allegato i riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Aclasta 5 mg soluzione per infusione
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a
5,330 mg di acido zoledronico monoidrato.
Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro corrispondenti a 0,0533 mg di acido
zoledronico monoidrato.
Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione per infusione
Soluzione trasparente ed incolore.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento del morbo di Paget osseo.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Aclasta deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo.
La dose raccomandata è una infusione endovenosa di 5 mg di acido zoledronico (anidro) in 100 ml di
soluzione acquosa somministrata attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione a
velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti.
Per informazioni sulla modalità di infusione di Aclasta, vedere il paragrafo 6.6.
I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta. Ciò è
particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici.
Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D. In
aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno
500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti da morbo di Paget almeno nei 10 giorni successivi
alla somministrazione di Aclasta (vedere il paragrafo 4.4).
Ritrattamento del morbo di Paget: non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento. Dopo un singolo
trattamento con Aclasta nel morbo di Paget si è osservato un periodo prolungato di remissione nei
pazienti che rispondevano alla terapia (vedere il paragrafo 5.1).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4)
L’impiego di Aclasta non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min a causa
della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione.
2
Nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (≥65 anni)
Poichè la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei
soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti
Aclasta non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti e pertanto non deve essere utilizzato in
questi gruppi di età.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Aclasta è controindicato nei pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti.
Aclasta non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance
della creatinina <30 ml/min) a causa della mancanza di un’esperienza clinica adeguata in questa
popolazione.
Prima della somministrazione di Aclasta i pazienti devono essere idratati adeguatamente. Ciò è
particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Usare cautela se Aclasta è
somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla
funzionalità renale (p.es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione), vedere
paragrafo 4.5.
Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina
D prima di iniziare la terapia con Aclasta (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del
metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate.
Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza
dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria,
talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di
Aclasta (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato
supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di
calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dal morbo di
Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere
monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico. L’acido
zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del
citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine
3
plasmatiche (circa il 56% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti
dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame alle proteine.
L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se Aclasta viene somministrato in
associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale
(p.es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione).
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi
condotti con acido zoledronico sull’animale hanno evidenziato effetti tossicologici sulla riproduzione
comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano. Aclasta è controindicato durante la
gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La somministrazione endovenosa di Aclasta è stata più comunemente associata ai seguenti sintomi
sospettati di essere correlati al farmaco oggetto dello studio e che di solito si sono verificati nei 3 giorni
successivi alla somministrazione di Aclasta: sindrome influenzale (11,9%), febbre (6,8%), cefalea
(6,2%), nausea (5,6%), dolore osseo (4,5%), mialgia (6,2%) e artralgia (4,0%). La maggior parte di
questi sintomi si è risolta entro 4 giorni dalla comparsa dell’evento.
Reazioni avverse molto comuni (>1/10) e comuni (≥1/100, <1/10) sospettate (valutazione dello
sperimentatore) di essere correlate al farmaco e che si sono verificate più di una volta in pazienti affetti
dal morbo di Paget in trattamento con Aclasta in uno studio clinico della durata di 6 mesi sono elencate
per classificazione organico sistemica nella Tabella 1.
Tabella 1
Reazioni avverse sospettate* di essere correlate al farmaco che si sono verificate più
di una volta in pazienti affetti dal morbo di Paget in trattamento con Aclasta nel
periodo di osservazione di 6 mesi
Alterazioni del metabolismo e della
nutrizione
Alterazioni del sistema nervoso
Alterazioni dell’apparato respiratorio,
del torace e del mediastino
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale
Alterazione dell’apparato
muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Disordini generali e alterazioni del sito
di somministrazione
Comuni
Ipocalcemia
Comuni
Comuni
Cefalea, letargia
Dispnea
Comuni
Diarrea, nausea, dispepsia
Comuni
Dolore osseo, artralgia, mialgia
Molto comuni
Comuni
Sintomi simil-inluenzali
Piressia, rigidità, affaticamento, dolore,
astenia
* Secondo la valutazione dello sperimentatore.
Esami di laboratorio: Si sono osservate comunemente diminuzioni precoci, transitorie dei livelli sierici
di calcio e fosfato. In alcuni pazienti l’ipocalcemia può essere sintomatica (vedere paragrafo 4.2 e
paragrafo 4.4).
