Promozione di stili di vita sani: interventi di sostegno al cambiamento rivolti alle persone con disagio psichico Corso di aggiornamento ASS5-00801:Progetto Ministeriale CCM 2012 Ospedale di Jalmicco- Palmanova 20 novembre 2013 Aspetti neurobiologici delle dipendenze. cenni terapeutici nel paziente psichiatrico Hamid Kashanpour Dipartimento delle Dipendenze Azienda per i Servizi Sanitari n.4 “Medio Friuli”, Tel.: 0432-806649; 806598 E.mail:[email protected] CONTESTO: Ambiente socioculturale e familiare PERSONA: Vulnerabilità neurobiologica Atteggiamento verso l’uso di tabacco! SOSTANZA: TABACCO MUCH OF WHAT IS RECOGNIZED AS COMMON IN ADULT MEDICINE IS THE RESULT OF WHAT IS NOT RECOGNIZED IN CHILDHOOD ? ? Felitti, 2002 Department of Preventive Medicine San Diego, California ? Classificazione severità sostanze d’abuso N.I.D.A.(National Institute of Drug Abuse)-USA.-2000 Sostanza Sind.ast. autorinf. tolleranza dipendenza Intossic. TOTALE eroina 5 5 6 5 5 26 alcol 6 4 4 3 6 23 nicotina 4 3 5 6 2 20 cocaina 3 6 3 4 4 20 caffeina 2 1 2 2 1 8 hashish 1 2 1 1 3 8 SISTEMA DI GRATIFICAZIONE • TUTTE LE SOSTANZE STUPEFACENTI E PSICOTROPE INDUCONO A LIVELLO DEL SISTEMA MESOLIMBICO CERBRALE E PIU’ PRECISAMENTE A LIVELLO DEL “NUCLEO ACCUMBENS”, UN AUMENTO DI DOPAMINA AUTOSOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA NEL RATTO Pompa di infusione Computer catetere Gabbia insonorizzata leva attiva leva passiva “CONDITIONED PLACE PREFERENCE” NEL RATTO Modulazione di vie aminergiche centrali da parte dei recettori NN presinaptici a4b2 NE Locus coeruleus a4b2 a4b2 GABA DA GABA Nucleo accumbens a4b2 DA a4b2 GABA Glu a7 a4b2 NE a4b2 Glu DA a7 Corteccia prefrontale Area ventrale tegmentale Recettori colinergici nicotinici NN 2α4-3β2, pre- e postsinaptici; 5α7, pre- e postsinaptici Sito legame agonista ACh β α α β 4 domini (M1-M4) transmembrana idrofobici β α β 9 nm α β β + 2 nm α-elica M2 canale Recettori colinergici nicotinici NN 2α4-3β2, pre- e postsinaptici; 5α7, pre- e postsinaptici Na+ (Ca2+) ACh α β α β citoplasma ACh + Il flusso ionico cessa quando l’agonista (ACh, nicotina) si dissocia dal recettore (AChE, diffusione intersinaptica) o quando il recettore diventa desensitizzato (non più conduttivo e responsivo) Perry DC et al., 1999 Inibizione dell’attività delle MAO-B da parte del fumo di tabacco Comorbidità psichiatrica La sostanza può indurre una sindrome psicopatologica ex novo La sostanza può evidenziare un disturbo psicopatologico latente La sostanza può causare la ricaduta in un preesistente disturbo mentale Il disturbo psicopatologico può indurre l’assunzione di sostanze L’assunzione di sostanze modifica il quadro psicopatologico Non vi è relazione tra uso di sostanze e disturbo psichiatrico COMORBIDITÀ PSICHIATRICA disturbi psichiatrici e dipendenza da nicotina rischio relativo per il fumo (1 anno) inizio dipendenza Depressione Distimia Agorafobia GAD Fobie semplici Fobia sociale DAP PTSD Alcool Droghe controlli 1.6 1.6 1.4 2.1 1.5 1.3 0.9 2.0 1.5 1.8 1 2 0.9 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.7 1.8 1.7 1 (Breslau e et al. 2004) Disturbi psichiatrici e fumo • Fumatori rispetto ai non fumatori hanno percentuali di depressione ; • Persone che soffrono di depressione fumano degli altri; • Pazienti con disturbi da attacchi di panico hanno tassi di fumo del 56% dei controlli e ciò progressione nella dipendenza da fumo; • Le donne fumatrici in gravidanza sono a rischio di depressione post partum • Persone adulte con diagnosi di ADHD fumano dei controlli ed hanno dei tassi di cessazione minori; Tentativo di autocura ? Farmaci impiegati nei programmi di disassuefazione dal fumo