ANTIEPILETTICI

www.slidetube.it
ANTIEPILETTICI
DIAZEPAM (nome commerciale VALIUM)
uso principale: ansiolitico
In neurologia unica indicazione: STATO DI MALE EPILETTICO é definito teoricamente da crisi
continue o cosi ravvicinate al punto che le convulsioni continuano per oltre 15minuti.
Nella realtà sarebbe piu corretto definire lo “status epiletticus”quando le crisi durano più di cinque
minuti. Normalmente una crisi di grande male si esaurisce nel giro di due minuti.
Ovviamente lo “status epiletticus” non deriva solo da crisi di grande male ma può essere anche
relativo al piccolo male, alle assenze e in questo caso si parla di “stato picnolettico” oppure
può essere semplicemente di tipo mioclonico.
Bisogna intervenire farmacologicamente in queste crisi per evitare:
1-ipertermia che deriva dalla contrazione muscolare continua
(l'ipertermia puo essere anche di origine metabolica o ipotalamica)
2-danno cardiovascolare
3-eccitotossicita che porta a morte neuronale
Importante talvolta lo status epilettico comincia con la manifestazione convulsiva generalizzata
(manifestazioni tonico cloniche) e può continuare senza convulsioni o con segni molto sfumati
come la clonia del mignolo, tanto che l'unica maniera di evidenziarlo è il monitoraggio
elettroencefalografico.
In questo caso il rischio di ipertermia e danno neuronale è chiaramente elevatissimo perchè non
viene riconosciuto epilessia di RASMUSSEN: epilessia parziale continua di grandissima gravità.
Fattori predisponenti allo status epiletticus sono(circostanze che ne facilitano insorgenza):
-sindrome da astinenza da alcool (lo stato di male epilettico puo far parte del delirium tremens)
meno frequentemente l'interruzione di terapia con benzodiazepine.
-tossicita da farmaci PROCONVULSIVANTI come isoniazide e clozapina antipsiotico che
abbassa la soglia e può scatenare le convulsioni anche in pazienti non epilettici, questo perchè
nell'arco della giornata si potrebbero avere tante microcrisi non evidenti che quando ingaggiano
“altri” circuiti neuronali più ampi diventano macrocrisi convulsive.
-traumi ed emorragie perchè sofferenza del territorio vicino che viene compresso e diventa
ischemico.
-tumori cerebrali
Attenzione lo status epilettico talvolta puo essere l'esordio dell'epilessia e questo IMPONE che
l'inizio della terapia sia immediato. Normalmente invece l'epilessia viene trattata
farmacologicamente solo dopo la seconda crisi NON PROVOCATA.
www.slidetube.it
PROTOCOLLO di TRATTAMENTO:1stepLa terapia è endovena perché bisogna bloccare lo stato
di male epilettico il piu precocemente possibile.
Nelle linee guida in realtà il farmaco di scelta è il LORAZEPAM (nome commerciale TAVOR) ma
si può trattare anche con il Diazepam. Entrambi si somministrano in infusione prolungata in un paio
di minuti.
LORAZEPAM: 2mg con un emivita minore di 20ore
DIAZEPAM: 10mg con emivita superiore alle24ore
unica controindicazione assoluta all'uso di questi farmaci è l'ipersensibiltà alle benzodiazepine come
classe ma è una cosa rarissima.
Pattern di distribuzione differenti (il volume di distribuzione assume un certo significato):con
LORAZEPAM la cinetica è abbastanza costante. Il DIAZEPAM, molto liposolubile entra con
grandissima velocità all'interno del parenchima cerebrale dopo di che comincia a distribuirsi più
lentamente nel tessuto adiposo; ovviamente i principi base di distribuzione di un farmaco
nell'organismo sono quelli dell'equilibrio tra compartimento centrale,plasma e compartimenti
periferici quindi nel momento in cui il diazepam va nel cervello con grande rapidità si stabilisce un
equilibrio tra cervello e sangue e la penetrazione successiva e più lenta nel tessuto adiposo porta a
riduzione della concentrazioni plasmatiche per cui il farmaco dal sistema nervoso centrale è
costretto a ritornare nel sangue perdendo efficacia; per questa ragione negli individui obesi è
chiaramente meno potente perchè la quantita di tessuto adiposo è maggiore.
