Università degli studi di Modena e Reggio Emilia
Corso di laurea magistrale in Biologia
Anno accademico 2011/2012
Diabete Mellito di Tipo 1:
Storia e prospettive future di terapia.
Dott. Melotti Vittorio
Relatore:
Prof. Corsi Lorenzo
DIABETE MELLITO
greco antico diabetes
passare attraverso
latino mellitus
addolcito con miele
3472 anni…
“Papiro di Ebers”
Luxor in Egitto
1550 a.C.
I ricercatori canadesi
Banting (a destra) e Best nel
1922, scoprono l’insulina
Pancreas esocrino e pancreas endocrino
proenzimi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
H2O 98-99%,
Bicarbonato di sodio
tripsinogeno,
chimotripsinogeno,
elastasi,
lipasi pancreatiche,
amilasi pancreatiche,
fosfolipasi pancreatica,
nucleasi pancreatiche.
Glicemia
Aumento della sete, Minzione frequente,
Fatica, Nausea e vomito, Mancanza di fiato,
Mal di stomaco, Odore fruttato nel respiro,
Battito cardiaco accelerato.
Insulina
•
iperglicemia;
•
alti livelli di amminoacidi (specialmente arginina);
•
peptide gastrointestinale (GIP), glucagone e GH.
Glucagone
Asse cervello-pancreas
Diabete mellito
MODY
(Diabete giovanile a insorgenza in età adulta)
Tipo 1
(distruzione delle beta cellule, che
solitamente determina insufficienza
insulinica assoluta)
A. Immunomediato
B. Idiopatico
Tipo 2
•MODY 1 – fattore di trascrizione nucleare degli
epatociti HNF-4alfa
•MODY2 – glucochinasi
•MODY3 – HNF-1alfa
•MODY4 – fattore del promotore isulinico IPF-1
•MODY5 – HNF-1beta
•MODY6 – NeuroD1
•MODY7 – DNA mitcondriale
•MODY8 – conversione della proinsulina o
dell’insulina
•Obesità;
•Insulino-resistenza periferica;
•Alterata secrezione insulinica;
•Eccessiva produzione epatica di glucosio.
Gestazionele (DMG)
resistenza insulinica nell’ultimo
periodo di gravidanza, dovuta ad
alterazioni metaboliche.
Diabete e stati infiammatori
Diabete mellito tipo 1
Diabete mellito tipo 2
HLA e suscettibilità
DQB
Arginina in posizione 57
protegge da DM1
Se sostituita con un altro AA
porta a suscettibilità.
Istruzione Treg nel timo TRC-selfHLA
DQB1*0602 protegge da DM1 ma
se ha una sostituzione si ha
riconoscimento a bassa affinità
con innesco di autoreattività
DQ2 e DQ8
DR3 e/o DR4
maggiore
associaozione
con DM1
LT CD8 +
Insulina e Islet-specific G-6-Pase
catalytic subunit-related protein
(IGRP), l’HLA di classe 1 che li
espone, 2 alleli sono associati a DM1
Catene bete di A24 e B39.
Altri geni associati, ad esempio, il promotore del gene dell’insulina
Marker immunologici
Anti-ICA (anticorpi anti isola)
Anti-GAD-65 (anti Glutamate decarboxylase or glutamic acid decarboxylase isoforma 65)
Anti-IA-2A (anti proteina transmembrana della famiglia della tirosina fosfatasi)
Anti-IAA (anti insulina)
Processi autoimmuni
I
N
S
U
L
I
T
E
1.
autoanticorpi contro le cellule beta insulari;
2. presenza di cellule linfocitarie attive nelle isole, nei linfonodi
peripancreatici e nel circolo sistemico;
3. cellule T attivamente proliferanti sotto stimoli proteici insulari;
4.
produzione di citochine durante il processo flogistico (es. tumor
necrosis factor alfa, TNF-alfa; interleuchina 1, IL-1) alle quali pare siano
particolarmente suscettibili le beta cellule.
