Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: -44 Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico? Michele Luci1,2, Giorgio Valenti1, Marcello Maggio1,2 Riassunto. Il ruolo del deidroepiandrosterone (DHEA) e/o della sua forma solfatata (DHEAS) come ormoni anabolici è stato ed è tuttora oggetto di discussione nella letteratura medica. In questo articolo vengono ripercorse le tappe fondamentali della fisiologia della loro secrezione e del loro metabolismo periferico e successivamente vengono passate in rassegna le documentazioni esistenti in letteratura di studi osservazionali e di intervento nell’umano. Molti studi osservazionali hanno messo in relazione bassi livelli di DHEA con modificazioni regressive età-correlate degli apparati muscolare e scheletrico, come pure molti studi di intervento documentano positivi effetti significativi del DHEA sui diversi parametri di composizione corporea. Le osservazioni non sono tuttavia univoche, con comportamenti spesso differenziati nei due sessi. Recenti studi sottolineano un ruolo significativo del DHEA anche nella condizione di fragilità e come predittore di mortalità. Emerge tuttavia, da un’analisi corretta del problema, la necessità di utilizzare un approccio che tenga conto del simultaneo coinvolgimento di altri ormoni anabolici come gli steroidi sessuali e il sistema GH-IGF1 ed anche degli ormoni ad effetto catabolico. Summary. Dehydroepiandrosterone [DHEA(S)]: anabolic hormone? The role of dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulphated form (DHEAS) as anabolic hormones is still debated in the literature. In this review we describe the fundamental steps of DHEA physiological secretion and its peripheral metabolism. Moreover we will list all the observational and intervention studies conducted in humans. Many observational studies have tested the relationship between low DHEA levels and age-related changes in skeletal muscle and bone, while intervention studies underline the positive and significant effects of DHEA treatment on several parameters of body composition. Surprisingly, observational studies are not consistent with different effects in men and women. There is recent evidence of a significant role of DHEA in frailty syndrome and as predictor of mortality. However a more complete approach of the problem suggests the opportunity to not focus only on one single hormonal derangement but to analyze the parallel dysregulation of anabolic hormones including sex steroids, GH-IGF-1 system and other catabolic hormones. Parole chiave. Anabolismo, deidroepiandrosterone, invecchiamento. Key words. Aging, anabolism, dehydroepiandrosterone. Tappe fisiologiche della secrezione e del metabolismo periferico di DHEA e DHEAS periferica, tra cui svolgono un importante ruolo la 17βidrossi-steroidodeidrogenasi (17β-HSD) e le sue isoforme, ha sede in diversi tessuti (muscolare, osseo, adiposo, cutaneo) ed organi (ghiandole prostatica e mammaria, cervello, fegato) (figura 1). Questa bioconversione periferica è responsabile della produzione di androgeni, nel maschio, per una quota pari al 30%, e di estrogeni, nella donna in post-menopausa, pari al 90%3. Il termine “intracrinology” è stato coniato per indicare le trasformazioni biochimiche intracellulari che avvengono nei diversi tessuti periferici, dove, tra l’altro, l’azione di questi steroidi può essere svolta anche all’interno delle cellule stesse in cui avviene la sintesi, senza che ne avvenga il rilascio nello spazio extracellulare, né all’interno dei vasi sanguigni4,5. A partire dall’adrenarca (all’età di 5-7 anni) i livelli circolanti di DHEA e DHEAS aumentano fino a raggiungere un picco alla fine della seconda decade nella femmina e a metà circa della terza decade nel maschio; i livelli basali nel maschio si mantengono più elevati rispetto al sesso femminile nel corso delle varie decadi. Ciò che accomuna i due sessi è comunque il fatto che DHEA e DHEAS rappresentano il più abbondante steroide nel plasma umano3,6,7. All’interno delle ghiandole surrenali la zona reticolare della porzione corticale sintetizza e secerne, a partire dal precursore colesterolo, il Deidroepiandrosterone (DHEA) ed in misura maggiore il suo estere solfato (DHEAS), due steroidi a 19 atomi di carbonio. Il principale vettore a livello plasmatico è rappresentato dall’albumina, la quale presenta una sostanziale differenza di capacità di legame per le due molecole, in grado di condizionarne l’emivita: legame labile con il DHEA (emivita da 1 a 3 ore), legame più stabile con il DHEAS (emivita da 10 a 20 ore)1,2. DHEA e DHEAS possono trasformarsi reciprocamente con un percorso bidirezionale, attraverso l’azione di due specifici enzimi: da un lato le solfo-transferasi che convertono il DHEA in DHEAS, dall’altro lato le solfatasi responsabili della conversione inversa. In secondo luogo DHEA e DHEAS possono essere convertiti in metaboliti ad attività androgenica [∆-4–androstenedione, testosterone (T), diidro-testosterone (DHT)] ed estrogenica [∆4-androstenediolo, Estradiolo (E2), estrone(E1)]. L’attività dei molteplici enzimi coinvolti in questa conversione 1Sezione di Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Biomediche, Università di Parma; 2Dipartimento GeriatricoRiabilitativo, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. Pervenuto il 21 gennaio 2010. 