Non avendo questo problema per il LORAZEPAM è considerato prima scelta.
Differenze metaboliche: il DIAZEPAM è metabolizzato in modo complesso dal CYP2C19
(molto polimorfo) e dal CYP3A4 facilmente inducibile da una larga classe di farmaci
(da considerare che lo stato di male epilettico puo svilupparsi in pazienti che sono in terapia con
farmaci modulatori dell'azione di questo cyp)
Dal DIAZEPAM si generano il 3IDROSSIDIAZEPAM (=TEMAZEPAM) e N-DESMETIL
DIAZEPAM:(NORDAZEPAM). Il Nordazepam è metabolita anche del CLORAZEPATO che si
usa nell'ansia. IL citocromo P450 trasforma il NORDAZEPAM in OCTAZEPAM (SERPAX)
sempre ansiolitico che viene glucuronoconiugato.
Per cui quando si somministra il diazepam questo forma 4-5composti che sono ugualmente attivi
LORAZEPAM viene trasformato direttamente per glucuronoconiugazione che è inibita dal
valproato quindi se questo farmaco è in terapia si può avere potenziamento dell'effetto e
sovradosaggio.
2stepSe le crisi non sono controllate e soprattutto per aumentare la copertura se si prende
DIAZEPAM si usa la FENITOINA oppure la FOSFOFENITOINA
(maggiormente idrosolubile perchè fosforilata).
La FENITOINA si somministra a 15-20mg/kg in infusione lenta
(velocità di infusione:50mg/minuto) la FOSFOFENITOINA a dosaggi più alti perchè è un
profarmaco.
Attenzione agli effetti collaterali come sedazione,ipotensione e aritmie cardiache.
www.slidetube.it
3stepSe comunque non riesco a bloccare la crisi si fa un terzo trattamento endovenoso con
FENITOINA e FOSFENITOINA a dosi molto minori delle precedenti e successivamente si
somministra FENOBARBITAL (GARDENALE) al dosaggio di 15-20mg/kg
(normalmente si somministra per os ma in questo caso EV).
Effetti avversi:profonda sedazione fino alla depressione del centro del respiro ed ipotensione;.
in alternativa nei pazienti refrattari al farmaco o in quelli non controllati si può usare
l'ACIDO VALPROICO (15-20mg/kg) o il LEVETIRACETAM (KETTRA)
4step : Estrema ratio rimangono: MIDAZOLAM
(benzodiazepina utilizzata in anestesia), TIOPENTALE (PENTOBARBITAL barbiturico) e
PROPOFOL (anestetico Gabamimetico). Con questo cocktail di anestetici generali per vie iniettiva
sediamo il paziente e blocchiamo definitivamente la crisi.
Il pericolo quando si usa il DIAZEPAM è la DEPRESSIONE respiratoria,e ffetto generale delle
benzodiazepine.
ANTIEPILETTICI DI SECONDA GENERAZIONE
Sono 10 farmaci disegnati per terapia AD-ON ossia aggiuntiva nei confronti degli antiepilettici già
in trattamento soprattutto perchè quelli di prima generazione sono molto teratogeni
(in particolare provocano spina bifida nel neonato).
Comunque neanche con questi ultimi si esclude del tutto il problema in quanto nei test animali non
si è verificata ma magari emergerà in farmaco vigilanza post marketing
(dopo diversi anni dall'ingresso del prodotto in commercio).
1-LAMOTRIGINA (nome commerciale LAMICTAL non è più sotto brevetto quindi
si trova anche come LAMOTRIGINA)
Molto simile all'acido folico nasce come antifolato in quanto ci sono dei modelli di epilessia che
emergono dopo trattamento con folati ma in realtà questo effetto non centra nulla con il vero
meccanismo d'azione.