Epigenetica
(Rakyan)
gemelli MZ
genoma di monociti CD14+
(Fradin)
Gene Insulina,
7 CpG prossime al sito di inizio trascrizione
DM1
Bassa metilazione in: CpG -19, -135 e -234
Alta metilazione: in CpG -180
132 siti CpG
coppie con differente metilazione
Genotipo rs689
(variable number tandem repeat (VNTR))
T1D–associated
methylation variable positions
(T1D–MVPs)
Associa DM1 a metilazione di CpG -69, -102, -180
DM1 vs DM2 -> CpG -19 ipometilata
rs689, CpG -180 ipermetilata correla con un calo della
trascrizione di INS
Insulino-resistenza e stress influenzano la glicemia
Insulino-resistenza:
•Anticorpi anti-insulina eterologa
•Recettore dell’insulina mutato
•Aumento grasso viscerale
Stress (momento postprandiale, post insulinico):
•Alterata sensibilità all’insulina
•Alti livelli di cortisolo
Fattori ambientali
• Sostituzione precoce latte materno/vaccino,
• Introduzione precoce dei cereali,
• Mycobacterium avium subspecie,
• paratuberculosis,
• coxsackie,
• virus della rosolia,
Induzione di auto-anticorpi
mediante meccanismo di
mimetismo
• poli-IC (acido citodilico poli inosinico, mimetico
di un RNA a doppio filamento virale),
• enterovirus,
• pesticidi (PCB, bifenili policlorurati),
• gamma-tocoferolo (in frutta, verdura, noci e latte)
Induzione di auto-anticorpi
Incidenza del
diabete mellito di tipo 1,
comparato nei differenti
stati del mondo.
casi/100’000 abitanti
Criteri per la diagnosi di diabete
Sintomi del diabete più glicemia random ≥ 200 mg/dl
Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl
Oppure
Glicemia 2 ore dopo test con carico orale di glucosio ≥ 200 mg/dl
Stomaco:
gastroparesi
Intestino:
stipsi o dissenteria
Piede di Charcot
Terapia
Trattamento intensivo (trattamento insulinico) del DM1
B-chain
C-16 Fatty acid
chain
Thr
Degludec
NpH -> insulina con aggiunta di protammina e zinco,
rallenza l’assorbimento
Complessi nel sottocute
Attiva a pH fisiologico
Lys
29
30
Trattamento intensivo (trattamento insulinico) del DM1
Dimeri
Edameri
Monomeri
Edameri
Dimeri
Multi-esameri
- Degludec
Schemi ignettivi
Trapianto rene-pancreas
Indicazioni al trapianto:
- età compresa tra i 18 e i 64 anni;
- durata del diabete di tipo 1 > di 5 anni;
- rapida
progressione della neuropatia e/o retinopatia durante il precedente anno;
- creatinina sierica <1.5 mg/dl, indipendentemente dalla proteinuria;
- documentate frequenti, acute e gravi complicanze metaboliche
(ipoglicemia, iperglicemia, chetoacidosi) le quali richiedono la frequente osservazione medica;
- inottemperanza terapeutica in relazione a gravi problematiche cliniche ed emotive del paziente,
che la rendono vana;
- fallimento della terapia insulinica tradizionale nella prevenzione delle complicanze.
Criteri di esclusione dal trapianto:
- riserva cardiovascolare insufficiente;
-una
storia
significativa
- grave obesità;
- infezioni o neoplasie attive.
di mancata compliance
o
di
patologie psichiatriche;
Trapianto di isole pancreatiche e trapianto di pancreas
isolato
Indicazioni al trapianto:
- età tra I 18 e I 64 anni;
- diabete ti tipo 1 presente da più di 5 anni;
- livelli di peptide C non misurabili;
- peso corporeo <75 kg per i maschi, <70 kg per le femmine;
- controllo metabolico instabile con grave ipoglicemia o chetoacidosi che porta al ricovero, nonostante
la gestione insulinica intensiva;
- progressione della retinopatia e neuropatia, nonostante la gestione insulinica intensiva;
- creatinina sierica <1,5 mg / dl e proteinuria <300 mg / dl;
- esclusione di malattie cardiovascolari, pregressi multipli interventi
chirurgici addominali, la volontà del paziente che rifiuta un intervento di chirurgia maggiore.
Educazione trapeutica
Alimentazione
Esercizio fisico
Prospettive future
Stem Cells
Modulazione dell’immunità.
Interferenza nel riconoscimento antigenico.
DRI BioHub (Bio + Hub, 'punto d'incontro' di molteplici approcci per una
soluzione biologica per il ripristino della funzionalita' beta cellulare).
Cellule utilizzabili
•
•
•
•
Cellule Riprogrammazione (transdifferenziazione);
Cellule staminali;
Cellule progenitrici;
Xenotrapianto.
• Aggiunta di celle "Helper”
• Incapsulamento delle Isole
• Drug Delivery locale
• Immune Tolerance
Diabete antigelo
15000 anni fa
Ultima glaciazione
