05/07/16
InibitoriAChE
FunzioneeDistribuzione
Esterasiaserinametabolizzasele8vamentel’AChinterrompendo
las@molazionecolinergica.
Tempodiidrolisidelsubstratoendogeno:150μS
O
AChE
O
+
+
N
N+
O
OHO
AnalogiastruHuraleconBuChEedaltreesterasiplasma@che
• SNC:Oligomerimonomericipos@sullamembranapost-sinap@ca
colinergica
• SNP:Monomeriassocia@alipidi/collagenealivellodellaplacca
neuromuscolareodellaterminazionecolinerigica
• Eritroci@
1
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Sistemanervosocentrale
Sistemanervosoperiferico
2
05/07/16
InibitoriAChE
Principaliimpieghiterapeu@ci
• Ileoparali@co
• Atoniadellavescicaurinaria
• Glaucomaadangoloaperto
• Miasteniagrave
• Intossicazionedaatropina,feno@azione,an@depressivi
(Fisos@gmina)
• MorbodiAlzheimer(Donepezil,Galantamina,Rivas@gmina)
StruHura3D
3
05/07/16
StruHura3D
Sitoa8vo
4
05/07/16
Sitoa8vo
Sitoa8vo
5
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Residuicatali@cie/oaccessori
Meccanismodicatalisi
6
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Meccanismodicatalisi
7
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Meccanismodicatalisi
8
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Meccanismodicatalisi
9
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Meccanismodicatalisi
10
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Meccanismodicatalisi
11
05/07/16
Meccanismodicatalisi
Farmacodinamicadegliinibitori
Inibitorireversibilinoncovalen@
Inibitoricovalen@reversibilienon
12
05/07/16
Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità
BuChE
AChE
Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità
AChE
BuChE
13
05/07/16
Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità
Asn68
Tyr72
AChE
BuChE
Comuni
Gln119
Tyr124
Tyr337
Ala277
Trp286
Val288
Phe297
Ala328
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici
H
N
N
O
N
O
O
N
O
H
N
O
N+
Neostigmina
N+
Piridostigmina
Fisostigmina
N
O
O
NH
O
Rigastigmina
14
05/07/16
Inibitoriirreversibilicovalen@
Deriva@organofosforici
S
O
S
P
O
S
COOEt
COOEt
Malathion
O
O
P
O
Parathion
O
S
P
O
O
N+
Ecotiopato
Attivazione metabolica
O
S
COOEt
P
O
O COOEt
Malaoxon
O
F
P
O
O
P
O
O
Sarin
DFP
Paraoxon
O
O
F
P
O
O
O
F
P
CN
P
O
N
O
O
Soman
Tabun
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici–meccanismod’azione
15
05/07/16
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici–meccanismod’azione
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici–meccanismod’azione
16
05/07/16
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici–meccanismod’azione
Inibitorireversibilicovalen@
Deriva@carbammici–meccanismod’azione
17
05/07/16
Inibitoriirreversibilicovalen@
Deriva@organofosforici–meccanismod’azione
O
Inibitoricovalen@
Tempodiria8vazionedell’enzima
• Minore accessibilità dell’atomo che deve accettare l’attacco
nucleofilo
• Presenza di gruppi in grado di interagire con altri AA vicini
stabilizzando la forma inattiva
O
18
05/07/16
Inibitoriirreversibilicovalen@
Deriva@organofosforici–An@doto
O
Inibitoricovalen@
RelazioneStruHuraA8vità
• Un atomo accettore di attacco nucleofilo
• Sostituenti sull’accettore di attacco nucleofilo in grado di
interagire con altri AA del sito catalitico allo scopo di orientare
correttamente la molecola rispetto alla Ser catalitica e di
stabilizzare il prodotto della reazione mediante interazioni non
covalenti
• Presenza in una porzione distale rispetto all’accettore di gruppi
carichi (N+) o parzialmente carichi (δ+)
• Caratteristiche “anfipatiche”
19
05/07/16
Inibitorireversibilicovalen@
SintesidellaFisos@gmina
Br
Br
Me 2SO 4
EtO
NHAc
Na, Xilene
Et 2SO 4
HO
O
EtO
N
ClCH2CN
EtO
N
NH 2
EtO
CN
O
CH 3I
H
N
EtO
Na/EtOH
AlCl3
EtO
N
O
Sep. racemo
CH 3-N=C=O
N
N
H
N
N
O
O
N
H 2/Pd
N
CH 3CH2ONa
O
HO
O
O
N
N
AlCl3
Br
N
H
O
EtO
EtO
N
N
Inibitoriirreversibilicovalen@
SintesidellaSarin
O
P O
O
Cl
Cl
O
O
P O
Cl
NaF
O
P O
F
20
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
N
OH
O
N
N+
O
HO
Edrofonio
H 2N
O
N
H
Uperzina A
N
H
O
O
Galantamina
Donepezil
N
N
NH 2
NH 2
Tacrina
(CH 2)n
N
N
H
Derivati bis-Tacrinici
O
N
NIK 297
N+
N+
Decametonio
Inibitorireversibilinoncovalen@
Ricognizionemolecolaredell’Edrofonio
PDB:2ACK
21
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
SARdell’Edrofonio
• l’ossidrile e l’ammonio quaternario devono
essere in pos. 1,3
• le uniche sostituzioni ammesse sull’anello
aromatico riguardano le pos. 5 e 6 con
gruppi apolari e poco ingombranti.
