Corso di Laurea in Infermieristica
2 anno I semestre
Insegnamento di
Infermieristica Clinica in Area
Medica
Modulo di Farmacologia
Sebastiano Alemà
329.6233608 - 06.4991.2512 [email protected]
http://elearning2.uniroma1.it/course/view.php?id=1578
Programma di farmacologia generale
Farmacocinetica: Vie di somministrazione dei farmaci e
loro differenti caratteristiche. Meccanismi e principi che
regolano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'eliminazione dei farmaci.
Farmacocinetica clinica: Biodisponibilità, volume di
distribuzione, clearance, emivita, stato stazionario, dose di
carico.
Farmacodinamica: Principi generali d’azione dei farmaci.
Interazione farmaco-recettore. Agonisti e antagonisti.
Caratteristiche dei principali recettori (recettori per i
neurotrasmettitori, recettori canale, recettori intracellulari.
pompe e trasportatori, enzimi, recettori per i
chemioterapici), tolleranza, indice terapeutico.
Farmacoterapia Clinica: Fattori che influenzano l’azione
dei farmaci: stati fisiologici, età, fattori genetici, stati
patologici. Reazioni avverse e abuso di farmaci.
Farmacovigilanza. Interazioni fra farmaci
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Modalità di esame
La valutazione relativa ai contenuti del credito
impartito consisterà in un esame scritto con valore di
esonero.
L'esame scritto consiste in 30 domande a risposta
multipla. La prenotazione all'esame scritto avviene
mediante il modulo presente sulla pagina web del
corso.
La valutazione del test scritto farà media con la
valutazione degli altri moduli (Medicina Clinica e
Infermieristica in Area Medica) e dell'altro credito del
modulo di Farmacologia.
Il risultato del test sarà valido fino a gennaio 2018.
Dopo questa data sarà necessario risostenere il test
scritto.
FARMACOLOGIA GENERALE
Farmacocinetica
Farmacodinamica
è la scienza che studia ciò
che il corpo fa al farmaco
è la scienza che studia ciò
che il farmaco fa al corpo
Farmacoterapia
è lo studio di come il paziente risponde al farmaco
Farmacologia generale:
farmacocinetica
Obiettivi della lezione
Definire il termine farmacocinetica
Descrivere come la via di somministrazione e la forma di dosaggio influenzi l'assorbimento dei farmaci
Descrivere i vantaggi e gli svantaggi delle diverse vie di somministrazione
Identificare i fattori che influenzano l'assorbimento delle molecole e descrivere l'effetto di primo passaggio
Identificare le modalità in cui i farmaci attraversano le membrane cellulari
Descrivere i fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci: i compartimenti fluidi corporei, il legame con le proteine plasmatiche, la permeabilità capillare e la barriera ematoencefalica
Discutere i fattori che alterano i processi di biotrasformazione:
principi generali, fasi del metabolismo, tipi di metaboliti,
induzione ed inibizione metabolica
Identificare le modalità di escrezione dall'organismo delle molecole di farmaco: i tre meccanismi di escrezione renale, l'escrezione epatica
Termini chiave
assorbimento
barriera ematoencefalica
biodisponibilità
diffusione passiva
distribuzione
effetto di primo
passaggio
escrezione
farmacocinetica
filtrazione
legame alle proteine
plasmatiche
legame competitivo
legame non-specifico
metabolismo o
biotrasformazione
metaboliti
trasporto attivo
La farmacocinetica studia le tappe
fondamentali del percorso di un
farmaco all’interno dell’organismo
Farmaco nel sito
di somministrazione
1. Assorbimento
Farmaco nel
plasma
2. Distribuzione
Farmaco nei tessuti
3. Metabolismo
metaboliti nei tessuti
Farmaco/metaboliti
nelle urine, feci
4. Eliminazione
Vie di somministrazione
Vie di somministrazione
Somministrazione orale
(“per os o P.O.”)
Vantaggi
Facile
Sicura
Svantaggi
Assorbimento variabile e non molto veloce
Economica
Non adatta ai pazienti
non cooperativi
Non dolorosa
Effetto di primo passaggio attraverso il fegato
Alcuni farmaci vengono
distrutti nel tratto gastrointestinale (insulina,
ormoni peptidici)
Altre vie enterali
Via sublinguale
Assorbimento rapido,
l’effetto compare dopo
pochi minuti
Utilizzata in emergenza
Senza effetto di primo
passaggio
Aumentato rischio di
effetti collaterali
Via rettale
Assorbimento variabile e incompleto
Ha una latenza d’azione
più breve rispetto alla
via per os
Parziale effetto di
primo passaggio
Utile in pazienti non
cooperanti
Via endovenosa (i.v., ev)
Vantaggi
Disponibilità immediata (in 15 sec. arriva al cervello) di
concentrazioni esatte di farmaco
Senza assorbimento
Può essere utilizzata per farmaci:
scarsamente assorbiti
ad alto peso molecolare (emoderivati)
con potenziali effetti irritanti per via i.m. o s.c (mostarde
azotate)
Via endovenosa
Rischi e precauzioni
Flebiti, tromboflebite e infezioni locali
Catetere, farmaco, asepsi (setticemia)
Infiltrazioni e stravasi
Un sovradosaggio non può essere corretto a meno che
non ci sia un antidoto
NO iniezioni rapide (da flebite a shock, sincope, arresto
cardiocircolatorio; non meno di 2 min.)
