EPILESSIA

EPILESSIA
L’epilessia è una sindrome caratterizzata da improvvise e
passeggere alterazioni delle funzioni cerebrali con
comparsa di alterazioni motorie, sensoriali, psichiche e
frequente perdita della coscienza.
Tutti i tipi
parossistica
scarica è
localmente
raggiungere
di epilessia iniziano con una abnorme scarica
di neuroni cerebrali. Il sito di origine della
detto focus. La scarica può diffondere
(crisi focale o parziale), ma può anche
neuroni distali.
L’interessamento
della
corteccia
motoria
produce
manifestazioni motorie cloniche o toniche o entrambi.
L’interessamento della corteccia o del sistema reticolare
attivante produce perdita di coscienza (assenze).
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L’interessamento di centri sensori corticali
allucinazioni caratterizzate da visioni, rumori,
sapori particolari
evoca
odori,
Distinguiamo:
-Accessi parziali semplicie complessi
-Accessi tonico–clonici generalizzati
-Assenze epilettiche
PATOGENESI
• Fattori genetici:
Ruolo notevole nella epilessia idiopatica.
• Fattori perinatali:
Asfissia prenatale, traumi.
• Infezioni:
Meningite, virus encefalitico, ascesso cerebrale.
• Fattori tossici:
Intossicazione da Pb e Hg. Alte dosi di fenotiazine,
antidepressivi triciclici, antistaminici. Penicilline
quando è alterata la barriera ematoencefalica.
• Trauma cerebrale:
Trauma con fratture o ematomi.
• Alterazioni metaboliche:
-Carenza di vitamina B6, coenzima della glutammico
decarbossilasi.
-Ipoglicemia,
-Alterato equilibrio idrico–salino.
• Disturbi circolatori:
Malattie degenerative della senescenza.
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IPOTESI NEUROCHIMICA
• Le scariche parossistiche dei focolai primari
potrebbero esser dovute a diminuita attività
inibitoria di circuiti neuronali GABAergici. Numerosi
farmaci GABAergici sono farmaci antiepilettici.
• Viene considerato probabile un ruolo degli aminoacidi
eccitatori (glutammato ed aspartato) nella eziologia
delle crisi epilettiche. L’antagonismo dei sistemi
eccitatori rappresenta una strategia per la terapia
dell’epilessia.
• Il processo epilettico potrebbe essere dovuto ad
alterata conduttanza dei canali al sodio. Alcuni
farmaci antiepilettici agiscono su questi canali.
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.12. – Siti di interazione di farmaci antiepilettici a livello della neurotrasmissione
GABAergica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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EDIZIONI MINERVA MEDICA
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.13. – Siti possibili di interazione di farmaci antiepilettici con la neurotrasmissione
glutammatergica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
MODELLI SPERIMENTALI
1. Lo screening di farmaci antiepilettici viene fatto
ricorrendo a:
• Convulsioni indotte da elettroshock
• Convulsioni indotte da stricnina o bicucullina
• Convulsioni da pentilentetrazolo.
•
L’effetto
di
un
composto
sulle
convulsioni
da
pentilentetrazolo è predittivo di attività sulle assenze
epilettiche.
Un effetto sugli altri modelli è predittivo di attività su
crisi parziali o tonico-cloniche.
2. Modelli genetici sono stati sviluppati per mimare:
Assenze epilettiche
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• ratti geneticamente affetti da assenze epilettiche
(GAERS o quello WAG/Rij)
• topini letargici
Epilessie generalizzate
• ratto prono ad epilessia (GEPR)
• topo DBA/2
3. Epilessia cronica può essere indotta mediante ripetuta
stimolazione elettrica (modello del kindling amigdaloideo).
Questa porta nel tempo a progressivo aumento delle
risposte ad un medesimo stimolo elettrico, collegato a LTP
(long-term potentiation), cioè ad
-aumento della eccitabilità dei neuroni postsinaptici
-aumento dell’ampiezza dei potenziali sinaptici eccitatori
FARMACI ANTIEPILETTICI
Fenobarbitale
E’ stato il primo antiepilettico (1912)
FARMACODINAMIA
L’azione antiepilettica appare dovuta a
• Potenziamento dell’effetto del GABA sul recettore
GABA-A
• Può contribuire al suo effetto anche una riduzione
della liberazione di glutammato.
