Sinossi dello Studio

IGR2010/1715 (FIRSTMAPPP)
Versione # 1.0, 09 maggio 2013
EudraCT no: 2010-024621-20
ISTITUTO
ONCOLOGICO
VENETO
IRCCS
Primo Studio Internazionale Randomizzato su Feocromocitoma e
Paraganglioma Maligno Progressivo
First International Randomized Study in Malignant Progressive
Pheochromocytoma and Paraganglioma.
Codice Protocollo: IGR2010/1715
EudraCT no: 2010-024621-20
VERSIONE # 1.0, 09 maggio 2013
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Versione # 1.0, 09 maggio 2013
EudraCT no: 2010-024621-20
RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO
Titolo
Primo Studio Internazionale Randomizzato
Paraganglioma Maligno Progressivo
First International Randomized Study
Pheochromocytoma and Paraganglioma.
in
su
Feocromocitoma
Malignant
e
Progressive
Sponsor
Institut Gustave Roussy - 114, rue Edouard Vaillant - 94805 Villejuif - FRANCE
Sperimentatore
principale
Prof. Giuseppe Opocher (Unità per i Tumori Ereditari
Oncologica – Istituto Oncologico Veneto – IOV-IRCCS)
Background
I feocromocitomi e paragangliomi (PPGLs) derivano rispettivamente dalle
cellule cromaffini del midollo surrenale (da 80 a 90%) e paragangli del sistema
nervoso simpatico o parasimpatico. Questi tumori appartengono alla grande
famiglia dei tumori neuroendocrini.
e Endocrinologia
La prevalenza di PPGLs è stimata tra 1:6,500 e 1:2,500. I PPGLs maligni sono
definiti dalla presenza di metastasi in siti in cui le cellule cromaffini
normalmente sono assenti (cioè, fegato, polmoni, ossa, linfonodi). Tra PPGLs, i
tumori maligni hanno una frequenza di circa il 14% (1:65,000 a 1: 25.000), ma
sono più frequenti nei pazienti con mutazioni SDHB o coloro che presentano
grandi tumori primari in particolare in sedi extra-surrenali, in tali casi, la
frequenza di malignità può raggiungere 50% o più.
I PPGLs sono caratterizzati dalla produzione di catecolamine, di solito associati
a ipertensione ed altri segni e sintomi di eccesso di catecolamine circolanti. Le
catecolamine sono secrete in quantità variabili e le miscele di dopamina,
noradrenalina e adrenalina portano a segni e sintomi estremamente
eterogenei (ipertensione, sudorazione, mal di testa, palpitazioni, stipsi) e
complicazioni se non controllate (cardiomiopatia, diabete,
Oltre il 30% o più dei PPGLs derivano da mutazioni della linea germinale di
nove geni di suscettibilità identificati fino ad oggi ( gene NF1, gene VHL, gene
RET, mutazioni a carico del complesso della SDH, …). Tra queste mutazioni,
quelle che interessano il gene NF1 (neurofibromatosi di tipo 1), il gene VHL
(von Hippel-Lindau) e il gene RET (REarranged during Transfection) in neoplasia
endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) sono le cause più consolidate di PPGLs
ereditarie. Le mutazioni che interessano le subunità B e D della succinato
deidrogenasi (SDHB SDHD) rappresentano due ulteriori importanti cause
ereditarie di produzione di catecolamine in PPGLs, mentre mutazioni del gene
SDHC portano principalmente a paragangliomi della testa e del collo. Più
recentemente le mutazioni dei geni che codificano per la SDHAF2, TMEM 127,
MAX e SDH subunità A (SDHA) sono stati identificate come le altre cause di
PPGLs ereditarie. L'associazione di mutazioni germinali SDHB con malignità è
ben stabilita. L'elevata prevalenza delle mutazioni SDHB in PPGLs maligne (va
dal 30 al 50%) giustifica screening per la mutazione in tutti i pazienti con
metastasi PPGL legate.
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La diagnosi di PPGL maligno non può essere determinata da analisi
istopatologiche, ma richiede la prova di diffusione metastatica dove le cellule
cromaffini sono normalmente assenti. I siti usuali di interessamento
metastatico sono i linfonodi (70%), fegato (46%), polmoni (30%) e le vertebre
(69%).
