Osservatorio
Recenti Prog Med 2010; 101: -44
Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico?
Michele Luci1,2, Giorgio Valenti1, Marcello Maggio1,2
Riassunto. Il ruolo del deidroepiandrosterone (DHEA) e/o
della sua forma solfatata (DHEAS) come ormoni anabolici è
stato ed è tuttora oggetto di discussione nella letteratura
medica. In questo articolo vengono ripercorse le tappe fondamentali della fisiologia della loro secrezione e del loro metabolismo periferico e successivamente vengono passate in
rassegna le documentazioni esistenti in letteratura di studi
osservazionali e di intervento nell’umano. Molti studi osservazionali hanno messo in relazione bassi livelli di DHEA con
modificazioni regressive età-correlate degli apparati muscolare e scheletrico, come pure molti studi di intervento documentano positivi effetti significativi del DHEA sui diversi
parametri di composizione corporea. Le osservazioni non
sono tuttavia univoche, con comportamenti spesso differenziati nei due sessi. Recenti studi sottolineano un ruolo significativo del DHEA anche nella condizione di fragilità e come predittore di mortalità. Emerge tuttavia, da un’analisi corretta del problema, la necessità di utilizzare un approccio
che tenga conto del simultaneo coinvolgimento di altri ormoni anabolici come gli steroidi sessuali e il sistema GH-IGF1 ed anche degli ormoni ad effetto catabolico.
Summary. Dehydroepiandrosterone [DHEA(S)]:
anabolic hormone?
The role of dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulphated form (DHEAS) as anabolic hormones is still debated
in the literature. In this review we describe the fundamental steps of DHEA physiological secretion and its peripheral metabolism. Moreover we will list all the observational
and intervention studies conducted in humans. Many observational studies have tested the relationship between
low DHEA levels and age-related changes in skeletal muscle
and bone, while intervention studies underline the positive
and significant effects of DHEA treatment on several parameters of body composition. Surprisingly, observational
studies are not consistent with different effects in men and
women. There is recent evidence of a significant role of
DHEA in frailty syndrome and as predictor of mortality.
However a more complete approach of the problem suggests the opportunity to not focus only on one single hormonal derangement but to analyze the parallel dysregulation of anabolic hormones including sex steroids, GH-IGF-1
system and other catabolic hormones.
Parole chiave. Anabolismo, deidroepiandrosterone, invecchiamento.
Key words. Aging, anabolism, dehydroepiandrosterone.
Tappe fisiologiche della secrezione
e del metabolismo periferico di DHEA e DHEAS
periferica, tra cui svolgono un importante ruolo la 17βidrossi-steroidodeidrogenasi (17β-HSD) e le sue isoforme,
ha sede in diversi tessuti (muscolare, osseo, adiposo, cutaneo) ed organi (ghiandole prostatica e mammaria, cervello, fegato) (figura 1). Questa bioconversione periferica
è responsabile della produzione di androgeni, nel maschio, per una quota pari al 30%, e di estrogeni, nella
donna in post-menopausa, pari al 90%3.
Il termine “intracrinology” è stato coniato per indicare le trasformazioni biochimiche intracellulari che avvengono nei diversi tessuti periferici, dove, tra l’altro,
l’azione di questi steroidi può essere svolta anche all’interno delle cellule stesse in cui avviene la sintesi, senza
che ne avvenga il rilascio nello spazio extracellulare, né
all’interno dei vasi sanguigni4,5.
A partire dall’adrenarca (all’età di 5-7 anni) i livelli
circolanti di DHEA e DHEAS aumentano fino a raggiungere un picco alla fine della seconda decade nella
femmina e a metà circa della terza decade nel maschio;
i livelli basali nel maschio si mantengono più elevati rispetto al sesso femminile nel corso delle varie decadi. Ciò
che accomuna i due sessi è comunque il fatto che DHEA
e DHEAS rappresentano il più abbondante steroide nel
plasma umano3,6,7.
All’interno delle ghiandole surrenali la zona reticolare della porzione corticale sintetizza e secerne, a partire dal precursore colesterolo, il Deidroepiandrosterone
(DHEA) ed in misura maggiore il suo estere solfato
(DHEAS), due steroidi a 19 atomi di carbonio.
Il principale vettore a livello plasmatico è rappresentato dall’albumina, la quale presenta una sostanziale differenza di capacità di legame per le due molecole, in
grado di condizionarne l’emivita: legame labile con il
DHEA (emivita da 1 a 3 ore), legame più stabile con il
DHEAS (emivita da 10 a 20 ore)1,2.
DHEA e DHEAS possono trasformarsi reciprocamente con un percorso bidirezionale, attraverso l’azione
di due specifici enzimi: da un lato le solfo-transferasi che
convertono il DHEA in DHEAS, dall’altro lato le solfatasi responsabili della conversione inversa. In secondo luogo DHEA e DHEAS possono essere convertiti in metaboliti ad attività androgenica [∆-4–androstenedione, testosterone (T), diidro-testosterone (DHT)] ed estrogenica [∆4-androstenediolo, Estradiolo (E2), estrone(E1)]. L’attività dei molteplici enzimi coinvolti in questa conversione
1Sezione di Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Biomediche, Università di Parma; 2Dipartimento GeriatricoRiabilitativo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma.
