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I progetti finanziati
106
DURATA
dal 01/03/2012 al 28/02/2015 - 36 mesi
OBIETTIVI DEL PROGETTO
Da molti anni si è osservato che nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) si possono
trovare accumuli di proteine anomale, detti inclusioni o aggregati, localizzati all’interno dei
motoneuroni affetti. Non vi è ancora accordo sull’effettiva neurotossicità di questi aggregati,
ma certamente rappresentano un indice che nei motoneuroni dei pazienti SLA è
presente qualche alterazione dei sistemi deputati al controllo della qualità delle proteine.
Infatti, le proteine (incluse quelle che sono responsabili delle forme familiari di SLA) che
non riescono a maturare alla loro forma attiva, vengono riconosciute dalle proteine
spazzine (chaperoni) che le indirizzano ai sistemi degradativi intracellulari, quali il
proteasoma o l’autofagia. L’accumulo di proteine indica che alcuni motoneuroni
presentano qualche difetto in questo sistema di controllo.
Negli studi effettuati dal gruppo di ricerca su topi modello di SLA è stato osservato che una
di queste proteine spazzine, HSPB8, viene prodotta a livelli elevati nei motoneuroni spinali
che riescono a sopravvivere agli stadi finali della malattia, indicando che HSPB8 potrebbe
servire a proteggere queste cellule dalla morte. Infatti, HSPB8 aiuta il riconoscimento delle
proteine alterate potenzialmente dannose per il motoneurone e ne facilita la rimozione
promuovendone la degradazione tramite l’autofagia.
IMPATTO SULLA MALATTIA
Lo studio dei meccanismi molecolari, con i quali questa proteina agisce, potrà sperabilmente
aumentare la conoscenza sulla capacità protettiva della stessa in tutti i motoneuroni, prima
che questi vengano danneggiati e vadano incontro a morte cellulare. Inoltre si farà luce su
nuovi meccanismi patogenetici che coinvolgono l’autofagia e la degradazione proteica.
Alberto Chiarugi
Call for Projects 2011
HDACALS-2
LE ISTONE DEACETILASI (HDAC) IN MODELLI SPERIMENTALI DI SLA
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Alberto Chiarugi
Dipartimento di Farmacologia Clinica e Preclinica, Università degli Studi di Firenze
PUBBLICAZIONI
VALORE DEL PROGETTO
Differential autophagy power in the spinal cord and muscle of transgenic ALS mice.
Crippa V, Boncoraglio A, Galbiati M, Aggarwal T, Rusmini P, Giorgetti E,
Cristofani R, Carra S, Pennuto M, Poletti A. Front Cell Neurosci. 2013 Nov 26;7:234. IF: 4,469
233.100 euro
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base - Full Grant
DURATA
dal 26/07/2012 al 25/07/2015 - 36 mesi
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I progetti finanziati
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OBIETTIVI DEL PROGETTO
Negli ultimi 10 anni l’interesse per lo studio dell’epigenetica è notevolmente
cresciuto. L’epigenetica è quella branca della genetica che si occupa dello
studio dei meccanismi che modificano reversibilmente il DNA, senza alterarne
la sequenza, ma che agiscono regolando l’accesso dei fattori di trascrizione ai siti
di legame e quindi lo stato di attivazione funzionale dei geni. Tra i vari meccanismi
epigenetici operanti nella cellula quello oggi meglio conosciuto è l’acetilazione
istonica. Si tratta del trasferimento di gruppi di acido acetico alle proteine sulle quali è
avvolto il DNA, denominate istoni, in modo da creare delle repulsioni elettrostatiche
tra DNA e istoni e permettere al groviglio di acido nucleico di allentarsi per diventare
accessibile. Tale processo è regolato molto finemente da enzimi, che prendono il
nome di istone deacetilasi (HDAC), i quali “staccano” i gruppi acetilici dagli istoni,
ricompattando il DNA e, di fatto, silenziando i geni presenti nella regione compattata.
Oggi sappiamo che esistono ben 11 differenti HDAC nel nucleo delle nostre cellule.
Sebbene gli inibitori delle HDAC siano in grado di aumentare l’acetilazione istonica
dei motoneuroni e promuovere il loro funzionamento, la loro inibizione causa anche
gravi effetti collaterali per l’organismo. Questo studio ha l’obiettivo di comprendere
se e in che modo le HDAC influenzano la sopravvivenza dei motoneuroni,
utilizzando modelli sperimentali “in vitro” ed “in vivo” di SLA come il topo G93A.
IMPATTO SULLA MALATTIA
La moderna farmacologia ha permesso di dimostrare che i neuroni del nostro cervello
sono molto sensibili ai livelli di acetilazione istonica e che un eccessiva deacetilazione
riduce la loro vitalità. In linea con questa teoria, numerosi lavori hanno dimostrato che
inibendo le HDAC e mantenendo quindi alto il livello di acetilazione istonica è possibile
proteggere i neuroni dalla degenerazione in vari modelli sperimentali di malattia. Dato che il
motoneurone, probabilmente a causa della sua particolarità strutturale, necessita di elevati
livelli di acetilazione istonica per sopravvivere e funzionare correttamente, i risultati ottenuti
con questa ricerca hanno la potenzialità di chiarire alcuni meccanismi molecolari coinvolti
nella morte del motoneurone ed il ruolo del controllo epigenetico nell’insorgenza della SLA.
Caterina Bendotti
Call for Projects 2011
IMMUNALS
RUOLO PATOLOGICO E POTENZIALE UTILIZZO CLINICO DELL’ASSE CCL2/CCR2
NELLA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA DELLA SLA
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Caterina Bendotti
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PARTENARIATO
Partner 1 - Massimo Locati, Fondazione Humanitas per la Ricerca (FHR), Milano
Partner 2 - Gabriele Mora, Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS,
Istituto Scientifico di Milano
VALORE DEL PROGETTO
247.000 euro