FARMACOCINETICA
• Assorbimento orale pressoché completo
• Buona distribuzione nell’encefalo
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• Il 10-55% viene eliminato con le urine. Il resto è
eliminato metabolicamente
TOSSICITA’
Le principali reazioni avverse consistono in:
• Sedazione e interferenza con funzioni cognitive
• Iperattività paradossa in età pediatrica
• Carenza di folati e di vitamina D
• Esantemi cutanei
• Malformazioni fetali se usato in gravidanza
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
-Per induzione enzimatica il fenobarbitale accelera
l’eliminazione di molti altri farmaci: carbamazepina,
anticoagulanti orali, corticosteroidi, contraccettivi orali.
-Fenitoina, acido valproico, cloramfenicolo inibiscono il
metabolismo del fenobarbitale.
USO TERAPEUTICO
E’ attivo in accessi parziali ed in accessi tonico-clonici
generalizzati, ma non nelle assenze epilettiche.
Il profilo di tollerabilità è poco favorevole, per cui non è
farmaco di prima scelta.
Primidone
E’ un analogo del fenobarbitale, che peraltro si forma dal
metabolismo del primidone.
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3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.16. – Profilo metabolico del primidone.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
FARMACODINAMIA
Ha azione simile al fenobarbitale.
FARMACOCINETICA
Il primidone per biotrasformazione genera due metaboliti
attivi: il fenobarbitale e la PEMA (feniletilmalonamide).
TOSSICITA’
La somministrazione iniziale può dar luogo a sindrome
iniziale di intolleranza con cefalea,nausea, vertigini.
USI TERAPEUTICI
Non sembra avere vantaggi rispetto al fenobarbitale.
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Carbamazepina
FARMACODINAMICA
• Inibisce canali del Na+, quindi
• Inibisce trasmissione dell’impulso nervoso e quindi la
scarica parossistica del focolaio epilettogeno
• Impedisce la liberazione di aminoacidi eccitatori
FARMACOCINETICA
Assorbimento gastrointestinale variabile
Legame farmacoproteico = 75%
Viene metabolizzata prima ad epossido attivo e quindi a
metabolici inattivi.
Gli isoenzimi che la metabolizzano sono il CYP3A4, il
CYP2C9 ed il CYP1A2
TOSSICITA’
• Sonnolenza, cefalea, nausea
• Disturbi gastrointestinali
• Iponatriemia e ridotto assorbimento di vitamina D
• Allergie e disturbi della crasi ematica
• Malformazioni fetali per uso in gravidanza
• Può aggravare le assenze
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
• Fenobarbital e fenitoina ne accelerano il metabolismo
• Eritromicina,
verapamil,
diltiazem
riducono
il
metabolismo della carbamazepina
• La carbamazepina è un potente induttore enzimatico
per cui riduce i livelli plasmatici di molti altri farmaci
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USI TERAPEUTICI
• E’ considerata farmaco di scelta per accessi parziali
• E’ anche usata per accessi tonico–clonici generalizzati
In aggiunta è utile
• per il trattamento della nevralgia del trigemino e
• nel trattamento profilattico del disturbo bipolare,
soprattutto in soggetti che non rispondono a sali di
litio
Fenitoina
FARMACODINAMIA
Ha effetto stabilizzante sulle membrane eccitabili
Inibisce i canali per il Na+ voltaggio-dipendenti
FARMACOCINETICA
Scarsa idrosolubilità
Il profarmaco fosfenitoina ha migliore solubilità in acqua
La fenitoina viene somministra per via orale o endovenosa;
per via intramuscolare precipita!!!
Si lega molto alle proteine del plasma.
Buona distribuzione nell’ encefalo.
Metabolismo epatico da parte del CYP2C9 e CYP2C19.
TOSSICITA’
a) Somministrazione endovena:
Aritmie cardiache, ipotensione, lesioni trombotiche nel
sito di iniezione e depressione SNC
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b) Somministrazione orale:
Disturbi gastrointestinali
Iperplasia gengivale (bambini e giovani), irsutismo
Carenza di folato e di vitamina D
Disturbi crisi ematica
Comportamento sciocco, sonnolenza, allucinazioni
Se usato in gravidanza, ipotrombinemia nel neonato
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
• Sulfamidici,
anticoagulanti
orali,
valproato,
carbamazepina ne aumentano i livelli ematici.