4
Effetti di classe:
Alterata funzionalità renale: In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti
con preesistente compromissione della funzionalità renale o con ulteriori fattori di rischio (p.es. pazienti
oncologici sottoposti a chemioterapia, cure concomitanti nefrotossiche, grave disidratazione, ecc.) si è
osservata un’alterazione della funzionalità renale.
Irite/uveite/episclerite/congiuntivite: Sono stati segnalati casi di irite, uveite ed episclerite in pazienti
trattati con bisfosfonati, sebbene negli studi condotti nel morbo di Paget non siano stati segnalati casi.
Sono stati segnalati casi di congiuntivite in pazienti trattati con acido zoledronico.
Osteonecrosi della mascella: È stata riportata osteonecrosi della mascella (ONJ) principalmente in
pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati. L’osteonecrosi della
mascella ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, chemioterapia,
radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale, infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la
maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come estrazioni dentarie. Non è
stato stabilito un nesso di causalità tra l’uso di bisfosfonati e ONJ. Negli studi clinici condotti nel morbo
di Paget non è stata osservata ONJ.
4.9
Sovradosaggio
Con Aclasta non si sono verificati casi di intossicazione acuta. Pazienti che sono stati trattati con dosi
superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di
sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia
sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio
gluconato per infusione endovenosa.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul
tessuto osseo. E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo
mineralizzato. L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è rapidamente distribuito al
tessuto osseo e, come altri bisfosfonati, si localizza preferenzialmente ai siti di riassorbimento del
tessuto osseo. Il principale bersaglio molecolare dell’acido zoledronico a livello dell’osteoclasta è
l’enzima farnesil pirofosfato sintasi, anche se non possono essere esclusi altri meccanismi d’azione. In
studi a lungo termine condotti su animali con carenze estrogeniche, l’acido zoledronico ha inibito il
riassorbimento osseo e aumentato il tessuto osseo a intervalli di dosi comprese tra 0,03 e 8 volte la dose
equivalente utilizzata nell’uomo. E’ stato dimostrato un aumento dose-dipendente della resistenza ossea
e delle altre proprietà meccaniche dell’osso. A dosi comprese tra 0,8 e 8 volte la dose equivalente
utilizzata nell’uomo, le proprietà meccaniche dell’osso sono migliorate negli animali ovariectomizzati
rispetto ai controlli non ovariectomizzati. Le analisi istomorfometriche hanno evidenziato la risposta
tipica del tessuto osseo ad un agente con attività anti-riassorbitiva con una riduzione dose-dipendente
dell’attività osteoclastica e della frequenza di attivazione di nuovi siti di rimodellamento sia nel tessuto
osseo trabecolare che nel sistema di Havers. Un’attività continua di rimodellamento osseo è stata
osservata in campioni di tessuto osseo prelevati da tutti gli animali trattati con dosi clinicamente
rilevanti di acido zoledronico. Negli animali trattati non sono stati rilevati difetti di mineralizzazione, né
accumulo anormale di tessuto osteoide, nè presenza di tessuto osseo non lamellare.
5
Morbo di Paget osseo: Aclasta è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore
a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello
sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al
momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.
L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di
risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi.
La risposta terapeutica era definita sia come normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) sia
come riduzione di almeno il 75% rispetto al basale dell’eccesso di SAP totale al termine dei 6 mesi.
L’eccesso di SAP era definito come la differenza esistente tra il livello misurato e il punto medio
dell’intervallo normale.
In entrambe le sperimentazioni Aclasta ha dimostrato una risposta terapeutica superiore e più rapida
rispetto a risedronato come evidenziato dai markers di formazione (SAP, propeptide sierico N-terminale
del collagene di tipo I (P1NP)) o di riassorbimento osseo (CTx 1 sierico (cross-linked telopeptide Cterminale del collagene di tipo I) e α-CTx urinario).
Dai dati combinati provenienti da entrambe le sperimentazioni, Aclasta ha evidenziato, dopo 2 mesi, una
risposta terapeutica del 90% (158/176) e una normalizzazione della SAP del 63% (111/176) che sono
risultate superiori a quanto ottenuto con risedronato, 47% (81/171) e 26% (45/171) rispettivamente
(sempre p<0,001). Dopo 6 mesi, Aclasta ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89%
(156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della SAP rispetto al 74% (127/171) e 58%
(99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001).
Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per Aclasta e risedronato una diminuzione simile nei
punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al
basale.
La risposta terapeutica per sottogruppo è presentata nella Tabella 2.
Tabella 2
Proporzione dei pazienti che hanno ottenuto una risposta terapeutica a 6 mesi
suddivisa per fattori di malattia
Sottogruppo
Aclasta
n/N (Proporzione)
Risedronato
n/N (Proporzione)
Valore di p per la
differenza di trattamento
SAP basale
<3xLSN
87/90 (0,97)
74/99 (0,75)
<0,0001
≥3xLSN
82/86 (0,95)
53/72 (0,74)
<0,0001
Ultima terapia per il morbo di Paget
Bisfos. per via orale*
53/55 (0,96)
33/60 (0,55)
<0,0001
Bisfos. per endovena
22/25 (0,88)
21/26 (0,81)
0,4590
Clodronato
6/6 (1,00)
2/2 (1,00)
NA
Altri
8/8 (1,00)
6/7 (0,86)
0,2733
Nessuna terapia
80/82 (0,98)
65/76 (0,86)
0,0075
precedente
SAP = fosfatasi alcalina sierica. LSN = limite superiore della norma. Una risposta terapeutica è definita
come normalizzazione della SAP o riduzione ≥75% rispetto al basale della SAP in eccesso. N = numero
di pazienti con rilevazioni della SAP al basale ed almeno una successiva al basale. n = numero di
pazienti con risposta terapeutica alla visita.
*Comprendendo il trattamento precedente con risedronato
I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al
trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei
143 pazienti trattati con Aclasta e dei 107 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di
osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con Aclasta hanno mantenuto la propria
6
risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con risedronato, dopo una durata media del periodo di
valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione.
Il tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel periodo di valutazione prolungata è
illustrato nella Figura 1.
Figura 1
Tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel tempo
Tasso di mantenimento della risposta terapeutica
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Valore di p<0,0001 - test di
0.4
0.3
Aclasta
Risedronato
0.2
0.1
0.0
0
90
180
270
360
450
540
630
Tempo
risposta terapeutica
principale
(Giorni)*
Timeditoprima
first perdita
loss ofdella
therapeutic
responsedalla
fromfine
thedello
endstudio
of the
core study
*Tempo di prima perdita della risposta terapeutica: il verificarsi di un valore di SAP che non è più in
accordo ai criteri di risposta terapeutica (riduzione inferiore al 75% della SAP in eccesso e/o valore della
SAP oltre il limite superiore dell’intervallo normale)
L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento
con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale
dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di
mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di
normalizzazione del ricambio osseo.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno
evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose.
Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono
aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una
diminuzione rapida <10% del picco dopo 4 ore e <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo
prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.
7
Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge
in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½α
0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di
t½γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple
somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via
renale. Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine,
mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo il farmaco viene
rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance
corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età,
razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed
all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%. L’incremento del tempo
di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido
zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della
concentrazione plasmatica verso il tempo.
Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico. Poiché l’acido
zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha
scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo-dipendente degli
enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle
sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è
ampiamente legato alle proteine plasmatiche (legato pari a circa il 56%) e il legame è indipendente dalla
concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame
proteico sono improbabili.
Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2)
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento
che la clearance renale rappresenta il 75 ± 33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti
studiati è risultata in media pari a 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min). I piccoli aumenti
osservati nella AUC(0-24hr), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto
ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple
indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose
di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50–80 ml/min) e moderata (Clcr = 30–
50 ml/min). In considerazione della disponibilità di dati limitati in pazienti con insufficienza renale
grave (clearance della creatinina <30 ml/min), non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per
questa popolazione.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso
corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane,
1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base alla AUC) somministrati
nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali.
Tossicità subcronica e cronica
In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con
somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un
totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte
l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate
a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica
umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben
tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono
state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e
0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per
52 settimane.
8
La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori
all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il
tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza
clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del
tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi,
risultato che riflette l’attività farmacologia anti-riassorbitiva del prodotto.
Tossicità riproduttiva
Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione
sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con
malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel
ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o
embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli
sierici di calcio.