Edema polmonare (volumi eccessiva di liquidi in poco
tempo)
L'infusione di sostanze oleose o di precipitati può indurre
embolia polmonare
Soluzioni ipertoniche --> aggregazione di globuli rossi
Soluzioni ipotoniche --> emolisi
Via intramuscolare = i.m.
Vantaggi
Assorbimento rapido
(10-30 min.)
Assorb. modulabile (vascolarizzazione, liposolubilità, ionizzazione, volume e
osmolarità della soluzione)
Possono essere impiegate
soluzioni acquose o
oleose (retard)
Accoglie volumi superiori
a 5 ml
Flusso sanguigno aumenta
con l'esercizio fisico
Svantaggi
Dolorosa
Bisogna stare attenti ad
evitare arterie o vene
Il farmaco dovrebbe
essere solubile in
acqua
Sono possibili infezioni
o distruzione di tessuto
(ascessi).
Via sottocutanea = s.c.
Flusso ematico inferiore a quello muscolare e perciò
assorbimento più lento rispetto alla intramuscolare
Assorbimento rapido per le soluzioni acquose
Lento e prolungato per le preparazioni a lento
rilascio
Il tessuto connettivale sottocutaneo accoglie volumi
fino a 2 ml
Non utilizzabile per l'iniezione di sostanze irritanti
Altre vie di somministrazione
Via intratecale: iniezione nello spazio subaracnoideo per anestesia regionale o per somministrare farmaci direttamente nel SNC
Via nasale: per farmaci ad azione locale ma anche sistemica; assorbimento irregolare
Via inalatoria: vapori e gas sono assorbiti completamente e velocemente
CC
Via topica: su epidermide o mucose per uso locale
Via transdermica: cerotti a lento rilascio per
uso sistemico
Assorbimento
Assorbimento dei farmaci
È il processo per mezzo del quale un
farmaco passa dal sito di
somministrazione alla circolazione
plasmatica
Variabili nell'assorbimento
Proprietà fisico-chimiche della molecola
Peso molecolare
Lipofilia
Stato di ionizzazione
Aspetti funzionali
pH gastrico ed enzimi gastrointestinali
Biotrasformazione ad opera della flora batterica e
della mucosa intestinale
Ambientali
Presenza e tipo di alimenti
Interazioni con altri farmaci co-somministrati
Patologie locali e sistemiche
Assorbimento enterale
Assorbimento nello
stomaco
Assorbimento scarso
pH acido (1-3)
piccola superficie (1 m2)
flusso ematico basso
(0.15 l/min)
basso tempo di
permanenza
presenza di cibo
posizione del corpo
Assorbimento
nell'intestino tenue
Maggior parte
dell'assorbimento
pH basico (> 8.5)
superficie enorme
(200 m2)
flusso ematico alto
(1 l/min)
alterazione della peristalsi
modifica il tempo di
percorrenza
Effetto di primo
passaggio
Reazioni chimiche enzimatiche
pH: Acido cloridrico gastrico
Flora batterica
Metabolismo nel fegato
o nella mucosa intestinale (es. isoproterenolo, lidocaina)
Effetto di primo
passaggio
Reazioni chimiche enzimatiche
pH: Acido cloridrico gastrico
Flora batterica
Metabolismo nel fegato
o nella mucosa intestinale (es. isoproterenolo, lidocaina)
Biodisponibilità di un farmaco
La biodisponibilità definisce la percentuale della dose somministrata che effettivamente
entra nella circolazione sistemica attraverso
una certa via di somministrazione ed è in
grado di distribuirsi a tutto l'organismo
indica la FRAZIONE (%) del farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica.
Struttura della membrana
Modello a
mosaico fluido
Doppio strato
fosfolipidico
Semipermeabi
le
Interfacciata
con proteine
strutturali e
funzionali
Diffusione passiva
La permeazione dipenderà:
Dal gradiente di concentrazione
Dalla liposolubilità
Dal grado di ionizzazione (pH)
Dal peso molecolare
Dall'area della superficie di assorbimento
Sostanze idrosolubili, non
ionizzabili, con peso molecolare inferiore a 200
Da (acqua, urea, alcool) Non richiede energia
Non presenta specificità
filtrano attraverso i
Non si può saturare né inibire
pori
Diffusione facilitata e canali
Lungo un gradiente
elettrochimico, a
velocità superiore della
diffusione passiva
Senza consumo di
energia
Specificità
Saturabilità
Inibizione per
competizione
Sostanze idrosolubili non
ionizzate con peso molecol. sup. a 200:
Glucosio
Aminoacidi (L-dopa)
Antimetaboliti nucleotidici
chemioterapici
Trasporto attivo contro gradiente
Contro gradiente
elettrochimico
Consumo di
energia: ATP,
cotrasporto di Na+
Specificità
Saturabilità
Inibizione da parte di
inibitori del metabo- Acidi e basi organiche ionizzate
lismo energetico o
Secrezione di H+ nello stomaco
accumulo di ioni ioduro nella tiroide
per competizione
assorbimento di aminoacidi e
vitamine nell'intestino
farmaci antineoplastici
Endocitosi, esocitosi, pinocitosi
Specificità
Consumo di
energia
Saturabilità
Maggiore versatilità
trasporto attivo
Molecole molto
grandi >1000 Da
Proteine ed altre grosse
molecole:
LDL, insulina, ormoni peptidici,
transferrina, fattori di crescita.
