Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni

RASSEGNA
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
Betterle C1, Garelli S2, Conton P3, Presotto F3
1
UOC di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, Padova; 2UOSD Malattie Endocrine, del Ricambio e della Nutrizione, Dipartimento di Medicina, Ospedale dell’Angelo, Mestre-Venezia; 3UOC Medicina Interna, Dipartimento di Medicina, Ospedale dell’Angelo, Mestre-Venezia
RIASSUNTO
Il diabete mellito di tipo 1 (DM-1) è una malattia autoimmune che può associarsi ad altre malattie autoimmuni organo- o non
organo-specifiche cliniche, subcliniche o potenziali (cioè solamente sierologiche) contribuendo a costituire delle sindromi
plurighiandolari autoimmuni (SPA). Se il DM-1 si associa a ipoparatiroidismo, candidiasi e/o al morbo di Addison rientra in una
SPA di tipo 1 (SPA-1), se si associa al morbo di Addison in una SPA di tipo 2 (SPA-2), se si associa a una tireopatia autoimmune
in una SPA di tipo 3 (SPA-3), mentre se si associa ad altre malattie (gastrite cronica, celiachia, vitiligine e altre patologie
autoimmuni) rientra in una SPA di tipo 4 (SPA-4). Nei pazienti affetti da DM-1 isolato la ricerca di anticorpi diretti contro altri
organi permette di identificare i soggetti con una sottostante malattia autoimmune subclinica o potenziale che sono a rischio di
sviluppare una SPA conclamata. Queste sindromi sono dovute a mutazioni del gene AIRE (SPA-1) o da geni dell’HLA di classe II
(SPA-2, SPA-3, SPA-4).
SUMMARY
Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes
Type 1 diabetes mellitus (T1-DM) is an autoimmune disease that is frequently associated with other clinical, subclinical or potential (i.e.
only serological) organ- or non-organ-specific specific autoimmune diseases, contributing to the autoimmune polyglandular syndromes
(APS). When T1-DM is associated with hypoparathyroidism, candidiasis and/or Addison’s disease, it is part of type 1 autoimmune
polyglandular syndrome (APS-1). When it is associated with Addison’s disease it is part of APS-2. When it is associated with autoimmune
thyroiditis it is part of APS-3, while when it is associated with any other autoimmune disease (chronic atrophic gastritis, celiac disease, vitiligo,
etc.) it is part of APS-4. In patients with T1-DM the detection of autoantibodies toward other organs means they can be identified as also
possibly having subclinical autoimmune disease or being at risk of developing additional autoimmune disease(s), in the context of an APS.
These syndromes are related to mutations of the AIRE gene (APS-1) or to class II HLA genes (APS-2, APS-3, APS-4).
Corrispondenza: prof. Corrado Betterle, UOC di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, via Ospedale 105, 35128
Padova • e-mail: [email protected]
Pervenuto il 14-10-2016 • Revisione del 28-10-2016 • Accettato il 31-10-2016
Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, poliendocrinopatie autoimmuni, sindrome poliendocrina autoimmune • Key words: type 1 diabetes, autoimmune polyendocrinopathies, autoimmune polyendocrine syndrome
Abbreviazioni: AADC, autoantibodies to aromatic L-amino acids decarboxylase; ACA, autoanticorpi anti-surrene; AIE-75, antigene di 75 kDa;
AIE-75Abs, autoanticorpi contro AIE-75; AIRE, auto-immune regulator; AP, anemia perniciosa; APECED, autoimmune polyendocrinopathy
candidiasis ectodermal dystrophy; CMC, candidiasi mucocutanea cronica; CYP-1A2Abs, autoanticorpi anti-citocromo 1A2; CYP-2A6,
autoanticorpi anti-citocromo 2A6; DI, disfunzione intestinale; DM-1, diabete mellito di tipo 1; EA, epatite autoimmune; GAD, glutamic acid decarboxylase, decarbossilasi dell’acido glutammico; GADAbs, autoanticorpi anti-decarbossilasi dell’acido glutammico; GCA,
gastrite cronica atrofica; HLA, human leukocyte antigen, antigene leucocitario umano; IAAbs, autoanticorpi anti-insulina; IA2Abs, autoanticorpi anti-tirosina fosfatasi; IC, ipoparatiroidismo cronico; ICA, islet cell autoantibodies, autoanticorpi anti-insula pancreatica;
IDAbs, autoanticorpi anti-istidina decarbossilasi; IFA, anti-fattore intrinseco; IFNAbs, anti-interferone-ω; II, ipogonadismo ipergonadotropo; IPEX, immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked; IVGTT, intravenous glucose tolerance test; LADA, latent autoimmune diabetes of the adult, diabete autoimmune latente dell’età adulta; LED, lupus eritematoso discoide; LES, lupus eritematoso
sistemico; MA, morbo di Addison; MC, morbo celiaco; MG, morbo di Graves; MP, menopausa precoce; MPCA, autoanticorpi anti-cellule producenti melanina; NALP-5, NACHT leucine-rich protein; NALP5Abs, autoantibodies to NACHT leucine-rich protein; NIRAD, non insulin-requiring autoimmune diabetes; OGTT, oral glucose tolerance test, test da carico orale di glucosio; 17alfa-OHAbs, autoanticorpi
anti-17alfa-idrossilasi; 21-OHAbs, autoanticorpi anti-21-idrossilasi; PCA, autoanticorpi anti-cellule parietali gastriche; POEMS, polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, skin changes; SCCAbs, autoanticorpi anti-side chain cleavage; SPA, sindrome
plurighiandolare autoimmune; StCA, autoanticorpi contro le cellule steroido-producenti; TA, tireopatie autoimmuni; TC, tiroidite cronica; TgAbs, autoanticorpi anti-tireoglobulina; Th, T helper; THAbs, autoanticorpi anti-tirosina idrossilasi; TPHAbs, autoanticorpi antitriptofano idrossilasi; TPOAbs, autoanticorpi anti-tireoperossidasi; TRAbs, autoanticorpi anti-recettore del TSH; Treg, cellule T regolatorie;
tTGAbs, autoanticorpi anti-transglutaminasi tessutale; TSH, thyroid-stimulating hormone, ormone tireotropo; ZnT8Abs, autoanticorpi
anti-ZnT8.
