particolare paziente.
Un paziente di 35 anni in Ghana si presenta per un recente episodio di ematemesi
franca. 15 giorni fa aveva avuto un episodio analogo. No ha febbre né altri
particolari disturbi, in particolare non ha mai sofferto di epigastralgie. L’esame
obiettivo non evidenzia ascite, ma rileva una importante splenomegalia. Sospettate
una schistosomiasi epatica (il paziente proviene da area endemica). Riferisce di
avere avuto nel passato ricorrenti episodi di diarrea con sangue, che però da anni
non si verificano più. Un esame feci è negativo per uova di S. mansoni.
L’emocromo mostra lieve eosinofilia (8%). Che fare? È giustificato trattarlo per
schistosomiasi?
Prima di tutto, dovremmo stabilire la soglia. La malattia è molto grave, e il trattamento può ancora
essere almeno parzialmente efficace, anche a questo stadio tardivo, e quasi innocuo. Sicuramente
accettereste di per niente trattare 9 pazienti che non hanno lo schistosoma, piuttosto che lasciare un
paziente con questa malattia senza trattamento. Se è così, la soglia è attorno al 10%. Esaminiamo ora gli
Tab. 2: potere degli argomenti (caso di sospetta schistosomiasi tardiva da S. mansoni)
Argomento
PC
ematemesi (presente)
++
PE
ascite (assente)
splenomegalia massiva (presente)
∼
+
es. feci (negativo)
lieve eosinofilia (presente)
∼
? (nullo)
argomenti.
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Esaminiamo ora l’evoluzione della probabilità di malattia. Qual è il punto di partenza in un’area
endemica? Possiamo ammettere che circa 1% dei pazienti ricoverati abbia la malattia. Disegniamo il
“percorso diagnostico” sulla scala semplificata.
1
Schistosomiasi: evoluzione della probabilità di malattia
0,5
es. feci
splenomegalia
eosinofilia
ascite
0
-0,5
ematemesi
-1
soglia di decisione
-1,5
-2
-2,5
punto di partenza
Abbiamo due argomenti positivi con un PC rispettivamente FORTE e BUONO (ematemesi e
splenomegalia); due negativi (assenti), con un PE debole (ascite e esame feci) e un argomento positivo
ma con PC nullo (una lieve eosinofilia è di riscontro molto comune in un’area endemica per molte
parassitosi!). Quindi, dopo avere utilizzato i cinque argomenti, la probabilità di malattia è diventata 0
(zero) sulla scala logaritmica, corrispondente a una probabilità del 50%, dunque ben al di sopra della
soglia!
Conclusione
Per ogni determinata malattia, è utile imparare a costituirsi un repertorio di argomenti e imparare a
classificarli in funzione della loro forza, a seconda, per confermare o escludere l’ipotesi diagnostica. Il
linguaggio clinico non è matematico. In un linguaggio più adatto al clinico, potremmo dire che, per
confermare un sospetto determinato, un argomento (sintomo, segno, dato di laboratorio...) è debole (ha
un debole PC) se lo ritroviamo più o meno con la stessa frequenza tra chi è affetto e chi non è affetto
dalla malattia; buono (+) se è nettamente più frequente in chi è affetto (ovvero: più veri positivi che falsi
positivi); forte (+∼) se è molto più frequente in chi è affetto; molto forte (++) se si ritrova quasi
esclusivamente in chi è affetto (pochissimi falsi positivi). Un ragionamento speculare si può fare per il
potere di esclusione, o la forza di un argomento negativo per escludere: in questo caso, un argomento è
molto forte quando non esistono, o quasi, i falsi negativi (quasi tutti i negativi sono veri...).
Com’è ovvio, i tratti percorsi sulla scala delle probabilità saranno verso l’alto (verso la certezza) in caso
di argomenti presenti (o positivi), e verso sinistra (verso l’esclusione) in caso di argomenti assenti (o
negativi). Ora abbiamo imparato ad applicare ogni argomento, in base alla sua forza, al precedente
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sospetto (o probabilità) di malattia (“punto di partenza”), e a combinare insieme gli argomenti su una
scala semplificata, più vicina alla nostra intuizione, per decidere se abbiamo raggiunto o no la soglia di
decisione. Naturalmente occorre esercizio per applicare facilmente il metodo, ma non è necessario fare
calcoli complessi né utilizzare tabelle.
Costituirsi un buon repertorio di buoni argomenti per le malattie che si possono presentare in ambiente
tropicale: ecco un elemento essenziale dell’arte di un medico tropicalista!
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