La Leucemia Linfatica Cronica

Regione Siciliana
AZIENDA OSPEDALIERA
di rilievo nazionale e di alta specializzazione
ARNAS – GARIBALDI di Catania
U.O.C di Ematologia
(Unità Accreditata ISO 9001:2008 per la gestione della terapia antitumorale)
La Leucemia Linfatica
Cronica
”Una guida per i malati
e per i loro familiari”
1 - Leucemia Linfatica Cronica
Cara lettrice, Caro lettore,
se ha preso tra le mani questo opuscolo e ne sta iniziando la lettura è perché
probabilmente lei, un suo parente, o un conoscente, è affetto da questa
malattia.
L’obiettivo di questo opuscolo, che ha carattere puramente informativo, è di
aiutare i malati, i loro familiari e i loro amici, a saperne di più sulla Leucemia
Linfatica Cronica, in modo da facilitare il loro percorso terapeutico.
Introduzione
La leucemia linfatica cronica, detta
anche leucemia linfocitica cronica, è una
malattia caratterizzata dalla presenza di
cellule tumorali nel sangue e nel midollo
osseo che
di
solito
progredisce
lentamente. È la forma di leucemia più
frequente negli adulti, soprattutto nella
popolazione di 60 anni e oltre. In
condizioni normali, il midollo osseo
produce
delle
cellule
immature
dette cellule staminali, da cui hanno
origine diversi tipi di cellule ematiche,
ognuna delle quali adempie ad una
funzione ben precisa nell'organismo:
- i globuli bianchi (o leucociti): aiutano l'organismo a combattere le infezioni;
- i globuli rossi (o eritrociti): trasportano l'ossigeno e altre sostanze a tutti i
tessuti;
- le piastrine: servono alla coagulazione del sangue.
La leucemia linfatica cronica è caratterizzata dalla presenza di un numero
eccessivo di un tipo di globuli bianchi detti linfociti nel sangue, nel midollo
osseo, nei linfonodi e nella milza. I linfociti sono prodotti dal midollo osseo e da
altri organi del sistema linfatico. Questo è costituito da una rete di canali sottili
che, come i vasi sanguigni, si diramano verso tutte le parti dell'organismo.
I vasi linfatici trasportano la linfa. Lungo la rete dei vasi linfatici si trovano
gruppi di linfonodi localizzati nel cavo ascellare, nella pelvi, nel collo e
nell'addome. Anche la milza, il timo e le tonsille fanno parte del sistema
linfatico.
I linfociti attivano le difese contro le infezioni attraverso la produzione
di anticorpi, delle proteine che attaccano i virus e i batteri nocivi che
2 - Leucemia Linfatica Cronica
penetrano nell'organismo. Si distinguono in B o T in funzione della risposta
che sono in grado di attivare.
Nella leucemia linfatica cronica i linfociti non raggiungono il normale livello
di maturazione; pur essendo apparentemente normali, in realtà non sono non
in grado di debellare le infezioni e di difendere l'organismo come dovrebbero,
e crescono in numero eccessivo nel sangue, nel midollo osseo e anche nei
tessuti linfatici, che di conseguenza si gonfiano.
Aumentando il numero dei linfociti, vi è meno spazio a disposizione per gli
altri globuli bianchi sani, i globuli rossi e le piastrine, che di conseguenza
diminuiscono. Il calo dei globuli rossi determina una situazione di anemia,
mentre a seguito del minor numero di piastrine il sangue non coagula