4 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010 togenetica coinvolta è rappresentata da una progressolfo17β-HSD siva modificazione dell’equitr ansferasi isoforme 1,5 librio neurotrasmettitoriale DHEA ANDROSTENEDIOLO DHEAS a livello del SNC, che si estrinseca nella ridotta sinsulfatasi 17β-HSD isoforme 2,4 tesi e secrezione ipotalamica del Corticotropin Relea3β-HSD 3β-HSD isoforma 1 isoforma 1 sing Hormone (CRH); la seconda componente patoge17β-HSD isoforme 3,5 netica si identifica nel ridotto rilascio ipofisario del CorTESTOSTERONE ANDROSTENEDIONE ticoid Adrenal Stimulating 17β-HSD Hormone (CASH), specifica isoforma 2 sulfatasi tropina deputata al control5αaromatasi reduttasi lo della zona reticolare della 17β-HSD corteccia surrenalica; la terisoforme 1,7 za componente patogenetiDIIDRO-TESTOSTERONE ESTRONE ca, decisamente la più imESTRADIOLO portante, è individuabile 17β-HSD nella progressiva diminuzioisoforme 2,4 ne della disponibilità dell’enzima cortico-surrenalico Figura 1. Biotrasformazione periferica degli steroidi surrenalici: HSD=idrossi-steroidodeidrogenasi. 17,20 desmolasi, fondamentale per la sintesi degli steroidi surrenalici11-16. Non va inoltre dimentiModificazioni di DHEA e DHEAS cato, nell’ambito dei meccanismi di auto-controllo in corso di invecchiamento (feedback negativo), che le concentrazioni ematiche di DHEA e di DHEAS ed in misura minore di cortisolo ed estrogeni, sono in grado di indurre A partire dalla quinta-sesta decade si fa siun’inibizione del processo secretivo con un effetto gnificativa, per entrambi i sessi, la progressiva riduzione dei livelli circolanti di DHEA e DHEcentrato a diversi livelli (ipotalamico, ipofisario e AS, che raggiunge la maggiore evidenza nella surrenalico). settima-ottava decade. Labrie et al.8 hanno stimato un decremento dei livelli circolanti del DHEA di cirRECETTORI NEUROTRASMETTITORI SNC ca l’80% nel maschio e del IPPOCAMPO 70% nella femmina, comparando i valori registrati all’età di 20-30 anni con quelli all’età di 70-80. Contrastanti sono i risultati CRH IPOTALAMO circa il maggiore declino annuale tra i due sessi, nonostante sia appurato che i IPOFISI CASH ACTH livelli basali restano comunque sempre maggiori nell’uomo7,9,10. Le modificazioni età-cor17,20 DESMOLASI SURRENE relate della sintesi e della secrezione steroidea surreDHEA DHEAS CORTISOLO nalica vanno ricondotte al deterioramento di un complesso meccanismo di controllo neuroendocrino orgaCORTISOLO nizzato a più livelli (sistema nervoso centrale, ipotalamo, DHEA ipofisi, surrene) (figura 2). La patogenesi è classicaFigura 2. Rappresentazione schematica del meccanismo di controllo della secrezione steroidea surrenalica): le frecce bianche evidenziano le modificazioni età-correlate di tale secrezione. mente di tipo multifattoriale. La prima componente pa- M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico? Nella modulazione del processo secretivo di DHEA e DHEAS va considerato anche un possibile ruolo svolto dall’insulina e da alcune citochine infiammatorie (IL-6, IL-1β, TNFα, IFN α, IFN β). L’iperinsulinemia legata alla progressiva resistenza età-correlata indurrebbe un’inibizione della sintesi steroidea a livello surrenalico. Esisterebbe poi una correlazione inversa tra i livelli sierici di IL-6 e la secrezione di DHEA e DHEAS17; per IFN α, IFN β e TNFα sarebbe dimostrata una capacità inibitoria dell’enzima DHEAS sulfatasi18. TNFα tuttavia sarebbe capace di sopprimere anche la sintesi del cortisolo, cosicché, venendo meno l’azione inibitoria del cortisolo stesso, la secrezione del pattern ormonale si sposterebbe verso la produzione di DHEAS ed androstenedione19. La riduzione dei livelli circolanti di DHEA e DHEAS si accompagna ad una secrezione invariata o addirittura aumentata del cortisolo, con il risultato finale di un aumento progressivo del rapporto cortisolo/DHEA. Ciò si verifica in quanto, col passare degli anni, viene meno la fisiologica inibizione svolta dall’ippocampo sull’ipotalamo a causa di una compromessa risposta dei recettori ippocampali stessi ai livelli circolanti del cortisolo. Viene così ad alterarsi il fisiologico feed-back negativo