Oncologia medica 28/11/2003 prof - Digilander

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Oncologia medica 28/11/2003
prof.ssa De Vecchis
.. Abbiamo visto che il nostro armamentario terapeutico in campo oncologico, è molto grande, c’è la
radioterapia, la chirurgia, ma soprattutto la chemioterapia antiblastica, anche se stanno arrivando
l’immunoterapia, le citochine, farmaci antirecettoriali, contro il recettore dell’EGF. Questi ultimi stanno entrando
in clinica molto prepotentemente, e forse ci aiuteranno a capire molte cose in futuro, perché hanno l’intento
proprio di bloccare i fattori di crescita, che fanno si che la cellula diventi proliferante.
( Si scusa perché il ricercatore che doveva venirci a fare lezione è malato, e quindi essendo l’ultima lezione, ci
mostrerà gli ultimi lucidi, ci chiede se possiamo recuperare le lezioni con il ricercatore, e l’ aula dice no…!)
Farmaci fase specifici, ciclo specifici e ciclo aspecifici.
(Oggi riprende questi concetti già accennati, per chiarirli.) Sotto il profilo cinetico, per potersi inserire all’interno
del ciclo della cellula cancerosa, i farmaci hanno un’azione killing da 1 a 5 come logaritmo, e quindi remissione
parziale, completa ecc…( dice di averlo detto l’altra volta, “ ricordate?”) agiscono non solo sotto il profilo
biochimico, come alchilanti, antimetaboliti, proteine , enzimi , antifolati ecc., ma utilizzano questa logica di
cinetica cellulare.
Farmaci ciclo specifici o classe III ( non fase specifici)
Sono quei farmaci che agiscono in quelle cellule che sono in proliferazione nei vari stadi del ciclo cellulare, non
hanno un’azione selettiva su quelle cellule che stanno in una particolare fase specifica del ciclo cellulare. Possono
“casualmente fare fuori ” cellule che stanno anche in fase G0, ma non è questo l’obiettivo primo con cui
agiscono.
Ma entrando nelle varie fasi , le cellule che sono state distrutte da farmaci nel ciclo precedente, possono ritornare
dalla fase G0 in G1, e quindi da G0 distrutte, rientro in nuovo ciclo. Possono agire quindi su tutte le fasi del
ciclo, e anche rimettere in moto cellule quiescenti in G0. Inevitabilmente agendo in tutte le fasi della cellula in
mitosi e anche nella fase G0 sono dei farmaci molto importanti. Ci sono in questa classe vari farmaci:
doxorubicina ( antibiotico) più tossica nella fase S, è meno efficace nelle fasi G1, G2
tio tepa
actinomicina D ( antibiotico)
melphalan
(alchilante)
mitoxantrone
Questi farmaci possono avere una maggiore attenzione per alcune fasi, ma non sono specifici per alcune fasi ad
hoc. La doxorubina è un antibiotico antiblastico molto importante, perché utilizzato in molti tumori mammario,
gastroenterico, testa collo…
Farmaci fase specifici o classe II
Sono quei farmaci la cui azione si esplica in fasi specifiche del ciclo cellulare, questi farmaci naturalmente non
sono attivi in fase G0, ma sono solo attivi in fase G1, G2, M, S.
Ci sono quindi dei farmaci elettivi per la fase S:
metotrexate(MTX) sono tutti antifolati, antimetaboliti, uno dei più attivi dei fase specifici, utilizzato
citosina arabinoside (ara-C)
6 mercaptopurina
azaserina
5fluoro uracile
E’ opinione generale che queste sostanze agiscano solo durante la fase S, di sintesi, anche se con differenti
meccanismi di azione.
Recentemente si è visto però che il 5 fluoro uracile(5FU) uno dei più attivi dei fase specifici, utilizzato nel K
mammario, del colon retto, ovaio, molto usato nelle polichemioterapie, non è detto che sia attivo solo durante la
fase S. Per alcuni ricercatori è attivo anche in altre fasi del ciclo, e quindi viene definito non solo fase specifico,
ma “farmaco ciclo specifico, non fase specifico”, perché può agire anche in fase G1 ecc.
Farmaci che agiscono nella fase G2
Etoposide (VM26)
Teniposide( VP16) entrambe epipodofillotossine, bloccano il passaggio dalla fase G2 alla fase M
Farmaci elettivi per la fase M
Bloccano la mitosi, bloccando la formazione del fuso mitotico, e sono quindi chiamati veleni mitotici, o alcaloidi
della vinca.