normalmente e si è soggetti a emorragie o ematomi.
La leucemia linfatica può essere acuta o cronica: nel primo caso
progredisce rapidamente e si caratterizza per la presenza di molti linfociti
immaturi, nel secondo caso progredisce lentamente e presenta linfociti
apparentemente normali, più maturi. Negli stadi iniziali è di
solito asintomatica e caratterizzata solo dall'aumento dei linfociti all'emocromo.
Col passar del tempo, però, il numero dei linfociti aumenta sempre di più e
allora compaiono i primi sintomi.
Sintomi
La LLC è una forma di malattia che è osservata il più delle volte in pieno
benessere. In alcuni casi le persone affette da LLC possono presentare un
aumento delle dimensioni dei linfonodi palpabili e della milza. In casi rari, in
particolare quelli con malattia avanzata, può esservi anemia, quindi pallore e
stanchezza e/o può esservi una riduzione del numero delle piastrine e quindi
facilità a presentare emorragie
Nella maggior parte dei casi viene diagnosticata in persone che stanno
bene e che eseguono un esame del sangue in occasione di esami di controllo.
L’esame emocromocitometrico mostra un aumento persistente nel tempo del
numero dei linfociti, superiore a 5000/mm3.
La diagnosi è confermata dallo specialista ematologo sulla base di due
esami: l’aspetto morfologico dei linfociti, valutato con lo striscio del sangue e
l’esame immunofenotipico che è in grado di rilevare alcune caratteristiche
tipiche dei linfociti della LLC.
Solitamente sono sufficienti i seguenti esami del sangue, e non sono
necessarie altre indagini come la biopsia del midollo osseo e quella dei
linfonodi:
3 - Leucemia Linfatica Cronica
INDAGINI DIAGNOSTICHE
 Emocromo
 Analisi morfologica del sangue periferico
 Esame immunofenotipico del sangue periferico
 Esame clinico
 Valutazione delle dimensioni dei linfonodi presenti nelle stazioni cervicali,
ascellari inguinali, delle dimensioni della milza e del fegato.
ALTRE VALUTAZIONI
 Valutazione del performance status
 Indici di attività della malattia: LDH, beta2 - microglobulina, protidogramma
elettroforetico, dosaggio delle immunoglobuline
 Test di Coomb’s diretto e indiretto in caso di anemia
 Se clinicamente indicato, RX torace, ecografia addominale oppure esame
TC
VALUTAZIONE DEL PROFILO BIOLOGICO-PROGNOSTICO
 Stato mutazionale IGVH
 Mutazione del gene TP53*
 Esame citogenetico con metodica FISH* (17p-; 11q-; +12: 13q-).
Come si Riconosce?
Circa il 25% dei pazienti è asintomatico. L’esordio può essere
caratterizzato da ingrandimento dei linfonodi e/o aumento dei linfociti nel
sangue, il cui riscontro può essere occasionale nel corso di semplici esami di
controllo.
Si può anche associare una diminuzione dell’emoglobina (anemia) e/o delle
piastrine (piastrinopenia). L’ingrandimento dei linfonodi si rileva in circa l’80%
dei pazienti; le linfoadenopatie coinvolgono soprattutto i linfonodi superficiali
(laterocervicali, sovraclaveari o ascellari).
Circa la metà dei pazienti presenta ingrandimento della milza
(splenomegalia), che occasionalmente può determinare sintomi, quali sazietà
precoce e/o pienezza addominale.
In altri casi possono essere presenti sintomi di lieve entità, quali:

ridotta tolleranza allo sforzo;

stanchezza;

malessere aspecifico.
4 - Leucemia Linfatica Cronica
I pazienti con malattia in stadio avanzato possono presentare:

calo di peso inspiegato;

infezioni ricorrenti;

sudorazioni notturne;

febbre superiore a 38°C.
Alla diagnosi il numero assoluto dei linfociti nel sangue è generalmente
maggiore di 10.000/mmc, talvolta maggiore a 100.000/mmc.
Inoltre sono presenti:

anemia di diverso grado (in circa il 15% dei pazienti);

anemia emolitica autoimmune (in circa l’8% dei pazienti);

test di Coombs positivo (in circa il 20% dei pazienti);

diminuita conta piastrinica (in circa il 10% dei pazienti);

piastrinopenia autoimmune (in circa il 5-7% dei pazienti)
Il midollo osseo presenta invariabilmente un infiltrato di cellule leucemiche
con aspetto nodulare (10% dei casi), diffuso (25% dei casi), interstiziale (33%
dei casi) o misto (25% dei casi).
I linfonodi coinvolti presentano un infiltrato diffuso di piccoli linfociti.
Prognosi
L'andamento nel tempo della malattia (prognosi) dipende dallo stadio della
malattia (se è circoscritta o se si è diffusa ad altri organi), nonché dalle
condizioni generali di salute.
Ci sono pazienti la cui malattia rimane relativamente stabile e che non
hanno alcun problema senza trattamento anche per molti anni, ve ne sono altri
che mostrano segni di malattia che tendono ad essere rapidamente più
pronunciati, altri ancora si presentano con segni di malattia avanzata sin dalla
diagnosi.
Sono tuttora in uso 2 sistemi di stadiazione della LLC, quello proposto da
Rai e quello proposto da Binet che definiscono diversi stadi di malattia che si
associano a diversa durata di sopravvivenza. Entrambi definiscono lo stadio
sulla base dell’entità della malattia: la presenza di un incremento dei linfociti
nel sangue, dei linfonodi, il fegato e la milza aumentano di volume, e la
presenza o meno di una riduzione del valore dell’emoglobina e/o del numero
delle piastrine.
Altri parametri clinici mostrano un significato prognostico. Tra questi, il
tempo necessario al raddoppio del numero del valore iniziale dei linfociti, il
valore della beta2-microglobulina e del LDH.
5 - Leucemia Linfatica Cronica
Alcune caratteristiche biologiche delle cellule leucemiche danno
informazioni molto importanti sul modo con cui si comporterà nel tempo questa
malattia.
Gli stadi della malattia
Una volta confermata la presenza della malattia, è necessario eseguire
ulteriori accertamenti (ecografia addominale e /o tomografia computerizzata di
tutto il corpo) per verificare se le cellule tumorali si sono diffuse ad altre parti
dell'organismo (stadiazione).
La stadiazione è importante per la scelta del trattamento più indicato per il
vostro caso. Conoscere lo stadio della malattia è importante per la scelta del
trattamento più indicato.
La leucemia linfatica cronica è classificata secondo i seguenti stadi:
- stadio 0: il numero dei linfociti nel sangue è fortemente aumentato, ma non
si riscontrano di solito altri sintomi di leucemia;
- stadio I: il numero dei linfociti nel sangue è fortemente aumentato e i
linfonodi sono ingrossati;
- stadio II: il numero dei linfociti nel sangue è fortemente aumentato; i
linfonodi, la milza e il fegato sono ingrossati;
- stadio III: il numero dei linfociti nel sangue è fortemente aumentato, quello
dei globuli rossi è molto diminuito (anemia). I linfonodi e il fegato o la milza
sono ingrossati;
- stadio IV: il numero dei linfociti nel sangue è fortemente aumentato, quello
delle piastrine è molto diminuito e di conseguenza il sangue non coagula. I
linfonodi, il fegato o la milza sono ingrossati e potrebbe esserci un calo
notevole eritrociti dei globuli rossi;
- malattia refrattaria: significa che la leucemia non risponde al trattamento.
Opzioni terapeutiche
La LLC è una patologia per la quale esistono
diverse opzioni terapeutiche efficaci, ma non
eradicanti. In altre parole, oggi è possibile curare
questa leucemia riducendone i segni ma non
possiamo guarirla del tutto
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per il trattamento della
leucemia linfatica cronica sono:
 sorveglianza ematologica, nessun trattamento;
 radioterapia;
 chemioterapia in associazione con anticorpi monoclonali;
 asportazione della milza (splenectomia);
 trapianto di midollo osseo;
6 - Leucemia Linfatica Cronica
 trapianto allogenico
La sorveglianza ematologica presuppone che il paziente sia tenuto sotto
stretto controllo senza essere sottoposto ad alcun trattamento, tranne in caso
di problemi (ad esempio, insorgenza di infezioni causate dalla malattia).
La radioterapia consiste nell'applicazione di radiazioni ad alta frequenza
per distruggere le cellule neoplastiche e ridurre le dimensioni del tumore. Si
utilizza nei casi che non rispondono a vari cicli di chemioterapia. Le radiazioni
sono di solito erogate da una macchina speciale esterna all'organismo
(radioterapia esterna).
La chemioterapia è la modalità terapeutica che distrugge le cellule tumorali