del cortisolo con relativo aumento dell’ormone adrenocorticotropo ipofisario. Questa ipotesi è suffragata da alcuni caratteristici riscontri: una ridotta fluttuazione circadiana del cortisolo stesso per un suo aumento soprattutto nelle ore notturne, una diminuita capacità inibitoria del desametasone nel test di soppressione12,13. In corso di invecchiamento vi è anche una modificazione del metabolismo del DHEA nei tessuti periferici. Valenti20 ha evidenziato che in soggetti anziani, dopo un carico orale di una dose standard di DHEA, si assiste ad una maggiore biodisponibilità di questo steroide con una maggiore bioconversione a T ed E2 rispetto ai soggetti in giovane età. Ricadute della riduzione di DHEA e DHEAS sulla composizione corporea in corso di invecchiamento Dall’insieme degli studi sperimentali sull’animale e soprattutto da quelli osservazionali e da quelli di intervento randomizzati e controllati sull’uomo emerge la evidenza che la carenza di questa secrezione steroidea da parte della corticale del surrene può ripercuotersi in modo significativo su molteplici organi e funzioni: il complesso quadro sindromico che ne deriva è definito col termine di “adrenopausa”. Le ripercussioni cliniche più significative che andremo a descrivere sono rappresentate dalle modificazioni della composizione corporea, che si esprimono con un incremento della massa grassa, una compromissione della componente muscolare (massa e forza) ed infine con un deterioramento della struttura ossea. GLI EFFETTI SUL TESSUTO ADIPOSO In modelli sperimentali sui roditori, DHEA è stato dimostrato capace di ridurre il numero e la dimensione delle cellule adipose, di prevenire la comparsa di obesità incrementando nel contempo la componente proteica dell’organismo21-24. L’effetto di antagonismo sulla obesità tuttavia non è stato compiutamente trasferito dall’animale all’umano. Quanto agli studi osservazionali nell’umano, i risultati delle correlazioni tra concentrazione dello steroide e componente adiposa sono contrastanti. Una correlazione inversa tra DHEA e body mass index (BMI) è descritta da De Pergola25 in un piccolo campione di donne obese in premenopausa; pure una correlazione inversa è descritta da Abbasi26 in soggetti di sesso maschile. Invece, una correlazione positiva con BMI viene descritta da Abbasi26 in soggetti di sesso femminile e ancora da Mazza27 in soggetti di sesso femminile ma solo prima della menopausa. Infine, in un gruppo di centenari, Ravaglia28 riscontra una correlazione positiva con BMI e waist/hip ratio (WHR: rapporto circonferenza vita-fianchi) solo nei soggetti di sesso maschile. Nessuna correlazione – invece – secondo Williams29, Barrett-Connor30 e Denti31. Una scarsa letteratura è disponibile per gli studi di intervento randomizzati e controllati con questo outcome specifico (tabella 1 alla pagina seguente). Nessun effetto sul BMI e sulla percentuale di massa grassa valutata col metodo della bioimpedenza è segnalato da Morales in ambo i sessi in un primo studio del 199432 e nei soggetti di sesso femminile in un secondo studio del 199833. Nessun effetto sulla massa grassa valutata con DEXA è segnalato da Casson34 in soggetti di sesso femminile e ancora nessun effetto su massa grassa, BMI e WHR, in soggetti di sesso maschile da Flynn35 e Artl36. Un effetto positivo viene descritto da Lasco37 sul BMI. Una diminuzione significativa invece della componente adiposa nella composizione corporea viene segnalata da Morales nello studio del 199833 solo nei soggetti di sesso maschile e da Villareal38 in ambo i sessi sulla componente viscerale e sottocutanea. Successivamente, Nair39 dimostra una significativa riduzione della massa grassa in una analisi che considera la casistica globale: comprensiva di maschi e femmine. GLI EFFETTI SUL TESSUTO MUScOLARE (MASSA E FORzA) Nella valutazione della composizione corporea, una attenzione particolare è stata riservata alla componente muscolare scheletrica, di cui sono state considerate il ruolo della massa e quello della forza. La compromissione età-correlata della massa muscolare è comunemente definita con il termine di “sarcopenia”; alla base di tale condizione stanno la riduzione del volume fino alla atrofia delle fibrocellule muscolari e la riduzione della loro capacità di sintesi proteica e della loro attività mitocondriale41. 