• Antiacidi ed antineoplastici possono diminuire i livelli
ematici di fenitoina
• Essendo un induttore enzimatico la fenitoina può
diminuire i livelli ematici di molti farmaci
USO TERAPEUTICO
• Accessi parziali
• Accessi tonico-clonici generalizzati.
• Non viene considerato però farmaco di scelta per la
sua scarsa tollerabilità
• Non è efficace sulle assenze epilettiche, anzi può
aggravarle.
Benzodiazepine
FARMACODINAMIA
Agiscono sul recettore GABA-A.
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La frequente insorgenza di tolleranza ne limita l’impiego ai
fini del trattamento cronico. L’uso cronico è anche
ostacolato dal rischio di dipendenza e crisi di astinenza
USO TERAPEUTICO
Sono usate per:
• Stato di male epilettico in cui si susseguono crisi
senza che il soggetto riprenda coscienza e
• Crisi convulsive in atto.
• Profilassi contro le recidive delle convulsioni febbrili
Gabapentin
FARMACODINAMIA
• Inibisce enzimi coinvolti nel metabolismo del GABA
(aminotrasferasi, glutammato deidrogenasi, GABAtransaminasi), per cui ne aumenta la disponibilità
neuronale
• Inibisce i canali L per il Ca++
TOSSICITA’
• Sonnolenza ed astenia
• Disturbi comportamentali
• Aumento di peso
USO TERAPEUTICO
Viene usato per crisi parziali
E’ utile per il trattamento del dolore neuropatico
Tiagabina
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FARMACODINAMIA
Inibisce la ricaptazione del GABA, aumentandone la
concentrazione nello spazio sinaptico.
TOSSICITA’
• Sonnolenza ed astenia
• Depressione
• Dolori addominali
USO TERAPEUTICO
Viene usato per crisi parziali
rispondono ad altri farmaci
in
soggetti
che
non
Vigabatrin
FARMACODINAMIA
E’ un inibitore irreversibile della GABA transaminasi,
enzima responsabile della degradazione del GABA.
TOSSICITA’
Il suo uso nel trattamento dell’epilessia è stato messo da
parte dopo la osservazione che provoca alterazioni
irreversibili del campo visivo.
Lamotrigina
FARMACODINAMIA
Blocca i canali del Na+ voltaggio-dipendenti
Blocca anche i canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
TOSSICITA’
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• Può indurre esantemi cutanei
Stevens-Johnson
• Cefalea ed atassia
• Disturbi gastrointestinali
• Manifestazioni allergiche
e
la
Sindrome
di
USO TERAPEUTICO
• Accessi parziali
• Accessi tonico-clonici generalizzati.
• Può essere utile anche come stabilizzante dell’umore
nella prevenzione delle recidive della depressione in
pazienti con disturbo bipolare.
Topiramato
FARMACODINAMIA
Ha molteplici target su cui agisce:
inibisce i canali del Na+ voltaggio dipendenti
inbisce i canali del Ca++ voltaggio dipendenti
potenzia l’attività del recettore GABA-A
inibisce il recettore AMPA
inibisce l’anidrasi carbonica
TOSSICITA’
Sonnolenza e cefalea
Disturbi comportamentali
USI TERAPEUTICI
Viene utilizzato per
• Epilessie parziali ed
• Epilessie generalizzate
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• Non è attivo sulle assenze
Può essere utile nel trattamento profilattico dell’emicrania
Levetiracetam
FARMACODINAMIA
Il meccanismo è essenzialmente poco noto
Inibisce i canali T voltaggio dipendenti per il Ca++
TOSSICITA’
Cefalea, sonnolenza e disturbi comportamentali in una
bassa percentuale dei soggetti trattati.
USI TERAPEUTICI
Viene usato per il trattamento delle crisi parziali in
soggetti che non rispondono ad altri farmaci
Acido Valproico
FARMACODINAMIA
• Aumenta la disponibilità del GABA (stimolando la
glutammico decarbossilasi ed inibendo la GABA
transaminasi) ed
• Aumenta
il
reuptake
gliale
del
glutammato,
diminuendone la concentrazione nello spazio sinaptico
• Modula la conduttanza al Ca++ ed al Na+
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento orale
E’ legato al 90% alle proteine plasmatiche
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Nel liquor concentrazione uguale a quella del plasma
Metabolismo epatico
TOSSICITA’
Disturbi gastrointestinali, epatotossicità
Stimolazione appetito ed aumento di peso
Raramente epatite e pancreatite.