Distribuzione
Distribuzione dei farmaci
La distribuzione è quel processo che
serve a portare il farmaco ai differenti
organi e tessuti includendo fra questi
anche la sede dell’azione terapeutica. Ne
determina quindi sia l’effetto terapeutico
che la velocità di eliminazione
Permeabilità capillare
I capillari hanno un'organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano
Perciò la permeabilità è diversa a seconda del distretto
irrorato
Barriera emato-encefalica
Farmaci lipofili penetrano
facilmente e rapidamente
Farmaci idrofili sono privi
di effetti centrali
Trasporto attivo (aminoacidi, glucosio)
Endocitosi mediata da
recettori (insulina, transferrina e fattori di crescita)
Il destino di un farmaco nell’organismo
Velocità di distribuzione ed
equilibrio
La velocità e l'entità di distribuzione dipendono da
fattori fisiologici:
Dalla gittata cardiaca
dal flusso ematico e dal volume di ciascun
compartimento
cervello, fegato, rene, cuore >> muscolo,
visceri, pelle, tessuto adiposo
dalla Barriera Emato-Encefalica
Dalla placenta
Velocità di distribuzione ed
equilibrio
La velocità e l'entità di distribuzione dipendono anche
dalle proprietà fisico-chimiche dei farmaci:
dalla capacità del farmaco di attraversare le
membrane (solubilità nei lipidi, ionizzazione)
depositi di farmaci
dalla capacità del farmaco di legarsi alle
proteine plasmatiche
l'affinità del farmaco per i diversi tessuti
Una volta raggiunto l'equilibrio le concentrazioni
ottenute nei vari distretti potranno essere molto
diverse ma il rapporto [tessuto]/[plasma] rimane
costante
Legame dei farmaci alle proteine
plasmatiche
Il plasma è costituito da due compartimenti:
la fase proteica che funge da organo di
deposito circolante per il farmaco
fase liquida nella quale si trova il farmaco
libero
Solo la quota libera è quella che si distribuisce ai
tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata
Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile
Equilibrio continuo tra parte libera e legata
Importanza del
legame alle proteine
plasmatiche
Minore è il legame del farmaco alle proteine plasmatiche, maggiore sarà la cinetica ovvero la quantità disponibile per l'effetto ma anche per la sua eliminazione
Maggiore è il legame, minore sarà la cinetica ovvero la
quantità di volta in volta disponibile per l'effetto e per
l'eliminazione e più lunga la
durata dell'effetto
I farmaci competono tra loro per il
legame con le proteine plasmatiche
La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione con i farmaci sono l’albumina che lega i farmaci acidi e l’α1 glicoproteina acida che lega i
farmaci basici
Sono possibili fenomeni di competizione tra due o
più farmaci per il legame ad uno stesso sito
Questo potrebbe determinare, nei farmaci con altissimo legame alle proteine plasmatiche, variazioni
importanti nei livelli di farmaco libero che potrebbero quindi raggiungere concentrazioni potenzialmente tossiche
Metabolismo
o
biotrasformazione
Metabolismo: principi generali
La biotrasformazione dei
farmaci ha lo scopo di
trasformare le sostanze
estranee in composti più
polari e più idrosolubili
aumentandone l'escrezione
La lipofilia e l’assenza di
cariche elettriche, che facilitano l’assorbimento e la
distribuzione, non facilitano invece l’eliminazione
Esempio di metabolismo
Il metabolismo interrompe (non sempre) l'attività
biologica del farmaco
Aumenta il peso molecolare del composto (che
facilita l'escrezione nella
bile)
Le due fasi del metabolismo dei
farmaci
Le due fasi del metabolismo dei
farmaci
Reazioni di fase I o di
funzionalizzazione
Reazioni di fase II o di
coniugazione
Ossidazione, riduzione,
idrolisi, idratazione etc.