Poiché la malignità non può essere determinata da analisi istopatologica di un
tumore primario resecato, la diagnosi di malattia metastatica è solitamente
costituita da evidenze morfologiche o morfofunzionali. Esami TC hanno una
elevata sensibilità (circa il 90%) per la rilevazione di tumori primitivi e lesioni
metastatiche sopra 1cm in diametro. La ipervascolarizzazione del tumore
primitivo e delle metastasi provocano un aumento di intensità radiologica
omogeneo ed intenso dopo somministrazione endovenosa di mezzo di
contrasto. In alcuni pazienti la RMN può essere più informativa.
Le lesioni metastatiche dovrebbero essere identificate utilizzando sia metodi
convenzionali (TC/RMN) sia approcci di imaging funzionale (scintigrafia MIBG,
scintigrafia SRS, e PET che utilizzi vari ligandi). Tra questi approcci, scintigrafia
MIBG e FDG PET sono quelli maggiormente disponibili e quindi i più adatti per
essere utilizzati di routine.
In pazienti con malattia dignosticata come maligna, l’imaging convenzionale
viene considerata lo standard per il monitoraggio del tumore e la valutazione
della risposta terapeutica è eseguita ad intervalli da 3 fino a 12 mesi a seconda
dell'aggressività del tumore e dei livelli dei marcatori biologici. A causa della
notevole eterogeneità nella storia naturale delle patologie PPGLs maligne, la
dimostrazione di progressione di malattia è un prerequisito per l'avvio di
interventi medici in pazienti asintomatici.
La scintigrafia con MIBG offre una specificità diagnostica superiore a FDG-PET
mentre quest’ultima modalità di imaging fornisce la sensibilità diagnostica
maggiore, in particolare per l'individuazione di lesioni metastatiche
indifferenziate nei pazienti con mutazioni SDHB.
La prognosi dei PPGLs maligni dipende dallo stato della mutazione SDHB: la
sopravvivenza media è di 42 mesi nei pazienti positivi per la mutazione, 244
mesi per i negativi. Anche questo aspetto sottolinea la vasta eterogeneità della
storia naturale di questi tumori. Di conseguenza saranno arruolati in questo
studio soltanto i pazienti con tumori aggressivi definiti da malattia progressiva
in base a criteri RECIST durante i precedenti 18 mesi.
Il trattamento dei PPGLs maligni ha due obiettivi principali: 1. controllo dei
sintomi ormonali e 2. sollievo dei sintomi e degli oneri legati al tumore. Il
rapporto benefici-tossicità è strettamente valutato rispetto alla storia naturale
della malattia e all’ attuale assenza di terapie curative.
Tossicità cardiaca e ipertensione grave sono seri problemi nei pazienti con
PPGLs che spesso presentano ipertensione arteriosa basale e possono soffrire
di cardiomiopatia cronica o acuta conseguente all’eccesso di catecolamine
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circolanti. Inoltre, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) espongono i pazienti ad
una tossicità cardiaca, vascolare e renale come conseguenza diretta di
antagonismo di “influenze VEGF-mediati” sul sistema cardiovascolare e renale.
Pertanto una valutazione approfondita della funzione sia cardiaca che renale è
obbligatoria al basale. Il controllo dell'ipertensione comporta l'uso
principalmente di bloccanti alfa-adrenergici e bloccanti dei canali del calcio,
senza interferenze con TKI. Da segnalare che la terapia con analogo della
somatostatina è senza alcun beneficio provato nei pazienti con PPGLs.
L’esperienza preliminare da diversi centri suggerisce che la tossicità TKIcorrelato è gestibile in PPGLs pazienti.