Vinblastina
Vincristina
Fino a poco tempo fa si sosteneva che la loro azione sul fuso fosse irreversibile, ultimamente questa
irreversibilità è stata messa in discussione. La reversibilità della loro citotossicità deve essere combattuta con alte
dosi.
Farmaci specifici per la fase G1
L-asparaginasi tra G1 e S,
Tamoxifene (antiestrogeno) non citotossico, determina l’accumulo delle cellule nella fase G1 utilizzato nel K
mammario recettore positivo, estrogeni e progestinici.
Farmaci non ciclo specifici o aspecifici
Rientrano in questa categoria quei farmaci che hanno un’azione killing soprattutto su quelle cellule che sono in
fase G0.
Superata la fase dei farmaci fase specifici abbiamo gli agenti non ciclo specifici,o aspecifici:
azione killing espletata soprattutto sulle cellule che sono in fase G0
nitrosuree
clorambucil
cisplatino
paraplatino
mitomicina
bleomicina queste ultime due antibiotici inserite da poco in questa classe, erano considerate di classe III
(radiazioni ionizzanti tossiche sulla fase G0)
Questi farmaci agendo sulle cellule in G0, ovvero cellule cancerose, e cellule in riserva, sono responsabili degli
effetti tossici a cui i pz vanno incontro durante la chemioterapia antiblastica.
Tossicità a livello midollare, a livello epatico, gastroenterico, cuoio capelluto, ovvero tutte quelle cellule a rapido
turn over.
Ora spieghiamo come gli oncologi medici si avvalgano di questi farmaci, per eseguire la chemioterapia
antiblastica, soprattutto in termini di polichemioterapia. Il nostro bersaglio quello di eliminare subito quelle
cellule che possono andare , dopo diversi cicli cellulari, incontro alla selezione di ceppi resistenti. La
polichemioterapia viene data secondo questa cinetica, questa logica, per creare quella terapia di associazione, o
sequenziale di cui vi ho fatto degli esempi l’altra volta.
Ad esempio il CMF che viene dato per sei cicli consecutivi, oppure il CMF viene alternato con il MOPP, ABVD.
Sono tutte sequenze chemioterapiche che ci servono ad eliminare più cellule possibili, cercando di non fare
selezionare nuovi ceppi resistenti. Facendo questi cicli di farmaci equipotenti , attivi, dotati di meccanismi diversi,
ma che hanno il compito di agire in modo complementare e crossresistente, cioè agire sia su cellule sensibili, che
su cellule resistenti, noi continuiamo a fare la polichemioterapia.
Ritornando al concetto di associazione, sulla base di farmaci ciclo aspecifici, di farmaci specifici, e di farmaci non
fase specifici, noi diciamo che ad esempio quando abbiamo una massa molto grande, quindi siamo nel contesto
di una massa localmente avanzata, oppure una malattia metastatica e quindi siamo in delle situazioni in cui il
tumore è molto aggressivo, aumentato di volume, e quindi vuol dire che molte cellule sono in fase G0, perché il
tumore accrescendosi in volume , comincia a presentare delle zone di necrosi, mano a mano che la massa
aumenta , le cellule entrano in stato di quiescenza, perché non c’è più tanto supporto ematico, e quindi gran parte
delle cellule entrano in G0, anche se ricordate la maggior parte delle cellule sono in stato proliferativo.
Il tumore è caratterizzato sempre da cellule che sono in continua crescita anarchica, tra le tante cellule che sono
in crescita costante, molte cellule entrano in G0. Il tempo di duplicazione di queste cellule si fa sempre più lungo,
con queste cinetiche di crescita del tumore con cellule in G0 perché manca l’apporto ematico, tante cellule che
hanno raddoppiato il loro tempo di duplicazione, più lungo di quello delle cellule in fase esponenziale di un
piccolo tumore, diamo fondamentalmente farmaci non ciclo specifici( non fase specifici), e farmaci fase
aspecifici. Questo perché dobbiamo far fuori cellule che sono nelle varie fasi del ciclo mitotico, e cellule che sono
però anche in G0 . Colpiamo le cellule inG0 attraverso farmaci fase aspecifici, non fase specifici, e farmaci ciclo
specifici che agiscono sulle varie fasi del ciclo. Non utilizziamo i farmaci fase specifici in questo contesto.