Hanno lo scopo di inserire o
di mettere in evidenza, un
gruppo funzionale:
(-OH, -SH, -COOH, NH2),
punti funzionali di legame
per le reazioni di
coniugazioni
L'introduzione del gruppo
funzionale nucleofilo porta ad
un piccolo aumento
dell'idrofilia
Sono delle reazioni di biosintesi che usano il gruppo funzionale creato dalle reazioni
di fase I come "terminale"
per la coniugazione con le
molecole coniuganti, i cofattori endogeni:
Acido glucuronico
Glutatione
Acetil-CoA
Aminoacidi
Donatori di metili
Aumento del peso molecolare e dell'idrofilia
Attività dei metaboliti
La biotrasformazione di un farmaco può portare
alla formazione di:
metaboliti inattivi
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico simile a quello del composto d’origine
metaboliti più attivi (profarmaci)
metaboliti tossici
Ogni farmaco può dare origine a
più di un metabolita
Metaboliti tossici
Il paracetamolo somministrato a
dosi terapeutiche viene coniugato
con acido glucuronico (60%) o per
solfatazione (35%) ed eliminato
per via renale
Una piccola percentuale viene ossidato dal sistema P450 a formare
un intermedio altamente reattivo
(il parabenzochinone) che, a
dosi terapeutiche reagisce con i
gruppi sulfidrilici del glutatione
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo alte il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega
alle proteine e causa epatotossicità
Dove avviene la
biotrasformazione?
Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità
di metabolizzare i farmaci, il fegato è la sede
principale del metabolismo.
I processi metabolici implicano almeno un membro
della famiglia di enzimi del citocromo P-450 (CYP)
situati nel reticolo endoplasmatico liscio
Anche altri tessuti come intestino, polmoni e rene
hanno una attività metabolizzante significativa
Induzione farmaco-metabolica
Temporaneo aumento di alcuni enzimi delle vie di biotrasformazione sotto l'influenza di una esposizione cronica ad un dato farmaco
esposizione ripetuta
reversibile dose e tempo dipendente
latenza per manifestarsi (da 2 a 15
gg) e per scomparire (da pochi giorni
a varie settimane)
Il fenomeno dell'induzione è espressione di una proliferazione generale
del reticolo endoplasmatico liscio
del fegato dove sono localizzati il citocromo P450 e altri enzimi
Alcuni isoenzimi P450 tipici
Effetti clinici dell'induzione
1) riduzione degli effetti se l'attività farmacologica è limitata alla molecola immodificata
2) aumento degli effetti se i metaboliti hanno un'attività
simile o maggiore della molecola originaria
3) aumento degli effetti tossici se l'induzione stimola la
formazione di intermedi reattivi e se non stimola in parallelo i meccanismi di coniugazione
fenobarbital con i anticoagulanti orali e fenitoina
carbamazepina e fenitoina con i contraccettivi orali
alcool cronico, il benzopirene (fumo di sigaretta) e il caffè
L'effetto inducente si manifesta anche verso sostanze endogene (bilirubina, estrogeni, progestinici e cortisolo) provocando carenze
Inibizione del metabolismo
Riduzione temporanea o prolungata dell'attività
degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci
Il meccanismo più comune è la competizione da parte di
un substrato alternativo che impedisce la metabolizzazione di altri composti
Le inibizioni compaiono velocemente in seguito alla
prima somministrazione dell'inibitore e scompaiono rapidamente dopo la sospensione dell'inibitore
Prolungamento della durata degli effetti, un aumento
dell'intensità e un aumento della tossicità
Nel caso di composti convertiti a metaboliti attivi e/o tossici, l'inibizione può portare ad una diminuzione dell'attività farmacodinamica o tossica
Eliminazione
Eliminazione dei farmaci
L'eliminazione di un farmaco avviene per
escrezione del farmaco immodificato o dei
suoi metaboliti ottenuti per biotrasformazione
Le principali vie di escrezione delle sostanze
endogene ed esogene sono la via renale e la
via epatica (biliare)
Vie secondarie di eliminazione possono essere: polmonare, intestinale, cutanea, salivare,
lacrimale, mammaria
Struttura
funzionale del
nefrone
Filtrazione Glomerulare
Capillari glomerulari molto
permeabili -> i farmaci liberi o
i metaboliti con basso peso
molecolare vengono quindi
eliminati per filtrazione
glomerulare
Vengono trattenute le proteine
plasmatiche
La quota di farmaco legata alle
proteine plasmatiche NON
PUO’ essere eliminata con
questo meccanismo
Riassorbimento tubulare
passivo e attivo
Nei tubuli contorti prossimale e
distale viene riassorbito del
99% del filtrato glomerulare
I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti passivamente
Glucosio, aminoacidi ed altri composti essenziali sono riassorbiti
attivamente da sistemi di trasporto altamente specifici
Saturabilità
Influenza del pH sul
riassorbimento tubulare
Poiché il grado di ionizzazione di un
farmaco (acido o base debole) dipende
dal pH dell’ambiente in cui si trova, alterazioni del pH delle urine possono
modificare l’escrezione di alcuni
farmaci
L’alcalinizzazione delle urine, con bicarbonato e soluzione glucosata al 5%,
favorisce l’eliminazione dei farmaci
acidi come il fenobarbitale e l’aspirina
L’acidificazione delle urine con cloruro
di ammonio o acido ascorbico favorisce l’eliminazione dei farmaci basici
come amfetamina, chinina ecc.