Sostitutivi della Nicotina (N): Agonisti: Preparati di nicotina (NRT) (∼3 mesi) Controindicazioni:infarto recente, aritmie gravi, angina instabile Anabasina (isomero di N) (Anabasis aphylla) eccitazione più fugace DMPP: simil-N, più stimolante che bloccante DMXB (analogo dell’anabasina, dal verme marino Nemertinus) Agonisti parziali:Vareniclina, Citisina Agonisti deboli:Lobelina o Inflatina (LRT, sigarette con foglie secche e germogli di Lobelia inflata = tabacco indiano. London, 1963: anoressizzante) potenza 1/5 – 1/10 di N Alfa-2 agonisti: Clonidina (efficace per 6 mesi) Controindicazioni:gravidanza, nefro-, pneumo-, cardiopatie gravi E.c. ipotensione, secchezza delle fauci, sonnolenza Antidepressivi: Triciclici (TCA): Amitriptilina, Nortriptilina di I generazione: SSRI (anoressizzanti): Fluoxetina di II generazione: non SSRI: Bupropione (atipico) Anti-MAO reversibili (RIMA): Moclobemide Ansiolitici: BDZ e non (Meprobamato, Buspirone) inefficaci ? Antagonisti 5-HT3: Ondansetrone Beta-bloccanti: Metoprololo Oxprenololo efficaci solo a fine trattamento Antagonisti centrali di N: Erisodina Mecamilamina Clorisondamina Tutti ganglioplegici Efficaci se associati a NRT Non danno astinenza Sopprimono la percezione interna di N favorendo l’estinzione del riflesso condizionato a dosi elevate Il cosiddetto “uomo da ganglioplegici”: ipotensione, sincope, anoressia, stipsi, impotenza, edemi a dosi basse Aumentano il consumo di sigarette in quanto l’antagonismo può essere superato per aumento di N Avversivi : Argento acetato (sigarette e gomme o spray sgradevoli) Adiuvanti : Glucosio in tavolette (non dolcificanti ipocalorici !) riduce il craving: smettere il fumo → aumento di alimenti dolci (N: glicemia↑ insulina↓) Vari: Baclofen, Gamma Vinil GABA(vigarbatril), Topiramato; Naltrexone Selegilina:inibitore MAO-B e a dosi elevate >di 10mg inibisce anche la MAO-A Terapia farmacologiche attualmente approvate dal FDA NRT (nicotine replacement therapy) CEROTTO GOMME DA MASTICARE INALATORE SPRAY NASALE COMPRESSE SUBLINGUALI BUPROPIONE VARENICLINA Farmaci di seconda linea NORTRIPTILINA (inibisce reuptake serotonina) CLONIDINA (agonista α-2 noradrenergico) Nuovi farmaci RIMONABANT (agonista inverso/antagonista del recettore cannabinoidi, CB1) METODI ALTERNATIVI - AGOPUNTURA auricolare (ACUDETOX): consiste nell'infissione per circa 45 minuti di almeno 10 aghi nei lobi delle orecchie, che, secondo la medicina cinese, corrispondono ai polmoni, reni, fegato, sistema simpatico e shen men e di altri nel polso e sotto al ginocchio. Favorisce il rilassamento, ma deve essere praticata da un agopuntore esperto ed il successo è strettamente dipendente dalla volontà del soggetto di smettere di fumare. - STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA: agisce sulla corteccia orbito-frontale - AURICOLOPUNTURA (graffette, placche, filo di seta): si applicano in un punto dell'orecchio orecchini speciali, graffette, fili di seta, che hanno il compito di stimolare la produzione di sostanze che aiutano a superare i sintomi dell'astinenza. Anche in questo caso il risultato varia molto da persona a persona. - ELETTROSTIMOLAZIONE E LASER: hanno lo stesso scopo dei precedenti, di stimolare cioè diversi punti dell'orecchio secondo i principi della medicina cinese. - IPNOSI: cerca di alterare nel paziente la percezione che la sigaretta sia piacevole da fumare. Induce uno stato psicologico diverso che rende il soggetto più consapevole della propria determinazione, anche se si possono creare suggestioni post-ipnotiche non previste. E' ugualmente necessaria la volontà di smettere. - MESOTERAPIA: consiste in microiniezioni di un miscuglio