Pervenuto il 21 gennaio 2010.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010
togenetica coinvolta è rappresentata da una progressolfo17β-HSD
siva modificazione dell’equitr ansferasi
isoforme 1,5
librio neurotrasmettitoriale
DHEA
ANDROSTENEDIOLO
DHEAS
a livello del SNC, che si
estrinseca nella ridotta sinsulfatasi
17β-HSD
isoforme 2,4
tesi e secrezione ipotalamica del Corticotropin Relea3β-HSD
3β-HSD
isoforma 1
isoforma 1
sing Hormone (CRH); la seconda
componente patoge17β-HSD
isoforme 3,5
netica si identifica nel ridotto rilascio ipofisario del CorTESTOSTERONE
ANDROSTENEDIONE
ticoid Adrenal Stimulating
17β-HSD
Hormone (CASH), specifica
isoforma 2
sulfatasi
tropina deputata al control5αaromatasi
reduttasi
lo della zona reticolare della
17β-HSD
corteccia surrenalica; la terisoforme 1,7
za componente patogenetiDIIDRO-TESTOSTERONE
ESTRONE
ca, decisamente la più imESTRADIOLO
portante, è individuabile
17β-HSD
nella progressiva diminuzioisoforme 2,4
ne della disponibilità dell’enzima
cortico-surrenalico
Figura 1. Biotrasformazione periferica degli steroidi surrenalici: HSD=idrossi-steroidodeidrogenasi.
17,20 desmolasi, fondamentale per la sintesi degli steroidi surrenalici11-16.
Non va inoltre dimentiModificazioni di DHEA e DHEAS
cato, nell’ambito dei meccanismi di auto-controllo
in corso di invecchiamento
(feedback negativo), che le concentrazioni ematiche di DHEA e di DHEAS ed in misura minore di
cortisolo ed estrogeni, sono in grado di indurre
A partire dalla quinta-sesta decade si fa siun’inibizione del processo secretivo con un effetto
gnificativa, per entrambi i sessi, la progressiva
riduzione dei livelli circolanti di DHEA e DHEcentrato a diversi livelli (ipotalamico, ipofisario e
AS, che raggiunge la maggiore evidenza nella
surrenalico).
settima-ottava decade. Labrie et al.8 hanno stimato
un decremento dei livelli
circolanti del DHEA di cirRECETTORI
NEUROTRASMETTITORI
SNC
ca l’80% nel maschio e del
IPPOCAMPO
70% nella femmina, comparando i valori registrati
all’età di 20-30 anni con
quelli all’età di 70-80. Contrastanti sono i risultati
CRH
IPOTALAMO
circa il maggiore declino
annuale tra i due sessi, nonostante sia appurato che i
IPOFISI
CASH
ACTH
livelli basali restano comunque sempre maggiori
nell’uomo7,9,10.
Le modificazioni età-cor17,20 DESMOLASI
SURRENE
relate della sintesi e della
secrezione steroidea surreDHEA DHEAS
CORTISOLO
nalica vanno ricondotte al
deterioramento di un complesso meccanismo di controllo neuroendocrino orgaCORTISOLO
nizzato a più livelli (sistema
nervoso centrale, ipotalamo,
DHEA
ipofisi, surrene) (figura 2).
La patogenesi è classicaFigura 2. Rappresentazione schematica del meccanismo di controllo della secrezione steroidea
surrenalica): le frecce bianche evidenziano le modificazioni età-correlate di tale secrezione.
mente di tipo multifattoriale. La prima componente pa-
M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico?
Nella modulazione del processo secretivo di
DHEA e DHEAS va considerato anche un possibile ruolo svolto dall’insulina e da alcune citochine
infiammatorie (IL-6, IL-1β, TNFα, IFN α, IFN β).
L’iperinsulinemia legata alla progressiva resistenza età-correlata indurrebbe un’inibizione della sintesi steroidea a livello surrenalico. Esisterebbe poi
una correlazione inversa tra i livelli sierici di IL-6
e la secrezione di DHEA e DHEAS17; per IFN α,
IFN β e TNFα sarebbe dimostrata una capacità
inibitoria dell’enzima DHEAS sulfatasi18. TNFα
tuttavia sarebbe capace di sopprimere anche la
sintesi del cortisolo, cosicché, venendo meno l’azione inibitoria del cortisolo stesso, la secrezione del
pattern ormonale si sposterebbe verso la produzione di DHEAS ed androstenedione19.
La riduzione dei livelli circolanti di DHEA e
DHEAS si accompagna ad una secrezione invariata o addirittura aumentata del cortisolo, con il
risultato finale di un aumento progressivo del
rapporto cortisolo/DHEA. Ciò si verifica in quanto, col passare degli anni, viene meno la fisiologica inibizione svolta dall’ippocampo sull’ipotalamo
a causa di una compromessa risposta dei recettori ippocampali stessi ai livelli circolanti del cortisolo. Viene così ad alterarsi il fisiologico feed-back
negativo del cortisolo con relativo aumento dell’ormone adrenocorticotropo ipofisario. Questa
ipotesi è suffragata da alcuni caratteristici riscontri: una ridotta fluttuazione circadiana del cortisolo stesso per un suo aumento soprattutto nelle
ore notturne, una diminuita capacità inibitoria
del desametasone nel test di soppressione12,13.