attraverso la somministrazione di farmaci, che possono essere assunti per
bocca in forma di compresse, oppure iniettati per via endovenosa o
intramuscolare. La chemioterapia si definisce trattamento sistemico, perché il
farmaco entra nella circolazione sanguigna, si diffonde nell'organismo e in
questo modo può raggiungere e distruggere le cellule tumorali in ogni parte
dell'organismo.
La chemioterapia si associa a un anticorpo monoclonale, vale a dire un
farmaco biologico in grado di distruggere alcuni tipi di cellule tumorali limitando
al minimo il danno per le cellule sane. La sua funzione è quella di riconoscere
determinate proteine (recettori) presenti sulla superficie di alcune cellule
tumorali. Quando ciò avviene, l'anticorpo monoclonale si aggancia sulla
superficie della cellula tumorale. In questo modo stimola il sistema
immunitario dell'organismo ad aggredire le cellule neoplastiche e può anche
indurre
queste
ultime
ad
autodistruggersi,
oppure
blocca
il recettore impedendogli di legarsi ad una proteina diversa che stimola la
crescita delle cellule neoplastiche. L'anticorpo monoclonale utilizzato per il
trattamento della leucemia linfatica cronica è il rituximab (Mabthera®), che si
va a legare alle molecole espresse dai linfociti determinando, così, un'azione
più mirata dei farmaci chemioterapici, aumentandone l'efficacia e stimolando la
distruzione dei linfociti da parte del sistema immunitario del paziente.
Sono attualmente in via di sviluppo nuovi anticorpi monoclonali più efficaci
per il trattamento dei pazienti che non rispondono a rituximab.
L'asportazione della milza (splenectomia) è un intervento che il chirurgo
esegue in casi rari se la milza è ingrossata.
Il trapianto di midollo osseo ha lo scopo di sostituire il midollo osseo malato
con midollo osseo sano. La procedura ha inizio con la somministrazione di
dosi molto elevate di chemioterapici, con o senza radioterapia, allo scopo di
eliminare le cellule tumorali e distruggere il midollo osseo. Il midollo osseo
sano viene prelevato da un donatore compatibile e trasferito al ricevente
attraverso un ago introdotto in vena, e in tal modo va a sostituire il midollo
distrutto dalla chemio. Il donatore deve essere un gemello (la soluzione
migliore), un fratello/sorella, o una persona non consanguinea. Il trapianto
eseguito con midollo osseo prelevato da un donatore si definisce allogenico.
7 - Leucemia Linfatica Cronica
Le possibilità di successo sono maggiori se la procedura è attuata in un
ospedale specializzato, in cui si eseguono più di cinque trapianti di midollo
osseo all'anno.
Si sta attualmente valutando l'efficacia del trapianto autologo, in cui il
midollo osseo è prelevato dal paziente stesso, trattato con farmaci per
eliminare tutte le cellule tumorali e congelato fino al momento di reimpiantarlo
nel paziente. Nel frattempo il paziente viene sottoposto a una chemioterapia
ad alte dosi, associata o no a radioterapia, per distruggere tutto il midollo
osseo residuo. A questo punto si può procedere al reimpianto del midollo
osseo conservato (opportunamente scongelato) attraverso l'inserimento di un
ago in vena.
Un altro tipo di trapianto autologo utilizza le cellule staminali periferiche del
paziente. Dalle cellule staminali originano tutti i diversi tipi di cellule ematiche;
pertanto, possono sostituire il midollo osseo. Il sangue viene fatto passare
attraverso un'apposita macchina che separa le cellule staminali. Questa
procedura, che si chiama leucoferesi, dura 3-4 ore. Le cellule staminali
periferiche così ottenute vengono poi trattate, conservate e utilizzate come già
descritto per il midollo osseo.
Per prevenire le infezioni che spesso si sviluppano in presenza di leucemia
linfatica cronica, il paziente potrebbe essere sottoposto a trattamento
con immunoglobuline, particolari sostanze che contengono anticorpi.
Il trapianto allogenico è un trapianto di cellule staminali emopoietiche
allogeniche da donatore compatibile è l’unica strategia terapeutica che ad oggi
abbia dimostrato di poter “guarire” la LLC. Purtroppo, è un approccio
terapeutico intensivo soggetto ancora ad una elevata tossicità e che per
questo è limitato a quei pazienti più giovani con forme di malattia più grave
che difficilmente possono ottenere una risposta stabile con le terapie
convenzionali.
Trattamenti in base allo stadio
La scelta della terapia dipende dalla sede e dallo stadio del tumore, dall'età
e dalle condizioni generali del paziente. L'oncologo può proporre il trattamento
standard per la sua dimostrata efficacia, confermata da esperienze precedenti,
oppure la partecipazione a uno studio clinico.
La terapia standard non funziona necessariamente per tutti i pazienti e a
volte comporta più effetti collaterali di quanto si pensi. Per tale motivo si
conducono studi clinici allo scopo di individuare modi più efficaci di
trattamento, basandosi sulle informazioni più aggiornate al momento
disponibili.
Stadio 0
In questo caso le opzioni terapeutiche sono:
8 - Leucemia Linfatica Cronica