Secrezione attiva
Due meccanismi di trasporto distinti sono responsabili della secrezione
attiva di anioni e cationi
a livello del tubulo prossimale
La secrezione attiva è un
meccanismo saturabile
L'efficacia dei processi di secrezione attiva è molto alta: anche la quota legata alle proteine plasmatiche
(in continuo equilibrio con la fase acquosa) viene secreta ed eliminata (penicillina)
Cosa viene
escreto?
Farmaci carichi o fortemente idrofili sono
escreti
Farmaci lipofili non metabolizzati sono riassorbiti e ritornano in circolo
Farmaci lipofili verranno
metabolizzati dal fegato in
composti più idrofili. La
velocità del metabolismo influirà sulla velocità
di eliminazione renale
Escrezione Epatica
Il fegato svolge due diverse importanti funzioni sui
farmaci presenti nell'organismo:
la biotrasformazione (o metabolismo)
l'escrezione nella bile
L'escrezione dei farmaci nella bile è influenzata principalmente dalla polarità e dal peso molecolare
La coniugazione con acido glucuronico, glicina,
glutatione o gruppi solfato:
aggiunge un gruppo anionico polarizzato a pH
fisiologico che ne facilita l'escrezione
aumenta il peso molecolare: solo composti con
P.M. > 300-500 Dalton vengono escreti con la bile
Circolo entero-epatico
Nel caso di coniugazione con a.
glicuronico un farmaco escreto
nella bile può venire riassorbito
a livello intestinale dove trova
attività β-glicuronidasica
Il circolo entero-epatico continuo che si stabilisce mantiene il
composto nell'organismo fino a
quando non venga metabolizzato o eliminato per via renale
Essenziale per evitare la deplezione di sostanze endogene
quali vitamine D e B12, acidi
biliari, acido folico ed estrogeni
Farmacocinetica clinica
Livelli ematici (concentrazioni
ematiche) dei farmaci
Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel
sangue nel tempo.
Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco
e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione e
quindi l’effetto farmacologico. Ad esempio il massimo
effetto di un farmaco si avrà nel momento in cui è
massima la concentrazione del farmaco nel sangue.
I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori:
la via di somministrazione
La quantità e velocità dell’assorbimento
la velocità di eliminazione
la modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel
secondo caso ha rilievo l’intervallo di tempo tra le
somministrazioni)
la quantità di farmaco somministrata (DOSE)
Range terapeutico
Definizioni
Picco ematico
La concentrazione massima raggiunta da un farmaco
Tempo di latenza
Il tempo necessario, dopo la
somministrazione, per ottenere
l’inizio dell’effetto del farmaco.
Quindi il tempo necessario ad
ottenere la minima concentrazione terapeutica
Conc. minima terapeutica
La concentrazione ematica di un
farmaco al di sotto della quale
non si hanno effetti terapeutici.
Conc. minima tossica
La concentrazione ematica di un
farmaco al di sopra della quale
compaiono gli effetti tossici
dose-dipendenti
Fine dell’effetto terapeutico
Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto
del farmaco
Durata d’azione
L’intervallo di tempo tra l’inizio e
la fine degli effetti terapeutici di
un farmaco. Quindi il tempo in
cui i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico
Range terapeutico
L’intervallo di concentrazioni
ematiche di un farmaco entro
il quale si manifestano
normalmente gli effetti
terapeutici senza effetti
tossici dose-dipendenti
Confronto dei livelli ematici di un
farmaco somministrato alla stessa dose
Determinazione della
Biodisponibilità’
Si confrontano i livelli
plasmatici di un farmaco
dopo somministrazione
(es: os) con i livelli
plasmatici che si
ottengono con la
somministrazione
endovenosa, mediante la
quale passa in circolo la
totalità del farmaco.
AUC po
F=
AUC iv
Fattori che influenzano la biodisponibilità
Metabolismo epatico di primo passaggio
Induttori ed inibitori enzimatici
Vie di somministrazioni
Circoli viziosi
Solubilità del farmaco
Instabilità chimica
Natura delle preparazioni farmaceutiche
Bioequivalenza
Si intende “l’uguale biodisponibilità di specialità
farmaceutiche con identica composizione chimica,
formulate e prodotte da diverse industrie
farmaceutiche con nomi commerciali diversi”
Volume di
distribuzione (Vd)
D mg / kg L
Vd
Cp
mg / L kg
Il volume apparente di distribuzione è il volume di plasma
che il farmaco occuperebbe se la quantità totale
nell'organismo fosse in soluzione ad una concentrazione uguale a quella plasmatica
L'utilità pratica del Vd è quella di fornire una misura della penetrazione di un farmaco nei tessuti extraplasmatici
Ogni variazione del legame del farmaco con i tessuti o con
le proteine plasmatiche altera il Vd: età, obesità, edema.