In corso di invecchiamento vi è anche una modificazione del metabolismo del DHEA nei tessuti periferici. Valenti20 ha evidenziato che in soggetti anziani, dopo un carico orale di una dose
standard di DHEA, si assiste ad una maggiore
biodisponibilità di questo steroide con una maggiore bioconversione a T ed E2 rispetto ai soggetti in giovane età.
Ricadute della riduzione di DHEA e DHEAS
sulla composizione corporea
in corso di invecchiamento
Dall’insieme degli studi sperimentali sull’animale e soprattutto da quelli osservazionali e da
quelli di intervento randomizzati e controllati sull’uomo emerge la evidenza che la carenza di questa
secrezione steroidea da parte della corticale del
surrene può ripercuotersi in modo significativo su
molteplici organi e funzioni: il complesso quadro
sindromico che ne deriva è definito col termine di
“adrenopausa”.
Le ripercussioni cliniche più significative che
andremo a descrivere sono rappresentate dalle modificazioni della composizione corporea, che si
esprimono con un incremento della massa grassa,
una compromissione della componente muscolare
(massa e forza) ed infine con un deterioramento
della struttura ossea.
GLI EFFETTI SUL TESSUTO ADIPOSO
In modelli sperimentali sui roditori, DHEA è
stato dimostrato capace di ridurre il numero e la dimensione delle cellule adipose, di prevenire la comparsa di obesità incrementando nel contempo la
componente proteica dell’organismo21-24. L’effetto di
antagonismo sulla obesità tuttavia non è stato compiutamente trasferito dall’animale all’umano.
Quanto agli studi osservazionali nell’umano, i
risultati delle correlazioni tra concentrazione dello steroide e componente adiposa sono contrastanti. Una correlazione inversa tra DHEA e body mass
index (BMI) è descritta da De Pergola25 in un piccolo campione di donne obese in premenopausa;
pure una correlazione inversa è descritta da Abbasi26 in soggetti di sesso maschile. Invece, una correlazione positiva con BMI viene descritta da Abbasi26 in soggetti di sesso femminile e ancora da
Mazza27 in soggetti di sesso femminile ma solo prima della menopausa. Infine, in un gruppo di centenari, Ravaglia28 riscontra una correlazione positiva con BMI e waist/hip ratio (WHR: rapporto circonferenza vita-fianchi) solo nei soggetti di sesso
maschile. Nessuna correlazione – invece – secondo Williams29, Barrett-Connor30 e Denti31.
Una scarsa letteratura è disponibile per gli studi di intervento randomizzati e controllati con
questo outcome specifico (tabella 1 alla pagina seguente). Nessun effetto sul BMI e sulla percentuale di massa grassa valutata col metodo della
bioimpedenza è segnalato da Morales in ambo i
sessi in un primo studio del 199432 e nei soggetti di
sesso femminile in un secondo studio del 199833.
Nessun effetto sulla massa grassa valutata con
DEXA è segnalato da Casson34 in soggetti di sesso
femminile e ancora nessun effetto su massa grassa, BMI e WHR, in soggetti di sesso maschile da
Flynn35 e Artl36. Un effetto positivo viene descritto da Lasco37 sul BMI. Una diminuzione significativa invece della componente adiposa nella composizione corporea viene segnalata da Morales
nello studio del 199833 solo nei soggetti di sesso
maschile e da Villareal38 in ambo i sessi sulla componente viscerale e sottocutanea. Successivamente, Nair39 dimostra una significativa riduzione della massa grassa in una analisi che considera la casistica globale: comprensiva di maschi e femmine.
GLI EFFETTI SUL TESSUTO MUScOLARE (MASSA E FORzA)
Nella valutazione della composizione corporea,
una attenzione particolare è stata riservata alla
componente muscolare scheletrica, di cui sono state considerate il ruolo della massa e quello della
forza. La compromissione età-correlata della massa muscolare è comunemente definita con il termine di “sarcopenia”; alla base di tale condizione
stanno la riduzione del volume fino alla atrofia delle fibrocellule muscolari e la riduzione della loro
capacità di sintesi proteica e della loro attività mitocondriale41.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010
Tabella 1. Effetti della supplementazione di DHEA sul BMI, massa magra e forza muscolare.