La chirurgia attualmente rimane la singola opzione di cura nei pazienti con
PPGLs maligni. Dovrebbe essere fatta un’attenta valutazione di tutte le opzioni
terapeutiche al fine di garantire che la tossicità non superi i guadagni attesi in
termini di sopravvivenza. Per questo motivo e per l'assenza di un’opzione
curativa, una politica di vigile attesa e un follow-up razionalizzato sono
impiegati in casi di malattia metastatica non progressiva, dove non ci sono
rischi attesi di complicazioni locoregionali. Quando è previsto un rischio
locoregionale (ad esempio rischio di compressione midollare spinale o frattura)
potranno essere programmati interventi locoregionali (ad esempio chirurgia,
radioterapia, embolizzazione, ablazione con radiofrequenza, cementoplastica),
con la finalità di ridurre al minimo le complicazioni locoregionali e in casi di
metastasi ossee, di preservare la funzione del midollo osseo. La terapia
sistemica viene di solito considerata nella maggior parte dei pazienti con
malattia progressiva. Il rischio locoregionale incontrollato e sintomi correlati al
carico tumorale o ormone in eccesso costituiscono aspetti alternativi in cui
possono anche essere discusse opzioni mediche sistemiche. Tuttavia, a causa
dell'eterogeneità della storia naturale di questa malattia, che può includere
una malattia spontaneamente stabile a lungo termine, per anni o anche
decenni, saranno arruolati in questo studio solo i pazienti con malattia
progressiva.
Indubbiamente, la terapia con 131I-MIBG costituisce l'opzione terapeutica più
popolare offerta a pazienti con PPGLs maligni. A causa della struttura simile alla
noradrenalina, il radiofarmaco è assunto in cellule tumorali PPGL da un tessuto
altamente specifico attraverso un trasportatore di membrana della
noradrenalina, e poi sequestrata in vescicole in cui è mantenuto, esercitando
morte cellulare indotta da radiazioni. Dalla letteratura si può concludere che
circa il 50% dei pazienti sono eleggibili (basato sulla captazione di scansione
diagnostica). Diversi studi sono stati pubblicati sull'efficacia del trattamento
con 131I-MIBG (tra cui un unico studio prospettico), che hanno incluso più di
10 pazienti. Remissioni complete sono state descritte, ma rare. Risposte
obiettive sono state osservate nel 22-47% dei casi ed è stata segnalata una PFS
mediana superiore a 12 mesi. Risposte obiettive sono state osservate
principalmente nei pazienti con metastasi dei tessuti molli con una prolungata
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sopravvivenza libera da progressione, ma non vi era alcun effetto dimostrato
sulla sopravvivenza. Tossicità di grado 3-4 è stata riportata nel 16-83% dei
pazienti. Una grande grado di cautela si deveosservare nei casi di pazienti con
metastasi ossee multiple per evitare la tossicità del midollo osseo; questo può
portare secondariamente ad un ridotto numero di opzioni terapeutiche che
può essere offerto ad un dato paziente. A causa dello stato sconosciuto per
quanto riguarda la progressione del tumore in questi studi, nessuna
conclusione può essere tratta dalla stabilizzazione nominale osservata in questi
studi. Risposte sintomatiche o ormonali sono state riportate anche in più del
50% dei pazienti. Il recettore della somatostatina bersaglio della radioterapia
può costituire un'alternativa alla terapia MIBG. Uno studio preliminare ha
riportato un tasso di risposta obiettiva del 7%, con un tasso di 64% di
stabilizzazione con metastasi ossee considerate come un limite per l'efficacia.
La chemioterapia basata sul regime Ciclofosfamide-Vincristina-Dacarbazina
(CVD) è stata la terapia più frequentemente utilizzata per PPGLs maligni. La
premessa razionale per questo polichemioterapia veniva dall’attività
antitumorale del trattamento CVD nei pazienti con neuroblastoma, un tumore
con origini embriologiche simili a PPGLs. Tra gli studi retrospettivi disponibili, la
maggior parte sono casi clinici, ma due studi comportano l’arruolamento di più
di 10 pazienti. Nel primo studio di Averbuch et al., Recentemente aggiornato, il
regime CVD è stato somministrato in 18 pazienti, istituendo un 44% di risposta
parziale oggettiva e un 11% di risposta completa con un periodo di follow-up di
più di 20 mesi. La tossicità è stata registrata come accettabile. Un tasso
paragonabile di risposta obiettiva a breve termine del 46% è stato pubblicato
da Patel et al., che ha usato un regime CVD modificato che comprendeva l'uso
opzionale di vincristina, doxorubicina ma combinato, in tutti i pazienti. Anche
se il beneficio di sopravvivenza rimane sconosciuto, la terapia CVD è utile per le
cure palliative.