INDICAZIONI:
-prima scelta assoluta nelle crisi tonico cloniche grande male (spessissimo nei ragazzi con crisi
ricorrenti si mette il Lamictal come primo farmaco)
-prima scelta nelle crisi parziali,
-impiego possibile ma più limitato nel bambino
-nelle forme CEFALOPATICHE come la LENNOX-GASTAULT (ma è piu usato il Valproato).
-seconda scelta nelle assenze se i farmaci di prima scelta dovessero risultare inefficaci.
Meccanismo d'azione: bloccante dei canali del sodio voltaggio dipendenti in modo voltaggio,
uso e frequenza dipendente (è uno dei farmaci più usati nello studiare i determinanti che si legano al
canale del sodio come gli amminoacidi...).
Questo meccanismo però non giustifica l'azione nelle assenze (non agisce neanche sui canali T) per
cui si pensa che inibisca marcatamente il rilascio di glutammato nel network talamo corticale.
Modo di somministrazione:esclusivamente per VIA ORALE.
Si comincia con una titolazione molto lenta di25mg/giorno salendo progressivamente ad intervalli
di una settimana per raggiungere il dosaggio finale di100-200mg in due dosi al giorno.
La concentrazione plasmatica allo steadystate a fine titolazione sono dai 4-12microgrammi/l
La posologia chiaramente cambia se associata ad altri farmaci.
www.slidetube.it
Viene metabolizzato da UGT 1A3 e 1A4. Questo farmaco induce il proprio metabolismo e tende
nel tempo ad indurre tolleranza farmacologica. Il Fenobarbital induce UGT per cui se è in terapia si
sale con la LAMOTRIGINA a dosaggi fino a 300mg mentre il VALPROATO blocca l'UGT per cui
non si devono mai superare i100-150mg
Effetti avversi di classe degli antiepilettici:atassia,diplopia,nistagmo.
In gravidanza bisogna fare attenzione perchè ci sono stati molti casi di labiopalatoschisi
(teratogeno) ma è molto problematico interrompere il farmaco perchè si possono scatenare crisi
epilettiche.
Si verifica molto piu spesso una reazione di IPERSENSIBILITA' con rush cutanei di tipi
orticaroide, morbilliforme, reazione di Steven Johnson, necrolisi dell'epidermide e la sindrome di
Lyell nel10%dei casi (più frequente nei bambini piccoli)
Nonostante queste reazioni siano per definizione dose-indipendenti(si verificano gia alla prima
somministrazione) in realtà in questo caso sono dose-dipendenti cioè si sviluppano quando il
farmaco è nel sangue a dosaggi elevati.
Per evitare le crisi si può introdurre GARDENALE in terapia per poi sospendere la
LAMOTRIGINA oppure si cerca di mantenere il farmaco in terapia abbinando un antistaminico
periferico (chiaramente se si sviluppano forme gravi che coinvolgono le mucose si deve
interrompere obbligatoriamente la terapia).
Il periodo critico per lo sviluppo del rush sono i primi due mesi di trattamento; sono predisposte le
donne e i soggetti che hanno già patologie autoimmuni.
Altro uso:in psichiatria nei disturbi bipolari come stabilizzatore dell'umore mentre non ha una sua
collocazione nel trattamento del dolore neuropatico perchè poco efficace mentre si preferiscono
come prima scelta GABAPENTIN,PREGABALIN e SSRI e OPPIOIDI .
Nella nevralgia del trigemino la CARBAMAZEPINA e l'OXACARBAZEPINA
sono la prima scelta.