Autori
Durata studio
Dose DHEA/die
Numero ed età
dei soggetti
Parametri
Donne
Uomini
Morales2
1994
6 mesi
0 mg/die
19 soggetti
(9 ♂ + 10 ♀
età 0-6 anni
BMI
FM (%)
Morales
1998
6 mesi
100 mg/die
19 soggetti
(9 ♂ + 10 ♀)
età 0-6 anni
FM (Kg)
LBM (Kg)
casson4
1998
6 mesi
2 mg/die
1 donne
età
postmenopausa
LBM (Kg)
FM (%)
Flynn
1999
mesi
100 mg/die
9 uomini
età 60-84 anni
LBM (Kg)
FM (%)
–––––––––––––––
Arlt6
2001
4 mesi
0 mg/die
22 uomini
età 0-69 anni
BMI
WHR
FM %
LBM (Kg)
–––––––––––––––
Non modificazioni
Lasco7
2001
12 mesi
2 mg/die
20 donne
età 1-62 anni
BMI
BMI
–––––––––––––––
Percheron46
200
12 mesi
0 mg/die
280 soggetti
Forza muscolare
(140 ♂ + 140 ♀)
età 60-80 anni
Non modificazioni
- Non modificazioni FM
- LBM
- Non forza in
estensione della
gamba e della
colonna vertebrale
(mm.lombari)
- FBM
- Non modificazioni LBM
- forza in estensione
della gamba e della
colonna vertebrale
(mm.lombari)
Non modificazioni
–––––––––––––––
Non forza mano
e flessione/estensione
gamba
Non modificazioni
forza mano a 6 mesi,
ma non a 12 mesi
Non variazioni in forza
flessione/estensione
gamba
Villareal8
2004
6 mesi
0 mg/die
6 soggetti
(28 ♂ + 28 ♀)
età 6-78 anni
FM addome
(area viscerale
e sotto- cutanea )
Nair9
2006
24 mesi
7 mg/die
144 soggetti
(87 ♂ + 7 ♀)
età > 60 anni
FFM
FM
9 mesi
DHEA 0 mg/die
e/o
Atamestano100mg/die
100 uomini
età > 70 anni
BMI
FFM
FM
Forza muscolare
SPPB
10 mesi
DHEA 0 mg/die
+
ciclo di attività fisica
negli ultimi 4 mesi,
per volte/settimana
64 soggetti
(tra ♂ e ♀)
età 6-78 anni
12 mesi
0 mg/die
140 soggetti
(70 ♂ + 70 ♀)
età > 60 anni
Muller44
2006
Villareal47
2006
Jankovski4
2006
Massa muscolare
Forza muscolare
massa grassa viscerale e sottocutenea
- Lieve FFM
- Lieve FM
* ♂ e ♀ sono considerati insieme;
considerati separatamente
non viene raggiunta l’evidenza
- No modificazioni in BMI,
FFM, FM
–––––––––––––––
- Non variazioni nella
forza della mano
(handgrip) ed in
performances fisiche
(SPPB)
Solo in associazione con esercizio fisico:
massa muscolare a livello di coscia
forza muscolare (leg press, chest press,
knee extension)
NB: i risultati si riferiscono al totale dei soggetti;
non è valutata la differenza tra i due sessi
FFM
FM
Non modificazioni in FFM e FM
Legenda: BMI = Indice di massa corporea; FM = Massa grassa; LBM = Massa magra; FFM = Massa grassa alipidica; WHR = rapporto circonferenza
vita-fianchi; SPPB = Short physical performance battery.
M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico?
Se prendiamo in esame gli studi osservazionali
di correlazione fra i livelli ematici di DHEAS e i
parametri muscolari, vanno segnalate le correlazioni significative positive tra DHEAS da un lato e
forza del muscolo quadricipite, attività fisica e cardio-respiratoria dall’altro solo nei soggetti di sesso
femminile in piccoli gruppi di volontari sani42,43.
In linea con questi riscontri sono i risultati di
Ravaglia28 che in un gruppo di centenari ha documentato una associazione tra deficit delle attività
elementari della vita quotidiana (ADL) e bassi livelli di DHEA. Due studi condotti in popolazioni
più allargate, infine, non hanno mostrato una relazione indipendente tra DHEAS e i vari parametri di composizione corporea, ivi compresa la massa muscolare26,31. Più recentemente un contributo
importante ci è fornito dallo studio di popolazione
InCHIANTI in cui il DHEAS è emerso come fattore indipendentemente correlato in senso positivo
con la massa e la forza muscolare degli arti inferiori in soggetti di sesso maschile, ma solo nella fascia di età compresa tra i 60 e 79 anni43.
Quanto agli studi di intervento, la maggior parte degli studi considerati non ha mostrato sostanziali effetti della supplementazione di DHEA sul
BMI, sulla massa magra e sulla forza muscolare3437,44,45.
Alcuni studi, tuttavia, hanno evidenziato significativi effetti positivi. Morales33, dopo supplementazione con DHEA, evidenzia un trend peraltro
non significativo sulla massa magra nel sesso femminile ed un aumento significativo della forza muscolare a carico dei muscoli degli arti inferiori e dei
muscoli lombari nel sesso maschile. Percheron46
descrive un aumento della forza muscolare
nell’hand grip dopo 6 mesi di trattamento, effetto
tuttavia che si perde alla conclusione dello studio
a 12 mesi. Da segnalare inoltre lo studio di Nair39
che documenta un effetto positivo sulla massa muscolare quando la casistica viene analizzata accorpando i due sessi. Da ultimo va ricordato lo studio
di Villareal et al.47 che ha dimostrato un effetto positivo del DHEA sulla massa e sulla forza muscolare nei due sessi, associando tuttavia alla supplementazione ormonale un esercizio fisico continuativo (tabella 1).