OH
N+
Edrofonio
• l’inserimento di sostituenti in pos. 2 provoca
perdita drammatica dell’attività
• l’ossidrile può essere esterificato con acidi
a catena breve.
• l’azoto deve essere quaternario o al massimo
terziario facilmente salificabile a pH fisiologico
Inibitorireversibilinoncovalen@
RicognizionemolecolaredelDecametonio
PDB:1ACL
22
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
SARdelDecametonio
• entrambi gli atomi di azoto devo essere
quaternari
• la catena spaziatrice deve essere
di 8-12 atomi di carbonio con
ibridazione sp3
N+
N+
Decametonio
• i sostituenti a livello dei gruppi
ammonici devono essere poco ingombranti, il metile rappresenta
l’optimum
L’utilizzo del decametonio quale AChEi ha un significato
puramente sperimentale
Inibitorireversibilinoncovalen@
RicognizionemolecolaredellaTacrina
PDB:1ACJ
23
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
SARdellaTacrinaedanaloghi
• sia la porzione satura che quella
aromatica possono recare alogeni
quali sostituenti
• gli atomi d’idrogeno dell’azoto anilinico possono
essere sostituiti da gruppi metilici,
sostituenti più ingombranti peggiorano
l’attività
N
NH 2
Tacrina
• il grado di insaturazione della molecola
può essere variato ma occorre mantenere
sempre almeno un anello aromatico
Inibitorireversibilinoncovalen@
Ricognizionemolecolaredell’UperzinaA
PDB:1VOT
24
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
RicognizionemolecolaredellaGalantamina
PDB:1QTI
Inibitorireversibilinoncovalen@
SARdell’UperzinaAedellaGalantamina
H 2N
O
N
H
• la pos. 3 può essere clorurata con
vantaggi in termini di potenza
• la catena etilica posta in 9 può
essere derivatizzata
N
Uperzina A
• l’interazione con l’AChE si fonda sulla
lipofilia della molecola e su interazioni
di tipo VdW, sulla base del modello
PDB 1QTI non si possono ipotizzare
interazioni di diversa natura
HO
O
Galantamina
25
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
RicognizionemolecolaredelDonepezil
PDB:1EVE
Inibitorireversibilinoncovalen@
SARdelDonepezil
O
N
O
• i metossili presenti sulla
Donepezil O
porzione indanonica possono
essere sostituiti da due gruppi acetammidici o comunque elettronattrattori
• lo spaziatore metilenico posto tra la porzione indanonica e quella
piperidinica può essere sostituito da una catena etilica o propilica
• la porzione indanonica può essere sostituita con un benzoisossazolo
• la porzione benzilica può essere sostituita da una naftolica oppure
si può intervenire sul suo grado di insaturazione e/o introducendo
sostituenti alogeni
• modifiche a carico dell’anello piperidinico causano perdita di attività
26
05/07/16
Inibitorireversibilinoncovalen@
SintesidelDonepezil
OMe
OMe
N
H
N
+
OMe
OMe
O
O
O
H 2/Pd
OMe
N
OMe
O
Inibitorireversibilinoncovalen@
SintesidellaTacrinaesuianaloghi
O
C N
NH 2
TsOH
+
NH 2
()n
N
()n
NH 2
(CH 2)n
Br-(CH 2)n-Br
2
N
NH HN
N
()n
N
KOH / DMSO
()n
()n
27