Per uso nel primo trimestre di gravidanza aumentato
rischio di gravi malformazioni fetali (compresa spina
bifida)
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Aumenta disponibilità del fenobarbitale e della fenitoina.
I suoi livelli ematici sono ridotti da carbamazepina,
fenitoina e fenobarbitale.
USI TERAPEUTICI
• E’ attivo in tutti i tipi di epilessia.
• Viene considerato farmaco di scelta per accessi
tonico–clonici generalizzati
• Viene considerato farmaco di scelta anche per le
assenze epilettiche
• Per le crisi parziali è una alternativa alla
carbamazepina.
Etosuccimide
FARMACODINAMIA
E’ ad azione selettiva sulle assenza epilettiche
Inibisce i canali T per il Ca++ a livello talamico
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FARMACOCINETICA
Buon assorbimento orale
Il 25% e’ eliminato nelle urine, il 75% per metabolismo
epatico ad opera del CYP3A4
TOSSICITA’
-Nausea e vomito
-Sonnolenza e letargia.
-Aggressività in presenza di disturbi mentali
-Discrasie ematiche
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
La sua concentrazione ematica è ridotta da fenitoina,
fenobarbitale e carbamazepina
L’acido valproico inbisce il metabolismo dell’etosuccimide.
USO TERAPEUTICO
E’ attivo sulle assenze epilettiche, ma non previene le
crisi tonico-cloniche che possono verificarsi in pazienti
che soffrono di assenze
Per questo si preferisce usare acido valproico come
farmaco di scelta per le assenze
TERAPIA DELLE EPILESSIE
1) Cercare di individuare la causa dell’accesso convulsivo,
non usare trattamento antiepilettico se le convulsioni
sono dovute a sindrome da astinenza.
2) Iniziare la terapia dopo almeno due crisi.
3) Si inizia la terapia con un solo farmaco.
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4) Si usa la dose di attacco solo in caso di urgenza,
altrimenti si sale con la dose fino a dosi clinicamente
efficaci. Controllare attentamente i fenomeni tossici.
5) La scelta del farmaco va fatta in relazione al tipo di
epilessia da sottoporre a trattamento farmacologico.
6) Se un farmaco non dà effetto, in genere gliene viene
associato un altro. Si sospende (gradualmente) un
farmaco in genere a motivo della sua tossicità.
7) Raccomandare al paziente l’assunzione regolare del
farmaco antiepilettico.
8) Dopo due anni senza crisi può esser valutata la
possibilità di sospendere gradualmente il farmaco.
IMPIEGO CLINICO DEI VARI ANTIEPILETTICI
Epilessie parziali
Carbamazepina ed oxcarbazepina
Lamotrigina
Fenitoina
Fenobarbitale o primidone
Levetiracetam
Tiagabina
Topiramato
Epilessie generalizzate
Acido valproico
Lamotrigina
Fenobarbitale o primidone
Topiramato
Assenze epilettiche
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Acido valproico, etosuccimide
Stato di male epilettico
Benzodiazepine
Trattamento antiepilettico in gravidanza
1) Nonostante i pericoli, la madre epilettica non può
cessare il trattamento antiepilettico, ma soltanto
ridurlo al minimo.
2) Usare il farmaco che controlla meglio le crisi. Non ci
sono chiare evidenze che un farmaco sia associato a
minor rischio teratogeno.
3) Però l’acido valproico può causare spina bifida nel
neonato
ed
è
considerato
più
pericoloso
di
carbamazepina e lamotrigina
4) Per tutta la durata della gravidanza si consiglia di
somministrare acido folico.
5) Fenobarbitale, primidone e fenitoina possono causare
carenza
di
fattori
coagulanti
nel
neonato.
Somministrare vitamina K (nell’ultimo mese di
gravidanza).
MONITORAGGIO LIVELLI PLASMATCI
Il monitoraggio è giustificato e motivato da:
• tossicità dei farmaci antiepilettici,
• lunga durata dei trattamenti
• necessità di individuare i livelli plasmatici ottimali per
il soggetto
• necessità di controllare che tali livelli siano mantenuti
(compliance, interazione con altri farmaci, etc)
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