sorveglianza ematologica, senza attuare alcun trattamento, ma
sottoponendo il paziente a controlli regolari per rilevare
tempestivamente un eventuale peggioramento della malattia;
chemioterapia.

Stadio I
In questo caso le opzioni terapeutiche sono:
 sorveglianza ematologica;
 chemioterapia con o senza steroidi (cortisone);
 chemioterapia con altri preparati;
 radioterapia esterna sui linfonodi ingrossati;
 chemioterapia di combinazione, che consiste nella somministrazione
di più farmaci opportunamente combinati tra loro;
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trattamento con anticorpi monoclonali (detto immunoterapia);
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche.
Stadio II
In questo caso le opzioni terapeutiche sono:
 sorveglianza ematologica;
 chemioterapia con o senza steroidi (cortisone);
 chemioterapia di combinazione, che consiste nella somministrazione
di più farmaci opportunamente combinati tra loro e anticorpo
monoclonale;
 radioterapia esterna sui linfonodi ingrossati;
 radioterapia esterna sulla milza allo scopo di lenire i sintomi dovuti allo
spropositato aumento di volume della milza stessa;
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trattamento con nuovi anticorpi monoclonali (detto immunoterapia);
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche.
Stadio III
In questo caso le opzioni terapeutiche sono:
 sorveglianza ematologica;
 chemioterapia con o senza steroidi (cortisone);
 chemioterapia con altri preparati;
 chemioterapia di combinazione, che consiste nella somministrazione
di più farmaci opportunamente combinati tra loro e con anticorpo
monoclonale;
 splenectomia (v. s.) o radioterapia esterna sulla milza allo scopo di
lenire i sintomi dovuti allo spropositato aumento di volume della milza
stessa;
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trattamento con nuovi anticorpi monoclonali (detto immunoterapia);
9 - Leucemia Linfatica Cronica

partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche.
Stadio IV
In questo caso le opzioni terapeutiche sono:
 sorveglianza ematologica;
 chemioterapia di combinazione, che consiste nella somministrazione
di più farmaci opportunamente combinati tra loro e con anticorpo
monoclonale;
 splenectomia o radioterapia esterna sulla milza allo scopo di lenire i
sintomi dovuti allo spropositato aumento di volume della milza stessa;
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trattamento con nuovi anticorpi monoclonali (detto immunoterapia);
 partecipazione ad uno studio clinico mirante a valutare l'efficacia del
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche.
Leucemia linfatica cronica refrattaria
Il trattamento dipende da molti fattori; il paziente potrebbe voler valutare
l'opportunità di prendere parte ad uno studio clinico avente lo scopo di
dimostrare l'efficacia di nuovi farmaci chemioterapici e del trapianto di midollo
osseo o di cellule staminali periferiche.
Che controlli devono seguire i pazienti con LLC nei quali non c’è
indicazione al trattamento? In assenza di uno stadio avanzato di malattia e/o
di chiari segni di progressione, il paziente richiede solo un’osservazione
clinica, ovvero un approccio “wait and watch”. I pazienti devono essere seguiti
regolarmente da un ematologo presso un centro specialistico.
Per controllare il decorso della malattia è necessario che sia eseguito ogni
tanto un emocromo e che l’ematologo visiti il paziente per valutare se vi è un
aumento della grandezza dei linfonodi o se vi sono altri segni che indicano una
tendenza alla progressione di malattia.
Come avviene la scelta del tipo di trattamento? Nei pazienti più giovani
sono considerati oggi trattamenti chemioimmunoterapici più aggressivi che
possono ridurre in maniera importante la malattia e dare una lunga durata di
remissione libera da trattamento.
Nelle persone meno giovani, che rappresentano la maggioranza dei
pazienti, il trattamento è solitamente di tipo più conservativo.
Nella scelta dell’approccio terapeutico è però importante considerare oltre
all’età del paziente, anche il cosiddetto “fitness status”, ovvero lo stato di
salute generale del paziente e la presenza di eventuali altre patologie
I nuovi farmaci per la LLC
La LLC è una malattia con una prognosi molto variabile. In circa un terzo
dei pazienti, la malattia rimane stabile per anni o decenni, senza necessità di
terapie; in un altro terzo di casi evolve lentamente e le moderne terapie sono
10 - Leucemia Linfatica Cronica
in grado di tenerla sotto controllo in molti casi; nel rimanente terzo dei casi
invece la malattia è aggressiva e necessita di terapie precoci e ripetute che
comunque non riescono a controllarla se non per un tempo limitato.
Non si conoscono al giorno d’oggi fattori di rischio ambientali o legati
all’esposizione con agenti chimici o fisici. La familiarità (casi di LLC in famiglia)
comporta un aumentato rischio di sviluppare la malattia, circa 3 volte maggiore
rispetto alla popolazione normale.
L’incidenza della LLC aumenta considerevolmente con l’aumentare dell’età
tanto da registrare un’incidenza di circa 30 nuovi casi per 100.000 abitanti in
soggetti di >80-85 anni.
Sono in corso numerosi studi che si propongono di valutare il ruolo
terapeutico di alcuni agenti di grande interesse che vanno ad interferire con le
condizioni che favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule
leucemiche.
I risultati di questi nuovi agenti, in particolare quelli osservati con gli inibitori
delle chinasi (ibrutinib, idelalisib), sono molto promettenti non solo in termini di
efficacia ma anche in termini di ridotta tossicità.
Questi nuovi agenti non chemioterapici orali ci fanno infatti intravedere la
possibilità di tenere sotto controllo efficacemente questo tipo di leucemia con
minima tossicità ed un’ottima qualità di vita.
Scambio con altri pazienti/forum internet
Numerose persone confrontate con una diagnosi di cancro vivono oggi
meglio e più a lungo rispetto ad alcuni decenni fa.
E’ importante ascoltare se
stessi: prenda tutto il tempo
necessario per riorganizzare in
modo consapevole la sua vita..
Proprio come le persone sane
affrontano ognuna a modo suo le
questioni esistenziali, così ogni
individuo vive in modo diverso
dagli altri la propria malattia.
Venire a conoscenza dei vari
modi in cui altri malati o familiari
hanno superato i momenti difficili può dare coraggio.
Nei gruppi di auto-aiuto i pazienti si scambiano esperienze e informazioni.
Esiste la possibilità di discutere di ciò che le sta più a cuore in un
forum/blog dedicato: http://ematologiagaribaldinesima.forumfree.it e su
facebook: Ematologia Garibaldi Nesima.
11 - Leucemia Linfatica Cronica
Tenga presente però che l'esperienza vissuta da un’altra persona in
relazione alla malattia è strettamente personale ed eventuali sintomi o effetti
collaterali non è detto che si verifichino anche sulla sua persona.
Inoltre, qualora lo ritenga necessario, potrà rivolgersi all’èquipe curante, la
quale le darà volentieri informazioni e consigli utili per superare i disturbi legati
alla malattia e ai trattamenti.
Rifletta anche sulla possibilità di avvalersi di eventuali misure
complementari in grado di contribuire al suo recupero o reinserimento nella
vita professionale e sociale e di migliorare il suo benessere.
Se lo ritiene necessario richieda la consulenza di uno psico-oncologo,
specialista nei problemi di natura psichica legati a una malattia tumorale.
Bibliografia
http://www.airc.it
http://www.italiasalute.it
http://www.aimac.it
http://www.ail.it
http://www.hsr.it
http://www.humanitas.it/
12 - Leucemia Linfatica Cronica