2-FELBAMATO(non è normalmente disponibile nelle farmacie) estremamente tossico ma
abbastanza efficace soprattutto in forme di epilessia encefalopatiche come la LENNOXGASTAULT.A spettro ampio bloccante dei canali del sodio e dell'attivazione dei recettori
NMDA.Sembra si leghi al sito della glicina sulla subunita SR1 dei NMDA
Dosaggio abbastanza elevato supera 1gr/die a dosi frazionate (2somministrazioni al giorno)
Metabolizzato da vari cyp. Induce il cyp3A4 ed è un debole inibitore del CYP2C19
Problema nel profilo di tollerabilità e sicurezza:due effetti avversi importanti piu quelli di classe
degli antiepilettici:
1-EPATOTOSSICITà con possibile necrosi epatica fulminante 1caso su20.000-30.000trattati
2-ANEMIA APLASTICA 350 casi su un milione largamente più frequente nei primi170giorni di
trattamento (normalmente la carbamazepina da anemia aplastica in 1/50.000)
Si vede poco nei bambini al di sotto dei due anni per cui nei se sono refrattari a farmaci tradizionale
nel trattamento della forma cefalopatica (LENNOX-GASTAULT) può essere conveniente metterlo
in terapia.
Chiaramente se si combina questo farmaco con l'acido valproico il problema dell'epatotossicità
diventa rilevante.
3-OXCARBAMAZEPINA (nome commerciale TOLEP) stesse indicazioni della carbamazepina
(Tecretol) poichè è un suo derivato quindi:
-crisi generalizzate tonico cloniche,grande male
-crisi parziali.
www.slidetube.it
Il vantaggio rispetto alla CARBAMAZEPINA sta nella struttura :infatti entrambe appartengono alla
categoria dell'imminostilbene che ha un doppio legame tra c10 e c11,attaccato dal CYP3A4 si
forma l'epossido che è epatotossico tanto che il dosaggio dell'epossido idrolasi nel liquido
amniotico permette una stima della teratogenicità.
L'OXACARBAZEPINA non ha il doppio legame ma un gruppo chetonico in posizione10 per cui il
metabolismo con il CYP3A4 lo trasforma in un composto attivo monoidrossiderivato
(gruppo chetonico in posizione viene ridotto ad ossidrilico).
Induce il CYP3A4 mentre inibisce il CYP2C19
il problema si ha con la terapia anticoncezionale in quanto questo farmaco induce il metabolismo
dell'etinilestradiolo si somministra al dosaggio maggiore di1,5grammi.
Meno effetti collaterali gastrointestinali, non c'è pericolo di anemia aplastica e granulocitopenia
sebbene comunque molto raro;mentre sicuro è l'iponatremia da potenziamento dell'effetto
dell'ADH, per cui da diluizione da aumentato riassorbimento di acqua per cui terapia rischiosa
nell'anziano.
La teratogenicità dovrebbe essere minore ma comunque si aspetta il post marketing.
4-GABAPENTINA ePREGABALIN sono due farmaci con GAB che nascono nel tentativo di far
penetrare il GABA nel cervello la loro struttura comprende il GABA piu un CICLOESANO
(che ne aumenta la liposolubilita e quindi il passaggio nella barriera ematoencefalica)
GABAPENTINA nome commerciale NEURONTIN.
il brevetto è scaduto per cui la Faizer casa farmaceutica produttrice ha fatto uscire LYRICA
(PREGABALIN)
indicazioni: curiosità singhiozzo parossistico incontrollabile da epilessia focale del centro del tronco
dell'encefalo che controlla il nervo frenico dopo intervento chirurgico dovuto all'uso degli anestetici
in epidurale passati in circolo. In un tenore chiaramente la zona che controlla il nervo frenico
(innerva il diaframma) è fortemente stimolata:iperattività sinaptica che l'effetto degli anestetici ha
stimolato.
meccanismo d'azione: legano la sub-unità alfa2delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti
questa sub-unita è condivisa da tutti i canali del calcio voltaggio dipendenti T,L,PQ
I canali sono organizzati cosi :
hanno.-subunita alfa1 forma il poro e distingue un canale dall'altro
-sub-unita beta:4barianti
-sub-unita gamma:8varianti
-sub-unita alfa2delta: che in relazione sono due sub-unita,codificate dallo stesso gene quindi
processate e poi tenute insieme da ponti disolfuro,la sub-unita delta è ancillare ossia espressa in
modo attività dipendente, quando le sinapsi sono iperattive il neurone ne forma di piu.