G It Diabetol Metab 2016;36:210-219
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
Introduzione
Il diabete mellito di tipo 1 (DM-1) è una malattia
autoimmune caratterizzata da una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino producenti l’insulina. La patogenesi della malattia è
multifattoriale, come per tutte le malattie autoimmuni, e dipende da un assetto genetico potenzialmente in grado di condurre a una perdita di tolleranza
verso antigeni self in presenza di fattori esogeni che,
per quanto riguarda il DM-1, non sono stati ancora
ben indentificati(1).
Il DM-1 è caratterizzato dal punto di vista anatomopatologico da un processo infiammatorio a carico dell’insula
pancreatica (insulite) con la presenza di un infiltrato costituito soprattutto da linfociti T-citotossici (T-CD8+), macrofagi (CD68+), linfociti T-helper (T-CD4+), linfociti B
(CD20+) e plasmacellule (CD138+). Le cellule regolatorie FOXP3+ sono invece rare nell’insulite(1).
Dal punto di vista sierologico è caratterizzato dalla presenza in circolo di autoanticorpi contro antigeni delle cellule beta, rappresentati dagli autoanticorpi anti-insula
pancreatica (ICA), anti-insulina (IAAbs), anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GADAbs), anti-tirosina fosfatasi (IA2Abs) e anti-ZnT8 (ZnT8Abs)(2).
I geni HLA di classe II che conferiscono suscettibilità
al DM-1 riguardano gli aplotipi DRB1*0401-DQB1*0302 e
DRB1*0301-DQB1*0201, mentre gli aplotipi DRB1*1501
e DQA1*0102-DQB1*0602 conferiscono invece protezione(1).
Il DM-1 è una malattia cronica con una lunga fase di latenza in cui un ipotetico stimolo esogeno ambientale
(ancora oggi non identificato) provoca l’innesco di una
reazione autoimmunologica diretta contro l’insula con
rilievo di autoautoanticorpi anti-pancreas endocrino circolanti e una infiltrazione citotossica dell’insula pancreatica. Inizialmente la disfunzione si manifesta con
un’alterazione della prima fase della secrezione insulinica all’IVGTT, seguita da un’alterazione della tolleranza
glicemica all’OGTT fino al calo della produzione del
peptide C e all’aumento della glicemia con la comparsa
delle manifestazioni cliniche con poliuria, polidipsia e
calo ponderale. Questa modalità di presentazione è tipica del DM-1 autoimmune nella sua forma classica.
Tuttavia esiste anche una forma di DM autoimmune,
che compare prevalentemente nell’adulto normopeso
con un DM classificato inizialmente come di tipo 2, ma
che sotto il profilo immunologico si caratterizza per la
presenza di GADAbs e/o ICA e con la necessità di iniziare la terapia insulinica dopo pochi mesi o dopo qualche anno dalla diagnosi di DM. Questa forma è stata
definita in diversi modi, principalmente latent autoimmune diabetes of the adult (LADA), ma anche non insulin-requiring autoimmune diabetes (NIRAD) o diabete di
tipo 1.5 proprio per indicare una forma “ibrida” tra il
tipo 1 e il tipo 2.
Anche se il DM-1 può manifestarsi in tutto l’arco della
vita, la malattia ha un picco di incidenza tra i 5-7 anni e
attorno alla pubertà. Diversamente dalla maggior parte
delle malattie autoimmuni che si manifestano prevalentemente nelle femmine, il DM-1 colpisce con lieve maggiore prevalenza i maschi(1).
Come tutte le malattie autoimmuni anche il DM-1 tende
ad aggregarsi con altre malattie autoimmuni contribuendo a costituire lo spettro delle sindromi plurighiandolari autoimmuni (SPA). Nei paragrafi successivi
descriveremo le caratteristiche delle SPA e definiremo in
particolare come il DM-1 contribuisce alla loro composizione come malattia principale o come malattia “minore”
nello spettro di tali sindromi.
Sindromi plurighiandolari autoimmuni (SPA)
La prima classificazione organica delle SPA risale al 1980,
quando Neufeld e Blizzard(3) proposero quattro tipi principali (Tab. 1).
Sindrome plurighiandolare autoimmune
di tipo 1 (SPA-1) o autoimmune
polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal
dystrophy (APECED)
La SPA-1 è una malattia molto rara, presente in alcune
popolazioni con una maggiore prevalenza: 1 caso/
25.000 abitanti in Finlandia, 1 caso/14.000 in Sardegna,
1 caso/9.000 fra gli Ebrei iraniani(4). In Italia la prevalenza
media è di 2-3 casi su 1.000.000(5).
La SPA-1 è una malattia ereditaria su base autosomica recessiva non legata al sesso. Nel 1997 è stato scoperto che
essa è correlata a mutazioni del gene AIRE (auto-immune regulator), posto sul braccio lungo del cromosoma 21 (locus
21q22.3) e costituito da 14 esoni. Questo gene controlla
la produzione di fattori trascrizionali espressi nel timo
(da cellule midollari epiteliali e da cellule dendritiche),
Tabella 1 Classificazione della SPA(3).
Candidiasi mucocutanea cronica
SPA-1 Ipoparatiroidismo cronico
Morbo di Addison (almeno 2 presenti)
SPA-2
Morbo di Addison + tireopatia autoimmune e/o diabete
mellito di tipo 1
SPA-3 Tireopatia autoimmune associata con:
3a) diabete mellito di tipo 1
3b) gastrite autoimmune semplice o con anemia
perniciosa
3c) vitiligine, alopecia o miastenia gravis
SPA-4
Due o più patologie autoimmuni non incluse
nelle precedenti classi
211
Betterle C et al.
Tabella 2 Frequenza delle patologie caratteristiche e dei rispettivi marker autoanticorpali della SPA-1 nei 150 pazienti italiani e nei 408 pazienti delle rimanenti casistiche (modificata da Betterle 2016)(5).