6 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010 Tabella 1. Effetti della supplementazione di DHEA sul BMI, massa magra e forza muscolare. Autori Durata studio Dose DHEA/die Numero ed età dei soggetti Parametri Donne Uomini Morales2 1994 6 mesi 0 mg/die 19 soggetti (9 ♂ + 10 ♀ età 0-6 anni BMI FM (%) Morales 1998 6 mesi 100 mg/die 19 soggetti (9 ♂ + 10 ♀) età 0-6 anni FM (Kg) LBM (Kg) casson4 1998 6 mesi 2 mg/die 1 donne età postmenopausa LBM (Kg) FM (%) Flynn 1999 mesi 100 mg/die 9 uomini età 60-84 anni LBM (Kg) FM (%) ––––––––––––––– Arlt6 2001 4 mesi 0 mg/die 22 uomini età 0-69 anni BMI WHR FM % LBM (Kg) ––––––––––––––– Non modificazioni Lasco7 2001 12 mesi 2 mg/die 20 donne età 1-62 anni BMI BMI ––––––––––––––– Percheron46 200 12 mesi 0 mg/die 280 soggetti Forza muscolare (140 ♂ + 140 ♀) età 60-80 anni Non modificazioni - Non modificazioni FM - LBM - Non forza in estensione della gamba e della colonna vertebrale (mm.lombari) - FBM - Non modificazioni LBM - forza in estensione della gamba e della colonna vertebrale (mm.lombari) Non modificazioni ––––––––––––––– Non forza mano e flessione/estensione gamba Non modificazioni forza mano a 6 mesi, ma non a 12 mesi Non variazioni in forza flessione/estensione gamba Villareal8 2004 6 mesi 0 mg/die 6 soggetti (28 ♂ + 28 ♀) età 6-78 anni FM addome (area viscerale e sotto- cutanea ) Nair9 2006 24 mesi 7 mg/die 144 soggetti (87 ♂ + 7 ♀) età > 60 anni FFM FM 9 mesi DHEA 0 mg/die e/o Atamestano100mg/die 100 uomini età > 70 anni BMI FFM FM Forza muscolare SPPB 10 mesi DHEA 0 mg/die + ciclo di attività fisica negli ultimi 4 mesi, per volte/settimana 64 soggetti (tra ♂ e ♀) età 6-78 anni 12 mesi 0 mg/die 140 soggetti (70 ♂ + 70 ♀) età > 60 anni Muller44 2006 Villareal47 2006 Jankovski4 2006 Massa muscolare Forza muscolare massa grassa viscerale e sottocutenea - Lieve FFM - Lieve FM * ♂ e ♀ sono considerati insieme; considerati separatamente non viene raggiunta l’evidenza - No modificazioni in BMI, FFM, FM ––––––––––––––– - Non variazioni nella forza della mano (handgrip) ed in performances fisiche (SPPB) Solo in associazione con esercizio fisico: massa muscolare a livello di coscia forza muscolare (leg press, chest press, knee extension) NB: i risultati si riferiscono al totale dei soggetti; non è valutata la differenza tra i due sessi FFM FM Non modificazioni in FFM e FM Legenda: BMI = Indice di massa corporea; FM = Massa grassa; LBM = Massa magra; FFM = Massa grassa alipidica; WHR = rapporto circonferenza vita-fianchi; SPPB = Short physical performance battery. M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico? Se prendiamo in esame gli studi osservazionali di correlazione fra i livelli ematici di DHEAS e i parametri muscolari, vanno segnalate le correlazioni significative positive tra DHEAS da un lato e forza del muscolo quadricipite, attività fisica e cardio-respiratoria dall’altro solo nei soggetti di sesso femminile in piccoli gruppi di volontari sani42,43. In linea con questi riscontri sono i risultati di Ravaglia28 che in un gruppo di centenari ha documentato una associazione tra deficit delle attività elementari della vita quotidiana (ADL) e bassi livelli di DHEA. Due studi condotti in popolazioni più allargate, infine, non hanno mostrato una relazione indipendente tra DHEAS e i vari parametri di composizione corporea, ivi compresa la massa muscolare26,31. Più recentemente un contributo importante ci è fornito dallo studio di popolazione InCHIANTI in cui il DHEAS è emerso come fattore indipendentemente correlato in senso positivo con la massa e la forza muscolare degli arti inferiori in soggetti di sesso maschile, ma solo nella fascia di età compresa tra i 60 e 79 anni43. Quanto agli studi di intervento, la maggior parte degli studi considerati non ha mostrato sostanziali effetti della supplementazione di DHEA sul BMI, sulla massa magra e sulla forza muscolare3437,44,45. Alcuni studi, tuttavia, hanno evidenziato significativi effetti positivi. Morales33, dopo supplementazione con DHEA, evidenzia un trend peraltro non significativo sulla massa magra nel sesso femminile ed un aumento significativo della forza muscolare a carico dei muscoli degli arti inferiori e dei muscoli lombari nel sesso maschile. Percheron46 descrive un aumento della forza muscolare nell’hand grip dopo 6 mesi di trattamento, effetto tuttavia che si perde alla conclusione dello studio a 12 mesi. Da segnalare inoltre lo studio di Nair39 che documenta un effetto positivo sulla massa muscolare quando la casistica viene analizzata accorpando i due sessi. Da ultimo va ricordato lo studio di Villareal et al.47 che ha dimostrato un effetto positivo del DHEA sulla massa e sulla forza muscolare nei due sessi, associando tuttavia alla supplementazione ormonale un esercizio fisico continuativo (tabella 1). GLI EFFETTI SUL TESSUTO OSSEO Il potenziale ruolo del DHEA sul metabolismo osseo è suffragato da numerosi riscontri in modelli sperimentali animali. Turner48 in ratti ovariectomizzati ha dimostrato che il trattamento sostitutivo con DHEA è capace di antagonizzare la perdita di tessuto osseo endostale e periostale a livello della diafisi tibiale. Dagli studi