Funzione: fa attivare il canale per il calcio a voltaggi più negativi rende il canale del calcio meno
sensibile all'azione delle tossine.
PREGABALIN affinità più alta intorno a 10nanomolare per la sub-unita alfa2delta rispetto alla
GABAPENTINA Si legano anche amminoacidi neutri per cui più amminoacidi ci sono in circolo
più sarà difficile per il farmaco legarsi al canale; questo succede negli stati di ipercatabolismo come
l'ipercortisolismo o il diabete (prima scelta nel trattamento del dolore da neuropatia diabetica)
Per questo può succedere che pazienti resistenti alla GABAPENTINA rispondano al
PREGABALIN. Il sito di legame è una regione simile al fattore di Von Willembrand,
ampiamente caratterizzata.
www.slidetube.it
indicazioni: terapia aggiuntiva nelle epilessie focali o parziali
Prima scelta nelle neuropatie dolorose soprattutto di origine periferica come quella diabetica,la
neuropatia post-erpetica (post herpes zoster)quella da farmaci anti-retrovirali oppure da virus HIV
indipendente dal trattamento farmacologico oppure nelle neuropatie disfunzionali come la
fibromialgia.
PREGABALIN è utile anche nel dolore in acuto per esempio nel dolore da estrazione del dente.
Indicati nella PROFILASSI dell'emicrania e della cefalea a grappolo.
In psichiatria è usato nella'ansia generalizzata(non è rimborsabile) oppure come stabilizzatore del
tono dell'umore (disturbo bipolare) .
Differenza di cinetica: GABAPENTINAsi parte da100mg il primo giorno poi 200-300 fino a 15001800mg/giorno(in alcuni casi anche3,5grammi al giorno)
metabolismo saturabile in quanto il farmaco viene assorbito dal trasportatore degli amminoacidi
nell'intestino, quindi superata una certa concentrazione viene assorbito più lentamente e in quantità
minore.
Problema: il suo assorbimento è largamente influenzato dal cibo
PREGABALIN inizio con25-50mg(1-2volte al giorno)fino a 300-600mg(dosi frazionate)titolazione
piu rapida
Effetti avversi:
-effetti di classe degli antiepilettici
Non hanno metabolismo epatico,si prestano bene alla politerapia.
-insufficienza cardiaca acuta
Problema: La subunita alfa2delta fa parte dei canali del calcio di tpo L(si trova nel sitema nervoso
centrale in quattro isoforme) che nel muscolo scheletrico è fortemente rappresentata ma di scarsa
rilevanza in quanto attiva RYR1 della rianodina tramite contatto fisico;mentre è importante
nell'atrio e nel ventricolo in quanto se c'è insufficienza cardiaca cronica(grado3-4 NYHA) di base,
questo farmaco puo determinare un'insufficienza cardiaca acuta in quanto riduce in maniera marcata
inotropismo cardiaco.
5-LEVETIRACETAM (KEPPRA) stessa classe del PIRACETAM
(NOOTROPO=migliora la memoria) a struttura pirrolidonica.
Agisce come antiepilettico solo in terapia aggiuntiva non è un nootropo,scarsissimo utilizzo in
monoterapia descritto comunque in letteratura.
Molto efficace nella terapia per epilessia parziale e nelle forme generalizzate tonico cloniche
grande male.
Somministrazione per via orale,titolazione attenta al dosaggio massimo di 1-2,5grammi
2volte al giorno
VANTAGGIO: Non c'è legame alle proteine plasmatiche,non è metabolizzato dai CYP ma il suo
meccanismo d'azione non è ben conosciuto in quanto è attivo in molti modelli di epilessia ed è forse
l'unico o uno dei pochi farmaci antiepilettici che ha attività nell'epilettogenesi
(modello krindlig:sestimoliamo elettricamente un paziente in modo continuo giorno per giorno,la
sua iperattivita aumenta finche non si scatena lo stato di malle epilettico)
Tutti i farmaci antiepilettici sono in grado di bloccare le crisi alla fine del processo di stimolazione
ma pochi farmaci agiscono sull'epilettogenesi ossia sullo sviluppo di questo processo,
il LEVETIRACETAM lo fa e previene la memoria della crisi.