Il Vd sarà per ciascun farmaco diverso a seconda del coefficiente di partizione, del legame con le proteine plasmatiche
e dell'affinità per esso dei tessuti
Se il Vd è molto elevato e superiore al valore dell'acqua
corporea, vuol dire che qualche tessuto di comporta da deposito. Es. La digossina ha un Vd di 667 l. Infatti si distribuisce al muscolo e al tessuto adiposo
Clearance totale
La clearance è l'indice più fedele dell'efficienza dei processi di eliminazione
Indica il volume di plasma che viene depurato dal
farmaco nell'unità di tempo e quindi viene espressa
come ml/min e normalizzata per il peso corporeo
La clearance totale o plasmatica è la somma delle singole clearance ascrivibili al fegato e al rene principalmente
Per ogni farmaco la clearance ha un valore costante
indipendente dalla concentrazione plasmatica
Patologie che alterino la funzionalità cardiache, renali ed
epatiche possono alterare la clearance
Emivita o t½
Il tempo di emivita (o
tempo di dimezzamento) è
il tempo necessario affinché la concentrazione
plasmatica di un farmaco si riduca della metà
Si dice emivita terminale
se ciò avviene durante la
fase di eliminazione
t1/ 2
Vd 0,693
0.693
Cl
ke
Tempi di emivita
Necessari per determinare:
Il tempo necessario al raggiungimento dello stato
stazionario e l'entità delle fluttuazioni
Il tempo necessario affinché l'organismo elimini
completamente il farmaco
Gli intervalli più opportuni di somministrazione dei
dosaggi ripetuti (intervalli fra le dosi)
Stato
stazionario
C ss =
velocità d'infusione
Cl
La quantità di farmaco eliminata aumenterà con l'aumentare
della dose fino a quando la quantità eliminata sarà pari a quella
infusa. A questo punto si sarà raggiunto lo stato stazionario
(steady-state o plateau) e la concentrazione rimarrà costante
nel tempo
Decorso temporale del processo
di eliminazione - Wash-out
Tempo per raggiungere lo stato
stazionario
Il tempo necessario
a raggiungere lo
stato stazionario dipende unicamente
dal valore di emivita
e non dalla velocità
o frequenza di
somministrazione
Dose di carico o di accumulo
La dose di carico viene utilizzata quando si desidera accelerare il raggiungimento della concentrazione efficace e lo stato
stazionario o si impiegano farmaci con emivita molto lunga
Si somministra
una dose iniziale
elevata seguita da
dosi di mantenimento più basse in
modo da raggiungere subito la concentrazione efficace
Farmacodinamica
FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il
meccanismo d’azione dei farmaci
La farmacodinamica si propone di:
identificare i siti d’azione dei farmaci
delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e
cellula
caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto
Recettori per i
farmaci
Il RECETTORE è una molecola di natura proteica,
localizzata sulla superficie o all’interno di una cellula, che lega in modo specifico un LIGANDO endogeno o esogeno (farmaco)
Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci derivano dalle loro interazioni con macro-molecole specifiche in modo da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche
I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni
fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuove funzioni
I recettori determinano le relazioni quantitative tra
dose ed effetti farmacologici
I recettori sono responsabili della selettività dell'azione farmacologica
Quando un ligando si lega ad un
recettore, cosa succede?
Ligando
Y
Recettore
[Ca++]i
Z
X
Agonista ed antagonista
Ligando
Endogeno
Agonista
RISPOSTA
Farmacologica
Antagonista
NESSUNA
RISPOSTA
Farmacologica
Farmaci antagonisti
Gli antagonisti sono farmaci
che si legano con alta affinità ai recettori, ma non
sono in grado di indurre
di per sé una risposta
biologica
L’effetto farmacologico di
un antagonista è dovuto
alla sua proprietà di inibire
l’effetto dell’agonista
endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore
Bersagli dei farmaci: recettori
Recettori propriamente detti: acetilcolina,
adrenalina, dopamina, serotonina, ormoni,
insulina
Bersagli dei farmaci: enzimi
Inibitori enzimi --> aspirina (cicloossigenasi),
neostigmina (acetilcolinesterasi)
Falsi substrati enzim. --> emicolinio (colina),
metildopa (dopamina)
Bersagli dei farmaci: canali
ionici
Bloccanti canali ionici --> anestetici
locali (canale sodio)
Modulatori canali ionici -->
diidropiridine (canali calcio),
benzodiazepine (GABA)
Bersagli dei farmaci:
trasportatori
Inibitori trasportatori -->
antidepressivi triciclici, cocaina
(ricaptazione Na)
Falsi substrati trasport. -->
amfetamina
Velocità di trasduzione
Effetti non recettoriali
Non tutti i farmaci interagiscono con un recettore:
acqua ossigenata
-->
proprietà ossidanti
bicarbonato
-->
proprietà acido-base
lassativi
-->
proprietà osmotiche
I farmaci che non esplicano la loro azione attraverso i
recettori agiscono a concentrazioni più alte di
quelli la cui azione è invece mediata da un recettore
specifico
Complesso ligando-recettore
Interazione stechiometrica di una molecola di
ligando con una molecola di recettore
Il legame farmaco-recettore è reversibile
Tolleranza e sensibilizzazione
Tolleranza farmacologica:
Perdita di risposta dopo