Oltre alla scarsità di dati, il secondo punto di debolezza sulla terapia medica in
PPGLs maligni è la quasi totale assenza di pubblicazione di studi di fase II o III.
Infatti solo un trial di fase II è stato finora pubblicato (Gonias S. et al, 2007)
Come spiegato altrove, questo fatto è in gran parte dovuto alla scarsità e
all'eterogeneità di questo tumore rendendo il coinvolgimento di centri di
esperti e reti internazionali un prerequisito obbligatorio per poter ottenere sia
la competenza che la potenza statistica. Con l’istituzione nel corso degli ultimi
5 anni di reti europee e statunitensi (ad esempio, ENS@T & PRESSOR), questo
prerequesito è ora soddisfatto e questo studio è quindi concepito come il
primo trial che fornirà la struttura organizzativa per ulteriori trial per trial
terapeutici evidence-based.
Il successo del presente trial può essere previsto sulla base di una precedente
esperienza europea e degli Stati Uniti nel contesto del processo FIRMACT
randomizzato nel carcinoma corticosurrenale (AdenoCortical Carcinoma,
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incidenza di 1 per milione). Lo studio FIRMACT è stato realizzato sulla base di
strutture accademiche e sostenuto da finanziamenti nazionali e finanziamenti
di una determinata società. FIRMACT ha arruolato più di 300 pazienti ACC in un
arco di tempo di 5 anni. I risultati di questo studio sono stati recentemete
pubblicati (NEJM 2103). Lo studio FIRMACT stabilisce un esempio proof-ofconcept di come trial in collaborazione basati su grande consenso e una rete di
centri di eccellenza, come la rete ENS@T, sono fattibili in tumori rari. Come
parte integrante del programma di ricerca, ENS@T ha recentemente ottenuto il
finanziamento nell'ambito di un Settimo programma quadro dell'Unione
europea .
Per quanto riguarda l’angiogenesi di feocromocitoma e paraganglioma maligni,
le mutazioni SDHB sono ora riconosciute come i più potenti parametri
prognostici per i pazienti con PPGLs maligne. L'attivazione di geni bersaglio
ipossia-inducibile, tra HIF 2 alfa, è una caratteristica riconosciuta dei tumori di
pazienti con mutazioni SDHB. Inattivazione del complesso mitocondriale
succinato deidrogenasi SDH causata da mutazioni aumenta succinato
intracellulare, che a sua volta altera HIF prolil-idrossilasi, che porta alla
deregolamentazione di HIF. Inoltre, una maggiore stabilità di HIF 2 alfa con
attivazione a valle di percorsi angiogenesi come conseguenza della mutazione
somatiche o germinali del gene VHL è ormai considerato un predittore di
risposta alle terapie anti-angiogenesi nel carcinoma a cellule renali. Perciò
l’inibzione dell’effetto di HIF 2 è diventato un attraente obiettivo terapeutico
anche per i pazienti con PPGLs maligni. Fattori di crescita vascolare endoteliale
(VEGF), ma anche altri fattori di crescita come il fattore di crescita PDGF,
costituiscono i principali obiettivi di attivazione di HIF. VEGF e recettori del
VEGF 1 e 2 sono più espressi in PPGLs maligni. L'aumentata espressione di
componenti della via ipossia-angiogenisi è stata riportata anche in uno studio
di espressione genica in PPGLs maligno ed è un riscontro comune tra PPGLs che
producono principalmente noradrenalina invece di adrenalina. Inoltre, studi in
vitro ed in vivo hanno suggerito un ruolo di VEGF come mediatore di
angiogenesi in cellule PC12 dato l’effetto neutralizzante degli anticorpi antiVEGF in modelli sperimentali.
I dati sulla terapia molecolare nei PPGLs maligni sono scarsi. Risultati deludenti
sono stati riportati in una serie di quattro pazienti trattati con everolimus e due
pazienti trattati con imatinib. Risposte obiettive sono state, invece, osservate in
uno su tre pazienti trattati con l'agente anti-angiogenico, talidomide,
combinato con dacarbazina orale. In tre recenti case report sono stati
pubblicate risposte obiettive con tossicità gestibile in 5 pazienti trattati con
sunitinib e che soffrono di PPGLs maligne sporadici o ereditato. Risposte in
corso di almeno 9, 24, 36, e 40 settimane sono stati descritti in 4 pazienti. La
progressione a 24 mesi è stata riportata nell'ultimo paziente. Sunitinib è un
inibitore del recettore della tirosin-chinasi orale multitarget con
antiangiogenica e attività antitumorale, che si rivolge fattori di crescita derivato
dalle piastrine (PDGFR), VEGFR, KIT e FLT3.