GLI EFFETTI SUL TESSUTO OSSEO
Il potenziale ruolo del DHEA sul metabolismo
osseo è suffragato da numerosi riscontri in modelli sperimentali animali. Turner48 in ratti ovariectomizzati ha dimostrato che il trattamento sostitutivo con DHEA è capace di antagonizzare la perdita di tessuto osseo endostale e periostale a livello della diafisi tibiale. Dagli studi di Luo49 si evince che il trattamento sostitutivo percutaneo a lungo termine con DHEA induce nel ratto un incremento significativo della densità minerale ossea
(BMD) a livello dello scheletro in toto, del rachide
lombare e del femore. Martel50 conferma in ratti
ovariectomizzati l’incremento DHEA indotto sul
BMD femorale, spinale lombare e totale associato
ad un incremento della concentrazione sierica della fosfatasi alcalina e ad una diminuzione della
escrezione urinaria di idrossiprolina.
Ulteriori conferme vengono da studi in vitro come quello di Chiu51, che dimostra come la somministrazione di DHEA possa incrementare la sintesi proteica in colture cellulari simil-osteoblastiche
di maiale. Effetti di attivazione sono confermati da
Fujikawa52 in colture osteoblastiche umane. Il
meccanismo di azione è piuttosto complesso e si
realizzerebbe previa bioconversione periferica in
androstenedione secondo Nawata53 o in steroidi ad
attività estrogenica secondo Takayanagi54.
Passando agli studi osservazionali nell’uomo,
sono assai numerosi i riscontri di correlazioni positive tra il DHEA e diversi parametri considerati
espressione della attivazione del metabolismo osseo.
Nawata55 descrive una correlazione positiva significativa tra DHEAS e BMD in donne in postmenopausa (range di età 51-99), dato confermato, ma limitatamente alla densità ossea del tratto
spinale lombare, nello studio di Osmanagaoglu56,
sempre condotto in donne in postmenopausa. Ancora in linea con queste osservazioni lo studio di
Tok57 che in donne in postmenopausa dimostra che
il DHEA risulta essere positivamente correlato con
BMD del tratto spinale lombare e della testa del
femore. A ulteriore conferma, Wild58 su un esiguo
numero di donne di età superiore a 70 anni dimostra una correlazione positiva con BMD dell’osso
trabecolare. Una significativa correlazione positiva
viene inoltre segnalata da Miklos59 per il BMD del
tratto spinale lombare, della testa del femore e del
radio, in due gruppi di soggetti di sesso femminile:
l’uno normale e l’altro affetto da osteoporosi.
L’evidenza di una relazione positiva tra DHEA e
BMD a livello vertebrale non è emersa altresì nello studio osservazionale di Nordin60 condotto in un
gruppo di donne in postmenopausa. Parallelamente, nello studio prospettico della Barrett-Connor61
su due gruppi di soggetti di ambo i sessi, la ipotesi
della riduzione del DHEA come fattore predittore
della osteoporosi senile non ha trovato conferma.
Tra gli studi di intervento randomizzati e controllati in soggetti anziani, in quattro riscontriamo
effetti positivi significativi sul tessuto osseo con
una prevalente evidenza per il sesso femminile (tabella 2 alla pagina seguente).
Baulieu62, in una popolazione di 280 soggetti di
ambo i sessi, evidenzia nel sesso maschile un incremento lievemente significativo solo della fosfatasi
alcalina ossea e solo nella fascia di età più avanzata, mentre nel sesso femminile mostra un effetto positivo sulla BMD del collo del femore e triangolo di
Ward e sul radio, rispettivamente nelle fasce di età
adulta ed anziana per effetto di un trattamento prolungato per un anno. Nair39 in uno studio d’intervento condotto per due anni in un gruppo di 140 soggetti di ambo i sessi dimostra un effetto positivo e significativo sia nelle donne (BMD del radio) che negli uomini (BMD della testa del femore).
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010
Tabella 2. Studi d’intervento che hanno testato gli effetti della somministrazione di DHEA su marcatori di turnover osseo
e sulla densità minerale ossea.