di Luo49 si evince che il trattamento sostitutivo percutaneo a lungo termine con DHEA induce nel ratto un incremento significativo della densità minerale ossea (BMD) a livello dello scheletro in toto, del rachide lombare e del femore. Martel50 conferma in ratti ovariectomizzati l’incremento DHEA indotto sul BMD femorale, spinale lombare e totale associato ad un incremento della concentrazione sierica della fosfatasi alcalina e ad una diminuzione della escrezione urinaria di idrossiprolina. Ulteriori conferme vengono da studi in vitro come quello di Chiu51, che dimostra come la somministrazione di DHEA possa incrementare la sintesi proteica in colture cellulari simil-osteoblastiche di maiale. Effetti di attivazione sono confermati da Fujikawa52 in colture osteoblastiche umane. Il meccanismo di azione è piuttosto complesso e si realizzerebbe previa bioconversione periferica in androstenedione secondo Nawata53 o in steroidi ad attività estrogenica secondo Takayanagi54. Passando agli studi osservazionali nell’uomo, sono assai numerosi i riscontri di correlazioni positive tra il DHEA e diversi parametri considerati espressione della attivazione del metabolismo osseo. Nawata55 descrive una correlazione positiva significativa tra DHEAS e BMD in donne in postmenopausa (range di età 51-99), dato confermato, ma limitatamente alla densità ossea del tratto spinale lombare, nello studio di Osmanagaoglu56, sempre condotto in donne in postmenopausa. Ancora in linea con queste osservazioni lo studio di Tok57 che in donne in postmenopausa dimostra che il DHEA risulta essere positivamente correlato con BMD del tratto spinale lombare e della testa del femore. A ulteriore conferma, Wild58 su un esiguo numero di donne di età superiore a 70 anni dimostra una correlazione positiva con BMD dell’osso trabecolare. Una significativa correlazione positiva viene inoltre segnalata da Miklos59 per il BMD del tratto spinale lombare, della testa del femore e del radio, in due gruppi di soggetti di sesso femminile: l’uno normale e l’altro affetto da osteoporosi. L’evidenza di una relazione positiva tra DHEA e BMD a livello vertebrale non è emersa altresì nello studio osservazionale di Nordin60 condotto in un gruppo di donne in postmenopausa. Parallelamente, nello studio prospettico della Barrett-Connor61 su due gruppi di soggetti di ambo i sessi, la ipotesi della riduzione del DHEA come fattore predittore della osteoporosi senile non ha trovato conferma. Tra gli studi di intervento randomizzati e controllati in soggetti anziani, in quattro riscontriamo effetti positivi significativi sul tessuto osseo con una prevalente evidenza per il sesso femminile (tabella 2 alla pagina seguente). Baulieu62, in una popolazione di 280 soggetti di ambo i sessi, evidenzia nel sesso maschile un incremento lievemente significativo solo della fosfatasi alcalina ossea e solo nella fascia di età più avanzata, mentre nel sesso femminile mostra un effetto positivo sulla BMD del collo del femore e triangolo di Ward e sul radio, rispettivamente nelle fasce di età adulta ed anziana per effetto di un trattamento prolungato per un anno. Nair39 in uno studio d’intervento condotto per due anni in un gruppo di 140 soggetti di ambo i sessi dimostra un effetto positivo e significativo sia nelle donne (BMD del radio) che negli uomini (BMD della testa del femore). 7 8 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010 Tabella 2. Studi d’intervento che hanno testato gli effetti della somministrazione di DHEA su marcatori di turnover osseo e sulla densità minerale ossea. Durata dello studio Dose DHEA/die Numero ed età dei soggetti Donne Uomini casson6 199 settimane 0 mg/die 11 donne post-menopausa Non variazioni in PDU e DPDU ––––––––––––––– Morales 1998 1 anno 9 uomini 10 donne post-menopausa ( 7 in HRT) età 0-6 anni Autori 6 mesi con placebo, 6 mesi con DHEA 100 mg/die Baulieu62 2000 1 anno 140 uomini e 140 donne 0 mg/die età 60-79 anni: - 70 ♂ e 70 ♀ tra 60-69 aa - 70 ♂ e 70 ♀ tra 70-79 aa Non variazioni in BMD totale, cresta iliaca, rachide Non variazioni in PDU BMD collo femore, Solo in 60-69 anni: ∆ Ward’s (osso trabecolare) fosfatasi alcalina ossea Solo in 70-79 anni: BMD radio totale e distale, cTx Solo in 70-79 anni: Non variazioni in BMD, DPDU,FA, osteocalcina,cTx Arlt6 2001 Kahn66 2001 Sun64 2002 ♂ con osteoporosi Muller44 2006 Nair9 2006 Jankowski4 2006 8 mesi 22 uomini 4 mesi con 0 mg/die, 1 mese di washout, 4 mesi con placebo età 0-69 anni 1 anno 4 uomini 6 mesi con placebo, 6 mesi con DHEA 90 mg/die (1 mese di washout) età 6-80 anni 6 mesi 86 uomini ––––––––––––––– Non variazioni in marcatori di riassorbimento e formazione ossea (osteocalcina, PDU, DPDU) osteocalcina in soggetti trattati e non trattati ––––––––––––––– Non