Situazioni cliniche
Familiarità per SPA-1
Casistica Italiana
n casi 150
Casistica
di altre popolazioni
n casi 408
9,4%
13-95%
Presenza di una malattia
maggiore o minore
Autoanticorpi associati
Frequenza di positività
IFN-Abs
100%
Candidiasi mucocutanea
cronica
72%
17-100%
IL-22Abs,
IL-17Abs
80-100%
Ipoparatiroidismo cronico
87%
50-100%
NALP5Abs
70-80%
Morbo di Addison
81%
22-100%
ACA
21-OHAbs
95%
Tireopatie autoimmuni
29%
4-50%
TPOAbs, TgAbs, TRAbs
90%
90%
Menopausa precoce
49%
0-68%
StCA, 17OHAbs
SCCAbs
Diabete mellito di tipo 1
8%
3-33%
ICA, GADAbs, IA2Abs
90%
Deficit di GH,
Diabete insipido
15%
5-58%
Anticorpi anti-ipofisi
30-40%
Gastrite autoimmune con
o senza anemia perniciosa
29%
5-31%
PCA, IFAbs
90%
Morbo celiaco
1%
5-14%
tTGAbs
Epatite autoimmune
22%
3-43%
CYP-1A2Abs,
CYP-2A6Abs
90%
Disfunzione intestinale
15%
5-28%
TPHAbs, IDAbs, AADC
100%
Cheratocongiuntivite
flittenulare
26%
5-50%
Alopecia
35%
12-52%
THAbs
–
Vitiligo
25%
6-50%
MPCAbs,
THAbs
90%
Distrofia ungueale
Non definita
4-42%
Displasia dentaria
23%
2-72%
Asplenia
6%
2-11%
nella milza, nei linfonodi (da cellule stromali), da monociti e linfociti T-CD4+ e gioca un ruolo essenziale nel processo di immunoregolazione. In particolare, a livello
timico la proteina AIRE contribuisce alla selezione negativa dei linfociti T autoreattivi: la sua assenza o disfunzione porta perciò alla mancata apoptosi dei linfociti
diretti verso proteine self dell’organismo. A livello periferico AIRE controlla la proliferazione dei linfociti autoreattivi e regola la risposta immunologica anche contro
agenti microbici, in particolare controlla i linfociti T helper (Th) che svolgono un’attività immune naturale contro la Candida albicans. Il deficit di AIRE porta ad
alterazioni della comunicazione intercellulare tra monociti e Th, con produzione di anticorpi contro le interleuchine 17 e 22 e ridotta risposta contro le infezioni
fungine (vedi oltre)(6). Sino a oggi sono state identificate
212
oltre 115 diverse mutazioni alcune pressoché esclusive di
alcune popolazioni o aree geografiche, come la R139X
in Sardegna o la W78R in Puglia; le più comuni sono la
R257X (tipica di Finlandesi e del Nord Italia) e la del13,
che si ritrova soprattutto negli anglosassoni (ma anche
nel Nord Italia)(7).
La SPA-1 si caratterizza per la presenza di numerose patologie autoimmuni, di candidiasi cronica, di patologie
non autoimmuni e di alterazioni ectodermiche. La triade
classica di manifestazioni comprende la candidiasi mucocutanea cronica, l’ipoparatiroidismo cronico e il Morbo
di Addison, a cui si possono associare altre patologie cosiddette minori autoimmuni e non autoimmuni (vedi
avanti)(4).
Nel 2009 sono stati pubblicati i nuovi criteri diagnostici
basati non solo sulla clinica, ma anche su dati genetici e
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
immunologici per la diagnosi di certezza e di probabilità
della SPA-1(4).
Per la diagnosi di certezza occorre che sia soddisfatto uno
dei seguenti criteri:
1) presenza di almeno due delle tre patologie “maggiori”;
2) presenza di almeno una patologia “maggiore” (in
presenza di un fratello o di una sorella con SPA-1);
3) indipendentemente dalla malattia, in presenza di mutazioni del gene AIRE in omozigosi o in eterozigosi
combinata.
Per la diagnosi di probabilità è necessario che sia soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri:
1) presenza di una patologia maggiore esordita entro i
30 anni di età e di almeno una patologia minore;
2) presenza di una qualsiasi patologia associata a particolari autoanticorpi che sono peculiari della SPA-1,
quali: gli anti-interferone-ω (IFNAbs), gli anti-triptofano idrossilasi (TPHAbs), gli anti-aromatic L-amino
acids decarboxylase (AADC), gli anti-NACHT leucinerich protein (NALP-5).
In passato sono stati pubblicati numerosi studi che includevano pazienti con SPA-1 di diverse nazionalità. In totale
questi studi comprendevano 408 pazienti. In Italia, grazie
alla collaborazione di molti endocrinologi del bambino e
dell’adulto, abbiamo raccolto 153 soggetti provenienti dalle
diverse regioni del nostro Paese, che rappresenta la casistica
più numerosa mai descritta in un unico Paese(5). La tabella 2
riassume le principali patologie caratteristiche della SPA-1
delle casistiche internazionali raffrontate a quella Italiana assieme agli autoanticorpi presenti nelle varie patologie.
Malattie principali
CANDIDIASI MUCOCUTANEA CRONICA (CMC)
La CMC è in genere la prima malattia a comparire a un’età
media di 8 anni (range 1-58 anni). Nella popolazione italiana è presente nel 72% dei casi. È dovuta a un’infezione
da Candida albicans ad andamento cronico o ricorrente, localizzata in sede ungueale e mucosale (orale, esofagea e genitale). Nel corso degli anni questa infezione cronica può
provocare alcune complicanze: tipo esofagite cronica caratterizzata da rigidità parietale e stenosi, neoplasie maligne
a livello della mucosa orale e delle prime vie digerenti, candidiasi sistemica (in corso di intercorrenti terapie immunosoppressive o altre condizioni di immunosoppressione)(5).