somministrazione ripetuta
di uno stesso farmaco
Il fenomeno si instaura
nell’arco di giorni o settimane
cioè per un uso cronico
Sensibilizzazione:
tolleranza inversa cioè un
aumento della risposta con
la ripetizione della stessa
dose di farmaco (es: cocaina,
amfetamina)
Tachifilassi: tolleranza
ACUTA
Comparsa nell’arco di
minuti o ore
ED50 e LD50
LD50 300mg
Indice terapeutico=
=
=3
ED50 100mg
La dose efficace mediana
ED50 è la più piccola dose
richiesta per produrre
l'effetto stabilito nel 50%
della popolazione
Quando la risposta è la
morte dell'animale sperimentale l'ED50 viene definita come dose mediana
letale LD50
Il rapporto tra LD50 e ED50
rappresenta l'indice terapeutico
Indice terapeutico
L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un
farmaco
I farmaci che hanno un
alto indice terapeutico
sono sicuri
I farmaci che hanno un
basso indice terapeutico
sono poco maneggevoli
Corso integrato di Medicina Clinica e
Farmacologia
Farmacologia II anno
Farmacologia generale:
farmacoterapia
Rapporto rischio/beneficio
La valutazione clinica di un farmaco è un processo
complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra
dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si
tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una
parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si
corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio).
Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un
farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono
(quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i
rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti
avversi).
Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di
un farmaco può essere diverso a seconda del paziente
e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un
farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio
favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere
un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici).
Variazioni della risposta
farmacologica
La variabilità individuale nelle
risposte ai farmaci è dovuta a fattori:
Fisiologici
età, sesso, peso corporeo, stato nutrizionale,
esercizio fisico, gravidanza
Patologici
livello di funzionalità epatica o renale, comorbidità
Ambientali
variazioni circadiane e stagionali, dieta, alcool,
tabacco, altri farmaci
Genetici
Polimorfismi
Psicologici
effetto placebo, stress, compliance
I fattori genetici
Le differenze nelle capacità metaboliche individuali
sono in parte legate a fattori costitutivi, spesso genetici
Quindi la velocità di metabolizzazione (livelli plasmatici, durata d’azione) varia tra individui che esprimono
questi enzimi in modo diverso
I polimorfismi metabolici sono alterazioni geneticamente determinate nella struttura di enzimi preposti
ad alcune trasformazioni metaboliche
Isoforme di citocromo P450
Pseudocolinesterasi: paralisi da succinilcolina
Idrossilasi: disintossicazione da xenobiotici
Peso corporeo e altezza
L'ampiezza della risposta è funzione della concentrazione
di farmaco al sito d'azione
La concentrazione si correla al volume di
distribuzione: maggiore è il volume di distribuzione e
minore è la concentrazione nei diversi distretti
Il volume apparente di distribuzione è direttamente
proporzionale al peso corporeo
Dose: quantità di farmaco capace di produrre una
determinata risposta nel 50% dei soggetti di una
popolazione compresa tra 18-65 anni dal peso di circa 70
Kg (ED50)
Indice più preciso: area della superficie corporea
calcolata sulla base di peso ed altezza
Obesità e farmaci altamente lipofili: accumulo
Variazioni del dosaggio in funzione del peso
I volumi idrici del corpo, la massa muscolare, il flusso ematico e la funzionalità di ciascun organo sono in stretta correlazione con il peso; di conseguenza il Vd e la Cl variano parallelamente e sono infatti espressi per kg di peso corporeo
In pratica si interviene con una correzione del dosaggio
standard (riferito ad adulti di 70 kg) quando il paziente
differisce più del 30% dalla media
Nel paziente obeso il volume di distribuzione di farmaci lipofili può variare anche più di quanto previsto
La dose di farmaci polari (idrofili) con stretta finestra terapeutica sarà calcolata in base al peso ideale
Quella di farmaci meno idrofili sarà calcolata in base al peso
ma sarà utile una individualizzazione con monitoraggio per la
tendenza a distribuirsi nella parte magra.
Per i farmaci più lipofili la correzione è indispensabile; è
però importante ricordare che il t1/2 aumenta con il Vd. Perciò
si possono verificare accumuli pericolosi con l'uso ripetuto
Area della superficie
corporea
Area Superficie Corporea
(m2) = [(Altezza (cm) X
Peso (kg) / 3600)]1/2
Rispetto al peso, l'area di superficie corporea rappresenta
un miglior indicatore della
massa metabolica, poiché
meno influenzata dalla quantità di tessuto adiposo
Negli adulti, inoltre, la superficie corporea è approssimativamente proporzionale alla
superficie di filtrazione glomerulare, alla volemia, alle
dimensioni cardiache e ad altri parametri cardiologici
Età
Rappresenta il motivo principale delle differenze
farmacocinetiche inter- e intraindividuali.
