Inibitori AChE
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05/07/16 InibitoriAChE FunzioneeDistribuzione Esterasiaserinametabolizzasele8vamentel’AChinterrompendo las@molazionecolinergica. Tempodiidrolisidelsubstratoendogeno:150μS O AChE O + + N N+ O OHO AnalogiastruHuraleconBuChEedaltreesterasiplasma@che • SNC:Oligomerimonomericipos@sullamembranapost-sinap@ca colinergica • SNP:Monomeriassocia@alipidi/collagenealivellodellaplacca neuromuscolareodellaterminazionecolinerigica • Eritroci@ 1 05/07/16 Sistemanervosocentrale Sistemanervosoperiferico 2 05/07/16 InibitoriAChE Principaliimpieghiterapeu@ci • Ileoparali@co • Atoniadellavescicaurinaria • Glaucomaadangoloaperto • Miasteniagrave • Intossicazionedaatropina,feno@azione,an@depressivi (Fisos@gmina) • MorbodiAlzheimer(Donepezil,Galantamina,Rivas@gmina) StruHura3D 3 05/07/16 StruHura3D Sitoa8vo 4 05/07/16 Sitoa8vo Sitoa8vo 5 05/07/16 Residuicatali@cie/oaccessori Meccanismodicatalisi 6 05/07/16 Meccanismodicatalisi Meccanismodicatalisi 7 05/07/16 Meccanismodicatalisi Meccanismodicatalisi 8 05/07/16 Meccanismodicatalisi Meccanismodicatalisi 9 05/07/16 Meccanismodicatalisi Meccanismodicatalisi 10 05/07/16 Meccanismodicatalisi Meccanismodicatalisi 11 05/07/16 Meccanismodicatalisi Farmacodinamicadegliinibitori Inibitorireversibilinoncovalen@ Inibitoricovalen@reversibilienon 12 05/07/16 Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità BuChE AChE Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità AChE BuChE 13 05/07/16 Farmacodinamicadegliinibitori-sele8vità Asn68 Tyr72 AChE BuChE Comuni Gln119 Tyr124 Tyr337 Ala277 Trp286 Val288 Phe297 Ala328 Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici H N N O N O O N O H N O N+ Neostigmina N+ Piridostigmina Fisostigmina N O O NH O Rigastigmina 14 05/07/16 Inibitoriirreversibilicovalen@ Deriva@organofosforici S O S P O S COOEt COOEt Malathion O O P O Parathion O S P O O N+ Ecotiopato Attivazione metabolica O S COOEt P O O COOEt Malaoxon O F P O O P O O Sarin DFP Paraoxon O O F P O O O F P CN P O N O O Soman Tabun Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici–meccanismod’azione 15 05/07/16 Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici–meccanismod’azione Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici–meccanismod’azione 16 05/07/16 Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici–meccanismod’azione Inibitorireversibilicovalen@ Deriva@carbammici–meccanismod’azione 17 05/07/16 Inibitoriirreversibilicovalen@ Deriva@organofosforici–meccanismod’azione O Inibitoricovalen@ Tempodiria8vazionedell’enzima • Minore accessibilità dell’atomo che deve accettare l’attacco nucleofilo • Presenza di gruppi in grado di interagire con altri AA vicini stabilizzando la forma inattiva O 18 05/07/16 Inibitoriirreversibilicovalen@ Deriva@organofosforici–An@doto O Inibitoricovalen@ RelazioneStruHuraA8vità • Un atomo accettore di attacco nucleofilo • Sostituenti sull’accettore di attacco nucleofilo in grado di interagire con altri AA del sito catalitico allo scopo di orientare correttamente la molecola rispetto alla Ser catalitica e di stabilizzare il prodotto della reazione mediante interazioni non covalenti • Presenza in una porzione distale rispetto all’accettore di gruppi carichi (N+) o parzialmente carichi (δ+) • Caratteristiche “anfipatiche” 19 05/07/16 Inibitorireversibilicovalen@ SintesidellaFisos@gmina Br Br Me 2SO 4 EtO NHAc Na, Xilene Et 2SO 4 HO O EtO N ClCH2CN EtO N NH 2 EtO CN O CH 3I H N EtO Na/EtOH AlCl3 EtO N O Sep. racemo CH 3-N=C=O N N H N N O O N H 2/Pd N CH 3CH2ONa O HO