Organogenesi e morfofunzione degli organi linfopoietici

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Malattie del sangue
prof Larocca
13/03/2007
Ore 14.00-17.00
Organogenesi e morfofunzione degli organi linfopoietici
La diagnosi istopatologia si effettua sul tessuto osteomidollare e linfonodale periferico.
La linfopoiesi ha esordio precoce in età embrionale a livello di strutture mesenchimali a ridosso
dell’aorta fetale, e a livello del nascente apparato gonado-mesonefrico in sede para-aortica, che
darà origine a gonadi, utero e apparato urinario. In questa strutura, prima ancora che nel sacco
vitellino si ha la presenza di cell linfoidi, Bcells sostanzialmente, in particolare cell B1, che nella vita
post natale rappresentano il 5-7% di tutte le cell B; esse B1 sono a lunga vita, ricircolano, si
trovano nelle sierose e nei tess linfatici periferici, soprattutto nella zona marginale di milza e
linfnodi; esse sono in grado di dare una risp anticorpale Tindipendente, dunque una risp
anticorpale che non necessita la presentazione dell’ Ag. Questi B1 in risp a stimoli Ag diretti, e
dopo essersi differenziate in plasmacellule, producono soprattutto Ig M. Questi B1 geneticamente
parlando sono i più antichi, e danno alla specie una programmazione di risp Ag specie specifica, in
risp a stimoli polisaccaridici di Ag batterici( staphilococco, strepto e enterococchi) e virali(grandi
virus a DNA). La risposta da parte di queste cell B1 è dunque immediata. La popolazione
linfocitaria B2, che è quella maggiormente rappresentata nella vita post natale, deriva da cell
precorritrici staminali diverse da quelle per le cell B1, e che effettuano la loro maturazione a livello
del sacco vitellino, e nel fegato, durante la vita fetale, per poi migrare nel midollo osseo dove
avviene la loro maturazione nel corso della vita adulta. Dalle cell Bnaive avviene dunque la
produzione di cell B1 importanti per una risp Ag innata ed immediata e non T mediata, e cell B2
che invece si occupano della risposta immune acquisita T mediata. Le cell B2 contribuiscono alla
maturazione e alla formazione di organi linfatici periferici, e la produzione della popolazione
cellulare plasmatica, prevede l’intervento di fattori di trascrizione indotti in modo specifico nelle
cell staminali pluripotenti. Il fattore di trascrizione IKAROS è determinante nella cell staminale, che
può differenziarsi nelle linee linfoide,mieloide,eritrocitaria,monocitaria,e piastrinica,poiché induce
la comparsa del recettore per l’ IL7, e degli iniziali Ag di superficie quali: B220, cKIT e SCA1, che
indirizzano la cell staminale verso la differenziazione linfocitaria , che produrrà:
1. Linfociti NK, per cooperazione di un altro fattore di trascrizione che è Id2
2. Cell B e T a livello linfonodale, anche tramite l’intervento di citochine dette TRANCE (simili
al TNF ed intervengono nel sistema di attivazione del TNF), e a livello delle placche di peyer
intestinali, anche tramite all’intervento del recettore orfano del retinoide gamma. Le
placche di peyer sono molto sviluppate nei volatili e nell’uomo soprattutto a livello
dell’appendice vermifome.