Si usa anche nei tremori intenzionali dell'anziano
Recentemente si è scoperta la proteina che lo lega nel sistema nervoso centrale si chiama SV2A si
trova trans membrana all'interno della vescicole sinaptiche.Il topo KO per SV2A muore dopo la
nascita per una forma molto violenta di epilessia geneticamente indotta.
www.slidetube.it
Teoricamente il farmaco quindi è un attivatore della proteina SV2Aquindi
-modula il rilascio di GABA e glutammato (ma non c'è nessuna evidenza sperimentale)
-inoltre BLOCCA l'azione inibitoria dello zinco e delle beta-carboline che sono modulatori negativi
nei confronti dei recettori GABA-A(meccanismo secondario rispetto al primo)
Cosa faSV2A?? E' transmembrana per cui sono due le possibilita:
-serve per trasposrtare qualcosa dentro la vescicola come GLUTAMMATO-GABA
-regolatrice del comlesso SNARE(lega membrana plasmatica per esocitosi)
Non ci sono evidenze per nessuna delle due ipotesi
Vantaggio:non è substrato della glicoproteina P per cui è difficile che si instauri resistenza e si puo
somministrare nei pazienti che iperesprimono glicoproteina P
6-VIGABATRINA(nome commerciale:SABRIL)
Farmaco puramente gabaergico inibitore irreversibile della gaba transaminasi(enzima che degrada il
GABA),per cui aumenta il livello del gaba.E'molto tossico quindi pericoloso
indicazione standard:
-crisi parziali dove peraltro è di ultima scelta proprio per la forte tossicità
-sindrome di west,epilessia encefalopatica che si ha nei primissimi mesi di vita postnatale che è
resistente al trattamento con altri farmaci
dosaggio:50mg pro kg fino a 150mg /kg nel bambino
- nell'adulto 750mg fino a 1,5gr (diviso in2-3volte al die)
Non è metabolizzato dai cyp.
Tossicità: Fino al 40%dei soggetti trattati mostrano riduzione del campo visivo dipendente dal
danno mielinico a carico della guaina del nervo ottico.
Il problema è che il campo visivo non è testabile nel bambino molto piccolo(tranne che con i
potenziali evocati) per cui non è indicato in terapia in questa fascia d'età
tranne che nella sindrome di WEST quando non ci sono altri modi per controllarla,in quanto se la
sospensione è tardiva il danno è irreversibile;nell'adulto invece è richiesta ogni 6 mesi una visita
oculistica per monitorare il danno.
-un altro effetto collaterale:disturbi psichiatrici induce depressione del tono dell'umore,psicosi e
agitazione psicomotoria
-elevando il Gaba è intuitivo che peggiora le asssenze
7-TIAGABINA(GABITRIL)
Stessa classe della vigabatrina, inibitore selettivodi GAT1=trasportaroe ad alta
affinitadelGaba(importante per la ricaptazione del neurotrasmettitore)per cui aumenta I livelli di
GABA che non viene ricaptato.
Clinicamente molto potente con dosaggio bassissimo di20-40mg/die 2-3volte al giorno.
Metabolismo:metabolizzato dal Cyp3A4 di cui non è induttore.
Si usa solo in terapia aggiuntiva
Indicazioni:-crisi parziali
Effetti avversi:-peggiora le assenze
-effetti di classe degli antiepilettici
8-TOPIRAMATO(nome commericale TOPAMAX)
indicazioni:-crisi parziali
-crisi generalizzate tonico cloniche grande male
-epilessie cefalopatiche LENNOX-GASTAULT
-neuropatia dolorosa(scelta lontana)
-profilassi emicrania severa e cefalea a grappolo
www.slidetube.it
In ambito psichiatrico:regolatore del tono dell'umore nei dsturbi bipolari e in trattamento acuto delle
crisi maniacali.