Esempio di cancro metastatico dell’ovaio, dove utilizziamo molto cisplatino e adriamicina, questo perché il
cisplatino è un agente non ciclo specifico, fase specifico, che colpirà le cellule in fase G0, e l’adriamicina
( doxorubicina) è molto efficace sulle cellule in mitosi attiva, ma non è un farmaco fase specifico, perché agisce
nella G1, S, e G2.
- Quindi se un tumore è metastatico o localmente avanzato utilizziamo un cocktail di farmaci non ciclo
specifici, non fase specifici, e ciclo aspecifici, perché c’è l’obiettivo di colpire le cellule in G0 e in tutte le varie fasi
del ciclo mitotico.
- Oppure possiamo utilizzare farmaci fase specifici e farmaci ciclo specifici,non fase specifici, quando noi
abbiamo un tumore molto piccolo caratterizzato da cellule in crescita esponenziale, che hanno un ciclo
molto breve, un tempo di duplicazione molto breve , e quindi si tratta di una cinetica molto vivace, dove
tutte le cellule sono in fase mitotica, e quindi utilizziamo questi farmaci fase specifici e ciclo specifici, non
fase specifici, “d’accordo?”, qui non utilizziamo i ciclo aspecifici perché abbiamo pochissime cellule G0, e
sfruttiamo soprattutto quei farmaci che agiscono selettivamente nelle fasi del ciclo, oppure quelli che
agiscono su cellule in proliferazione , ma non selettivamente per fasi (non fase specifici).
Un esempio di questo protocollo è il CMF, utilizzato nella chemioterapia adiuvante sistemica trenta giorni dopo
un intervento chirurgico locoregionale, radiante allo scopo di far fuori le micrometastasi residuate all’exeresi
chirurgica o radiante.
Il CMF classico che viene dato al K della mammella primi stadi, nella malattia iniziale, in pz ad alto rischio
recidiva, perché magari sono linfonodi positivi ecc.
Ciclofosfamide è ciclo specifico , non fase specifico
Metotrexate è specifico per la fase S( fase specifico)
5fluoro-uracile è fase specifico per la fase S e anche al di fuori abbiamo visto
Il CMF quindi viene dato quindi in quelle cinetiche di tumori molto molto piccoli per sconfiggere le
micrometastasi
Il CMV viene dato nel ca broncogeno a piccole cellule, microcitoma, soprattutto in fase molto avanzata . Ci sono
tanti trials, e il metotrexate può essere sostituito anche dall’adriamicina, e quindi potete trovare la sigla CAV
( ciclofosfamide, adriamicina, vincristina) Sapendo che dobbiamo combattere il microcitoma, che già di per sé è
un tumore molto aggressivo, perché ha una crescita molto rapida, e quindi se lo troviamo metastatico dobbiamo
comunque aggredirlo subito con una chemioterapia antiblastica. Il microcitoma allo stadio I, si cerca in tutto il
mondo di aggredirlo con la chirurgia, ma sia che si presenti metastatico, o allo stadio iniziale, è una patologia
neoplastica che va trattato con chemioterapia, perché uno dei tumori biologicamente più aggressivi. Quando si
presenta alla visibilità clinica generalmente è già metastatico.
Ciclofosfamide ciclo specifico,non fase specifico, bisogna colpire tutte le cellule che sono nelle varie fasi
Metotrexate fase specifico soprattutto per la fase S
Vincristina fase specifico per la fase M, come alcaloide della vinca, ma si è visto che può agire anche G1, G2, e
quindi anche ciclo specifico , non fase specifico
Quindi il CMV agisce su tutte le cellule che sono in mitosi.
Ricapitolando grosso tumore con molte cellule in G0, si preferiscono farmaci non fase specifici, ciclo specifici, o
i fase aspecifici.
Se abbiamo un tumore piccolo si preferiscono farmaci fase specifici, e anche i farmaci ciclo specifici, non fase
specifici.
Abbiamo anche la possibilità tecnica di inserire tutti e tre i tipi di farmaci :
ciclo aspecifici,
ciclo specifici,non fase specifici,
fase specifici
La combinazione di tutti e tre i tipi di agenti è utilizzata ad esempio nella malattia di Hodgkin, che essendo una
malattia molto rapida, abbiamo la possibilità di trovare cellule in tutte le fasi.