IPOPARATIROIDISMO CRONICO (IC)
L’IC è la seconda patologia a comparire a un’età media
di 9,6 anni (range 1-51 anni). Nella popolazione italiana
è presente nell’87% dei casi(5). Solo nei pazienti con IC in
questa sindrome può essere presente uno specifico autoanticorpo diretto contro la NACHT-leucine-rich protein 5
(NALP5Abs) mentre è assente in tutti gli altri pazienti con
IC isolato o associato ad altri tipi di SPA(8).
MORBO DI ADDISON (MA)
Il MA è in genere la terza malattia della triade a comparire a un’età media di 15 anni (range 2-41 anni). Nella
popolazione italiana è presente nell’81% dei casi(5). I pazienti al momento della diagnosi presentano, nella quasi
totalità dei casi, una positività degli autoanticorpi antisurrene (ACA) e/o anti-21-idrossilasi (21OHAbs). Tali anticorpi possono precedere la comparsa della malattia
clinica e permettono di predirne la comparsa nei pazienti
affetti già da CMC e/o IC. Si riscontrano fino al 45% di
questi pazienti(9) la totalità dei quali svilupperà il MA
entro 10-12 anni dal loro primo riscontro(10).
Malattie minori
Nella SPA-1 possono essere presenti patologie cosiddette
minori autoimmuni e non autoimmuni che sono di seguito elencate:
– endocrine: tireopatie autoimmuni (TA), ipogonadismo ipergonadotropo (II), DM-1 e ipopituitarismo
(con deficit di GH e/o con diabete insipido);
– gastrointestinali: gastrite cronica atrofica con anemia
microcitica (GCA) o con anemia perniciosa (AP),
morbo celiaco (MC), epatite autoimmune (EA), disfunzione intestinale DI (con diarrea e/o stipsi);
– dermatologiche: alopecia (areata o universale), vitiligine, rash periodico con febbre;
– reumatologiche: sindrome di Sjögren;
– ematologiche: anemia emolitica o ipoplastica, piastrinopenia autoimmune, asplenia acquisita;
– ectodermiche: cheratocongiuntivite flittenulare, cataratta sublenticolare, distrofia ungueale, displasia
dello smalto dentario, calcificazioni della membrana
timpanica;
– neurologiche: calcificazioni dei nuclei della base;
– rare: colelitiasi, insufficienza del pancreas esocrino,
bronchiolite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale,
ipertensione con ipopotassiemia (non iatrogena), displasia metafisaria reversibile e miopatia progressiva(5).
SPA-1 e DM-1
Nelle casistiche internazionali di SPA-1 la prevalenza del
DM-1 è molto variabile, essendo stata descritta tra il 3%
e il 33%: se però escludiamo la casistica finlandese(11), in
cui la prevalenza è più elevata (33%) rispetto agli altri
Paesi, la media mondiale è di circa l’8%, simile a quella
italiana (Tab. 2). L’età media di comparsa del DM-1 in
questa sindrome è di 8,5 anni (range 3-13). La maggior
parte dei pazienti all’esordio della malattia è positiva per
ICA e/o GADAbs(12). Nella nostra casistica ICA e/o GADAbs sono stati ritrovati nel 36% dei casi(13). In aggiunta ai
GADAbs, i pazienti con SPA-1 senza DM-1 sono stati riscontrati positivi anche per anticorpi contro un antigene
dell’insula pancreatica di 51-kDa (51-kDa Ab)(14). Questo
213
Betterle C et al.
antigene è stato successivamente identificato nella
L-amino-acid decarboxylase(15). A differenza di altre patologie autoimmuni dove tali autoanticorpi sono a elevato
rischio di DM-1(16) fra i soggetti con SPA-1, pur essendo
frequentemente positivi per gli autoanticorpi contro il
pancreas endocrino, meno dell’1% per anno sviluppa il
diabete(5). La scarsa tendenza a sviluppare il DM-1 in questa popolazione è stata confermata in un paziente con
SPA-1 positivo per ICA/GAD/51-kDaAbs con normale
OGTT deceduto all’età di 18 anni per una emorragia cerebrale, nel quale all’autopsia non furono dimostrate cellule infiammatorie del pancreas endocrino(17). Sulla base
dell’alta frequenza di GADAbs e/o ICA nei pazienti con
SPA-1 e il basso rischio di DM-1 alcuni hanno ipotizzato
che i pazienti con SPA-1 abbiano anticorpi reattivi con
epitopi della GAD differenti da quelli riconosciuti dai pazienti con DM-1(18). Sono stati ricercati fattori genetici
che possano spiegare l’insorgenza del DM-1 in questo
gruppo di soggetti, ma con scarso successo: il DM-1 non
si associa infatti a particolari mutazioni del gene AIRE, ma
risultano predisponenti gli stessi geni della popolazione
generale (HLA DRB1*03 e DRB1*04), così come sono
protettivi gli HLA DRB1*15 e DQB1*0602(7).
Sindrome plurighiandolare autoimmune
di tipo 2 (SPA-2)
La SPA-2 è una condizione più frequente della precedente
con una prevalenza di 14-20 pazienti ogni 1.000.000 di
abitanti con un suo incremento di incidenza negli ultimi
anni grazie anche alla possibilità di identificare casi con
SPA-2 subclinica e/o potenziale. La malattia può svilupparsi a qualsiasi età, anche se vi è un picco nei soggetti
di età media (30-40 anni) e di sesso femminile, con un
rapporto F/M fino a 3,7/1(13,19). La SPA-2 si caratterizza
dall’associazione di MA (sempre presente) con una TA
e/o il DM-1.
In passato sono stati pubblicati diversi studi sulla SPA-2,
quattro dei quali hanno incluso una coorte di 543 pazienti(20-23) le cui caratteristiche sono riassunte nella
tabella 3. Presso la nostra Unità Operativa di Endocrinologia abbiamo raccolto e seguito 561 pazienti affetti
da SPA-2 che provenivano prevalentemente dal Nord
Italia, ma anche da altre regioni del territorio nazionale(19). Si tratta della più vasta casistica di pazienti con
questa patologia raccolta fino a ora in un’unica Nazione.