O O N N AlCl3 Br N H O EtO EtO N N Inibitoriirreversibilicovalen@ SintesidellaSarin O P O O Cl Cl O O P O Cl NaF O P O F 20 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ N OH O N N+ O HO Edrofonio H 2N O N H Uperzina A N H O O Galantamina Donepezil N N NH 2 NH 2 Tacrina (CH 2)n N N H Derivati bis-Tacrinici O N NIK 297 N+ N+ Decametonio Inibitorireversibilinoncovalen@ Ricognizionemolecolaredell’Edrofonio PDB:2ACK 21 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ SARdell’Edrofonio • l’ossidrile e l’ammonio quaternario devono essere in pos. 1,3 • le uniche sostituzioni ammesse sull’anello aromatico riguardano le pos. 5 e 6 con gruppi apolari e poco ingombranti. OH N+ Edrofonio • l’inserimento di sostituenti in pos. 2 provoca perdita drammatica dell’attività • l’ossidrile può essere esterificato con acidi a catena breve. • l’azoto deve essere quaternario o al massimo terziario facilmente salificabile a pH fisiologico Inibitorireversibilinoncovalen@ RicognizionemolecolaredelDecametonio PDB:1ACL 22 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ SARdelDecametonio • entrambi gli atomi di azoto devo essere quaternari • la catena spaziatrice deve essere di 8-12 atomi di carbonio con ibridazione sp3 N+ N+ Decametonio • i sostituenti a livello dei gruppi ammonici devono essere poco ingombranti, il metile rappresenta l’optimum L’utilizzo del decametonio quale AChEi ha un significato puramente sperimentale Inibitorireversibilinoncovalen@ RicognizionemolecolaredellaTacrina PDB:1ACJ 23 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ SARdellaTacrinaedanaloghi • sia la porzione satura che quella aromatica possono recare alogeni quali sostituenti • gli atomi d’idrogeno dell’azoto anilinico possono essere sostituiti da gruppi metilici, sostituenti più ingombranti peggiorano l’attività N NH 2 Tacrina • il grado di insaturazione della molecola può essere variato ma occorre mantenere sempre almeno un anello aromatico Inibitorireversibilinoncovalen@ Ricognizionemolecolaredell’UperzinaA PDB:1VOT 24 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ RicognizionemolecolaredellaGalantamina PDB:1QTI Inibitorireversibilinoncovalen@ SARdell’UperzinaAedellaGalantamina H 2N O N H • la pos. 3 può essere clorurata con vantaggi in termini di potenza • la catena etilica posta in 9 può essere derivatizzata N Uperzina A • l’interazione con l’AChE si fonda sulla lipofilia della molecola e su interazioni di tipo VdW, sulla base del modello PDB 1QTI non si possono ipotizzare interazioni di diversa natura HO O Galantamina 25 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ RicognizionemolecolaredelDonepezil PDB:1EVE Inibitorireversibilinoncovalen@ SARdelDonepezil O N O • i metossili presenti sulla Donepezil O porzione indanonica possono essere sostituiti da due gruppi acetammidici o comunque elettronattrattori • lo spaziatore metilenico posto tra la porzione indanonica e quella piperidinica può essere sostituito da una catena etilica o propilica • la porzione indanonica può essere sostituita con un benzoisossazolo • la porzione benzilica può essere sostituita da una naftolica oppure si può intervenire sul suo grado di insaturazione e/o introducendo sostituenti alogeni • modifiche a carico dell’anello piperidinico causano perdita di attività 26 05/07/16 Inibitorireversibilinoncovalen@ SintesidelDonepezil OMe OMe N H N + OMe OMe O O O H 2/Pd OMe N OMe O Inibitorireversibilinoncovalen@ SintesidellaTacrinaesuianaloghi O C N NH 2 TsOH + NH 2 ()n N ()n NH 2 (CH 2)n Br-(CH 2)n-Br 2 N NH HN N ()n N KOH / DMSO ()n ()n 27