Durata dello studio
Dose DHEA/die
Numero ed età
dei soggetti
Donne
Uomini
casson6
199
settimane
0 mg/die
11 donne
post-menopausa
Non variazioni in
PDU e DPDU
–––––––––––––––
Morales
1998
1 anno
9 uomini
10 donne post-menopausa
( 7 in HRT)
età 0-6 anni
Autori
6 mesi con placebo,
6 mesi con DHEA
100 mg/die
Baulieu62
2000
1 anno
140 uomini e 140 donne
0 mg/die
età 60-79 anni:
- 70 ♂ e 70 ♀ tra 60-69 aa
- 70 ♂ e 70 ♀ tra 70-79 aa
Non variazioni in BMD totale,
cresta iliaca, rachide
Non variazioni in PDU
BMD collo femore,
Solo in 60-69 anni:
∆ Ward’s
(osso trabecolare)
fosfatasi alcalina ossea
Solo in 70-79 anni:
BMD radio totale
e distale, cTx
Solo in 70-79 anni:
Non variazioni in BMD, DPDU,FA, osteocalcina,cTx
Arlt6
2001
Kahn66
2001
Sun64
2002
♂ con osteoporosi
Muller44
2006
Nair9
2006
Jankowski4
2006
8 mesi
22 uomini
4 mesi con 0 mg/die,
1 mese di washout,
4 mesi con placebo
età 0-69 anni
1 anno
4 uomini
6 mesi con placebo,
6 mesi con DHEA
90 mg/die
(1 mese di washout)
età 6-80 anni
6 mesi
86 uomini
–––––––––––––––
Non variazioni in marcatori di riassorbimento e
formazione ossea
(osteocalcina, PDU,
DPDU)
osteocalcina
in soggetti trattati
e non trattati
–––––––––––––––
Non variazioni
in PcP, fosfatasi alcalina
ossea, PDU
–––––––––––––––
BMD L2,L,L4 +
femore
100 mg/die
8 mesi
DHEA 0 mg/die
e/o
Atamestano100mg/die
100 uomini
età > 70 anni
2 anni con:
- DHEA 7 mg/die ♂
- DHEA 0 mg/die ♀
87 uomini e 7 donne
1 anno
0 mg/die
70 uomini e 70 donne
età > 60 anni
età 60 – 88 anni
Non variazioni in BMD
–––––––––––––––
BMD radio distale
BMD testa del femore
Non BMD in altri siti, totale, cresta iliaca, rachide
Solo BMD
tratto lombare
(L2-L4)
Non variazioni in BMD
In donne e uomini considerati insieme e non separatamente si registra BMD a livello di bacino e di corpo del femore (con tendenza trocantere), ma nessuna variazione in BMD testa femore, tratto lombare
Weiss6
2009
2 anni con
DHEA 0 mg/die
+
ca (700 mg/die) e
Vitamina D (16
mcg/die)
uomini e 8 donne
BMD rachide
Non variazioni in BMD
età 6 – 7 anni
Non variazioni cTx e fosfatasi alcalina ossea
Legenda: PDU=piridolina urinaria; DPDU=deossi-piridolina urinaria; BMD=densità minerale ossea; cTx= peptide c-terminale tipo I;
PcP=procollagene peptide; HRT=terapia ormonale sostitutiva; cA=calcio.
M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico?
Jankowski45, a seguito di un trattamento della
durata di un anno in un gruppo di 140 soggetti di
ambo i sessi, dimostra solo nel sesso femminile un
incremento del BMD a livello di numerosi distretti (rachide lombare, bacino, trocantere e collo del
femore). Infine, più recentemente, Weiss63 dopo
trattamento prolungato per due anni riesce a documentare, sempre e soltanto nei soggetti di sesso
femminile, un significativo incremento della BMD
a livello del tratto lombare della colonna vertebrale.
Un ulteriore effetto positivo viene segnalato anche da Sun64, ma in una popolazione di soggetti
esclusivamente di sesso maschile con diagnosi documentata di osteoporosi: l’effetto è presente per
la BMD del tratto lombare della colonna e della testa del femore.
Per contro, nessun effetto significativo viene segnalato da Casson65 in una piccola casistica di soggetti di sesso maschile su alcuni marker del metabolismo osseo, come pure da Morales33 in un’altra
piccola casistica di ambo i sessi in cui la attenzione era rivolta, oltre che sui marker, anche sulla
BMD. Nessun effetto significativo sui marker di
riassorbimento e neoformazione ossea viene segnalato da Artl36, Kahn66 e Muller44 per effetto di
trattamenti protratti rispettivamente per 4, 6 e 9
mesi.
Da una visione globale dei dati degli studi di intervento emerge che il trattamento sostitutivo ha
effetti positivi più evidenti nel sesso femminile39,45,62,63, mentre solo due studi39,64 lo evidenziano
nel sesso maschile. L’effetto sembrerebbe non
esclusivamente legato al ripristino dei livelli ematici di DHEA e DHEAS tipici della età adulta, ma
soprattutto alla bioconversione periferica ad androgeni62,63, estrogeni39,62,63 o alla stimolazione della produzione di IGF-163,64.
Relazione tra livelli ematici di DHEA e DHEAS
e mortalità
Il primo studio che ha preso in considerazione
tale associazione è lo studio prospettico a 12 anni
della Barrett-Connor67, che – su una popolazione
di 242 uomini (range di età 50-79 anni) – ha posto
in relazione i livelli ematici di DHEA con le diverse cause di morte, con attenzione particolare
per quelle cardiovascolari (tabella 3 alla pagina
seguente). Bassi livelli di DHEA emergono come
fattore di rischio relativo per cardiopatia ischemica ma non per le altre cause di morte. Una analisi multivariata dopo aggiustamento per numerosi fattori di confondimento (età, BMI, fumo di
sigaretta, glicemia, colesterolemia, pressione arteriosa sistolica, storia di cardiopatia ischemica)
evidenzia che con l’aumentare delle concentrazioni di DHEA la mortalità globale si riduce del
36% e la mortalità da causa cardiovascolare del
48%.
Mazat68 conferma il ruolo predittivo dei bassi livelli di DHEA sulla mortalità globale, ma solo nei
soggetti di sesso maschile e nella fascia di età compresa tra i 65 e 69 anni; si tratta di uno studio di
coorte prospettico a 8 anni su 290 soggetti di ambo
i sessi di età superiore ai 65 anni, estrapolati dal
largo campione di 3777 dello studio Pasquid.
Successivamente, Cappola69 ha testato il rapporto tra livelli di DHEA e mortalità in soggetti anziani nel sesso femminile, in una analisi prospettica a 5 anni condotta su un campione di 539 donne
(età media 77,6 anni) facenti parte dello studio Women’s Health and Aging Study I (WHAS I). È risultata evidente una relazione U shape tra DHEAS e mortalità, con DHEAS nel quartile più basso
predittivo di mortalità cardiovascolare e DHEAS
nel quartile più alto predittivo di mortalità per
neoplasia.
