CAP 1 - AriSLA
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6 I progetti finanziati 106 DURATA dal 01/03/2012 al 28/02/2015 - 36 mesi OBIETTIVI DEL PROGETTO Da molti anni si è osservato che nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) si possono trovare accumuli di proteine anomale, detti inclusioni o aggregati, localizzati all’interno dei motoneuroni affetti. Non vi è ancora accordo sull’effettiva neurotossicità di questi aggregati, ma certamente rappresentano un indice che nei motoneuroni dei pazienti SLA è presente qualche alterazione dei sistemi deputati al controllo della qualità delle proteine. Infatti, le proteine (incluse quelle che sono responsabili delle forme familiari di SLA) che non riescono a maturare alla loro forma attiva, vengono riconosciute dalle proteine spazzine (chaperoni) che le indirizzano ai sistemi degradativi intracellulari, quali il proteasoma o l’autofagia. L’accumulo di proteine indica che alcuni motoneuroni presentano qualche difetto in questo sistema di controllo. Negli studi effettuati dal gruppo di ricerca su topi modello di SLA è stato osservato che una di queste proteine spazzine, HSPB8, viene prodotta a livelli elevati nei motoneuroni spinali che riescono a sopravvivere agli stadi finali della malattia, indicando che HSPB8 potrebbe servire a proteggere queste cellule dalla morte. Infatti, HSPB8 aiuta il riconoscimento delle proteine alterate potenzialmente dannose per il motoneurone e ne facilita la rimozione promuovendone la degradazione tramite l’autofagia. IMPATTO SULLA MALATTIA Lo studio dei meccanismi molecolari, con i quali questa proteina agisce, potrà sperabilmente aumentare la conoscenza sulla capacità protettiva della stessa in tutti i motoneuroni, prima che questi vengano danneggiati e vadano incontro a morte cellulare. Inoltre si farà luce su nuovi meccanismi patogenetici che coinvolgono l’autofagia e la degradazione proteica. Alberto Chiarugi Call for Projects 2011 HDACALS-2 LE ISTONE DEACETILASI (HDAC) IN MODELLI SPERIMENTALI DI SLA PRINCIPAL INVESTIGATOR Alberto Chiarugi Dipartimento di Farmacologia Clinica e Preclinica, Università degli Studi di Firenze PUBBLICAZIONI VALORE DEL PROGETTO Differential autophagy power in the spinal cord and muscle of transgenic ALS mice. Crippa V, Boncoraglio A, Galbiati M, Aggarwal T, Rusmini P, Giorgetti E, Cristofani R, Carra S, Pennuto M, Poletti A. Front Cell Neurosci. 2013 Nov 26;7:234. IF: 4,469 233.100 euro AMBITO DI RICERCA Ricerca di base - Full Grant DURATA dal 26/07/2012 al 25/07/2015 - 36 mesi 6 I progetti finanziati 108 OBIETTIVI DEL PROGETTO Negli ultimi 10 anni l’interesse per lo studio dell’epigenetica è notevolmente cresciuto. L’epigenetica è quella branca della genetica che si occupa dello studio dei meccanismi che modificano reversibilmente il DNA, senza alterarne la sequenza, ma che agiscono regolando l’accesso dei fattori di trascrizione ai siti di legame e quindi lo stato di attivazione funzionale dei geni. Tra i vari meccanismi epigenetici operanti nella cellula quello oggi meglio conosciuto è l’acetilazione istonica. Si tratta del trasferimento di gruppi di acido acetico alle proteine sulle quali è avvolto il DNA, denominate istoni, in modo da creare delle repulsioni elettrostatiche tra DNA e istoni e permettere al groviglio di acido nucleico di allentarsi per diventare accessibile. Tale processo è regolato molto finemente da enzimi, che prendono il nome di istone deacetilasi (HDAC), i quali “staccano” i gruppi acetilici dagli istoni, ricompattando il DNA e, di fatto, silenziando i geni presenti nella regione compattata. Oggi sappiamo che esistono ben 11 differenti HDAC nel nucleo delle nostre cellule. Sebbene gli inibitori delle HDAC siano in grado di aumentare l’acetilazione istonica dei motoneuroni e promuovere il loro funzionamento, la loro inibizione causa anche gravi effetti collaterali per l’organismo. Questo studio ha l’obiettivo di comprendere se e in che modo le HDAC influenzano la sopravvivenza dei motoneuroni, utilizzando modelli sperimentali “in vitro” ed “in vivo” di SLA come il topo G93A. IMPATTO SULLA MALATTIA La moderna farmacologia ha permesso di dimostrare che i neuroni del nostro cervello sono molto sensibili ai livelli di acetilazione istonica e che un eccessiva deacetilazione riduce la loro vitalità. In linea con questa teoria, numerosi lavori hanno dimostrato che inibendo le HDAC e mantenendo quindi alto il livello di acetilazione istonica è possibile proteggere i neuroni dalla degenerazione in vari modelli sperimentali di malattia. Dato che il motoneurone, probabilmente a causa della sua particolarità strutturale, necessita di elevati livelli di acetilazione istonica per sopravvivere e funzionare correttamente, i risultati ottenuti con questa ricerca hanno la potenzialità di chiarire alcuni meccanismi molecolari coinvolti nella morte del motoneurone ed il ruolo del controllo epigenetico nell’insorgenza della SLA. Caterina Bendotti Call for Projects 2011 IMMUNALS RUOLO PATOLOGICO E POTENZIALE UTILIZZO CLINICO DELL’ASSE CCL2/CCR2 NELLA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLA SLA PRINCIPAL INVESTIGATOR Caterina Bendotti Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano PARTENARIATO Partner 1 - Massimo Locati, Fondazione Humanitas per la Ricerca (FHR), Milano Partner 2 - Gabriele Mora, Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Milano VALORE DEL PROGETTO 247.000 euro