La differenziazione delle cell linfopoietiche, segue uno schema ripetitivo che comincia durante
lo sviluppo fetale e continua nella vita post natale. La maturazione dei linfociti avviene grazie
alla espressione da parte di essi della linfotossina(indotta dalla IL7 che si lega al suo specifico
recettore di membrana) e delle integrine, la cui espressione è indotta grazie alle chemochine
prodotte dalle cellule stromali, il cui contributo è dunque fondamentale per la linfopoiesi. In
base al tipo di citochina espressa la cell linfatica si sviluppa in tess linfatico piuttosto che in un
altro. La cell linfatica è indirizzata grazie alle chemochine alle cel stromali alle quali si aggancia
e poi grazie ad una cascata di segnali intra cellulari si avrà la differenziazione delle cell
immature in cell linfatiche mature. La cascata di eventi che regola l’emopoiesi spiega l’esatta
compartimentalizzazione di esse nei vari organi e apparati nel corso della vita adulta, e per i
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quali hanno uno spiccato tropismo grazie anche alle integrine di membrana che esprimono. La
differenziazione e la compartimentalizzazione delle cell linfoidi avviene anche grzie al NF-KB
ed ai regolatori in senso inibitorio del NF-KB :NIK e IKK-alfa che contribuiscono alla attivazione
della cascata di segnali all’interno della cellula linfatica per la sua maturazione e
compartimentalizzazione. A livello delle placche di peyer intervengono in modo determinante
l’IL7 e il recettore per l’IL7, e assieme alla linfotossina alfa che agisce sul circuito del NF-KB e
dei suoi inibitori, si ha l’amplificazione e l’attivazione delle componenti stromali e linfocitarie.
Nel tessuto linfide associato alla mucosa nasale, NALT, i meccanismi che si realizzavano a
livello delle placche, GALT, non sono più validi, ed essi non sono ancora ben conosciuti. Il NALT
si forma tardivamente e la sua formazione si ha per stimoli Ag da parte della respirazione e
del cibo ingerito, dunque il suo sviluppo è post natale mentre quello del GALT è già completo
alla nascita. La bussola per le cell linfatiche che ricircolano in tutto l’organismo è
rappresentata dal gradiente delle chemochine, che inducono l’espressione da parte delle cell
linfatiche di gambe INTEGRINE che ne consentono la migrazione nei diversi tessuti linfatici per
i quali hanno uno specifico tropismo. Il fattore NOTCH ed il suo ligando sono fondamentali per
la differenziazione delle cell T nel timo. Il timo è un organo epiteliale che deriva dalla
migrazione di 2 tasche branchiali nel mediastino, è costituito da cell epiteliali dentro cui man
mano si accumulano i precursori linfoidi che vengono richiamati e che completano la loro
maturazione e vengono selezionati a livello timico. L’espressione superficiale da parte di
queste cellule linfoidi di 3 A1 consente loro di migrare nel timo, e l’azione contemporanea di
NOTCH e NOTCH L e di altre chemochine consente la proliferazione e la differenziazione delle
Tcell che migrano dalla zona sottocapsulare verso la parte centrale del timo dove si
accumulano, I timociti corticali sono più dell’80% di tutti i linf T e migrano nella zona
midollare da cui fuorisce una piccola parte di cell mature. Ciascuna parte del timo è dotata di
strutture epiteliali e macrofagiche che determinano la compartimentalizzazione dei linfociti al
loro interno. All’int del timo troviamo la cell T DN immatura che viene distinta in diverse
sottospecie sulla base del diverso bisogno che hanno del fattore NOTCH e NOTCH L, per la
progressione e la differenziazione e la proliferazione legata al arrangiamento del TCR che
segue una dinamica predefinita, arrangiando inizialmente le catene gamma e teta e poi con
formazione di gamma-teta TCR, e poi riarrangiando la catena beta. Questo produce una
precoce selezione delle T cell DN, poiché se il TCR gamma-delta è valido allora queste cell non
essendoci il segnale NOTCH sono esportate alla periferia, se il TCR gamma-delta non è
funzionale allora si realizzerà una selezione a livello del pre-TCR con catena beta e pseudo alfa
riarrangiate, e in tal caso sarà fondamentale l’intervento del fattore NOTCH per l’induzione di
una successiva ondata di differenziazione, di tipo alfa-beta,all’interno della corticale timica per
i timociti che sono questa volta DP, e dopo una stretta selezione mediata dal TCRalfa-beta si
avranno i linfciti maturi SP: CD4 o CD8. L’azione combinata dello stimolo Ag(per l presenza a
livello timico di macrofagi presentanti l’Ag) sul pre-TCR e delle chemochine e del fattore
NOTCH e NOTCH L presente nel parenchima timico,selezionano le cell che possono espandersi
e diventare timociti corticali. Le cellule T gamma delta che poi si attivano alla periferia non
hanno bisogno del segn NOTCH per attivarsi. La migrazione delle cellule gamma delta nei vari
siti è determinata dall’espressione superficiale di alcune sequenze specifiche delle regioni
variabili del TCR gamma delta: quelli destinati alla cute esprimono selettivamente Vgamma5 e
Vdelta1, quelli per le mucose dei genitali Vgamma6 e Vdelta1, quelli per l’intestino Vgamma7
e Vdelta4, quelli destinati ai linfonodi esprimono Vgamma1 e Vdelta4.