Mutagenicità e potenziale cancerogeno
L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi
non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Sodio citrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Aclasta non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. Aclasta non deve essere miscelato o
somministrato per via endovenosa con altri medicinali.
6.3
Periodo di validità
Flacone chiuso: 30 mesi
Dopo l’apertura: 24 ore a 2°C - 8°C
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato
immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso
rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2°C - 8°C.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Il flacone non aperto non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di plastica trasparente (polimero cicloolefinico) da 100 ml chiuso da un tappo di gomma
bromobutilica rivestito di fluoropolimero e capsula di chiusura di alluminio/polipropilene con elemento
a strappo.
Aclasta è fornito in confezioni contenenti un flacone.
9
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Solo monouso. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione deve
essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle o di alterazione del colore.
Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della
somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
10
ALLEGATO II
A.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
11
A.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Novartis Pharma Produktions GmbH
Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden
Germania
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto, 4.2).
•
ALTRE CONDIZIONI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione
Europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato mediante
la presente decisione.
12
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
13
A. ETICHETTATURA
14
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
ASTUCCIO ED ETICHETTA DEL FLACONE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Aclasta 5 mg soluzione per infusione
Acido zoledronico
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Un flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a
5,330 mg di acido zoledronico monoidrato.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Un flacone con 100 ml di soluzione per infusione.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso endovenoso.
Solo monouso.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
Dopo l’apertura: 24 ore a 2°C - 8°C.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Il flacone non aperto non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
15
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
17
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato Aclasta.
Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al medico, al farmacista, o all’infermiere.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Aclasta e a che cosa serve
2.
Prima che le venga somministrato Aclasta
3.
Come Aclasta viene somministrato
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Aclasta
6.
Altre informazioni
Aclasta 5 mg soluzione per infusione
Acido zoledronico
-
Il principio attivo è l’acido zoledronico. Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di
acido zoledronico anidro, corrispondenti a 5,330 mg di acido zoledronico monoidrato.
Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro corrispondenti a 0,05330 mg di
acido zoledronico monoidrato.
-
Gli eccipienti sono mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
Produttore:
Novartis Pharma Produktions GmbH
Oeflingerstrasse 44
D-79664 Wehr/Baden
Germania
1.
CHE COS’E’ ACLASTA E A CHE COSA SERVE
Aclasta è fornito in flaconi di plastica da 100 ml come soluzione per infusione pronta all’uso.
Aclasta è confezionato in astucci contenenti ognuno un flacone.
Aclasta viene somministrato da un medico o da un infermiere per singola infusione in vena. Esso
appartiene ad un gruppo di medicinali denominati bisfosfonati e viene utilizzato per il trattamento del
morbo di Paget osseo.
Morbo di Paget osseo: E’ normale che l’osso invecchiato si rompa e venga sostituito con nuovo tessuto
osseo. Questo processo è denominato rimodellamento osseo. Nel morbo di Paget, il tessuto osseo si
rompe in eccesso, e il nuovo tessuto osseo si forma troppo rapidamente ed in maniera disordinata. Il
tessuto osseo prodotto risulta essere più debole del normale. Se la malattia non viene curata, le ossa
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possono deformarsi e diventare dolenti, e possono rompersi. Aclasta agisce in modo da far tornare
normale il processo di rimodellamento osseo, ristabilendo così la resistenza dell’osso.
2.
PRIMA CHE LE VENGA SOMMINISTRATO ACLASTA
E’ importante che lei beva liquidi a sufficienza (almeno uno o due bicchieri) prima e dopo il trattamento
con Aclasta, secondo le istruzioni del medico. Ciò l’aiuterà a prevenire la disidratazione.
Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico prima che le venga somministrato Aclasta.
Aclasta non le deve essere somministrato:
in caso di allergia (ipersensibilità) all’acido zoledronico o ad uno degli eccipienti di Aclasta.
se lei ha ipocalcemia (cioè se i livelli di calcio nel sangue sono troppo bassi).
se lei è in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza.
se lei sta allattando.
Prima che le venga somministrato Aclasta informi il suo medico:
se lei ha problemi ai reni, o ne ha avuti.
Gravidanza
Non le deve essere somministrato Aclasta se è in stato di gravidanza o se sta pianificando una
gravidanza.