variazioni in PcP, fosfatasi alcalina ossea, PDU ––––––––––––––– BMD L2,L,L4 + femore 100 mg/die 8 mesi DHEA 0 mg/die e/o Atamestano100mg/die 100 uomini età > 70 anni 2 anni con: - DHEA 7 mg/die ♂ - DHEA 0 mg/die ♀ 87 uomini e 7 donne 1 anno 0 mg/die 70 uomini e 70 donne età > 60 anni età 60 – 88 anni Non variazioni in BMD ––––––––––––––– BMD radio distale BMD testa del femore Non BMD in altri siti, totale, cresta iliaca, rachide Solo BMD tratto lombare (L2-L4) Non variazioni in BMD In donne e uomini considerati insieme e non separatamente si registra BMD a livello di bacino e di corpo del femore (con tendenza trocantere), ma nessuna variazione in BMD testa femore, tratto lombare Weiss6 2009 2 anni con DHEA 0 mg/die + ca (700 mg/die) e Vitamina D (16 mcg/die) uomini e 8 donne BMD rachide Non variazioni in BMD età 6 – 7 anni Non variazioni cTx e fosfatasi alcalina ossea Legenda: PDU=piridolina urinaria; DPDU=deossi-piridolina urinaria; BMD=densità minerale ossea; cTx= peptide c-terminale tipo I; PcP=procollagene peptide; HRT=terapia ormonale sostitutiva; cA=calcio. M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico? Jankowski45, a seguito di un trattamento della durata di un anno in un gruppo di 140 soggetti di ambo i sessi, dimostra solo nel sesso femminile un incremento del BMD a livello di numerosi distretti (rachide lombare, bacino, trocantere e collo del femore). Infine, più recentemente, Weiss63 dopo trattamento prolungato per due anni riesce a documentare, sempre e soltanto nei soggetti di sesso femminile, un significativo incremento della BMD a livello del tratto lombare della colonna vertebrale. Un ulteriore effetto positivo viene segnalato anche da Sun64, ma in una popolazione di soggetti esclusivamente di sesso maschile con diagnosi documentata di osteoporosi: l’effetto è presente per la BMD del tratto lombare della colonna e della testa del femore. Per contro, nessun effetto significativo viene segnalato da Casson65 in una piccola casistica di soggetti di sesso maschile su alcuni marker del metabolismo osseo, come pure da Morales33 in un’altra piccola casistica di ambo i sessi in cui la attenzione era rivolta, oltre che sui marker, anche sulla BMD. Nessun effetto significativo sui marker di riassorbimento e neoformazione ossea viene segnalato da Artl36, Kahn66 e Muller44 per effetto di trattamenti protratti rispettivamente per 4, 6 e 9 mesi. Da una visione globale dei dati degli studi di intervento emerge che il trattamento sostitutivo ha effetti positivi più evidenti nel sesso femminile39,45,62,63, mentre solo due studi39,64 lo evidenziano nel sesso maschile. L’effetto sembrerebbe non esclusivamente legato al ripristino dei livelli ematici di DHEA e DHEAS tipici della età adulta, ma soprattutto alla bioconversione periferica ad androgeni62,63, estrogeni39,62,63 o alla stimolazione della produzione di IGF-163,64. Relazione tra livelli ematici di DHEA e DHEAS e mortalità Il primo studio che ha preso in considerazione tale associazione è lo studio prospettico a 12 anni della Barrett-Connor67, che – su una popolazione di 242 uomini (range di età 50-79 anni) – ha posto in relazione i livelli ematici di DHEA con le diverse cause di morte, con attenzione particolare per quelle cardiovascolari (tabella 3 alla pagina seguente). Bassi livelli di DHEA emergono come fattore di rischio relativo per cardiopatia ischemica ma non per le altre cause di morte. Una analisi multivariata dopo aggiustamento per numerosi fattori di confondimento (età, BMI, fumo di sigaretta, glicemia, colesterolemia, pressione arteriosa sistolica, storia di cardiopatia ischemica) evidenzia che con l’aumentare delle concentrazioni di DHEA la mortalità globale si riduce del 36% e la mortalità da causa cardiovascolare del 48%. Mazat68 conferma il ruolo predittivo dei bassi livelli di DHEA sulla mortalità globale, ma solo nei soggetti di sesso maschile e nella fascia di età compresa tra i 65 e 69 anni; si tratta di uno studio di coorte prospettico a 8 anni su 290 soggetti di ambo i sessi di età superiore ai 65 anni, estrapolati dal largo campione di 3777 dello studio Pasquid. Successivamente, Cappola69 ha testato il rapporto tra livelli di DHEA e mortalità in soggetti anziani nel sesso femminile, in una analisi prospettica a 5 anni condotta su un campione di 539 donne (età media 77,6 anni) facenti parte dello studio Women’s Health and Aging Study I (WHAS I). È risultata evidente una relazione U shape tra DHEAS e mortalità, con DHEAS nel quartile più basso predittivo di mortalità cardiovascolare e DHEAS nel quartile più alto predittivo di mortalità per neoplasia. In uno studio prospettico a 8 anni dello stesso Autore70, condotto successivamente su di una popolazione di 952 soggetti di ambo i