Utilizzo dei farmaci antinfiammatori non steroidei nelle principali

Utilizzo dei farmaci antinfiammatori non steroidei nelle
principali forme di cardiopatia:
dalla prescrivibilità in Nota 66 alle alternative
terapeutiche
Introduzione:
La proprietà principale di questa classe di farmaci è l’inibizione della Ciclossigenasi: ci
sono due principali isoforme della ciclossigenasi: la COX 1 è espressa costitutivamente
nella maggior parte dei tessuti , mentre la COX 2 è indotta durante l’infiammazione.
Entrambe le isoforme partono dall’acido arachidonico per produrre prostaglandine.
Ulteriori enzimi poi vanno a trasformare le prostaglandine in prostacicline, trombossano,
etc. Questi influenzano il sistema cardiovascolare, immunitario, gastrointestinale, nefrovascolare, nervoso centrale e la funzione riproduttiva. Sulla base di esperimenti su animali
e di osservazioni dai trial clinici e dai registri, è stato proposto che la maggiori
conseguenze cardiovascolari dell’inibizione della COX 2 includano uno shift in senso
protrombotico a livello dell’endotelio vascolare, un incremento della ritenzione di sodio e
acqua con conseguenti edemi e la possibile esacerbazione dello scompenso cardiaco e
dell’ipertensione. Inoltre, la perdita degli effetti protettivi dell’up-regulation della COX 2 nel
setting di un’ischemia o di un infarto miocardico porta ad una maggiore estensione
dell’area infartuale, ad un maggior assottigliamento della parete ventricolare infartuata e
ad un’aumentata tendenza alla rottura del miocardio.
Una varietà di farmaci antiinfiammatori possono bloccare la ciclossigenasi, e le differenti
proprietà biologiche dei vari farmaci dipendono dalle differenti affinità per le due isoforme
della ciclossigenasi e dai differenti ruoli ricoperti dalle prostaglandine nei vari tessuti: ad
esempio iperalgesiche a livello dei tessuti infiammati e gastroprotettive a livello gastrico.
Un’inibizione non selettiva delle due isoforme (come quella di aspirina, ibuprofene,
indometacina e naprossene) porterà si a una riduzione del dolore ma anche a gastriti e
rischio di sanguinamento. Gli inibitori selettivi della COX 2 (valdecoxib, rofecoxib,
celecoxib) sono stati sviluppati per ridurre la tossicità gastrica data la presenza a livello
gastrico prevalentemente di COX 1 costitutiva e nei tessuti infiammati di COX 2 indotta.
Nel sistema cardiovascolare, i prodotti della ciclossigenasi regolano complesse interazioni
tra le piastrine e la parete vascolare. La prostaciclina, il maggior prodotto delle cellule
endoteliali, induce vasodilatazione locale e antagonizza l’aggregazione piastrinica. Le
piastrine invece contengono soltanto COX 1 che produce principalmente trombossano A2
che ha una potente azione pro-aggregante e vasocostrittiva.
L’inibizione non selettiva della COX a opera dell’aspirina è efficace nella terapia della
trombosi arteriosa perché viene ridotta la produzione del trombossano A2 da parte della
COX 1. Tuttavia, l’inibizione selettiva della COX 2 potrebbe produrre una riduzione relativa
della produzione endoteliale di prostaciclina lasciando intatta la produzione di TXA2
aumentando il rischio trombotico (vedi Solomon SD, et al. Effect of celecoxib on
cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal
adenomas. Circulation. 2006 Sep 5;114(10):1028-35.)
Inoltre i FANS possono incrementare la pressione arteriosa ed aumentare l’incidenza di
scompenso cardiaco (vedi Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J
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Med. 2004; 351:1709 –1711), nonché ridurre l’efficacia di una eventuale terapia
antipertensiva in corso.
È stato proposto che le differenze soggettive di selettività dell’inibizione della COX
possano influenzare la probabilità di un paziente di sviluppare complicanze CV o GEL. Un
esempio dell’importanza di questa variabilità individuale si ritrova nell’interpretazione dello
studio MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm) che ha valutato
l’etoricoxib, molto selettivo sulla COX 2, versus il diclofenac, solo parzialmente più
selettivo sulla COX 2 rispetto che sulla COX 1. Lo studio, coinvolgente 34701 pz, non ha
evidenziato differenze tra i due farmaci in merito a eventi trombotici cardiovascolari:
sebbene quindi dal punto di vista statistica l’etoricoxib non si fosse dimostrato superiore al
diclofenac nel causare venti trombotici cardiovascolari, i medici sono stati cauti nel
definirlo sicuro quanto i FANS tradizionali. Anche perché l’inibizione della prostaciclina è
stata vista in altri studi essere fattore promovente lo sviluppo di placche aterosclerotiche,
seppure con risultati contradditori tra i vari studi.
INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-1
 Aspirina
INIBITORI NON SELETTIVI DELLA COX-1
 Piroxicam
 Indometacina
 Paracetamolo
 Flurbiprofene
 Naprossene
 Ketoprofene
 Ibuprofene
INIBITORI RELATIVAMENTE SELETTIVI DELLA COX-2
 Diclofenac
 Nimesulide
 Meloxicam
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INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
 Celecoxib
 etoricoxib
L’approccio più ragionevole proposto al probema della scelta della terapia antidolorifica è
quello per punti:
1 punto: considerazioni generali sul trattamento. Nei pazienti in cui gli approcci non
farmacologici non hanno efficacia (es fisioterapia, caldo/freddo, etc…) iniziare con
paracetamolo o aspirina ai dosaggi più bassi efficaci e per brevi periodi. Nel breve periodo
considerare anche l’utilizzo degli oppiodi!! (rischio di dipendenza MA per terapie
prolungate). Bisogna considerare però che ad eccezione dell’aspirina, non esistono RCT
sugli altri farmaci “ a basso rischio” che ne abbiamo effettivamente sancito la sicurezza.
Se il paziente non risponde, o necessità di terapie prolungate, il problema è più
complesso. L’uso prolungato di ASA o FANS aumenta il rischio di sanguinamenti GEL, il
paracetamolo può dare epatotossicità e gli oppioidi dipendenza. Di fronte a queste
problematiche il passo successivo diventa dunque l’uso dei FANS, tenendo conto ed
illustrando al paziente che il miglior controllo del dolore si potrebbe ottenere a fronte di un
aumentato rischio di eventi trombotici arteriosi. Il naprossene sembra la scelta migliore, e
se poi il dolore non è controllato dall’uso di FANS non selettivi, lo spostamento verso i
COX 2 selettivi è inevitabile.
2 punto: valutare il paziente. Un’anamesi di sanguinamenti GEL o di elevato rischio per,
può far propendere verso l’uso iniziale di paracetamolo, o in alternativa all’associazione di
ASA a bassi dosaggi con inibitori di Pompa Protonica.
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I paziente con aterosclerosi o a rischio per processi aterosclerotici, quelli con recenti
BPAC, angina instabile, IMA, eventi ischemi cerebrali hanno maggiori rischi CV associati
all’uso degli inibitori della COX ovviamente. Tuttavia è difficle calcolare una stima realistica
dell’incremento del rischio relativo associato all’uso dei FANS visto che gli eventi
trombotici in se sono correlati al profilo di rischio basale del pz e alla durata del follow-up,
vedi Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular
risk. Circulation. 2005;112:759 –770).
Un grosso report su pz con pregresso IMA ha stimato che l’uso di inibitori della COX 2 sia
associato ad un incremento di mortalità di circa 6 morti per 100 persone/anno trattate con
inibitori di COX 2 rispetto a nessun trattamento con FANS (vedi Gislason GH, et al. Risk of
death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and
nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction.
Circulation. 2006;113: 2906–2913). In questi pazienti quindi la prudenza è d’obbligo, e si
dovrebbero usare solo i dosaggi consigliati e per il minor tempo possibile.
Ogni sforzo dovrebbe essere fatto per controllare e modificare i fattori di rischio CV
durante l’uso dei FANS, monitorizzando la funzione renale e la PAO.
3: pazienti già in terapia con cardioaspirin possono usare i FANS? Le evidenze
disponibili indicano che l’uso regolare di FANS altera il beneficio clinico dell’aspirina nella
prevenzione dell’infarto miocardico (rischio circa raddoppiato). In particolare l’ibuprofene
interferisce con la capacità dell’aspirina di acetilare la COX 1 piastrinica, e questo
potrebbe ridurre l’effetto protettivo dell’aspirina (questa interazione non si verifica con
paracetamolo, diclofenac, celecoxib e rofecoxib e naprossene).
Quando ci interessa sapere se dobbiamo prescrivere un FANS in nota 66:
Limitatamente alle seguenti indicazioni
Limitatamente ai seguenti principi attivi
- Artropatie su base connettivitica;
- Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;
- Dolore neoplastico;
- Attacco acuto di gotta.
aceclofenac;
acemetacina;
acido mefenamico;
acido tiaprofenico;
amtolmetina guacile;
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celecoxib;
cinnoxicam;
dexibuprofene;
diclofenac;
diclofenac + misoprostolo;
etoricoxib;
fentiazac;
flurbiprofene;
furprofene;
ibuprofene;
indometacina;
ketoprofene;
Lornoxicam;
meloxicam;
nabumetone;
naprossene;
oxaprozina;
piroxicam;
proglumetacina;
sulindac;
tenoxicam.