I pazienti sono stati arruolati non solo secondo i criteri
proposti di Neufeld(3) che implicavano la presenza obbligatoria del MA associato a una TA e/o al DM-1 clinicamente manifesti, ma includendo anche i casi subclinici
o potenziali (cioè anche quelli che con il MA avevano
anche la sola presenza degli autoanticorpi marker delle
TA e/o del DM-1). In questi pazienti possono essere presenti altre patologie autoimmuni minori (vedi avanti).
Malattie principali
MORBO DI ADDISON
L’età media di comparsa del MA in questa sindrome è
stata di 35 anni (range 1-85). Tuttavia la malattia poteva
Tabella 3 Malattie maggiori e minori e loro frequenza nella SPA-2 in 4 coorti di pazienti.
Studio
Ref. 21
Ref. 22
Ref. 23
Casi studiati (n)
224
22
146
Femmine/Maschi
n.d.
2,7
4/1
COMPONENTI
%
%
%
FONDAMENTALI
Morbo di Addison
100
100
100
Malattie autoimmuni
69
73
88
della tiroide
DM di tipo 1
52
41
23
COMPONENTI MINORI
%
%
%
Vitiligo
4,5
4,5
12
Ipogonadismo
3,6
9,0
10
ipergonadotropo
Alopecia
0,5
n.d.
4
Gastrite atrofica con/
n.d.
n.d.
3
senza anemia perniciosa
Artrite cronica
n.d.
n.d.
2
Epatite autoimmune
n.d.
n.d.
3
Miastenia gravis
n.d.
n.d.
0
Ipoparatiroidismo
0
0
0
Ipopituitarismo
n.d.
n.d.
0
214
Ref. 20
151
3/1
Range
Totali 543
2,7-4/1
%
%
33
61
33-100
61-88
44
%
20
5,3
23-52
%
4,5-20
3,6-10
n.d.
5,3
0,5-4
3-5,3
n.d.
n.d.
n.d.
3
2
2
3
0
0-3
0-2
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
comparire tra i 6 mesi e gli 80 anni, con F/M di 2/1.
Il 13% dei pazienti ha sviluppato la SPA-2 in età inferiore
ai 18 anni. I pazienti presentano, nella quasi totalità dei
casi al momento della diagnosi, una positività degli ACA
e/o dei 21OHAbs(13,19).
TIREOPATIE AUTOIMMUNI
Tra le TA la tiroidite cronica (TC) è la più frequentemente
associata al MA. Infatti, è presente nel 76% dei nostri
pazienti con SPA-2, si presenta a un’età media di 36,5 anni
(range 8-80 anni). Il rapporto F/M è di 3,4/1, la quasi totalità dei pazienti è positiva per gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPOAbs) e/o agli anti-tireoglobulina (TgAbs), il
morbo di Graves (MG) è presente nel 12,7% dei casi, si
presenta a un’età media di 32 anni (range 7-55), con F/M
2,4/1. Alla diagnosi del MA il 20% dei pazienti sono risultati positivi per TPOAbs e/o TgAbs con TSH normale
ma questi hanno dimostrato un rischio di sviluppare una
disfunzione tiroidea dell’8% per anno(13,19).
DM-1
Nella SPA-2 il DM-1 (è la terza malattia fondamentale di
questa sindrome) è presente nel 15% dei pazienti. La malattia esordisce a un’età media di 28,5 anni (range 2-91
anni) con F/M 1,5/1. La maggior parte dei pazienti all’esordio della malattia è positiva per ICA e/o GADAbs
e/o IA2Abs(13,19).
Come si combinano le tre patologie fondamentali
nella SPA-2
La tabella 4 riassume come si combinano le tre patologie principali nei 561 pazienti con SPA-2 della nostra casistica(19).
Malattie minori
I pazienti con SPA-2 oltre alla triade classica possono presentare anche altre patologie autoimmuni minori. Quelle
più frequenti sono: a) la menopausa precoce (MP) presente nel 19% delle femmine, b) la GCA con anemia
Tabella 4 Combinazioni della triade principale su 561 pazienti con
SPA-2.
Combinazioni SPA
n casi
%
Morbo di Addison +
372
66
Tiroidite cronica
Morbo di Addison +
63
11
Morbo di Graves
Morbo di Addison + DM-1
24
4
Morbo di Addison +
50
10
Tiroidite cronica + DM-1
Morbo di Addison +
6
1
Morbo di Graves + DM-1
MA + anticorpi anti-tiroide
46
8
e/o anti-pancreas endocrino
Tabella 5 Rapporto tra comparsa delle malattie autoimmuni rispetto al morbo di Addison nella SPA-2.
Insorgenza rispetto alla diagnosi
di morbo di Addison
Malattia autoimmune
Prima
Dopo
Tiroidite cronica
52%
48%
Morbo di Graves
66%
34%
Diabete mellito
74%
26%
Menopausa precoce
58%
16%
Gastrite cronica atrofica
23%
77%
Celiachia
23%
77%
micro- o macrocitica (19% dei casi), c) la vitiligine (10%
dei casi), d) le malattie reumatiche autoimmuni (6,4% dei
casi), e) l’alopecia (3,3% dei casi), f) le patologie ematologiche autoimmuni (3,3% dei casi), g) la celiachia (2,3%
dei casi), h) le patologie neurologiche autoimmuni e i) le
malattie infiammatorie intestinali (0,7% dei casi). Inoltre,
una parte dei pazienti con SPA-2 in assenza di tali patologie può risultare positiva per gli autoanticorpi specifici delle
varie patologie minori soprariferite, per cui vanno periodicamente rivalutati per la funzione degli organi bersaglio(19).
Relazione temporale tra la comparsa del MA e delle
altre patologie autoimmuni nella SPA-2
Il rapporto temporale tra insorgenza delle diverse patologie rispetto al MA nei nostri pazienti è stato evidenziato
nella tabella 5 nella quale si può vedere che le TA, il DM1 e la MP tendono a comparire più frequentemente
prima del MA, mentre la gastrite cronica e la celiachia
tendono a comparire successivamente. Risulta quindi importante al momento dell’esordio del MA ricercare i marcatori delle altre possibili malattie autoimmuni, qualora
non fossero già note (Tab. 5). Per quanto riguarda i pazienti affetti da DM-1 nei quali avviene lo sviluppo successivo del MA occorre ricordare che oltre ai sintomi
classici dell’iposurrenalismo possono presentare crisi ipoglicemiche con la necessità di ridurre la terapia insulinica.