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Sulla base dei risultati preliminari di cui sopra, ulteriori indagini di sunitinib in
pazienti con feocromocitoma e paraganglioma maligno progressivo e è
giustificata. Questo e l’attuale mancanza di convalidate opzioni terapeutiche
giustifica il presente studio randomizzato in doppio cieco di fase II volto a
valutare l'efficacia di sunitinib con un gruppo di controllo trattato con placebo.
Obiettivi
Obiettivo primario è determinare l’efficacia di sunitinib sulla progressione
libera da malattia a 12 mesi in soggetti con feocromocitoma/paraganglioma
maligno progressivo trattati con sunitinib (dose iniziale di 37.5 mg/die)
Un gruppo di controllo che riceverà sunitinib placebo sarà usato come gruppo
di controllo interno
Obiettivi secondari sono:
definire la sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera
da malattia
determinare il tempo alla progressione di malattia
determinare il tasso di risposta obiettiva a 12 mesi
determinare il tempo a e la durata di risposta del tumore
valutare il profilo di sicurezza tra cui un controllo cardiovascolare
ad hoc
Disegno
Lo studio è un trial clinico internazionale multicentrico, randomizzato in doppio
cieco, di Fase II per valutare efficacia e sicurezza di sunitinib in pazienti con
progressivi feocromocitoma e paraganglioma maligni precedentemente
trattati.
I pazienti dovranno avere sperimentato progressione di malattia entro 18 mesi
prima dell’inizio dello studio che dev’essere documentata.
I pazienti eleggibili saranno randomizzati in due bracci di trattamento:
Braccio sperimentale: Sunitinib 37.5 mg/die in regime continuo.
Braccio di controllo: Placebo.
End points
Endpoint primario:
sopravvivenza libera da malattia a 12 mesi, stimata tramite valutazione
RECIST ogni 3 mesi
Endpoint secondari:
Indice di riposta oggettivo Objective response rate (ORR)
Durata della risposta (DR)
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Sopravvivenza libera da malattia complessiva (PFS)
Overall time to Progression (TTP)
Sopravvivenza complessiva (OS)
Tossicità
Tolleranza cardiovascolare
pressione arteriosa
Durata
studio
Trattamenti
stimata tramite monitoraggio della
dello Inizio previsto del reclutamento a livello internazionale: novembre 2011
Inizio previsto del reclutamento in Italia: giugno 2013
Fine prevista del follow-up e del monitoraggio: novembre 2019
Durata per paziente: 24 mesi di trattamento e 12 mesi di follow-up.
Durata complessiva dello studio: 8 anni.
I pazienti arruolati saranno trattati in accordo al braccio di randomizzazione ,
secondo le seguenti modalità:
Braccio sperimentale: Sunitinib 37.5 mg/die in regime continuo.
Braccio di controllo: Placebo.
Al completamento di tutti i test di screening e di conferma di eleggibilità, i
pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o sunitinib o
placebo. Il trattamento inizierà entro i 7 giorni dopo la randomizzazione. I
pazienti riceveranno la migliore terapia di supporto in entrambi i bracci.
Durante lo studio, controlli radiologici e valutazioni ormonali saranno eseguiti
ogni 12 settimane (+ / - 5 giorni).
Una riduzione della dose verrà considerata nel caso in cui sorgano problemi di
tollerabilità del farmaco. I pazienti che richiedono una riduzione della dose
dovrebbero tornare alla dose più alta una volta che la tollerabilità verrà risolta.