- Trattamento di breve durata del dolore acuto
nell’ambito delle patologie sopra descritte
Nimesulide
Background
Nel recente passato la letteratura scientifica si è spesso occupata della sicurezza dei
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) selettivi, e non, della ciclossigenasi 2.
Ritiri dal mercato, limitazioni d’uso e ridefinizione in generale del profilo beneficio/rischio
hanno riguardato molte delle molecole appartenenti a questa categoria. Al momento
attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati in un’unica categoria, con
differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti
collaterali possibili.
Evidenze disponibili
Efficacia
Le differenze nell’attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono
essere considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British
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National Formulary il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti,
alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro.
Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto
antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre
settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro
farmaco.
Sicurezza
La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell’incidenza e nel tipo di effetti
indesiderati. Prima di intraprendere la terapia il medico dovrebbe valutare i benefici e i
possibili effetti collaterali. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività
nell’inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l’inibizione selettiva della ciclossigenasi 2
può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità
gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta
di un dato FANS.
Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano indicati come
antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà, la revisione degli studi di
registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e successivi studi pubblicati hanno dimostrato
che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è
emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Va sottolineato che, al momento attuale,
esistono dati importanti di sicurezza per i COXIB e per i FANS che sono stati usati come
comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene).
Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni
sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei
COXIB.
Ciò ha significato per alcuni di essi il ritiro dal commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la
revisione del profilo di rischio (lumiracoxib, poi ritirato per epatotossicità) insieme
all’interruzione di importanti studi clinici in corso (celecoxib).
Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della
ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è
un’indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera,
perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta
valutazione del rischio cardiovascolare.
A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero
comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e
ictus).
Il diclofenac e l’etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è
associato a un rischio inferiore.
Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g al giorno) possono determinare un lieve aumento di rischi
trombotici, mentre dosi basse del farmaco (1,2 g al giorno o meno) non aumentano il
rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate a tal proposito dalle
agenzie regolatorie, quali EMEA e FDA, possono sinteticamente riassumersi nella
raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2,
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nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo più breve possibile;
si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne
periodicamente la necessità. Recenti studi suggeriscono che l’uso dei FANS (soprattutto
ad alte dosi) e nel trattamento a lungo termine può essere associato a un piccolo aumento
del rischio di eventi trombotici arteriosi. Uno studio evidenzia che anche l’uso a breve
termine (meno di una settimana) dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di
morte e di infarto miocardico (IM) ricorrente in pazienti con pregresso IM. Un altro studio
suggerisce che l’uso dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di fibrillazione
atriale o di flutter atriale.
Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli
anziani. Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno
dimostrato notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti indesiderati a livello
del tratto gastrointestinale alto. L’azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori
(ritirato dal commercio) e l’ibuprofene il meglio tollerato; ketoprofene, indometacina,
naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno
dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l’EMEA ne ha limitato l’uso (v. RCP dei
due prodotti).
Il Committee on Safety of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire i FANS
associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l’ibuprofene, di iniziare la
terapia con la dose più bassa efficace, di non utilizzare più di un FANS alla volta e
ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli
inibitori selettivi della ciclossigenasi 2).
La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di
effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente
necessaria e il paziente è monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione
dell’effetto antiaggregante dell’ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprofene e
diclofenac), ma i tempi di somministrazione sono critici. Quest’azione di inibizione non
parrebbe essere esercitata dal naprossene.
Particolari avvertenze
I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi di gravi effetti indesiderati
anche mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi
positiva per allergia ad aspirina o a un altro FANS, inclusi coloro in cui un episodio di
asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato dall’assunzione di aspirina o di un
altro FANS), durante la gravidanza, l’allattamento e nei difetti della coagulazione.
L’impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a una riduzione della fertilità
femminile, reversibile con la sospensione del trattamento. Nei soggetti con insufficienza
renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la
funzionalità renale; è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la
funzionalità renale.
Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. In particolare nimesulide ha un rischio
epatotossico maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in
quelli con una storia di abuso di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici.
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Nimesulide è stata recentemente riesaminata dall’EMA dopo pubblicazioni riguardanti casi
di insufficienza epatica fulminante. IlCommittee for Medicinal Products for Human Use
(CHMP) ha riesaminato i dati provenienti da segnalazioni spontanee, studi epidemiologici,
analisi aggregate e metanalisi. Il CHMP ha concluso che i benefici delle formulazioni
sistemiche di nimesulide sono ancora superiori ai rischi, purché l’uso sia circoscritto alle
condizioni in acuto e che nimesulide per uso sistemico non sia più impiegato nel
trattamento dell’osteoartrosi dolorosa che, essendo una condizione cronica, accresce il
rischio che sia assunto a lungo termine, con un conseguente aumento del rischio di danno
epatico.