Infine occorre ricordare che al momento della diagnosi
del MA i pazienti che non hanno il DM-1 debbono essere testati per ICA e/o GADAbs e/o IA2Abs perché in
caso di positività hanno un rischio direttamente correlato al numero degli autoanticorpi presenti di sviluppare
un DM-1 e calcolato al 2% per anno(13,16,19).
Genetica della SPA-2
La SPA-2 è abitualmente associata con HLA di classe II, particolarmente DQ2 e DQ8. Molti pazienti con SPA-2 presentano HLA-DR3 e/o HLA-DR4(2). Nei nostri pazienti con SPA-2
è stata documentata una frequenza significativamente aumentata di HLA-DR3 e/o DR4, mentre la frequenza di DR2,
DR11 e DR13 è risultata significativamente ridotta indipendentemente dalla presenza o meno del DM-1(19).
215
Betterle C et al.
Tabella 6 Combinazioni presenti nella SPA-3(3,24,25).
Tireopatie autoimmuni (tiroidite cronica, morbo di Graves, oculopatia endocrina, mixedema pretibiale)
Diabete mellito di tipo 1
Gastrite cronica
Vitiligo
LES
Sindrome di Hirata
Anemia perniciosa
Alopecia
LED
Sindrome di Flier
Malattia celiaca
Pemfigo
Artrite reumatoide
Menopausa precoce
Epatite autoimmune
Pemfigoide
Sclerodermia
Adenoipofisite
Cirrosi biliare primitiva
Orticaria autoimmune
Connettivite mista
Neuroipofisite
Colangite sclerosante
Miastenia gravis
Sindrome di Sjögren
Ipoparatiroidismo cronico
Malattie infiammatorie croniche dell’intestino Sclerosi multipla
Polimiosite/dermatomiosite
Mastopatia linfocitica
Pancreatite autoimmune
Neurite ottica retrobulbare
Sindrome da anti-fosfolipidi
Sindrome di Guillain-Barrè
Vasculiti
Sindrome della persona rigida
Anemia emolitica autoimmune
Piastrinopenia autoimmune
Leucopenia autoimmune
3B
3C
3A
3D
Patologie autoimmuni
Malattie autoimmuni
Endocrinopatie autoimmuni
Malattie reumatiche autoimmuni,
gastrointestinali ed
della cute, del sistema nervoso
(escluso morbo di Addison)
vasculiti
epato-pancreatiche
e dell’apparato emopoietico
Sindrome plurighiandolare autoimmune
di tipo 3 (SPA-3)
La SPA-3, come proposto da Neufeld(3) e come da noi
modificata(24,25), rappresenta l’associazione tra una TA con
altre malattie autoimmuni (con esclusione del MA). La
SPA-3 può essere suddivisa in quattro sottogruppi (3A,
3B, 3C, 3D) (Tab. 6). La 3A è costituita dall’associazione
tra TA con altre endocrinopatie autoimmuni (tra cui partecipa il DM-1), la 3B tra TA e patologie autoimmuni del
tratto gastrointestinale e del fegato, la 3C tra TA e patologie autoimmuni della cute, del sistema nervoso ed
emopoietico, e infine la 3D tra TA e malattie reumatiche
autoimmuni e vasculiti(25).
SPA-3 e DM-1
In questa sindrome la malattia principale è la TA nelle sue
varie forme cioè come TC, MG od oculopatia endocrina
che, associate al DM-1, costituiscono una delle possibili
combinazioni della SPA-3A (Tab. 6). Numerosi lavori sono
stati condotti nel corso degli anni sulla frequenza delle TA
in pazienti con DM-1. Noi abbiamo studiato(26) 1741 pazienti con DM-1 con età media di 28 ± 17 anni di cui 890
erano femmine e 851 erano maschi e in questo gruppo
abbiamo identificato una TA clinica o subclinica nel 2,4%
dei pazienti (nelle femmine 4,1%; nei maschi 0,7%), una
TA potenziale nell’11,8% dei casi (nelle femmine 15,2%;
nei maschi 8,5%), in totale una TA clinica, subclinica o latente era presente nel 14,1% dei pazienti (nelle femmine
19,3%; nei maschi 9,2%) rispetto ai controlli in cui la TA
era presente nel 5,7% dei casi (nelle femmine 9,5%; nei
maschi 1,9%). Una recente rassegna della letteratura
216
sull’argomento su oltre 50.000 pazienti con DM-1 valutati
ha trovato che la frequenza di una TA clinica, subclinica o
potenziale variava dal 3,9% al 24%(27). I dati sono molto
variabili perché i lavori comprendevano pazienti differenti
per età (bambini, adolescenti o adulti), differenti per etnia,
differenti per numero di soggetti valutati e differenti per
metodi di valutazione della malattia.
Molti studi hanno valutato anche la frequenza del DM-1
nei pazienti con TA e hanno dimostrato che nella TC la
frequenza del DM-1 era tra il 3-8% mentre nel MG era tra
l’1-4%(27).
Sindrome plurighiandolare autoimmune
di tipo 4 (SPA-4)
La SPA-4 è una combinazione che comprende tutte le
possibili associazioni tra malattie autoimmuni che non
trovano collocazione nei gruppi precedenti. Per esempio,
in un paziente affetto da DM-1 l’associazione con una
gastrite autoimmune o con la celiachia o con la vitiligine
rappresenta una SPA-4.
In un’ampia rassegna(28) che ha valutato i rapporti esistenti
tra DM-1 e patologia gastrica autoimmune nei pazienti
con DM-1 è stata trovata una positività per gli anticorpi
anti-cellule parietali gastriche nel 15% dei casi e per anticorpi anti-fattore intrinseco (IFA) nel 4% dei casi, mentre
una gastrite autoimmune era presente nel 10% e un’anemia perniciosa nel 3% dei casi. Inoltre, è stata trovata una
debole associazione tra presenza di anticorpi anti-stomaco
(PCA) e l’aplotipo HLA-DQA1*0501-B1*0301, correlato al
HLA-DR5. I pazienti che manifestavano sia anemia che altre
endocrinopatie autoimmuni talora avevano il genotipo
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
DM-1
+
Gastrite autoimmune
o anemia perniciosa
Figura 1 Esempi di SPA4 con coinvolgimento di
DM-1.