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A livello intestinale e soprattutto nel duodeno dove svolgono una funzione regolatoria
troviamo una piccola popolazione di cell T alfa-beta DN.
Anche per i linf B abbiamo un processo di riarrangiamento che riguarda le regioni variabili
delle catene pesanti delle Ig ed in tal caso avremo il riarrangiamento del segmento VDJ, che si
lega ad una pseudo catena leggera dando origine ad un preBCR, che è fondamentale per
stimoli successivi che passano attraverso questo pre BCR. Mentre per i T la selezione dipende
da un epitelio timico che esprime MHC I ed MHC II, per i B la selezione dipende da Ag solubili
presenti all’interno del midollo,dove avviene la maturazione dei B. In una catena pesante ci
sono circa 60 reg V che possono combinare con 20 reg D che possono combinare con un 30
reg J, dando origine a molteplici combinazioni Ag della Ig. Inoltre durante la realizzazione di
questo riarrangiamento si vengono a creare modificazioni della sequenza genica che
aumentano ulteriormente la variabilità Ag della Ig. La realizzazione del riarrangiamento dei
geni per le Ig dipende da endonucleasi specifiche RAG 1 e 2 che riconoscono sequ
palindromiche all’inizio di ciascuna regione variabile. Quando abbiamo la differenziazione
delle cell B e T, allora notiamo un aumento del livello di queste endonucleasi. Nelle fasi
successive interverranno poi delle ligasi. Un altro enzima che interviene in questo processo ed
i cui livelli aumentano è la terminal desossiribosio transferasi, TdT, che cambiando alcune basi
delle regioni variabili introduce ulteriori cambiamenti che provvedono ad aumentare
ulteriormente la variabilità Ag della Ig. La TdT, è infatti un marker delle B e T immature
blastoleucemiche, quindi è un marker della LLA con cell T,o B, ed è anche marker del linfoma
linfoblasto T.
Deficit RAG 1 e 2 , e IL7 R, e JACK 3(legato a recettori per fattori di crescita),deficit dunque di
qualsiasi cosa avvenga prima della formazione del preTCR, allora S di DiGeorge,immuno deficit
completo delle cell B e T,e assenza completa del timo.
Nelle fasi successive della maturazione delle cell T, è imprtante il TCR, e in tal caso alterazioni
a carico maturazione delle cell B e T,possono essere dovute ad alterazione delle molecole
MHC I per i CD8, e MHC II per i CD4.
Alcune alterazioni trasmesse ereditariamente portano ad iperreattività del sist immune.
Mutazione del gene FOX P3, trasmessa dalla madre, a penetranza variabile, essendo un
cofattore importante delle cell T regolatorie del SI, allora una sua alterazione potrebbe
portare ad una risp immune deficitaria in seguito ad infezioni oppure ad una risp immune
esagerata.
Mutazione del gene AIPEX,(X-linked e trasmessa dalla madre),(a penetranza variabile),
comporta endocrinopatie per iperreattività del SI.
Mutazioni a carico del FAS(CD95)sulle cell T e del FAS L e delle caspasi, portano a resistenza
all’apoptosi da parte delle cell T, che sono dunque iperreattive, e si ha lo sviluppo di AR e di
altre m AI quali connetivopatie; questa condizione clinica va sotto il nome di S.
Linfoproliferativa autoimmune
: ALPs, e predispone il pz allo sviluppo di linfomi a cell B per la eccessiva stimolazione da
parte delle cell T.