Il parere del CHMP, a seguito della conclusione della procedura di Referral ai sensi
dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, è stato recepito in toto dalla Commissione
europea (CE), la cui decisione è stata pubblicata nella gazzetta ufficiale europea nel
gennaio 2012.
In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è
indicata soltanto nel trattamento del dolore acuto.
Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Gli inibitori selettivi della
ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie
cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco
moderato e grave.
Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con
storia di insufficienza cardiaca, disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, così come
in caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In
alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio cardiovascolare simile all’etoricoxib.
Il Committee on Safety of Medicines britannico avverte che i FANS non devono essere
somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che gli inibitori selettivi
della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva.
Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all’assunzione
di un FANS.
Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in soggetti con un’ulcera
gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si
verifichino queste condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti affetti da
gravi malattie reumatologiche (come l’artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall’uso
dei FANS per il controllo della sintomatologia dolorosa.
Quali sono le indicazioni e le controindicazioni relative alle patologie cardiovascolari
presenti nelle monografie (schede Ministeriali) di questi farmaci:
ACECLOFENAC
“il farmaco è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza epatica, renale,
cardiaca”
“si dovrebbe prestare attenzione al trattamento di pazienti anziani con compromessa
funzionalità renale, epatica, con alterazioni cardiovascolari”
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“Sistema cardiovascolare e cerebrovascolare
Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva
per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché, in associazione al
trattamento con i FANS, sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.
Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per
trattamenti di lunga durata) può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici
arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per
aceclofenac.
I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica
accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con aceclofenac
soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un
trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito, fumo)”
ACEMETACINA (non in prontuario)
controindicato in “Scompenso cardiaco congestizio”.
“L'acemetacina può determinare ritenzione di fluidi e una riduzione della perfusione renale; particolare
attenzione richiede quindi il suo impiego negli ipertesi, nei cardiopatici, nei soggetti con affezioni epatiche o
renali nei quali si può verificare un peggioramento delle loro condizioni cliniche.”
ACIDO MEFENAMICO (non in prontuario)
controindicato nella “Grave insufficienza cardiaca”.
“Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione
alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema.
ACIDO TIAPROFENICO
controindicato nella “Grave insufficienza cardiaca”.
“L’acido tiaprofenico può causare ritenzione idrosalina con comparsa di edema. In pazienti con insufficienza
cardiaca, cirrosi epatica, sindrome nefrotica ed in pazienti che assumono diuretici, la diuresi e la funzionalità
renale dovrebbero essere attentamente monitorate all’inizio del trattamento. Occorre cautela nei pazienti con
una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono
state riportate ritenzione idrica ed edema.“
precauzione d'uso nei “pazienti con ipertensione arteriosa”
“Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da
lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi
ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti
dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi
trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio
simile per acido tiaprofenico. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia,
cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere
trattati con acido tiaprofenico soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere
effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia
cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
AMTOLMETINA GUACILE
controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”.
“Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in
associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema.”
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“Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da
lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi
ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti
dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi
trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio
simile per ARTRICOL. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia,
cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere
trattati con ARTRICOL soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate
prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare
(es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
CELECOXIB
“Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata
dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il
dosaggio giornaliero minimo efficace.”
È controindicato se “Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV)” e nella “Cardiopatia ischemica,
arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate”
“I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia,
diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta
valutazione (vedere paragrafo 5.1). Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di
ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre–esistente, che possono entrambe contribuire
all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione sanguigna deve quindi essere
monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento.
Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti
trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere
usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare
sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema pre–esistente di altra natura, poiché l’inibizione delle
prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi“
“Gli inibitori selettivi della COX–2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle
malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la
terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1). Celecoxib può essere utilizzato in
associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la
profilassi cardiovascolare.”
Reazioni avverse che si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con
dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP)
e che sono descritte nella nota informatica come Eventi avversi Comuni: infarto del miocardio, angina
pectoris.
PIROXICAM e CINNOXICAM (profarmaco del piroxicam): non è un farmaco di prima scelta.
È controindicato nella “moderata o severa insufficienza cardiaca, grave ipertensione”.