ABVD:
Doxorubicina ( adriamicina)ciclo specifica, non fase specifica
Bleomicina ciclo aspecifico
Vinblastina fase specifica per la fase M
Dacarbazina ciclo specifica, non fase specifica
Questo dobbiamo farlo perché non abbiamo mai un tumore che abbia tutte le cellule sincronizzate,
sfortunatamente. Se così fosse potremmo utilizzare un tipo di farmaco, ed eliminare un tumore quando
vogliamo.
Mentre abbiamo a che fare con la popolazione anarchica, inusuale, e molto capricciosa, caratteristica del cancro.
Sono stati fatti però dei tentativi per sincronizzare queste cellule tumorali, per farle arrivare in una fase specifica del
ciclo, e inserire a quel punto il farmaco specifico, con l’intento di distruggere completamente la massa tumorale.
A livello sperimentale è stato possibile realizzarlo, ma non in vivo, perché è difficile sincronizzare l’uomo, che è
un essere pensante.(?) Possiamo farlo in vitro prendendo cellule tumorali da biopsie, metterle in coltura, e poi
secondo l’azione del farmaco, possiamo modularlo. Mentre in vivo questo non è possibile farlo.
Si è tentato però attraverso l’uso di un primo farmaco di sincronizzare la popolazione tumorale, e quindi
distruggere le cellule nella fase successiva, con l’utilizzo di un secondo farmaco.
Si è visto che utilizzando ad esempio la vincristina, alcaloide delle vinca, fase specifico della fase M, 24 ore prima
della somministrazione di metotrexate, e si è visto al momento della sopravvivenza del 50% dei topi affetti da
tumore trapiantato, presumibilmente attraverso questo processo: la vincristina a basse dosi sincronizza perché
determina l’arresto temporaneo nella fase M, agendo in questa fase, e facciamo arrivare tutte le cellule in fase S.
Dopo 24 ore somministriamo metotrexate, che specifico per la fase S, e abbiamo distrutto le cellule in vitro,
magari potessimo farlo nell’uomo e avremmo risolto molti problemi.
Somministrare farmaci in modo sequenziale : dare un ciclo in sequenze con la logica del recovery (?) del midollo.
Sequenziale, quindi vuol dire darlo per molto tempo, cercando di utilizzare quella azione killing, distruggere
sempre di più il cancro , fino ad arrivare a quelle risposte obiettive, laddove siamo fortunati raggiungiamo delle
risposte complete, altrimenti abbiamo delle risposte parziali stazionarie, che sono comunque positive, cercando
di ridurre il concetto della progressione.
In questo modo, anche se è difficile nell’uomo raggiungere la sincronizzazione delle cellule, ci ha permesso
sempre più di chiarire l’utilità della polichemioterapia dei farmaci con questa logica, in modo sequenziale ,
alternante, e ripetitiva fino ad un certo punto di cicli.
Follow up
L’obiettivo del follow up, ad esempio nel K mammario, è quello di fare diagnosi precoce delle recidive mammarie,
nelle pz sottoposte a terapia chirurgica o radiante, siamo nel concetto terapia post adiuvante.
Adiuvante quando la malattia è stata risolta macroscopicamente, però rimangono in situ dei microfoci, o
neoadiuvante, quando noi ( oncologi) dobbiamo ridurre la massa, e portarla alla chirurgia più o meno
conservativa, laddove possibile, attraverso una risposta positiva che il pz ha ricevuto con una farmaco sensibilità
fatta in vitro. Noi dobbiamo comunque seguire il pz, nel follow up, anche se le risposte sono complete post
terapia neoadiuvante, o se dopo terapia adiuvante sono liberi da malattia obiettivabile.
Il follow up consiste quindi nella diagnosi precoce di recidiva, in una mammella sottoposta ad intervento
chirurgico, o trattamento radiante, e quindi chemioterapia adiuvante post chirurgica, o intervenire facendo
diagnosi di micrometastasi , o di cancro metacrono nella mammella controlaterale. A distanza di tempo nel
follow up di pz che hanno avuto una prima storia di mammella, vedrete che possono presentare o recidiva locale,
nella mammella che è stata operata, oppure può presentarsi un tumore nella mammella controlaterale. Per ciò
quando la pz è sottoposta a controlli si fa la mammografia di entrambe le mammelle, per vedere se c’è un tumore
metacrono, un tumore che si è formato a distanza di tempo, da una prima storia di neoplasia mammaria vissuta
dalla pz.