In uno studio prospettico a 8 anni dello stesso
Autore70, condotto successivamente su di una popolazione di 952 soggetti di ambo i sessi, emerge
una relazione tra il tasso di mortalità ed il decremento dello steroide nel tempo rispetto al valore
basale. Sarebbe quindi il declino del DHEAS a
svolgere un ruolo predittivo, piuttosto che il valore della sua concentrazione ematica basale.
In disaccordo con i precedenti studi, Tilvis71, in
uno studio di popolazione prospettico a 5 anni condotto su 571 soggetti di ambo i sessi, non dimostra
alcun ruolo predittivo del DHEAS per qualunque
causa di mortalità, nonostante la evidenza significativa di più bassi livelli di DHEAS nei soggetti deceduti.
Il ruolo della disregolazione ormonale multipla
come fattore predittivo della mortalità
Dalla disamina degli studi in letteratura emerge pertanto che la relazione tra livelli circolanti di
DHEA e mortalità, per quanto sufficientemente
indagata, non è scevra da risultati discordanti e
sembrerebbe limitata al sesso maschile, laddove
nel sesso femminile è descritto un classico andamento a U.
Tale situazione non è sorprendente se la vediamo inserita in una visione endocrina più allargata
e complessa. È noto che l’invecchiamento si accompagna ad una progressione dello stato catabolico la cui genesi, più che ad uno specifico deficit
ormonale anabolico, va ricondotto ad una disregolazione ormonale multipla. Le spinte anaboliche
che vengono meno con il passare degli anni sono
identificabili anche negli steroidi sessuali (testosterone e estradiolo) e nel sistema GH-IGF (figura
3).
Concetti come quello della sincrinology mirano
a coinvolgere nella economia generale del problema anche il ruolo degli ormoni ad effetto catabolico (cortisolo e ormoni tiroidei) che – sia pure con
un comportamento variabile da soggetto a soggetto – tendono a incrementare la loro efficacia col
passare degli anni72.
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Si fa perciò sempre più pressante la necessità,
per cercare di entrare nel meccanismo patogenetico dei fenomeni dell’invecchiamento, di allargare
la visione in modo simultaneo alla intera costellazione ormonale, piuttosto che procedere ad analisi
separate e limitate ad ogni singola secrezione. Gli
effetti complementari o sinergici tra i diversi assi
ormonali sono supportati da diversi studi sperimentali. Morley73 afferma che i livelli ematici di testosterone biodisponibile, di DHEAS e del rappor-
to IGF-1/GH mostrano distinti pattern di associazione con variabili funzionali.
Maggio74 – in una analisi prospettica a sei anni
condotta in soggetti ultrasessantacinquenni di sesso maschile di un ampio studio di popolazione, lo
studio InCHIANTI – dimostra l’importante ruolo
del deficit multiendocrino come fattore predittivo
indipendente di mortalità. Nello studio si pone la
attenzione sui livelli ematici di testosterone biodisponibile, IGF-1 e DHEAS.
Tabella . Studi che hanno testato la relazione tra DHEAS e mortalità.
Autori
Barrett-connor67
1986
Durata studio
Numero ed età
dei soggetti
12 anni
242 uomini
età 0-79 anni
Tilvis71
1999
anni
71 soggetti
di ambo i sessi
Donne
Uomini
–––––––––––––––
Bassi Livelli di DHEAS sono fattori predittivi indipendenti di
mortalità, con riduzione del 6%
di morte da tutte le cause e del
48% della mortalità cardiovascolare
DHEAS non è un fattore di predittivo di mortalità a anni
per ogni causa di morte. Nei soggetti deceduti livelli più
bassi di DHEAS
età >7 anni
Mazat68
8 anni
2001
290 soggetti
(119 ♂, 171 ♀)
età > 6 anni
cappola69
anni
2006
9 donne
Studio WHAS I (Women's
Health and Aging Study I)
età 6-101 anni
(età media 77,6 aa)
Maggio74
2007
6 anni
8 anni
92 soggetti
di ambo i sessi
(cardiovascular Health Study)
età >6 anni
età media ♂ 72, aa
età media ♀ 7,2 aa
Ponikowska7
2009
Follow up medio
= 19 mesi
DHEAS è un fattore predittivo di mortalità cardiovascolare nelle donne con i livelli di DHEAS
nel quartile più basso,
mentre è un fattore predittivo di mortalità neoplastica in quelle con livelli di DHEAS nel quartile più alto
–––––––––––––––
–––––––––––––––
Soltanto nel gruppo che presenta il deficit combinato di tre ormoni (DHEAS, Te biodisponibile,
IGF-1) nel quartile più basso si
evidenzia un incremento significativo della mortalità dopo aggiustamento per potenziali fattori di confondimento
410 uomini
(Studio IncHIANTI)
età > 6 anni
cappola70
2009
DHEAS non è un fattore DHEAS è un fattore predittivo di
di predittivo di mortali- mortalità, ma solo per i soggetti
tà a 8 anni
fumatori e nella fascia di età
compresa tra i 6 e i 69 anni
DHEAS è un fattore predittivo di mortalità soltanto in
quei soggetti in cui il declino di DHEAS rispetto
al valore basale sia significativo nel tempo
uomini
affetti da diabete mellito II
e malattia cardiovascolare
–––––––––––––––
età 60-74 anni
Legenda: BNP = Brain natriuretic peptide; PcR = Proteina c reattiva.