Nelle avvertenze d’uso si specifica che “Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie
nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia poiché in
associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e
dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di
lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es.
infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per piroxicam. I
pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica
accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con piroxicam
soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un
trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
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Inoltre: “Il piroxicam diminuisce il potere aggregante piastrinico ed allunga il tempo di coagulazione; tale
caratteristica deve essere considerata qualora si effettuino esami ematologici e qualora un paziente sia in
trattamento con altre sostanze inibenti l'aggregazione piastrinica.”
DEXIBUPROFENE
È controindicato nei “Pazienti con insufficienza cardiaca grave.”
Nelle precuzioni per l’uso si specifca che “Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarie
per pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a
moderata, poichè sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema in associazione al trattamento con
FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi
(2400 mg al giorno) e per trattamenti di lunga durata, possa essere associato ad un modesto aumento del
rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Complessivamente, studi
epidemiologici non evidenziano correlazione tra basse dosi di ibuprofene (≤ 1200 mg al giorno) e un
aumento del rischio di infarto del miocardio. Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per il
trattamento con dexibuprofene. I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca
congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare
devono essere trattati con ibuprofene solo dopo un’attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono
essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia
cardiovascolare (per es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
DICLOFENAC e DICLOFENAC + MISOPROSTOLO
È controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”
Nelle avvertenze si specifica “Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei
pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca da lieve a moderata poiché, in associazione
alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici
suggeriscono che l’uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo
termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto
del miocardio o ictus). I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia,
cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere
trattati con diclofenac soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate
prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari
(p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
“E’ richiesta particolare cautela o si impone l’esclusione dall’uso del farmaco in caso di ipoperfusione renale,
insufficienza renale, fenomeni tromboembolici nell’anamnesi, in pazienti in trattamento con diuretici e in
quelli reduci da interventi chirurgici maggiori”
Gli effetti collaterali cardiaci sono comunque classificati come “Molto rari: palpitazioni, dolore toracico,
insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico”
ETORICOXIB
È controindicato nella “Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II–IV), nei pazienti ipertesi in cui la
pressione arteriosa è persistentemente al di sopra di 140/90 mmHg e non è controllata adeguatamente, e
nella Cardiopatia ischemica, arteropatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.”
Nelle avvertenze è specificato che “studi clinici suggeriscono che la classe dei farmaci inibitori selettivi della
COX–2 può essere associata ad un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio IM ed
ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare
con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e
deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla
terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi. I pazienti con
fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito,
abitudine al fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione “
E che “Gli inibitori selettivi della COX–2 non sostituiscono l’acido acetilsalicilico nella profilassi delle
patologie cardiovascolari tromboemboliche poiché non hanno effetto antipiastrinico. Pertanto la terapia
antipiastrinica non deve essere interrotta”
11
Sempre riguardo all’acido acetilsalicilico, “in uno studio su individui sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120
mg in monosomministrazione giornaliera non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’acido
acetilsalicilico (81 mg in monosomministrazione giornaliera). Etoricoxib può essere usato insieme ad acido
acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). La
somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a bassa dose con etoricoxib può tuttavia dare luogo
ad un aumento dell’incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto
all’etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico
superiori a quelle descritte sopra per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non è raccomandata”
FENTIAZAC (non in prontuario)
È controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”
“Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per
ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento
con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici
suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può
essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio
o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per nimesulide. I pazienti con ipertensione
non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa
periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide soltanto dopo attenta
valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga
durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete
mellito, fumo)”
FLURBIPROFENE
“Flurbiprofene è controindicato in pazienti con severa insufficienza cardiaca.”
FURPROFENE (non in prontuario)
È controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”
Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di
ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere
associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o
ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (per es. ≤ 1200
mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di infarto del miocardio.
INDOMETACINA
È controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”
Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da
lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi
ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti
dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi
trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono stati dati sufficienti per escludere un
rischio simile per indometacina. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca
congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare
devono essere trattati con indometacina soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono
essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia
cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).
KETOPROFENE
È controindicato nella “grave insufficienza cardiaca”
12
“Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a
moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed
edema. Come nel caso di tutti i FANS, i pazienti con storia di ipertensione non controllata, insufficienza
cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia
cerebrovascolare devono essere trattati con cautela. La medesima cautela è richiesta prima di iniziare un
trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito, fumo).”