Malattia XLP, caratterizzata da mutazione X-linked di SAP, che è un cofattore per l’attivazione
delle cell T, che in tal modo non vengono molto attivate, e quindi si ha una inibizione della risp
T mediata, che compare precocemente, e si hanno infezioni recidivanti.
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Mutazioni per fattori fondamentali per lo sviluppo del BCR tra cui RAG 1 e 2, JACK 3,IL7R,
portano ad agammaglobulinemia non x-linked, autosomica recessiva, con sole Ig m come Ig, e
alla S di DI George,.
Mutazioni del fattore BLINK, che è specifico per le cell B,porta ad una agammaglobulinemia Xlinked, con assenza di cell B mature e di Ig. In tal caso però resta sempre la cell B1 che ha
meccanismi diversi di sviluppo.
Queste sono patologie risolvibili con un trapianto di midollo osseo compatibile,poiché si
introducono cell staminali che non hanno la mutazione e si ha la produzione di cell B mature.
Di solito a livello intestinale troviamo le Ig di tipo A, a livello polmonare le Ig D, a livello dei
linfonodi periferici le IgG e in caso di deficit dei meccanismi intracellulari delle cellule B che
controllano lo switch isotipico ( interazioni CD40-CD40L)allora si avrà una sindrome da iperIgM e
deficit immunologici in quanto le cell B non sono in grado di produrre altri tipi di IG.
Possiamo avere anche immunodeficit di una singola Ig, ad esempio la mutazione del fattore icos,
importante per la differenziazione delle plasmacellule: in tal caso parliamo di immunodeficit
comuni-variabili primario.
Il legame tra CD40 e CD40L induce l’attivazione di un’aminodeaminasi (ADA,citochino inducibile)
che deamina la citosina in uracile e UNG stacca l’uracile si viene a creare un break nella doppia
elica del DNA,dunque escissione di DNA che viene ricomposto grazie all’affinità tra VDJ, e grazie al
gruppo delle proteine HIGM le quali distaccano il pezzo di catena pesante IgM e riattaccano la
catena pesante relatica alle IgG, IgA, IGE e IgD, a seconda del tipo di risposta che si vuole ottenere.
La mutazione dell’ADA e delle HIGM è alla base della sindrome da iperIgM. A livello del centro
germinativo avviene il fenomeno dello switch isotipico e della permutazione somatica che è ad
esclusivo appannaggio delle Bcell e che ha meccanismi simili a quelli dello switch isotipico.
L’ipermutazione avviene a livello delle porzioni ipervariabili delle regioni variabili delle catene Ig, e
questo fenomeno ne determina la diversa specificità Ag di ciascuna Ig.
MORFOFUNZIONE : LINFONODO
I Linfonodi possono essere superficiali o profondi, sono costituiti da una capsula, da seni
sottocapsulari e da seni midollari che poi percorrono i linfonodi per poi convergere a livello dell’ilo
del linfonodo dove convergono i linfatici afferenti e di qui fuoriesce la linfa attraverso il linfatico
efferente.