DHEAS è fattore predittivo di
mortalità cardiovascolare se associato ad altri fattori di rischio
(Te totale e libero, BNP, PcR):il rischio di mortalità aumenta progressivamente a seconda della
presenza di 2,,4 fattori di rischio
M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico?
In confronto ai soggetti che non presentano nessun deficit ormonale, quelli che mostrano un solo
deficit non risultano essere significativamente più
fragili, mentre quelli che presentano due o tre deficit appaiono significativamente più fragili.
Nel complesso tutti questi studi sembrano sottolineare che il ruolo della disregolazione ormonale multipla nella predizione della mortalità, come
pure dello stato di fragilità, è assai più importante rispetto a quello svolto dal singolo ormone anabolico, come per esempio il DHEA.
Conclusioni
Figura . Interazione tra ormoni anabolici e ruolo del deficit anabolico multiplo nella fragilità e nella mortalità: IGF-1=insulinlike growth factor 1, DHEA=deidroepiandrosterone, DHEA(S)=deidroepiandrosterone solfato.
Dopo la divisione del campione in quattro gruppi a seconda del numero (da zero a tre) di ormoni
nel quartile più basso si dimostra un incremento significativo della mortalità con l’incremento di ormoni disregolati. In particolare, solo la disregolazione parallela di tre ormoni (nel quartile più basso) risultava un fattore predittore indipendente di
mortalità da tutte le cause anche dopo aggiustamento per numerosi fattori di confondimento quali
età, BMI, livello d’istruzione, assunzione di alcool,
abitudine al fumo, abitudini alimentari, attività fisica, livelli di IL-6, presenza di malattie croniche
(diabete, ipertensione, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, ictus cerebrale, arteriopatia periferica, BPCO, asma bronchiale e neoplasie). Al contrario, i livelli di questi ormoni considerati separatamente non risultavano predittori di mortalità.
Recentemente, anche Ponikowska75, in un campione di soggetti di sesso maschile affetti da diabete mellito di tipo 2 e da malattia cardiovascolare, ha evidenziato come il DHEAS sia un fattore
predittivo di mortalità cardiovascolare solo quando
è associato ad altri fattori di rischio tra cui il testosterone, confermando il ruolo predittivo del deficit multiendocrino nella mortalità. Risultati simili sono evidenziati da Jankowska76 che in soggetti di sesso maschile affetti da scompenso cardiaco cronico dimostra che il deficit di più di un ormone anabolico consente di identificare sottogruppi con più elevata mortalità. Leng77, in un esiguo
campione di 18 individui fragili confrontati con 33
non fragili, sottolinea il possibile ruolo patogenetico di bassi livelli DHEAS, oltre che di IGF-1 nella
sindrome della fragilità.
Infine, Cappola ha posto in relazione i livelli
ematici di DHEAS, IGF-1 e testosterone libero con
i diversi livelli di stato di fragilità in una popolazione di sesso femminile nell’ambito dello studio
WHAS I69 e WHAS II78.
Alla luce di questa rassegna di studi osservazionali e di intervento che documentano da un lato
relazioni significative tra DHEA e parametri della
composizione corporea e dall’altro effetti positivi di
quest’ormone sugli apparati muscolare e scheletrico, la risposta alla domanda anticipata nel titolo di
questo contributo potrebbe essere affermativa79,80.
Va tuttavia segnalato che le osservazioni della
letteratura non sono univoche, e sovente i comportamenti del DHEA nei due sessi appaiono dissociati; inoltre uno specifico recettore per il DHEA
ancora non è stato individuato e molti degli effetti
riscontrati potrebbero essere in realtà riconducibili a steroidi diversi in cui l’ormone si bioconverte
nella periferia tessutale.
Ciò che emerge con evidenza è che la carenza di
DHEA nel soggetto anziano deve essere inquadrata nel contesto di un deficit anabolico multiplo che
caratterizza tutte le condizioni di invecchiamento, specie se accelerato. Ciascun movimento ormonale si inserisce all’interno di un network allargato, per cui le ricadute cliniche sono spesso figlie di
un coinvolgimento classicamente multiendocrino,
dove ormoni anabolici e catabolici agiscono in simultanea.
Questo complesso sistema può infine essere ulteriormente espanso finendo per includere network aggiuntivi quali, per esempio, il sistema immunitario e più precisamente la cascata infiammatoria che modula ed è modulata dall’assetto ormonale anabolico81.
Il concetto della disregolazione multipla deve essere ancora adeguatamente approfondito, ma è
chiaro fin da ora che esso consente un approccio più
globale ed esaustivo, approccio che va al di là del
semplicistico modello: “un deficit, quindi una terapia sostitutiva”.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Marcello Maggio
Università
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Biomediche
Sezione di Geriatria
via Gramsci 14
4100 Parma
E-mail: [email protected];
[email protected].
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