Contrariamente a quanto si pensava un tempo, ovvero che il tumore metacrono fosse una metastasi, il
metacrono è un’altra neoplasia della mammella, è una seconda storia di mammella che purtroppo vive una pz che
vissuto già una prima storia di mammella. Per ciò diciamo “ metacrono” “ dopo diverso tempo” che la pz ha
vissuto una prima storia. Mentre neoplasia “sincrona “ vuol dire che si tratta di una neoplasia che si presenta
contemporaneamente ad una prima storia, e anche qui può essere o metastasi, o una neoplasia che non c’entra
niente con la neoplasia di base. Per capire questo ci si rifà all’istologia.
Il secondo tumore metacrono, a distanza di anni può essere l’effetto di una cancerogenesi indotta dai farmaci.
Bisogna fare diagnosi precoce per la recidiva o per il tumore metacrono con il follow up , perché in questo modo
riusciamo comunque a curare bene il pz. Se non eseguiamo bene il follow up ed arriviamo a fare diagnosi
precoce di metastasi a distanza, non serve più dal punto di vista prognostico, perché vuol dire che la malattia ha
già invaso sistemicamente l’organismo, e applicheremo comunque una terapia palliativa e non curativa.
Mentre nelle prime fasi di precocità possiamo ancora curare, da qui la necessità di controlli molto serrati,
accurati, scrupolosi del follow up. In pratica il follow up viene portato avanti con degli esami utili:
Esame obiettivo accurato, tornate ogni volta a visitare il pz ( commento in proposito..)..dalla testa fino alla pianta dei
piedi.. perché ad esempio ci potrebbero essere dei nevi degenerati sotto la pianta che non sono stati mai visti..
Mammografia bilaterale che ci permette di fare diagnosi di recidiva mammaria , o di carcinoma metacrono.
Esami ematochimici LDH
Gamma GT
Fosfatasi alcalina
Calcemia
Emocromo
LDH, gamma GT ci indicano un’eventuale alterazione epatica.
Fosfatasi alcalina, epatica o ossea, così come la calcemia per l’osso, come eventuali metastasi ossee
L’Emocromo monitorizza sempre se il midollo è libero dagli effetti della chemioterapia, o se si presenta un
‘anemia, una piastrinopenia.
Esami opzionali sono:
Rx del torace: da fare sulla base delle indicazioni cliniche
Scintigrafia ossea: in presenza di sintomatologia dolorosa, o ogni dodici mesi in caso di M+, M- nei primi tre anni
Rx dello scheletro: sulla base delle indicazioni cliniche
Ecografia epatica: in caso di epatomegalia, o con dati ematologici alterati.
TC del polmone ,addominale, cerebrale, sulla base di indicazioni cliniche
Markers tumorali: CEA, CA15-5, MCA (?) più moderno viene inserito a tripletta
Nel primo anno il follow up deve essere ogni 3, 6,9, 12 mesi praticamente ogni tre mesi fate l’esame obiettivo
accurato, emocromo e markers tumorali, per lo meno il primo mese( controllo?),
al sesto mese E.O., esami ematochimici,
al nono mese di nuovo E.O,
al dodicesimo mese E.O esami ematochimici e mammografia.
Se gli esami ematochimici o i markers richiesti ogni sei mesi, mostrano qualcosa di alterato, si richiede allora la
RX dello scheletro , la scintigrafia ossea, la ecografia epatica., la TC. Quello che conta è anche spesso il dialogo
con la pz che potrebbe presentare una metastasi cutanea, un linfonodo ingrossato, una metastasi insorta sulla
cicatrice.
Al quarto, quinto anno questi controlli si riducono e diventano ogni sei mesi, al 6° e al 12°mese si fa l’E:O, la
mammografia , gli esami ematochimici, dopo un anno al 12° mese fate di base la Rx del torace anche se non ci
sono segni parlanti.
Dal sesto anno la pz torna ogni anno, rifacendo la mammografia, gli esami ematochimici, i markers, E.O.
Queste cose poi applicandole si capiscono meglio. Ha concluso qui il suo ciclo di lezioni…
Ci ricorda che abbiamo visto insieme che in questi ultimi anni sono entrati in scena i taxani, le camptotecine,
l’irinotecano, topotecano, i composti del platino sono ormai 15 anni invece che vengono utilizzati. E’ importante
l’aggiornamento farmacologico, perché ci troveremo domani nella gestione di questa patologia che sarà molto
diffusa purtroppo.
Ho cercato di essere più attinente possibile alle parole della prof.ssa, anche se risultava in alcuni casi un po’ arzigogolata nelle sue
espressioni, buono studio Laura
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