sessi, emerge una relazione tra il tasso di mortalità ed il decremento dello steroide nel tempo rispetto al valore basale. Sarebbe quindi il declino del DHEAS a svolgere un ruolo predittivo, piuttosto che il valore della sua concentrazione ematica basale. In disaccordo con i precedenti studi, Tilvis71, in uno studio di popolazione prospettico a 5 anni condotto su 571 soggetti di ambo i sessi, non dimostra alcun ruolo predittivo del DHEAS per qualunque causa di mortalità, nonostante la evidenza significativa di più bassi livelli di DHEAS nei soggetti deceduti. Il ruolo della disregolazione ormonale multipla come fattore predittivo della mortalità Dalla disamina degli studi in letteratura emerge pertanto che la relazione tra livelli circolanti di DHEA e mortalità, per quanto sufficientemente indagata, non è scevra da risultati discordanti e sembrerebbe limitata al sesso maschile, laddove nel sesso femminile è descritto un classico andamento a U. Tale situazione non è sorprendente se la vediamo inserita in una visione endocrina più allargata e complessa. È noto che l’invecchiamento si accompagna ad una progressione dello stato catabolico la cui genesi, più che ad uno specifico deficit ormonale anabolico, va ricondotto ad una disregolazione ormonale multipla. Le spinte anaboliche che vengono meno con il passare degli anni sono identificabili anche negli steroidi sessuali (testosterone e estradiolo) e nel sistema GH-IGF (figura 3). Concetti come quello della sincrinology mirano a coinvolgere nella economia generale del problema anche il ruolo degli ormoni ad effetto catabolico (cortisolo e ormoni tiroidei) che – sia pure con un comportamento variabile da soggetto a soggetto – tendono a incrementare la loro efficacia col passare degli anni72. 9 40 Recenti Progressi in Medicina, 101 (9), settembre 2010 Si fa perciò sempre più pressante la necessità, per cercare di entrare nel meccanismo patogenetico dei fenomeni dell’invecchiamento, di allargare la visione in modo simultaneo alla intera costellazione ormonale, piuttosto che procedere ad analisi separate e limitate ad ogni singola secrezione. Gli effetti complementari o sinergici tra i diversi assi ormonali sono supportati da diversi studi sperimentali. Morley73 afferma che i livelli ematici di testosterone biodisponibile, di DHEAS e del rappor- to IGF-1/GH mostrano distinti pattern di associazione con variabili funzionali. Maggio74 – in una analisi prospettica a sei anni condotta in soggetti ultrasessantacinquenni di sesso maschile di un ampio studio di popolazione, lo studio InCHIANTI – dimostra l’importante ruolo del deficit multiendocrino come fattore predittivo indipendente di mortalità. Nello studio si pone la attenzione sui livelli ematici di testosterone biodisponibile, IGF-1 e DHEAS. Tabella . Studi che hanno testato la relazione tra DHEAS e mortalità. Autori Barrett-connor67 1986 Durata studio Numero ed età dei soggetti 12 anni 242 uomini età 0-79 anni Tilvis71 1999 anni 71 soggetti di ambo i sessi Donne Uomini ––––––––––––––– Bassi Livelli di DHEAS sono fattori predittivi indipendenti di mortalità, con riduzione del 6% di morte da tutte le cause e del 48% della mortalità cardiovascolare DHEAS non è un fattore di predittivo di mortalità a anni per ogni causa di morte. Nei soggetti deceduti livelli più bassi di DHEAS età >7 anni Mazat68 8 anni 2001 290 soggetti (119 ♂, 171 ♀) età > 6 anni cappola69 anni 2006 9 donne Studio WHAS I (Women's Health and Aging Study I) età 6-101 anni (età media 77,6 aa) Maggio74 2007 6 anni 8 anni 92 soggetti di ambo i sessi (cardiovascular Health Study) età >6 anni età media ♂ 72, aa età media ♀ 7,2 aa Ponikowska7 2009 Follow up medio = 19 mesi DHEAS è un fattore predittivo di mortalità cardiovascolare nelle donne con i livelli di DHEAS nel quartile più basso, mentre è un fattore predittivo di mortalità neoplastica in quelle con livelli di DHEAS nel quartile più alto ––––––––––––––– ––––––––––––––– Soltanto nel gruppo che presenta il deficit combinato di tre ormoni (DHEAS, Te biodisponibile, IGF-1) nel quartile più basso si evidenzia un incremento significativo della mortalità dopo aggiustamento per potenziali fattori di confondimento 410 uomini (Studio IncHIANTI) età > 6 anni cappola70 2009 DHEAS non è un fattore DHEAS è un fattore predittivo di di predittivo di mortali- mortalità, ma solo per i soggetti tà a 8 anni fumatori e nella fascia di età compresa tra i 6 e i 69 anni DHEAS è un fattore predittivo di mortalità soltanto in quei soggetti in cui il declino di DHEAS rispetto al valore basale sia significativo nel tempo uomini affetti da diabete mellito II e malattia cardiovascolare ––––––––––––––– età 60-74 anni Legenda: BNP = Brain natriuretic peptide; PcR = Proteina c reattiva. DHEAS è