Il linfonodo è dotato di una zona B dipendente dotata di linfociti B, che è il follicolo linfatico
primario o secondario e cioè dotato di centro germinativo; ed una zona T dipendente detta area
paracorticale che è dotata di linf T, è interfollicolare ed è caratterizzata anche da venule ad
endotelio alto( HEV). La funzione del lnfonodo è quella di drenare la linfa e di prendere
informazioni dagli organi periferici drenati. Le HEV sono dunque in contatto con le cellule T, le
quali ricircolano dal linfnodo alla periferia e viceversa. Durante la flogosi di un tessuto si ha
l’attivazione di alcune citochine CCL2 che richiamano in sede i macrofagi derivanti dal linfonodo
drenante, ed in tal modo essi per diapedesi fuoriescono dal sistema vasale e vanno nei tessuti
colpiti dal processo infiammatorio, dove pescano l’Ag per poi riportarlo ai linfonodi nei quali
migrano grazie all’espressione di integrine di membrana indotte dalle chemochine, attraverso le
venule ad endotelio alto in corrispondenza delle zone T del linfonodo per presentarlo ai linfociti T
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per attivare una risposta immune. Le cellule T attivate migrano, richiamate dalle chemochine nella
zona B del linfonodo dove c’è il follicolo primario dove c’è un mucchio di cell B naive che non
hanno mai visto l’Ag e che esprimono in superficie solo Ig di tipo M e D, e che all’incontro con l’Ag
specifico si attivano e diventano delle cell che proliferano e vanno a costituire il centro
germinativo, e che subiranno lo switch isotipico, con la produzione di Ig di tipo diverso, dopo
essersi differenziate in plasmacellule, ed a livello del centro germinativo subiranno anche il
fenomeno dell’ipermutazione somatica e l’editing del recettore BCR, di specificità sempre
maggiore per l’Ag. Il centro germinativo è costituito da una zona più scura con cell attive
proliferanti che realizzano lo switch isotipico, e da una zona chiara con cell centrocitiche più grosse
che replicano di meno e muoiono di più per il fenomeno dell’ipermutazione somatica che non
sempre va a buon fine; associati a questa zona chiara ci sono dei linfociti a corona che quasi
emergono dalla zona chiara e che sono l’esito del processo svolto a livello del centro germinativo. I
centri germinativi sono inoltre ricchi di cell dal corpo tingibile,i macrofagi, che catturano ed
eliminano i detriti di cell apoptotiche il cui riarrangiamento non è andato a buon fine. La polarità
maturativa del C G separa le porzioni proliferative diverse. Le cell T nel C G contribuiscono alla
differenziazione e allo switch isotipico producendo il CD40 L. Un centro germinativo patologico ha
un tappeto di cell neoplastiche, non ha cell T, né corpi tingibili. E’ stato calcolato che a partire da
3 linf B proliferanti nel centro germinativo si possono formare circa 150000 cell B che hanno un
ciclo cell che ha la durata media di 6 ore. Questa stessa durata di replicazione cellulere la
ritroviamo nel Linfoma di Burkitt, che è un NH, e che coinvolge le cell B del centro germinativo,
questo è uno dei linfomi a più alto tasso di proliferazione difatti i tempi di replicazione sono
altissimi(più del 90% delle cellule sono in proliferazione) ed in poco tempo si forma una massa di
notevoli dimensioni. Quando si nota un linfonodo ingrossato spesso si sospetta un linfoma ed
invece fortunatamente il più delle volte è una linfadenite che è la causa più frequente di
tumefazione linfonodale. L’ attivazione del tessuto linfonodale può riconoscere una causa specifica
o può essere idiopatica.
Abbiamo diversi tipi e pattern diversi di linfadeniti:
Linfoadeniti a pattern follicolare :
Si ha una iperplasia dei follicoli linfonodali con un aumento di volume e grossi centri germinativi( frequenti
nei bambini che si presenta pallido, con mal di gola, linfadenopatia latero-cervicale e sottomentoiera); le
cause di solito sono multifattoriali e spesso dovute ad infezioni batteriche e virali ripetute. In tali casi
l’approfondimento diagnostico si fa con la biopsia. Nel pattern follicolare i follicoli linfatici comprimono e
rimpiazzano la zona T, mentre nel pattern interfollicolare le zone T comprimono e rimpiazzano le aree
follicolari B.
Di queste linfadeniti fanno parte:
 LINFOPATIA HIV RELATA : la fase di inizio della patologia da HIV si verifica quando il virus ha
fatto fuori molte cell CD4 e quindi non si ha più il controllo della risposta B e si ha una
iperplasia florida follicolare. Il deficit se non corretto evolve in senso evolutivo e si a il burn
out del linfonodo.
 MALATTIE AUTOIMMUNI QUALI AR, LES
 IPERPLASIA FOLLICOLARE : centri germinativi ampi ed irregolari, quasi sembrano fusi e si fa
una diagnosi differenziale con il linfoma follicolare.