Il trattamento in studio continuerà fino a quando ci sarà una documentata
progressione della malattia in accordo con il sistema di valutazione RECIST 1.1
o fintanto che a giudizio dello sperimentatore sarà nel migliore interesse del
paziente interrompere il trattamento (decisioni possono essere basate su
raggiungimento del massimo beneficio o su problemi di tollerabilità). Per i
pazienti randomizzati al braccio placebo, al momento di progressione di
malattia definita secondo RECIST 1.1 e documentata dallo sperimentatore, sarà
possibile il crossover a farmaco sunitinib. I pazienti randomizzati a sunitinib
potranno, a discrezione dello sperimentatore, continuare oltre il tempo di
progressione definito dal sistema RECIST, se il paziente ha percepito un
beneficio clinico.
Dopo il periodo di trattamento di 24 mesi o dopo l’interruzione del
trattamento, il paziente entrerà nella fase di follow-up.
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campionaria
I pazienti eleggibili saranno randomizzati con un rapporto di 1:1 nei due bracci
di trattamento.
Prima fase: prevede che ciascun braccio sia costituito da 17 pazienti per un
totale di 34 pazienti.
I centri partecipanti sono 19, per un totale di 74 pazienti. Per la determinazione
del campione è stato adottato un progetto in due fasi: la prima in cui verranno
randomizzati 34 pazienti, 17 in ciascun gruppo. Se 4 o più pazienti del gruppo
“Sunitinib” sono vivi senza progressione di malattia, saranno randomizzati
ulteriori 40 pazienti per un totale di 74 pazienti. In caso contrario lo studio
verrà interrotto. Il reclutamento non verrà interrotto fra l’inclusione del
trentaquattresimo paziente e la prima analisi programmata.
Popolazione
Criteri di inclusione
Diagnosi di feocromocitoma/PGL maligni basato su diagnosi di
metastasi epatiche, ossee, polmonari e/o linfonodali tramite imaging o
biopsia in associazione d almeno due o più conferme di 1) diagnosi di
feocromocitoma e PGL o 2) in pazienti dove non è possibile reperire
tessuto tumorale per la conferma istopatologia diagnosi tramite
biochimica ed evidenza di imaging funzionale
patologia metastatica non sottoponibile ad intervento chirurgico
eventuale pregresso trattamento
qualunque status genetico (sporadico o ereditario)
evaluable disease
malattia definita progressiva tramite diagnostica radiologica secondo i
criteri RECIST nei 18 mesi precedenti la randomizzazione
Aspettativa di vita > 6 mesi
Età ≥ 18 anni, non ci sono limiti superiori
Performance status (espresso secondo la scala dell'Eastern Cooperative
Oncology Group -ECOG-PS )compreso fra 0 e 2
Sufficiente riserva midollare ossea (Hb>8 mg/dl, neutrofili ≥ 1500/mm
e piastrine ≥ 80000/mm)
Contraccezione effettiva in uomini e donne in età fertile
Test di gravidanza negativo
Consenso informato firmato dal paziente
Capacità di effettuare tutte le procedure previste dal protocollo
Capacità di assumere farmaci per via orale
Criteri di esclusione
Carcinoma scarsamente differenziato secondo la classificazione WHO
del 2000
Storia di pregresso tumore maligno, eccetto che per tumore cutaneo
guarito ( ad esclusione dal melanoma), carcinoma in situ della cervice
uterina guarito o altri tumori maligni trattati farmacologicamente
senza evidenza di ripresa di malattia nei successivi tre anni
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Grave insufficienza renale (GFR<30 ml/min o sindrome nefrosica) o
insufficienza epatica (AST/ALT>2.5 volte il valore massimo di
riferimento o >5 volte se le alterazioni della funzione epatica sono
dovute a patologia maligna e/o bilirubina totale >2.5 volte il limite
massimo di riferimento)
Pazienti con eventi cardiaci nei precedenti 12 mesi, così come infarto
miocardico incluso angina pectoris severa/instabile, bypass
coronarico/periferico, rivascolarizzazione cardiaca, scompenso
cardiaco congestizio (frazione eiezione < 45%), aritmia cardiaca non
controllata,
bradicardia
clinicamente
significativa,
eventi
cerebrovascolari o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare)
Ipertensione non controllata dalla terapia farmacologica (>160/95
mmHg)
Funzione cardiaca anomala dimostrata tramite esame ECG. Aritmia
cardiache in atto di grado > 2 NCI CTC , fibrillazione atriale di qualsiasi
grado, prolungamento del QT > 470 msec negli uomini e > 480 msec
per le donne.