di sostanze (iodio, vitamina B e novocaina) che vengono fatte, in una volta sola, al naso e alle orecchie. - PSICOTERAPIA DI GRUPPO: consiste in corsi, in cui si cerca di potenziare la volontà di smettere e il convincimento dei danni del fumo. - PSICOTRAINING: mediante cassette preregistrate si apprendono tecniche di rilassamento per favorire il distacco dal fumo. - RIFLESSOLOGIA PIANTARE: è un massaggio eseguito alla pianta del piede, allo scopo di rilassare e riequilibrare l'organismo. - TERAPIA BIOELETTRONICA o MORATERAPIA: si svolge in 5-6 sedute di applicazione di una macchina speciale, allo scopo di invertire le onde energetiche provocate dalle sigarette. ACUDETOX FITOTERAPIA Proprietà Pianta Note GABAergica Valeriana officinalis, Passiflora incarnata, Crataegus monogyna(Biancospino), Eschscholzia californica Valeriana nel trattamento dell’ansia ed usata come sedativo, in associazione con biancospino, passiflora, melissa e luppolo Serotoninergica Hypericum perforatum(Erba San Giovanni), Giffonia semplicifolia, Crocus sativus(Zafferano) L’iperico sembra influire sui sintomi d’ astinenza nicotinica e sulle percentuali di ricadute Antiossidanti Tè verde, uva, pomodori e peperoni rossi, cavoli. Frutta fresca(Cirtus, Hyppophae rhamnoides, Acerola) Semi di Girasole, Noci del Brasile Prevenzione dello stress ossidativo. Vitamina A,C,E e Selenio abbattono i radicali liberi del fumo. Laburnum anagyroides, Melilotus officinalis, La cumarina riduce la metabolizzazione epatica della nicotina e il craving. Chiodi di garofano accelerano la conversione di Nicotina in Cotinina. Il crescione modifica il metabolismo della Nicotina. Altro Eugenia caryophyllata, Avena sativa,Nasturtium officinale (Crescione d’acqua), Orthosiphon, Ortica, Ribes nero, Cicoria, Tarassaco, Bardana, Cardo mariano, Carciofo, Curcuma Le noci del Brasile la fonte naturale di Selenio. Numerose piante presentano un’attività diuretica Laburnum anagyroides: maggiociondolo La citisina (Tabex) Agonista dei recettori nicotinici α4β2 Interazione tra fumo di tabacco e farmaci nei pazienti psichiatrici • Richiedono spesso un trattamento con più farmaci • Sono spesso forti fumatori • 52% dei pazienti fuma rispetto al 30-33% di una popolazione generale di controllo • 88 % dei pazienti schizofrenici e 70% in stato maniacale • La stessa elevatissima prevalenza veniva rilevata indipendentemente dall’età, sesso e stato socioeconomico di questi pazienti Interazione tra fumo di tabacco e farmaci nei pazienti psichiatrici • imipramina(tofranil), clomipramina(anafranil), fluoxamina(fevarin) 31-40% e trazodone(trittico) • Variabile sulle concentrazioni plasmatiche di amitriptilina(laroxyl) e nortriptilina(noritren) • Olanzapina(zyprexa) clearance del 98% e livelli plasmatici di circa 5 volte • clearance flufenazina(moditen), aloperidolo(haldol), tiotixene • concentrazioni plasmatiche di Clorpromazina(largactil) e Clozapina(leponex) del 32% fino a 100 mg e senza differenze per dosaggi da 300 a 600mg die Interazione tra fumo di tabacco e farmaci nei pazienti psichiatrici • clearance delle BDZ: Alprazolam, Lorazepam, Oxazepam(serpax), Diazepam di 3 volte e demetil-diazepam, mentre Clordiazepossido(librium) non sembra influenzata • Clinicamente, si dimostra una sonnolenza nei fumatori che assumono BDZ o Clorpromazina rispetto ai non fumatori. • Carbamazepina sembra minimamente influenzata dal fumo. Fumo e farmaci neurologici • Tacrina usato nell’Alzheimer: clearance di circa 3 volte; concentrazioni plasmatiche di circa 1/3 rispetto a non fumatori; emivita di circa 50%. Fumo e farmaci respiratori • Il fumo la risposta terapeutica ad alcuni farmaci come la