 MALATTIA DI CASTELMAN : è una patologia complessa non rarissima caratterizzata
principalmente da due forme: -castelman angiosclerotico- con C G atresico e sclerosi della
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parete vasale. Aspetto a bulbo di cipolla del CG per iperplasia delle cell dentritico follicolari
che sono strutt portanti del CG e quando diventano iperplastiche soffocano il CG. La causa
dell’iperplasia non è nota però si tratta di una forma uni centrica in cui la massa linfonodale
arriva anche a 5-6 cm di volume e la ritroviamo di solito a livello del mediastino o del
mesentere. Le tumefazioni a livello del medistino simulano una s. mediastinica poiché
danno compressione delle strutture ivi comprese ed il tutto potrebbe simulare un timoma
o un linfoma; questa è una patologia autolimitante che si limita una volta tolta la massa.
L’analisi bioptica evidenzia una policlonalità della componente cell B e T, ed una patologia
reattiva per una iperplasia dele cell dentritico follicolari. –castelman multicentrico plasma
cellulare- che rientra nelle sindr da IL6 ed è stato collegato recentemente ad HHV8, virus
del sarcoma di kaposi, che ha nel genoma una sequ genica che codifica per IL6 che attiva la
proliferazione delle cell dentritiche follicolari e attiva la differenziazione in plasmacellule da
parte delle cell B, il tutto porta come conseguenza all’iperplasia delle cell follicolari
dentritiche che accumulano materiale proteico fibrillare e con ematoss e eosina si
evidenziano plasmacell nei cordoni midollari, che sno policlonali e presentano sia catene K
che lambda, e dunque si ha una linfoadenopatia disreattiva e non linfomatosa a seguito
dell’infezione da HHV8. Questa è una forma sintomatica ed linfonodi sono voluminosi, e li
ritroviamo a livello dell’addome, ascellari e mediastinici. Abbiamo una iperplasia più
marcata da parte delle cell follicolari dentritiche, e la sintomatologia è simile a quella
presente nella patologia linfomatosa, con linfadenopatia febbre e calo del peso corporeo.
Rischi : rara forma di trasformazione neoplastica sarcomatosa delle cell dentritico
follicolari, nel castelman multicentrico; linfoma a cell B per una stimolazione cronica da
parte dell’HHV8.
Terapia sintomatologica con anticorpi nei confronti della IL6 per il blocco dello stimolo, o
con ciclofosfamide che è un chemostatico per i pz più sintomatici.
 LINFOADENITE CON TRASFORMAZIONE PROGRESSIVA DEL CENTRO GERMINATIVO:
è una malattia disreattiva con possibile insorgenza del linfoma di hodjkin.
LINFOADENITI A PATTERN SINUSALE :
Si ha dilatazione dei seni midollari e sottocapsulari.
 ISTIOCITOSI DEI SENI: abbiamo un accumulo di istiociti nei seni che appaiono
dilatati.
 MALATTIA DI DORFMAN ROSAI: si tratta di una dilatazione abnorme dei senicon
aumento di volume dei linfonodi e presenza di molte cell istioidi che mangiano
linfociti, plasmacellule, e granulociti. Queste cell istioidi oltre al loro marker
caratteristico, hanno anche come marker la mieloperossidasi, che è propria dei
granulociti. Questa patologia la ritroviamo anche in sede extranodale, a livello dela
cute e delle altre ghiandole, dando connetivopatie, e le cause non sono note del
tutto.
 MALATTIA DI WHIPPLE: i seni linfonodali vengono tappati dagli istiociti che
accumulano al loro interno materiale non fagocitato, allora si ha a livello
dell’apparato digerente una linfostasi, e quindi malassorbimento.
 ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS
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 S. EMOFAGOCITICA
 SARCOMA DI KAPOSI(HHV8)
 TRASFORMAZIONE VASCOLARE DEI SENI.
Queste ultime sono comunque delle condizioni poco frequenti.
LINFOADENITI A PATTERN DIFFUSO:
 MONONUCLEOSI INFETTIVA : nella zona paracorticale si ha una proliferazione di blasti con
nucleolo prominente, esse sono cellule trasformate dal virus simili alle cell di RS del LH.
Questo tipo di linfadenite può dunque essere confusa con una patologia linfomatosa.