fattore predittivo di mortalità cardiovascolare se associato ad altri fattori di rischio (Te totale e libero, BNP, PcR):il rischio di mortalità aumenta progressivamente a seconda della presenza di 2,,4 fattori di rischio M. Luci, G. Valenti, M. Maggio: Deidroepiandrosterone [DHEA(S)]: ormone anabolico? In confronto ai soggetti che non presentano nessun deficit ormonale, quelli che mostrano un solo deficit non risultano essere significativamente più fragili, mentre quelli che presentano due o tre deficit appaiono significativamente più fragili. Nel complesso tutti questi studi sembrano sottolineare che il ruolo della disregolazione ormonale multipla nella predizione della mortalità, come pure dello stato di fragilità, è assai più importante rispetto a quello svolto dal singolo ormone anabolico, come per esempio il DHEA. Conclusioni Figura . Interazione tra ormoni anabolici e ruolo del deficit anabolico multiplo nella fragilità e nella mortalità: IGF-1=insulinlike growth factor 1, DHEA=deidroepiandrosterone, DHEA(S)=deidroepiandrosterone solfato. Dopo la divisione del campione in quattro gruppi a seconda del numero (da zero a tre) di ormoni nel quartile più basso si dimostra un incremento significativo della mortalità con l’incremento di ormoni disregolati. In particolare, solo la disregolazione parallela di tre ormoni (nel quartile più basso) risultava un fattore predittore indipendente di mortalità da tutte le cause anche dopo aggiustamento per numerosi fattori di confondimento quali età, BMI, livello d’istruzione, assunzione di alcool, abitudine al fumo, abitudini alimentari, attività fisica, livelli di IL-6, presenza di malattie croniche (diabete, ipertensione, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, ictus cerebrale, arteriopatia periferica, BPCO, asma bronchiale e neoplasie). Al contrario, i livelli di questi ormoni considerati separatamente non risultavano predittori di mortalità. Recentemente, anche Ponikowska75, in un campione di soggetti di sesso maschile affetti da diabete mellito di tipo 2 e da malattia cardiovascolare, ha evidenziato come il DHEAS sia un fattore predittivo di mortalità cardiovascolare solo quando è associato ad altri fattori di rischio tra cui il testosterone, confermando il ruolo predittivo del deficit multiendocrino nella mortalità. Risultati simili sono evidenziati da Jankowska76 che in soggetti di sesso maschile affetti da scompenso cardiaco cronico dimostra che il deficit di più di un ormone anabolico consente di identificare sottogruppi con più elevata mortalità. Leng77, in un esiguo campione di 18 individui fragili confrontati con 33 non fragili, sottolinea il possibile ruolo patogenetico di bassi livelli DHEAS, oltre che di IGF-1 nella sindrome della fragilità. Infine, Cappola ha posto in relazione i livelli ematici di DHEAS, IGF-1 e testosterone libero con i diversi livelli di stato di fragilità in una popolazione di sesso femminile nell’ambito dello studio WHAS I69 e WHAS II78. Alla luce di questa rassegna di studi osservazionali e di intervento che documentano da un lato relazioni significative tra DHEA e parametri della composizione corporea e dall’altro effetti positivi di quest’ormone sugli apparati muscolare e scheletrico, la risposta alla domanda anticipata nel titolo di questo contributo potrebbe essere affermativa79,80. Va tuttavia segnalato che le osservazioni della letteratura non sono univoche, e sovente i comportamenti del DHEA nei due sessi appaiono dissociati; inoltre uno specifico recettore per il DHEA ancora non è stato individuato e molti degli effetti riscontrati potrebbero essere in realtà riconducibili a steroidi diversi in cui l’ormone si bioconverte nella periferia tessutale. Ciò che emerge con evidenza è che la carenza di DHEA nel soggetto anziano deve essere inquadrata nel contesto di un deficit anabolico multiplo che caratterizza tutte le condizioni di invecchiamento, specie se accelerato. Ciascun movimento ormonale si inserisce all’interno di un network allargato, per cui le ricadute cliniche sono spesso figlie di un coinvolgimento classicamente multiendocrino, dove ormoni anabolici e catabolici agiscono in simultanea. Questo complesso sistema può infine essere ulteriormente espanso finendo per includere network aggiuntivi quali, per esempio, il sistema immunitario e più precisamente la cascata infiammatoria che modula ed è modulata dall’assetto ormonale anabolico81. Il concetto della disregolazione multipla deve essere ancora adeguatamente approfondito, ma è chiaro fin da ora che esso consente un approccio più globale ed esaustivo, approccio che va al di là del semplicistico modello: “un deficit, quindi una terapia sostitutiva”. Bibliografia 1. 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