DM-1
+
Malattia celiaca
DM-1
+
Vitiligine o alopecia
DM-1
+
Altre malattie
autoimmuni
(miastenia, LES,
artrite reumatoide,
s. di Sjögren ecc.)
SINDROME PLURIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE TIPO 4
(SPA-4)
DR3/DR4. In un’altra review, nei pazienti adulti con DM-1
la prevalenza di PCA è stata trovata essere tra il 3-30%,
mentre nei bambini o adolescenti con DM-1 tra il 5,3 e il
7,5%(2).
Due rassegne hanno valutato la frequenza della malattia
celiaca in 13.305 bambini con DM-1 rilevando la presenza di una malattia celiaca clinica, subclinica o potenziale tra il 4-10% dei casi(29,30).
Un’altra malattia associata con il DM-1 è la vitiligine, presente con frequenza 10 a 20 volte maggiore rispetto alla
popolazione di controllo. In particolare, nei bambini con
DM-1 la prevalenza della vitiligine è stata riportata nel
6% dei casi(2).
Altre rare associazioni sono state dimostrate nel DM-1,
con l’artrite reumatoide (0,2%), con la sindrome di Sjögren (0,1%)(26) o con l’artrite reumatoide giovanile(2).
Tutte queste combinazioni del DM-1 contribuiscono alla
realizzazione della SPA-4 (Fig. 1).
Sindrome IPEX (immunodysregulation
polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
La sindrome IPEX è rarissima, caratterizzata da mutazioni
nel gene FOXP3 situato sul cromosoma Xp11.23. Questo
gene codifica per la scurfina che è un transcription activating factor che gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo
delle cellule T regolatorie (Treg) CD4+CD25+ e provoca
una severa autoimmunità e un deficit immunitario(31). La
sindrome compare dopo pochi mesi di vita in maschi, caratterizzata da enteropatia con diarrea, dermatite eczematosa o psoriasiforme, malattie autoimmuni della cute
(alopecia universale, malattie bollose) crescita insufficiente, linfoadenopatie ed endocrinopatie che includono
il DM-1 e l’ipotiroidismo(32). Il DM-1 è comune in questa
sindrome essendo presente in circa il 60% dei casi e talora
si manifesta molto precocemente con iperglicemia alla
nascita. Il tessuto pancreatico rivela delle infiltrazioni linfocitarie come nel DM-1 autoimmune classico. Gli auto-
anticorpi (ICA, GADAbs) possono essere presenti ma non
sono stati studiati in tutti i pazienti con IPEX data la rarità
della malattia(32,33). I pazienti in genere muoiono entro i
primi due anni di vita per il malassorbimento di nutrienti,
deficit di crescita o infezioni. La disfunzione immune comporta una diarrea protratta che compare precocemente
nell’infanzia e richiede un intervento immunosoppressivo
aggressivo o un trapianto di cellule staminali. La diarrea
dell’IPEX è associata agli autoanticorpi anti-enterociti. Uno
dei target degli autoanticorpi è stato identificato in un antigene di 75 kDa (AIE-75) che è espresso nell’orletto a
spazzola del piccolo intestino e nei tubuli renali. Autoanticorpi contro AIE-75 (AIE-75Abs) possono essere riscontrati in pazienti con IPEX anche se alcuni pazienti sono
risultati negativi pur avendo una reattività contro gli enterociti. Recentemente è stato identificato un altro autoantigene dell’orletto a spazzola che è la villina. Quindi
AIE-75Abs e autoanticorpi anti-villina possono essere usati
come marker sierologici in pazienti con disturbi gastrointestinali sospetti di sindrome IPEX(34).
Sindrome POEMS (polyneuropathy,
organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
protein, skin changes)
POEMS è stata dimostrata sia in maschi sia in femmine
adulte. Essa è caratterizzata da una grave neuropatia periferica, da organomegalia (splenica, epatica, linfonodale),
endocrinopatie (insufficienza gonadica ipotiroidismo,
diabete mellito, insufficienza surrenalica), gammapatia
monoclonale, disordini cutanei (iperpigmentazione, ipertricosi, ispessimento cutaneo). La patogenesi non è
chiara, in alcuni casi è paraneoplastica(35).
Conclusioni
In conclusione, il DM-1 è una malattia autoimmune che
può associarsi ad altre patologie autoimmuni sia organo-
217
Betterle C et al.
Tabella 7 Caratteristiche dei 4 tipi di SPA, in particolare con le frequenze del DM-1.
Sindrome pluriendocrina autoimmune
SPA-2
SPA-1
Femmine/maschi
2,3
2,1
Adulti/bambini
16
0,8
Range di età di comparsa della SPA
1-85
2-41
Associazione con aplotipi HLA di classe II
Sì
No
Mutazione del gene AIRE
No
Sì
Storia familiare per malattie autoimmuni
Sì
Sì
Malattia di Addison
100%
81%
Candidiasi cronica
No
76,0%
Ipoparatiroidismo cronico
No
90,0%
Tireopatie autoimmuni
93,7%
30,0%
Diabete mellito di tipo 1
14%
8,0%
Distrofia ectodermica
No
Sì
Anticorpi anti-interferone
No
Sì
Altre malattie autoimmune minori
(menopausa precoce, gastrite cronica,
Fino al 43%
Fino al 57%
vitiligine, alopecia, epatite autoimmune,
ipofisite, malattia celiaca ecc.)
che non organo-specifiche, in quanto può condividere
geni comuni di predisposizione. Se il DM-1 si associa a
ipoparatiroidismo, candidiasi e/o MA formerà una SPA di
tipo 1, se si associa a MA formerà una SPA di tipo 2, se si
associa a una TA una SPA di tipo 3, mentre se si associa ad
altre malattie (gastrite cronica, celiachia e altre patologie
autoimmuni) costituirà una SPA-4. Le caratteristiche delle
singole SPA sono riassunte in tabella 7. Nei pazienti affetti da DM-1 apparentemente isolato la determinazione
di anticorpi diretti contro altri organi consente di individuare coloro che hanno una sottostante malattia autoimmune subclinica o che sono a rischio di svilupparne
una conclamata e quindi una sindrome plurighiandolare
autoimmune. Rare forme di poliendocrinopatie con presenza del DM-1 sono la sindrome IPEX e la POEMS.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.