somministrazione per os 2volte/die con dosaggio di100-200mg/die
Metabolizzato dal cyp3A4 di cui è debole induttore e debole inibitore del CYP2C19
meccanismi d'azione:
1-bloccante dei canali del sodio voltaggio dipendenti in modo uso e frequenza dipendente
2-antagonizza i recettori AMPA
3-potenzia le correnti GABA-A
4-inibisce l'anidrasi carbonica
quest'ultimo meccanismo non permette il riassorbimento dei bicarbonati dal tubulo contorto
prossimale e quindi tende a dare acidosi metabolica ( per lo stesso motivo la dieta chetogenica viene
utilizzata in determinatio casi di farmaco resistenza ).
C'è anche un secondo meccanismo:infatti dal canale GABA A entra il cloro e puo passare anche
bicarbonato(canale per gli anioni) che esce dalla cellula(il bicarbonato è prodotto nella cellula
neuronale tramite l'anidrasi carbonica di tipo7)
Questo duplice flusso di ioni determina l'iperpolarizzazione cellulare indotta dal cloro e
parzialmente contrastata dal bicarbonato; quindi inibendo la formazione di bicarbonati, bloccando
l'anidrasi carbonica 7 non antagonizziamo l'iperpolarizzazione.
Profilo di sicurezza e tollerabilita:
1-riduce il comportamento alimentare tendenzialmente anoressizante quindi fa perdere
peso(soggetti che hanno diabete di tipo 2,sono obesi o semplicemnte non vogliono ingrassare
possono utilizzare questo farmaco in terapia)
2-riduce la fluenza verbale(azione sulla sfera cognitiva che comunque ci aspettiamo con qualunque
farmaco agisca sugli AMPA)
3-effetti di classe degli antiepilettici
4-nefrolitiasi con calcoli di calcio e fosfato per aumento del PH urinario e se c'è GARDENALE in
terapia alcalinizzando le urine ne viene favorita l' eliminazione in quanto è un acido debole
5-se c'è un aumento di produzione di ammoniaca,l'aumento del PH urinario facilita la ripresa di
NH3 quindi induce acidosi metabolica alcalinizzazione delle urine
6-ipoidrosi seganlata nei bambini in quanto l'enzima anidrasi carbonica di tipo1e2 si trova anche
nelle ghiandole eccrine,puo essere critica per l'ipertermia provocata dalla crisi convulsiva
9-ZOMISAMIDE(nome commerciale ZOMEGRAM) per os esclusivamente
meccanismi d'azione:
1-Bloccante dei canali del sodio uso e frequenza dipendente
2-bloccante dei canali T del calcio,quindi azione nelle assenze
3-Inibitore dell'anidrasi carbonica
Indicazione:
-Crisi parziali terapia AD-ON
-Assenze terapia AD-ON
lunga emivita superiore alle 40ore(nonostante questo si da sempre in doppia dose giornaliera)Fa
dimagrire e puo provocare IPOIDROSI.Rispetto al TOPIRAMAX è meno popolare e il vantaggio è
che,pur essendo metabolizzato dal CYP3A4 non è nè farmaco induttore nè inibitore.
Dosaggi:intorno1gr(abbastanza elevati)
www.slidetube.it
10-LACOSAMIDE
meccanismo d'azione:fa entrare I canali del sodio nello stato di lenta inattivazione.
Ha un atro bersaglio d'azione che si chiama CRMP-2(collapsing response mediating protein2),media la risposta al collasso sevre per la crescita del cono assonale(non si sa per quale motivo sia
bersaglio del farmaco!)
Vantaggi profilo farmacocinetico perchè non è metabolizzata dai CYP per cui è utile in politerapia.