LORNOXICAM
È controindicato nel “Grave scompenso cardiaco”
“Si richiede cautela nei pazienti con precedenti fenomeni ipertensivi e/o scompenso cardiaco, poichè
fenomeni ritentivi ed edema sono stati associati alla terapia con FANS. Nei pazienti con storia di
ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, si raccomanda un monitoraggio
appropriato, poiché sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema associati all'impiego di FANS. Dati
provenienti da studi clinici ed epidemiologici indicano che l'impiego di alcuni FANS (in modo particolare in
trattamenti a dosi elevate e a lungo termine) può essere associato con un lieve aumento del rischio di eventi
trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Non esistono dati sufficienti che escludano tale
rischio per lornoxicamn. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia,
ischemia cardiaca conclamata, arteriopatia periferica e/o malattia cerobrovascolare, devono essere trattati
con lornoxicam solo dopo attenta considerazione. È necessario fare le stesse considerazioni prima di
iniziare un trattamento a lungo termine nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (come ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo).”
SULINDAC (non in prontuario)
OXAPROZINA
Controindicata se “Severa insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa grave.”
NAPROSSENE
È controindicato nella “Severa insufficienza cardiaca”
Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da
lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi
ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso dei coxib e di alcuni FANS
(specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto
aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus). Sebbene alcuni dati
suggeriscono che l’uso di naprossene (1000 mg/die) può essere associato a un più basso rischio, alcuni
rischi non possono essere esclusi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca
congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare
devono essere trattati con naprossene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono
essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi
cardiovascolari (p. es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Il naproxene diminuisce
l’aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Tale effetto deve essere tenuto in
considerazione quando vengono determinati i tempi di sanguinamento. Pazienti che soffrono di disordini
della coagulazione o che sono in terapia con farmaci che interferiscono con l’emostasi, debbono essere
attentamente osservati se si somministra loro naproxene. Così anche il rischio di sanguinamento deve
considerarsi incrementato in pazienti in terapia anticoagulanti (es. eparina o warfarina). (In questi casi deve
essere valuato attentamente il rischio/beneficio). In un numero limitato di pazienti, in terapia con naproxene,
è stato osservato edema periferico pertanto, i pazienti cardiopatici devono essere considerati ad alto rischio
nel caso di somministrazione del farmaco.
13
NIMESULIDE
È controindicato nel “Grave scompenso cardiaco”
“Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono
necessarie nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a
moderata poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in associazione alla terapia con FANS. Studi
clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per
trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici
arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Non ci sono sufficienti dati per escludere tale rischio con
nimesulide. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia
ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con
nimesulide soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di
iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (per es.
ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché nimesulide può interferire con la funzionalità
piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica. Nimesulide non rappresenta
tuttavia un sostituto dell’acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare.”
Inoltre, anche se non è citato nella nota 66, si è deciso di includere in questo lavoro il KETOROLAC, un altro
FANS dalle indicazioni molto strette (Ketorolac è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo
5 giorni per os e 2 giorni ev) del dolore post operatorio di grado moderato e trattamento del dolore dovuto a
coliche renali).
Come gli altri FANS, ketorolac è controindicato nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (come per tutti
gli altri FANS inoltre vale la regola che i pazienti con una anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza
cardiaca congestizia da lieve a moderata richiedono un monitoraggio e una consulenza appropriati poiché, in
associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Gli studi clinici e i dati
epidemiologici suggeriscono che l’utilizzo di inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 e alcuni FANS (in
particolare ad alte dosi) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad
esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi
trombotici come l’infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con
ketorolac. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia
ischemica accertata, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac
solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di
pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete
mellito, fumo).
Ketorolac è controindicato nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica
>442 mcmoli/l) o nei pazienti a rischio di insufficienza renale per ipovolemia o disidratazione.
Ketorolac è controindicato in caso di trattamento concomitante con acido acetilsalicilico, altri FANS
In conclusione:
Consigli terapeutici di prescrivibilità in conformità alle disposizioni della nota AIFA 66 (G.U. n°197 del 24
agosto 2012, aggiornata al 15/07/13) da trascrivere all’atto della dimissione ospedaliera
SCOMPENSO CARDIACO: Le evidenze disponibili sono abbastanza concordi nel riportare come l’utilizzo di
FANS sembra associato a circa il 20% degli accessi in DEA per scompenso (vedi Page J, Henry D.
Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an under
recognized public health problem. Arch Intern Med. 2000;160:777–784), è l’eccessso di rischio sembra
14
manifestarsi soprattutto nei pz più anziani e che fanno uso di diuretici (vedi Heerdink ER, Leufkens HG,
Hernings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients
taking diuretics. Arch Intern Med. 1998;158:1108 –1112: in questo studio sono stati arruolati 10519 pazienti
con età media 70 anni anni e con almeno un periodo di uso concomitante di diuretici e FANS, 72% erano
donne; il rischio di ricovero per chi associava i FANS era circa raddoppiato). Nell’APPROVE Trial (rofecoxib
vs placebo) dopo circa 5 mesi dall’inizio c’è stata una separazione nelle curve degli eventi scompenso
cardiaco-edema polmonare, insufficienza cardiaca, 4.61!)Nei pazienti con storia di cardiopatia, l’utilizzo di
FANS è stato associato a un rischio di ricovero per primo episodio di SC di 10.5 volte rispetto all’1.6 dei
pazienti senza storia di cardiopatia. Questo probabilmente a causa soprattutto della ridotta perfusione
renale.