teofillina e corticosteroidi inalatori nei pazienti con asma e BPCO • dell’emivita della teofillina del 58-100% finestra terapeutica e ne la clearance del 63% Teofillina: ridotta(5-20 microgrammi/ml) • Una settimana dopo che paziente smette di fumare la teofillinemia del 38% e l’emivita del 36% • Anche il fumo passivo dei genitori determina un del clearance del 51% nei bambini asmatici in terapia Fumo e farmaci respiratori • Soggetti giovani richiedono il doppio della dose di teofillina ed una riduzione di 1/3 o ¼ della dose durante l’astinenza. • Fumo sensibilizzazione dei recettori bronchiali dei glucocorticoidi e di una ridotta attività dell’histone deacetilasi; particelle della polvere di fluticasone a contatto con quelle del fumo incrementano di circa il 15% (> quindi di 3 µm limite oltre il quale esse non sono efficaci). • Fumatori sono responsivi ai corticosteroidi inalatori e necessitano di una rimodulazione della terapia; • I fumatori con BPCO e asma devono esser avvisati di assumere ICS non fumando almeno 20 minuti prima e 20 minuti dopo. Fumo e farmaci cardiovascolari Propranololo Propranolol Atenololo o Atenololo nello stato stazionario è piùè bassa nei fumatori, la •La concentrazione •La concentrazionedidipropranololo propranololo nello stato stazionario più bassa nei clearance significativamente maggiore nei fumatori; la differenza, tuttavia, fumatori,è la clearance è significativamente maggiore nei fumatori; la differenza, diminuisce con l’età. con l’età. tuttavia, diminuisce clearancedidipropranololo propranololo può può essere essere ridotta ridotta finofino al 77% al 77% •Dopo la cessazione, la clearance l’efficacia di di atenololo atenololoèèanch’essa anch’essaalterata alterata • l’efficacia Nifedipina, Amlodipina, Verapamil •C’è un effetto significativo dovuto all’attivazione del metabolismo del CYP1A •Può verificarsi una riduzione di 8 volte della clearance di verapamil, dopo la cessazione del fumo. Flecainide Aumento della clearance , riduzione della concentrazione plasmatica. Mexiletine Mexiletine Clopidogrel Clopidogrel Il fumo aumenta la sua concentrazione inducendo l’attività del P450(1A2 e 2D6) Il fumo riduce la sua concentrazione inducendo l’attività del P450(1A2 e 2D6) Prasugrel Prasugrel •Inibizione dell’ aggregazione piastrinica più alta e più potente, rispetto al colpidogrel sia nei •Inibizione dell’ aggregazione piastrinica più alta e più potente, rispetto al colpidogrel sia nei fumatori sia nei non fumatori. fumatori sia nei non fumatori. Clearance superiore dovuta all’attivazione dell’attività trombotica a aumento legame di eparina Clearance superiore dovuta all’attivazione dell’attività trombotica e aumento legame di eparina con antitrombina III con antitrombina III •Aumento di INR, indicando che un una riduzione del dosaggio del 14-23% sarebbe necessaria •Aumento di INR, indicando che un una riduzione del dosaggio del 14-23% sarebbe necessaria per chi smette di fumare. per chi smette di fumare. •Il fumo inibisce la diuresi, interferendo sull’azione della furosemide. L’effetto è mediato dalla •Il fumo inibisce la diuresi, interferendo sull’azione della furosemide. L’effetto è mediato dalla nicotina, che aumenta la secrezione di ormone antidiuretico. nicotina, che aumenta la secrezione di ormone antidiuretico. Eparina Eparina warfarin Warfarin Furosemide Furosemide •Conversione del colpidogrel nel suo metabolita attivo •Il fumo aumenta la conversione del colpidogrel nel suo metabolita attivo •Aumento di inibizione piastrinica e una attività di aggregazione inferiore nei fumatori. •Aumento della inibizione piastrinica ed una più bassa capacità di aggregazione, nei