 LINFADENITE POST VACCINALE : sono presenti molti eosinofili, plasmacellule e cell simili a
quelle di RS. Può essere confusa con il LH a cellularità mista.
 REAZIONE DI IPERSENSIBILIA’ A FARMACI : soprattutto farmaci antiepidermici quali la
fenilidantoina. Si hanno granulociti eosinofili e cell simili a quelle di RS.
LINFOADENITI A PATTERN MISTO:
Coesiste iperplasia follicolare del pattern diffuso epattern dominato dall’attivazione
istiomacrofagica.
 LINFOADENITE TOXOPLASMICA : spesso conseguente all’ ingestione di carne di fast food, è
una iperplasia nodulare delle cell B monocito idi, con formazione di microgranulomi. E’ freq
e spesso asintomatica e la sierologia si positivizza tardivamente. Se sintomatica osserviamo
febbricola serale e linfoadenopatie delle stazioni superficiali ascellare retronucale e laterocervicale.
 LINFOADENITE DERMATOPATICA :a livello dei linfonodi che drenano aree con eczema e con
patologie dermato-prurigginose; si ha migrazione e accumulo delle cell di langherans nel
linfonodo, a formare noduli con pigmento melanico.
 LINFOADENITE GRANULOMATOSA NON NECROTIZZANTE: sarcoidosi con granulomi cn cell
giganti tipiche. Si ha una infoadenite linfonodi mediastinici e si hanno anche lesioni
polmonari e tendenza alla sclerosi. I linfonodi aumentati di volume simulano una patologia
linfomatosa.
 LINFOADENITE GRANULOMATOSA NECROTIZZANTE CASEOSA : forma TBC con necrosi
ipocell compatta e caseosa, a livello dei linfonodi ilari che drenano i focolai primari di TBC a
livello polmonare. Quando abbiamo l’interessamento da parte del micobatterio dei
linfonodi latero cervicali, con aderenze alla cute e la formazione di tragitti fistolosi
percutanei, allora parliamo di scrofala. La TBC è riemersa negli ultimi anni per la diffusione
dell’HIV e per l’immigrazione in italia di gente proveniente dai paesi del III mondo che
hanno un sistema sanitario nazionale collassato, e in tal caso di slito la sede di
interessamento primario è a livello linfonodale.
 LINFOADENITE GRANULOMATOSA NECROTIZZANTE ASCESSUALE: si ha in tal caso una
necrosi liquida purulenta con molto PMN e cell istioidi. Vengono colpiti soprattutto i
linfonodi mesenterici, spesso a causa di una infezione batteria da yersinia pseudo TBC con
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coinvolgimento soprattutto dei linfonodi mesenterici e simulazione di un’appendicite
acuta. I linfonodi tumefatti appaiono necrotici al taglio( necrosi ascessuale).
 LINFOADENITE DA FARMACI: FENILETANTOINA. Con un quadro caratterizzato da eosinofili
e cell di RS che simula un quadro di LH a cellularità mista.
 LES
 KIKUCHI: linfadenite necrotizzante linfoistiocitaria, che si osserva nei giovani adulti ed è
stata diagnosticata in giappone per la prima volta. E’ una forma autolimitante ed interessa
per la prima volta i linfonodi sovraclaveari superficiali, e latero cervicali; i linfonodi
risultano tumefatti e non rispondono alla tp con Ab. Abbiamo una necrosi con vallo
istiocitario.
MALT: Sistema che controlla gli Ag all’interno del lume dell’app GI e RESPIRATORIO. Il sist
linfatico in tal caso è organizzato con 2 modalità:
 PLACCHE DI PEYER : la trasmissione degli stimoli Ag si trasmette attraverso le cell M, alla
porzione sottostante con istiociti che poi realizzano il trasporto alle cell B e T dei follicoli
linfatici del MALT.
 A livello dei vili del duodeno e del digiuno abbiamo le cell T gamma delta,intraepiteliali, cn
cell T regolatorie associate.
 Ultima stazione che viene ad essere interessata è quella dei linfonodi mesenterici, dove in
ultimo pervengono gli stimoli antigenici.