metastasi cerebrali (eccetto se sono stabili e asintomatiche per più di
tre mesi)
Gravidanza o allattamento
Pregresso trattamento con il farmaco dello studio
Precedente trattamento sintomatico con qualsiasi altro inibitore della
tirosino-chinasi o anti angiogenetico inibitore del VEGF
Concomitante trattamento con altro farmaco sperimentale
Trattamento con altri potenti inibitori/induttori del citocromo CYP3A4
nei precedenti 7 e 12 giorni prima della somministrazione del farmaco
in sperimentazione
Trattamento concomitante con anticoagulanti (permessi sia il warfarin
a basse dosi-Coumadin- fino a 2 mg/die a scopo profilattico della
trombosi venosa profonda che l’eparina a basso peso molecolare)
Pregresso trattamento con chemioterapici, immunoterapici, analoghi
della somatostatina, radioterapia toracica nelle 4 settimane precedenti
l’inizio dello studio
Chirurgia maggiore per qualsiasi causa o radioterapia locale un mese
prima della prima visita
Embolizzazione epatica nei 3 mesi precedenti l’inclusione nello studio,
eccetto che se la progressione è dimostrata e la lesione trattata non è
usata come target
Eventi avversi non risolti dovuti alla somministrazione di qualsiasi tipo
di terapia
Patologia acuta o sospettata tale o cronica che potrebbe comportare
un rischio se in associazione a concomitante terapia con il farmaco in
studio, secondo l’investigatore, o che compromette l’inclusione nello
studio
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Metodologia,
considerazioni
statistiche
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La randomizzazione sarà centralizzata dal Biostatistics and Epidemiology
Service (SBE) che fornirà la lista di randomizzazione al Servizio Sperimentazioni
Cliniche e Biostatistica dello IOV (Centro di Coordinamento per l’Italia).
L'analisi dell'endpoint primario (PFS a 12 mesi) verrà valutata sulla Intention to
Treat (ITT).
Si assume un aumento della sopravvivenza libera da malattia (PFS) in 12 mesi
del 20% - dal 20% al 40%. L'analisi sarà eseguita secondo il disegno Simon
(Simon R, 1989) con alpha = 10% e il 90% di potenza.
Prima fase di analisi:
Nella prima fase, 34 pazienti saranno randomizzati con 17 pazienti in ciascun
gruppo. La prima analisi verrà eseguita quando sia stata ottenuta la valutazione
a 12 mesi dei 17 pazienti del gruppo sunitinib. Se meno di 4 pazienti non
mostrano progressione della malattia a 12 mesi, l'accantonamento viene
interrotto e il trattamento con sunitinib sarà considerato inefficace. Se quattro
o più pazienti non mostrano progressione a 12 mesi, il processo continuerà e
40 ulteriori pazienti (20 per gruppo) saranno randomizzati.
Seconda fase di analisi:
Al termine della seconda fase, l'analisi finale verrà eseguita quando la
valutazione a 12 mesi sarà ottenuta per tutti i 74 pazienti inclusi.
Se meno di 11 pazienti su gruppo sunitinib (37 pazienti) non mostrano
progressione della malattia a 12 mesi, il trattamento con sunitinib sarà
considerato inefficace. Al contrario, se 11 o più pazienti non mostrano
progressione a 12 mesi, sunitinib sarà considerata efficace .
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Diagramma del disegno dello studio
Pazienti eleggibili
- Diagnosi di PPGLs maligni
- Patologia metastatica non sottoponibile
ad intervento chirurgico
- Malattia definita progressiva secondo i
criteri RECIST nei 18 mesi precedenti la
randomizzazione
…
RANDOMIZZAZIONE 1:1
Braccio sperimentale
Braccio di controllo
Sutent® 37,5 mg/die
Placebo
Valutazioni
Fase di trattamento
Valutazioni
Fase di trattamento
1° mese: ogni settimana,
2° mese,
dal 3° mese: ogni 3 mesi, fino al 2° anno
1° mese: ogni settimana,
2° mese,
dal 3° mese: ogni 3 mesi, fino al 2° anno
Fase di Follow-up
Fase di Follow-up
ogni 3 mesi fino al 3° anno
ogni 3 mesi fino al 3° anno
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