Uso nelle epilessie FARMACORESITENTI(dibattuta la rimborsabilità da parte dell'AIFA)
FARMACO RESISTENZA
Grande problema del trattamento dell'epilessia in quanto il 30-40%dei pazienti non rispondono alla
monoterapia e quindi come primo step si fa lo SWITCH del FARMACO e in ultimo la
POLITERAPIAcon 3-4farmaci)
La forma che è piu frequentemente mostra resistenza è l'epilessia temporale con sclerosi del corno
d'ammone
Definizione di FARMACORESISTENZA:si ha nel soggetto in cui nell'arco di12mesi nonostante
politerapia con tre farmaci antiepilettici dati insieme ai maggiori dosaggi tollerati non abbiamo il
controllo delle crisi.
Non è l'unica definizione possibile in quanto quando si fanno I trial clinici per farmaciAD-ON nelle
forme resistenti i criteri di reclutamento sono: pazienti che hanno almeno 4crisi parziali al mese per
due mesi nonostante 3farmaci in terapia.
Questi sono candidati alla terapia chirurgica oppure alla stimolazione del nervo vago che comunque
è solo un trattamento palliativo
Per vincere la farmaco resistenza si prova anche la dieta chetogenica.
ENCEFALOPATIA di RASMUSSEN è proprio il prototipo di epilessia parziale continua farmaco
resistente.
La resistenza può dipendere da:
.-ridotta espressione delle subunita beta1 e beta2 dei canli del sodio voltaggio dipendenti durante il
trattamento(si perde quetsa subunita e il farmaco antiepilettico comincia ad avere difficolta di
legame)
-alterazione struttura dei canali al GABA-A che è formato da diverse subunita e per esempio la
subunita alfa si divide in6isoforme:di cui alfa 4 e alfa6sono insensibili alle benzodiazepine
in paziente con epilessia temporale alfa4viene espressa mentre alfa1molto meno per cui i recettori al
GABA apparte essere insensibili alle benzodiazepine cominciano ad essere inibiti anche dallo
zinco(fisiologicamente nell'ippocampo c'è tanto zinco soprattutto nel giro dentato)Per cui funziona
sempre meno sia l'inibizione farmacologica ma anche quella fisiologica iperpolarizzante di questi
recettori.
-trasportatore KCCP2(“butta fuori”il cloro dalle cellule)viene ridotto nella sua espressione per cui il
cloro non entra nel GABA e il recettore perde funzione inibitoria.
-il piu comune:espressione della glicoproteina P:pricipale pompa di efflusso dell'organismo
codificata da MDR1 fa parte delle pompe della famiglia ABC e corrisponde con ABC B1;quando si
comincia il trattamento antiepilettico viene indotta nell'endoteliodella barriera ematoencefalica, nei
periciti degli astrociti che formano la barriera e nei neuroni del focus epilettico.
www.slidetube.it
Per cui farmaci epilettici che sono substrato della glicoproteina P vengono ampiamente buttati fuori
dalla barriera ematoencefalica.
Il LEVOTIRACETAM(KEPPRA)puo essere utile perchè insensibile a quetso meccanismo di
espulsione.
-MPR1 MPR2 e BCRP che corrispondono ad ABC(regolate da ATP)C1,C2 e G2 sono iperespresse
e sono in grado espellere I farmaci antiepilettici.
Prima considerazione:POLIMORFISMO:polimorfismi della glicoproteinaP *2776 e 3435
(citosina sotituisce la timina) predispongono alla farmaco-resistenza.
Se c'è la citosina (genotipoC3435): la glicoproteinaP è più funzionante e i soggetti sono
maggiormente esposti alla farmaco-resistenza
La glicoproteina P trasporta l'IMODIUM che per quetso motivo è un antidiarroico ma non causa
depressione del centro del respiro BURSTING FARMACOCINETICO: antiepilettico+inibitore
della glicoproteina P per esempio VERAPAMIL(nell'epilessia del bambino si sfrutta l'effetto),
CHINIDINA,AMIODARONE,CHETOCONAZOLO,SPIRONOLATTONE.
Tutti questi facilitano la persistenza del farmaco nel sito d'azione)
Mentre gli induttori della gicoproteina P sono FENOBAARBITAL,MIDAZOLAM
(ultima ratio nello status epiletticus), ERBA di SAN GIOVANNI.