In tal caso la modalità di attivazione del sist immune è immediata: Ag luminale viene captato dalle
cel M e dalle cell T intraepiteliali ed attiva le cell dentritico reticolari della sottomucosa, e questa
attivazione è alla base dell’attivazione dele cell T regolatorie delle placche di peyer e si ha dunque
la formazione dei follicoli nella sottomucosa e la migrazione delle cell dentritico reticolari a livello
dei linfonodi mesenterici dove si reralizza la formazione dei follicoli secondari con CG, ed in tal
caso la differenziazione dei linf B in plasmacell porta alla produzione di Ig A, che dimerizzano e
sono più facilmente secrete nel lume intestinale con il muco. A tale livello fondamentale è il
discorso sulla tolleranza che se persa, è causa dell’insorgenza delle IBD .
Il NALT che è una parte del MALT, chiude l’accesso al rinofaringe e comprende tonsille palatine,
linguali, laringee e adenoidi. In tal caso l’epitelio pavimentoso pluristratificato che lo riveste è
caratteristico in quanto presenta una reticolazione: è dunque pieno di linfociti ed è percorso da
vasi. Il linfocita è in contatto con l’Ag presentatogli dal macrofago e si realizza la solita attivazione
come avviene a livello del MALT.
MILZA :
E’ una struttura che intercetta ed elimina in modo rapido ed efficace gli Ag che ci sono in circolo e
la cui eventuale e persistente presenza potrebbe essere causa di grave compromissione delle
funzioni primarie del’organismo. Il sangue arriva alla milza tramite l’arteria splenica, e poi giunge a
livello delle arteriole terminali penicillati che si aprono nei sinusoidi splenici e poi nella polpa rossa.
Il circolo è maggiormente rapido nel caso in cui l’arteriola terminale è dilatata, ed in tal caso non si
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ha il passaggio del sangue a livello della spugna della polpa rossa, e dunque un meccanismo di
filtrazione del plasma meno efficace. Attività della milza
 PITTING: ripulisce i reticolociti presenti nel sangue dei residui nucleari che possiedono;
 REGOLAZIONE DELLA QUOTA DELLE DIVERSE CELL PLASMATICHE A LIVELLO DEL PLASMA;
 ORGANO LINFOPOIETICO.
La polpa bianca della milza è una zona B dipendente, dunque possiede follicoli linfatici e si ritrova a
ridosso dell’arteriola penicillare. La zona T della milza si ritrova in zona paratrabecolare.
Tra zona B e T, c’è un’area marginale che è meno sviluppata nell’uomo rispetto ad altri animali, e
svolge un’attività legata alle cellule istiomacrofagiche specializzate, con dei recettori di superficie
SIGN R 1+, MARCO +, che legano e riconoscono in modo selettivo, micobatteri e gram negativi
ricchi in sialati, come yersinia pseudo TBC. Le cel macrofagiche(SIGLEC 1+) ivi presenti hanno
anche specificità nel sottrarre metalli indispensabili per la proliferazione di batteri quali
enterococchi, bacillo del tifo, e paratifo, e vengono riconosciuti e fagocitati per mezzo di recettori
quali SIGLEC 1. Le cel B della zona marginale, possono essere attivate dalla presentazione del’Ag
da parte delle cell macrofagi che in modo T indipendente, e dare dunque una risp immediata, con
produzione di Ig M in tal caso, by passando dunque il CG. Le cell B a livello splenico possono anche
essere attivate dai macrofagi nel modo classico, e si ha la formazione del CG, e la produzione da
parte delle plasmacel differenziatesi delle Ig G( II fase della risposta). Senza milza si vive, però con
un aumento della percentuale dei reticolociti plasmatici, e cosa più importante è che viene meno
la rapida risposta splenica alla presenza di Ag in circolo, e quindi il pz è a maggiore rischio di sepsi,
quindi un eventuale intervento odontoiatrico, va preceduto e seguito da una importante
copertura con antibiotici.
Ida
I saluti sono rimandati alla prossima sbobinatura.
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