Pz con severa insufficienza cardiaca, ovvero scompenso cardiaco con III-IV classe NYHA è
controindicato l’uso di tutti i FANS, in quanto questi pazienti sono stati esclusi da tutti gli studi su
FANS e COXIB dato l’elevato rischio di peggioramento dei sintomi e del compenso a causa della
ritenzione idrica e dell’ipertensione secondarie all’inibizione delle ciclossigenasi.

Nel pz con scompenso cardiaco con II classe NYHA è controindicato l’uso dei Coxib (celecoxib,
etoricoxib) e di piroxicam, cinnoxicam, acemetacina e di diclofenac.

Nei pazienti in cui non c’è storia di scompenso, ma una cardiopatia con rilievo ecocardiografico di FE
< 50% tutti i FANS vanno utilizzati con cautela, illustrando al paziente il rischio aumentato di
ritenzione idrica ed ipertensione.
Nella Cardiopatia Ischemica è controindicato l’uso dei Coxib (principalmente dai risultati dell’APPROVE
Trial (2586 pazienti con età>40 anni e adenoma colonrettale rimosso 12 settimane prima, esclusi se
ipertensione non controllata, cioè maggiore 165/95 mmHg, angina, scompenso cardiaco NYHA III, pregresso
IMA o PTCA o BPAC nell’anno precedente o stroke o TIA nei due anni precedenti), del VIGOR trial (8076 pz
con almeno 40 anni, senza condizioni cliniche acute, con eGFR >30, senza eventi cerebrovascolari nei due
anni precedenti e senza BPAC o IMA nell’anno precedente, senza storia di cancro, che non assumessero
anche aspirina) dell’APC trial (2035 pazienti con storia di neoplasia colonrettale, candidati a 200 mg vs 400
mg di celecoxib con HR di 2.3 e 3.4), dell’ADAPT trial e del MEDAL trial) e di alte dosi di diclofenac (75 mg
x2) e ibuprofene (800 mg x3). Queste indicazioni sono supportate dall’evidenza di più di 138 studi in merito
con un totale di 145373 pazienti, trattati con COXIB o FANS per osteoartrite, artrite reumatoide, malattia di
Alzheimer, Poliposi intestinale, emicrania, dolore lombare, spondilite anchilosante, dolore canceroso etc, che
hanno mostrato un incremento del 42% degli eventi nell’uso dei COXIB vs placebo (1.2% annuo vs 0.9%
annuo) principalmente per un incremento degli infarti miocardici acuti (0,6 % annuo vs 0,3 % annuo) e meno
per gli altri eventi CV, che si esprime con un rischio aumentato di 1.45 volte. Questa differenza non è
significativa quando si paragonano i COXIB con i FANS tradizionali.
Nei pazienti con diagnosi di ipertensione arteriosa sistemica vanno usati con cautela tutti i FANS. Tuttavia,
in presenza di grave ipertensione arteriosa (i.e. >140/90 mmHg persistentemente) è controindicato l’uso di
cinnoxicam, piroxicam, etoricoxib e oxaprozina.
In presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (diabete mellito, ipercolesterolemia familiare,
poligenica o combinata, fumo, livelli plasmatici elevati di fattori pro coagulanti – omocisteina, lip (a) - ) vanno
usati con cautela tutti i FANS.
In presenza di arteriopatia ostruttiva periferica o di vasculopatia cerebrale accertate è controindicato
l’uso dei Coxib e di diclofenac (quest’ultimo soprattutto in caso di eventi tromboembolici in anamnesi).
Nei pazienti già in terapia con cardioaspirin possono usare i FANS?
Le evidenze disponibili indicano che l’uso regolare di FANS altera il beneficio clinico dell’aspirina nella
prevenzione dell’infarto miocardico (rischio circa raddoppiato). In particolare l’ibuprofene interferisce con la
capacità dell’aspirina di acetilare la COX 1 piastrinica, e questo potrebbe ridurre l’effetto protettivo
dell’aspirina (questa interazione non si verifica con paracetamolo, diclofenac, celecoxib e naprossene).
15
Secondo le analisi di rischio della farmacovigilanza, si dovrebbe sempre considerare la reale necessità di un
farmaco antinfiammatorio non steroideo o comunque prescrivere i dosaggi più bassi e per il minor tempo
possibile. Naprossene e ibuprofene a basse dosi sembrano essere i FANS con la minore probabilità di
aumentare il rischio cardiovascolare.