Chieda consiglio al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale.
Allattamento
Se sta allattando non le deve essere somministrato Aclasta.
Chieda consiglio al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale.
Anziani (età 65 anni e più)
Aclasta può essere somministrato a pazienti anziani.
Bambini e adolescenti
Aclasta non è raccomandato per pazienti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati
sull’utilizzo di Aclasta nei bambini e negli adolescenti.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono noti effetti di Aclasta sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Assunzione di altri medicinali
Informi il medico, il farmacista o l’infermiere se sta assumendo o ha recentemente assunto altri
medicinali, compresi quelli che ha comperato senza prescrizione. E’ particolarmente importante per il
medico sapere se lei sta assumendo altri medicinali che potrebbero danneggiare i suoi reni.
3.
COME ACLASTA VIENE SOMMINISTRATO
La dose usuale è 5 mg, somministrati dal medico o dall’infermiere in un’unica infusione in vena.
L’infusione durerà almeno 15 minuti. Dato che Aclasta agisce per lungo tempo, lei non avrà bisogno di
un’altra dose di Aclasta per un anno o più.
Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico o dall’infermiere.
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Il medico può consigliarla di assumere supplementi di calcio e vitamina D per almeno i primi dieci
giorni successivi alla somministrazione di Aclasta. E’ importante che lei segua attentamente questo
consiglio in modo da ridurre il rischio di ipocalcemia (calcio nel sangue troppo basso) nel periodo
successivo all’infusione. Il medico la informerà sui possibili sintomi associati all’ipocalcemia.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Aclasta può avere effetti indesiderati. Nella maggior parte dei casi, non è
necessario uno specifico trattamento.
Effetti indesiderati comuni – con la probabilità che si verifichino tra 1 e 10 pazienti ogni 100 – sono:
Febbre e brividi di freddo
Stanchezza, debolezza
Mal di testa
Respiro breve
Diarrea, indigestione o sensazione di malessere
Dolore muscolare, alle ossa o alle articolazioni
Sintomi causati dal livello basso di calcio nel sangue, come spasmi muscolari, o intorpidimento, o
sensazione di formicolio specialmente nella zona intorno alla bocca
Se nota uno di questi effetti indesiderati, ne informi il medico.
Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il
medico, il farmacista o l’infermiere.
5.
COME CONSERVARE ACLASTA
Il medico, il farmacista o l’infermiere sono informati su come conservare in maniera appropriata Aclasta.
Vedere anche il paragrafo “Informazioni per i professionisti sanitari” alla fine di questo foglio.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Eesti
Norge
20
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel. +370 5 269 16 50
Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data}
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INFORMAZIONI PER I PROFESSIONISTI SANITARI
Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici e sanitari:
La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti. Aclasta non è
raccomandato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina
<30 ml/min) a causa della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione. I pazienti
devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta, questo è particolarmente
importante per i pazienti in terapia con diuretici. Usare cautela se Aclasta è somministrato in
associazione a medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (p.es.
aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione). Un’ipocalcemia preesistente deve essere
trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con
Aclasta. Anche altre turbe del metabolismo minerale devono essere efficacemente trattate. Un elevato
ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto
dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta
sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Aclasta
(vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato
supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di
calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dal morbo di
Paget almeno nei primi 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere
monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio.
Come preparare e somministrare Aclasta
-
Aclasta 5 mg soluzione per infusione è pronta per l’uso.
Solo monouso. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione deve
essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle e di alterazione del colore. Aclasta non deve
essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali e deve essere somministrato
attraverso una linea infusionale separata con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante.
Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Aclasta non deve entrare in contatto con
soluzioni contenenti calcio. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la
temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono
essere seguite tecniche asettiche. L’infusione deve essere effettuata seguendo lo standard di pratica
medica.
Come conservare Aclasta
-
Tenere Aclasta fuori della portata e della vista dei bambini.
Non utilizzare Aclasta dopo la data di scadenza indicata sull’astuccio e sul flacone.
Il flacone non aperto non richiede particolari condizioni di conservazione.
Dopo l’apertura del flacone, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente al fine di evitare
contaminazioni microbiche. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le
condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di
norma non superano le 24 ore a 2°C - 8°C. Lasciare che la soluzione conservata in frigorifero
raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
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