fumatori. Fumo e terapie oncologiche:CT e RT • Platino: peggior risposta • Erlotinib: della clearance • Irinotecan: concentrazine plasmatica • chemioresistenza e accrescimento T • sopravvivenza efficacia della radioterapia Fumo e analgesici, miorilassanti • Antipirina: dell’emivita e clearance antagonizzato dall’uso contemporaneo di contraccettivi ! • Fenacetina: clearance; per il fumo passivo intermedia tra i fumatori e non fumatori • Paracetamolo: clearance variabile • Pentazocina: necessari dosaggi più • Propossifene: efficacia analgesica, tolleranza al dolore,oppure biotrasformazione (può essere appropriato evitarne l’uso nei fumatori!) • Tizanidina(sirdalud): concentrazione plasmatica Fumo ed altri farmaci • Caffeina: clearance del 56% ; la caffeinemia, quando si smette di fumare, a parità di consumo di caffè, è più di 2-3 volte • Clorochina: la concentrazione di farmaco attivo • Esterogeni: trasformazione ossidativa; estradiolo estrone; del 50% la 2-idrossilazione • Progesterone: effetto antiprogestinico del fumo può in parte spiegare la incidenza di cancro endometriale , l’ e la più precoce menopausa • H2-antagonisti: della risposta agli anti-H2 • Insulina: necessitano dosi del 15-30% osteoporosi x vasocostrizione periferica indotta da nicotina Conclusioni: in caso di cessazione Immediata • • • • • • dosi per CYP1A Anti-psicotici(olanzapina e clozapina) Anti-depressivi(fluvoxamina) Ansiolitici(diazepam) Broncodilatatori(teofillina) Beta-bloccanti(propranololo e atenololo) Calcioantagonisti(nifedipina,amplodipina e verapamil) • Antiaritmici(mexiletina, flecainide) • Warfarin:prudenza! con aggiustamento posologico ( dal 14 al 23%) La sigaretta elettronica, ENDS(electronic Nicotina Delivery Sistem) • più di 250 marche diverse • un flacone di ricarica , può contenere fino a 1 grammo di nicotina , facilmente accessibile e "gradevolmente aromatizzato", • 10 milligrammi di nicotina(dose letale per un bambino) • 30-60mg(dose letale) per una persona adulta • tracce di amino-tadalafil(Cialis) e rimonabant (farmaco anoressizzante), oltre alla nicotina in alcuni dispositivi che, dichiaravano di non contenerne • Gli studi tossicologici e clinici sono lacunosi e non è possibile, al momento, valutare e prevedere gli effetti a lungo termine sulla salute. • Emerge una sua utilità, nel breve termine, nell'aiutare i fumatori a sostituire la " gestualità" della sigaretta ma non è attualmente proponibile, per il trattamento della dipendenza tabagica in quanto rischia di avere effetti imprevisti quali riattivare l'abitudine dei fumatori che hanno già smesso e iniziarne di nuovi, soprattutto tra i giovani attratti dal gadget e dall'assenza di divieti • Ad oggi non esiste evidenza scientifica sufficiente a stabilirne l'assoluta sicurezza e l’efficacia come metodo per la disassuefazione da fumo • La mancanza di prodotti della combustione(migliaia invece, nella sigaretta tradizionale) e di catrame, e l'elevato livello di gradimento in una larga fascia di fumatori, che trova appagamento alla sensazione tattile, gusto, al bisogno di ritualità, sembrano incentivarne l'uso NICOTINA 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-, (S)- piridina Isolata da Posselt & Reimann nel 1928 • • • • Nicotiana Tabacum contiene il 5% di nicotina amina terziaria, base debole (pKa 8,5) in mezzi acidici è ionizzata e scarsamente assorbita in mezzi alcalini è poco ionizzata e meglio assorbita • a pH fisiologico (7.3-7.5) è facilmente assorbita • La nicotina viene escreta anche dalle ghiandole mammarie e quindi la ritroviamo nel latte materno ! Benowitz NL. (1992). Cigarette smoking and nicotine addiction. Med Clin N Am 76:415–437. Hukkanen J, Jacob P III, Benowitz NL. (2005). Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev 57:79–115 Niquitin CQ 24 ore Nicotinell 24 ore Nicorette 16 ore Nicotinemia sigarette / gomme 2-4 mg sigaretta gomma 4 gomma 2 Data on file, Pharmacia & Upjohn Nicotinemia inhaler vs sigaretta Pharmacia Study Report n° 94 NNIN010, 1966 Bergstrom M et al. 1995 Assorbimento nicotina marcata, inhaler vs sigaretta BUPROPIONE NHC(CH3 ) 3 COCHCH3 Cl • HCl • Farmaco non nicotinico per la cessazione del fumo • Non e’ chimicamente simile ad altri farmaci contro le dipendenze ne’ alla nicotina • Molto più potente dell’imipramina e amitriptilina • Moderati effetti anticolinergici • Non anti-MAO • Il meccanismo d’azione non e’ del tutto noto ma si presume correlato con l’attivita’ noradrenergica e dopaminergica che il farmaco esplica a livello cerebrale 1985 Tolto dal commercio per convulsioni 1989 Reintrodotto come antidepressivo 1997 SR per la disassuefazione dal fumo Ipotesi sul meccanismo d’azione nella cessazione dell’abitudine di fumare BUPROPIONE Modulazione sistema dopaminergico mesolimbico Modulazione sistema noradrenergico (locus coeruleus) Diminuzione del desiderio incoercibile di fumare (craving) Attenuazione dei sintomi di astinenza Bupropione SR:effetti collaterali Crisi convulsive; insonnia; prurito generalizzato;secchezza delle fauci.. • Bupropione è associato ad un rischio dose-correlato di convulsioni • Il rischio è di circa 0.1% (1/1,000) per dosi fino a 300 mg/die • E’ dovuto a caratteristiche del paziente, situazione clinica, farmaci assunti concomitatamente: – Astinenza da alcol od altri sedativi – Tossicodipendenza – Anoressizzanti e stimolanti – Ipoglicemizzanti orali ed insulina Bupropione SR:CONTROINDICAZIONI • ipersensibilità • patologie convulsive in corso o precedenti • anamnesi di disturbo bipolare • diagnosi attuale o pregressa di bulimia o anoressia nervosa • uso concomitante o recente (ultimi 14 giorni) di I-MAO • cirrosi epatica grave VARENICLINA UNA NUOVA TERAPIA PER IL TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA TABACCO Formula grezza C13H13N3 • C4H6O6 PRECAUZIONI D’USO • non somministrare vareniclina in soggetti di età inferiore a 18 anni durante la gravidanza Depressione, schizofrenia, idee suicidarie durante l’allattamento. Sebbene non studiati gli effetti sull’uomo, la vareniclina potrebbe passare nel latte materno • precauzioni per la guida di veicoli e utilizzo di macchinari: la vareniclina può causare capogiro e sonnolenza EFFETTI INDESIDERATI • molto comuni ( più di 1 persona su 10 ) : nausea (28.6%), cefalea, insonnia, alterazione dell’attività onirica • comuni (più di 1 persona su 100): aumento dell’appetito, alterazioni del gusto, secchezza delle fauci, sonnolenza, stanchezza, capogiro, vomito, stipsi, diarrea, disturbi gastrici • non comuni (più di 1 persona su 1000): infezioni del torace, infiammazioni dei seni, febbre, sensazione di freddo, malessere, tosse ,raucedine, perdita di appetito, sensazione di sete, aumento di peso,sensazione di panico, alterazioni del pensiero, oscillazioni dell’umore, reazioni di panico, irrequietezza, tremori, difficoltà di coordinazione, aumento pressione arteriosa NRT OR (95% C.I.) a 6 mesi (Stead et al. 2008) GOMME 1.66 (1.52-1.81) CEROTTI 1.81 (1.63-2.02) PASTIGLIE 2.05 (1.62-2.59) INALATORE 2.14 (1.44-3.18) SPRAY NASALE 2.35 (1.63-3.38) PRODOTTI OR (95% C.I.) NRT 2.35 (1.52-1.81 / 1.63-3.38) BUPROPIONE 1.94 ( 1.72 – 2.19) 6 MESI VARENICLINA 3.22 ( 2.43 – 4.27) 12 MESI NORTRIPTILINA 2.34 ( 1.61 – 3.41) 6 MESI CLONIDINA 1.89 ( 1.30 – 2.74) 3 MESI RIMONABANT 1.61 ( 1.12- 2.30) 12 MESI Grazie per l’attenzione!