16
DIFFERENZE DI GENERE
Appare importante ricordare qui che nelle donne è stata dimostrata una maggiore prevalenza (in molti casi ,
più alta del 50-100% rispetto agli uomini ) di molte condizioni di dolore cronico, tra cui mal di testa , disturbi
dell'articolazione temporomandibolare ( TMD ), dolori catameniali, fibromialgia, sindrome dell'intestino
irritabile e artrite. Le donne sono più propense degli uomini a riferire dolore acuto e cronico e ricorrono più
spesso degli uomini all'assunzione di farmaci antidolorifici [2A]. Sono molti i fattori che differenziano i due
sessi nella percezione del dolore, tra questi ricordiamo l' età, l' etnia, la cultura, la disabilità, l'umore, il
sostegno sociale, la depressione, lo stato civile e la composizione della famiglia [3A].
Nelle donne, a causa della maggior incidenza di malattie osteoarticolari e malattie infiammatorie croniche,
potrebbe essere maggiore il ricorso a terapie con farmaci analgesici periferici come i FANS, considerato il
riconoscimento attuale che il dolore cronico porta ad un peggioramento della qualità della vita e ad una
disabilità fisica e che la gestione del dolore è una componente essenziale delle cure mediche [1A ].
Di conseguenza è importante tenere a mente questi dati quando si viene in contatto con pazienti di sesso
feminile, ricordando e spigando alla paziente stessa la maggior probabilità di far ricorso a terapia
antidolorifiche e quindi la necessità di evitare, o di utilizzare i FANS per il più breve tempo possibile e ai
dosaggi più bassi efficaci. Questo memorandum appare importante sia per chi si occupa della fase
diagnostica, è che si troverà a dover spiegare la patologia e le sue implicazioni alla paziente, sia per chi
come il MMG si occupa della risoluzione dei quadri dolorosi.
Appare inoltre importante ricordare come la diagnosi di cardiopatia ischemica sia più difficile (presentazione
più tardiva, sintomatologia atipica più frequente, maggior frequenza di patologie come il prolasso mitralico e
la condrite costale, minor sensibilità diagnostica sia dell'ECG che dei comuni test di ischemia) e come
queste possano svillupare più facilmente complicanze legate ai trattamenti di rivascolarizzazione (età media
più elevata, diametro delle coronarie minori). Di conseguenza le limitazioni della nota 66 devono essere
tenute particolarmente a mente nelle donne con diagnosi posta o sospetta di malattia aterosclerotica, anche
perche le attuali linee guida delle società nazionali ed internazionali di cardiologia non impongono differenze
nel trattamento della cardiopatia ischemica in baso al sesso, sebbene le donne siano tendenzialmente meno
rappresentate nei grandi trial clinici
Per quanto riguarda le donne in terapia con estropogestinici, soprattutto se con età maggiore di 35 anni, si
ricorda come la concomitante associazione di ipertensione o fumo comporti già di per sé un aumentato
rischio di sviluppare un infarto miocardico acuto: in tale popolazione l'attenzione all'uso dei FANS dovrà
essere anche maggiore.
Appare ovvio quindi sottolineare come la prevenzione primaria rimanga il miglior modo per evitare
complicanze legate alla cardiopatia ischemica e all'utilizzo dei FANS (con beneficio in entrambi i sessi!).
Per quanto riguarda l'insufficienza cardiaca e renale non esistono particolari differrenze di genere in merito al
tratatemento medico della patologia primaria e all'uso dei FANS, se non la sopracitata maggior
predisposizione femminile all'esperienza dolorosa. Anche in questa tipologia di pazienti sarà quindi buona
norma sottolineare con particolare enfasi la cautela nell'assuzione nei FANS, onde evitare alterazioni
pressorie, ritenzione idrica e il paggioramento della condizione di base con il rischio di scompenso della
stessa. Sarà utile in questi casi ricorrere a terapie farmacologiche o fisiche alternative.
17
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risk, a traditional NSAID alone may be acceptable. For patients with low GI risk and high CV risk, full-dose
naproxen may have a lower potential for CV risk than other NSAIDs. In patients with high GI and low CV risk,
a COX-2 inhibitor plus a proton pump inhibitor (PPI) may offer the best GI safety profile. When both GI and
CV risks are high and NSAID therapy is absolutely necessary, risk should be prioritized. If the primary
concern is GI risk, a COX-2 inhibitor plus a PPI is recommended; if CV risk, naproxen 500 mg b.d. plus a PPI
would be preferred. NSAIDs should be used at the lowest effective dose for the shortest possible duration
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