Bibliografia
1. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet 2014;383:69-82.
2. Kakleas K, Soldatou A, Karachaliou F, Karavanaki K. Associated
autoimmune diseases in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Autoimmun Rev 2015;14:781-97.
3. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In:
Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L, eds. Symposium on
autoimmune aspects of endocrine disorders. New York: Academic
Press 1980 pp. 357-65.
4. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. Clinical
manifestations and management of patients with autoimmune
polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009;265:514-29.
218
SPA-3
1,0
5
8-60
Sì
No
Sì
No
No
No
100%
5-20%
No
No
SPA-4
0,4
4
1-84
Sì
No
Sì
No
No
No
No
100%
No
No
Presenti
100%
5. Betterle C, Salvà M, Sabbadin C, Garelli S. La sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 1 in Italia. L’Endocrinologo 2016;
17:10-20.
6. Anderson MS, Su MA. AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond. Nat Rev Immunol 2016;16:247-58.
7. Fierabracci A. Type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy syndrome (APECED): A “rare”
manifestation in a “rare” disease. Int J Mol Sci 2016;17:1106.
8. Alimohammadi M, Björklund P, Hallgren A, Pöntynen N, Szinnai G, Shikama N et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type
1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med 2008;
358:1018-28.
9. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, Furmaniak J, Chen S, Zanchetta R et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases:
markers of high progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:939-42.
10. Betterle C, Garelli S, Presotto F, Furmaniak J. From appearance of
adrenal autoantibodies to clinical symptoms of Addison’s disease:
natural history. Front Horm Res 2016;46:133-45.
11. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843-50.
12. Tuomi T, Bjorses P, Falorni A, Partanen J, Perheentupa J, Lernmark
A et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase and
insulin-dependent diabetes in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1488-94.
13. Betterle C, Scarpa R, Garelli S, Morlin L, Lazzarotto F, Presotto
F et al. Addison’s disease: a survey on 633 patients in Padova. Eur
J Endocrinol 2013;169:773-84.
14. Velloso LA, Winqvist O, Gustafsson J, Kampe O, Karlsson FA. Autoantibodies against a novel 51 kDa islet antigen and glutamate
decarboxylase isoforms in autoimmune polyendocrine syndrome
type I. Diabetologia 1994;37:61-9.
15. Rorsman F, Husebye ES, Winqvist O, Björk E, Karlsson FA, Kämpe
O. Aromatic-L-amino-acid decarboxylase, a pyridoxalphosphatedependent enzyme, is a beta-cell autoantigen. Proc Natl Acad Sci
USA 1995;92:8626-9.
16. Betterle C, Spadaccino AC, Presotto F, Zanchetta R, Pedini B,
Lai M et al. The number of markers of pancreatic autoimmunity is
proportional to the risk for type 1 diabetes mellitus in Italian and
English patients with organ-specific autoimmune diseases. Ann
N Y Acad Sci 2002;958:276-80.
Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni
17. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome
(APS) type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1049-55.
18. Björk E, Velloso LA, Kämpe O, Karlsson FA. GAD autoantibodies in
IDDM, stiff-man syndrome, and autoimmune polyendocrine syndrome type I recognize different epitopes. Diabetes 1994;43:161-5.
19. Betterle C, Garelli S, Salvà M. La sindrome poliendocrina di tipo 2
in Italia. L’Endocrinologo 2015:16;68-76.
20. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinology 2009;161:11-20.
21. Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune
Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine (Baltimore) 1981;60:355-62.
22. Papadopoulos KI, Hallengren B. Polyglandular autoimmune syndrome type II in patients with idiopathic Addison’s disease. Acta
Endocrinol (Copenh) 1990;122:472-8.
23. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular
syndrome type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004;
137:225-33.
24. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and
disease prediction. Endocr Rev 2002;3:327-64.
25. Betterle C, Presotto F. Autoimmune polyendocrine syndromes (APS)
or multiple autoimmune syndromes (MAS). In: Walker SE, Jara LJ,
eds. Handbook of systemic autoimmune diseases. Endocrine manifestations of autoimmune diseases. Elseviers Publisher 2008.
26. Presotto F, Betterle C. Insulin-dependent diabetes mellitus: a constellation of autoimmune diseases. J Pediatr Endocrinol Metab
1997;10:455-69.
27. Guastamacchia E, Triggiani V, Aglialoro A, Aiello A, Ianni L, Maccario M et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME)
& Italian Association of Clinical Diabetologists (AMD) Position Statement: diabetes mellitus and thyroid disorders: recommendations
for clinical practice. Endocrine 2015;49:339-52.
28. De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Autoimmune gastritis in
type 1 diabetes: a clinically oriented review. J Clin Endocrinol
Metab 2008;93:363-71.
29. Collin P, Kaukinen K, Välimäki M, Salmi J. Endocrinological disorders and celiac disease. Endocr Rev 2002;23:464-83.
30. Barker JM, Yu J, Yu L, Wang J, Miao D, Bao F et al. Autoantibody
“subspecificity” in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care 2005;28:850-55.
31. Barker JM. Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab
2006;91:1210-7.
32. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002;
39:537-45.
33. Husebye ES, Anderson MS. Autoimmune polyendocrine syndromes: clues to type 1 diabetes pathogenesis. Immunity 2010;
32:479-87.
34. Kobayashi I, Kubota M, Yamada M, Tanaka H, Itoh S, Sasahara
Y et al. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe
immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3.
Clin Immunol 2011;141:83-9.
35. Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2015;90:951-62.
219