Tutti i processi farmacocinetici possono essere
profondamente modificati nel periodo dello sviluppo e
della vecchiaia
Assorbimento e clearance nei bambini
Ridotta produzione
gastrica di HCl fino a 3
anni
Svuotamento gastrico
rallentato dalla nascita
fino a 6 anni
Attività enzimatica
intestinale e della flora
batterica
Biodisponibilità alterata
I meccanismi di
eliminazione dei farmaci
cominciano a svilupparsi
in età fetale per finire 1
anno dopo il parto
Dosaggio in pediatria
Volume di
distribuzione
Maggiore % acqua
corporea (85%)
Minore % di grasso
Legame alle proteine
plasmatiche
Ipoalbuminemia
Aumento bilirubina e
acidi grassi
Fra sei mesi e 12 anni
dosaggio basato sulla
superficie corporea
2
Dose=SC (m )∗
dose nell ' adulto
2
1,73 m
Il metabolismo dipende dall'età
Ontogenesi del metabolismo epatico
Correlazione fra metabolismo
del diazepam ed età
Durante l'arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci. L'attività metabolizzante del fegato è molto bassa
alla nascita, aumenta fino ad un massimo nell’età adulta per poi
decrescere in vecchiaia.
Modificazioni fisiologiche
dell'invecchiamento
Il pH gastrico è più alto
Diminuisce il numero di
cellule disponibili per
l'assorbimento
Aumenta il tempo di
svuotamento gastrico
Aumento dell'adipe
Diminuzione della massa
corporea magra
Diminuzione albumina
serica
Diminuzione motilità e
flusso ematico
gastrointestinale
Diminuzione funzione
epatica
Diminuzione funzione
renale
Variazioni del dosaggio nell'anziano
Parametro
Biodisponibilità
orale
Distribuzione
Effetto
a
b
a) Riduzione superficie assorbente, motilità, pH
b) riduzione eff. primo passaggio
Dipende caratteristiche chimico-fisiche farmaco
e composizione in H20 e lipidi dei tessuti
Biotrasformazione
Escrezione renale
Meccanismo
Riduzione del corredo microsomiale
Riduzione della funzionalità renale
Il flusso plasmatico renale totale, l'indice cardiaco, la capacità
respiratoria massima diminuiscono con il progredire dell'età
Le capacità escretorie e metabolizzanti renali ed epatiche sono
quindi ridotte e vi può essere quindi il pericolo di accumulo
La possibile compromissione della barriera ematoencefalica a
causa dell'insulto arteriosclerotico, può produrre una maggiore
penetrazione di farmaci idrosolubili che normalmente vengono
esclusi dal circolo cerebrale
Dose =
[ 140−età ]⋅[ peso (kg ) ]
1660
0,728
⋅dose standard
Problemi relativi all'uso dei
farmaci negli anziani
Effetti cumulativi dei farmaci
Poli-farmacoterapia
Mancata compliance ai farmaci
Differenze relative al sesso
in farmacoterapia
Differenze biologiche tra uomini e donne portano a
variazioni di efficacia dei farmaci per diversità:
nella farmacocinetica
nella farmacodinamica
Le differenze biologiche tra uomini e donne sono
causate:
Da geni specifici per sesso
Da modificazioni epigenetiche
Per effetto degli ormoni sessuali
Dimensione socio-culturale
farmaci sono testati negli animali maschi
le differenze di genere sono state sottovalutate negli
studi clinici
i medici maschi trattano uomini e donne in maniera
diversa
Differenze relative al sesso
in farmacoterapia
Il sesso femminile ha
Maggiore suscettibilità agli effetti del fumo di sigaretta sul
sistema cardiovascolare
Maggiore risposta alla terapia antipertensiva
Minor beneficio dalla terapia anticoagulante orale e
trombolitica e maggior incidenza di sanguinamento
Minore diminuzione del rischio di ictus con terapia
profilattica con aspirina
Maggiore incidenza di morti improvvise in terapia
antiaritmica
Maggiore incidenza di malattie autoimmuni a causa di
una maggiore risposta anticorpale: (donne/uomini)
malattie tiroidee (15:1), sclerosi multipla (2:1),
osteoporosi (4:1), lupus eritematoso sistemico (9:1).
I fattori genetici
Le differenze nelle capacità metaboliche individuali sono in parte legate a fattori costitutivi, spesso
genetici
Quindi la velocità di metabolizzazione (livelli plasmatici, durata d’azione) varia tra individui che esprimono
questi enzimi in modo diverso
I polimorfismi metabolici sono alterazioni geneticamente determinate nella struttura di enzimi preposti ad alcune trasformazioni metaboliche
Isoforme di citocromo P450
Pseudocolinesterasi: paralisi da succinilcolina
Idrossilasi: disintossicazione da xenobiotici
Percentuale dei farmaci metabolizzati dai
principali enzimi del sistema microsomiale
P-450
Principali polimorfismi per enzimi di fase 1
CC
Le condizioni patologiche
Malattie concomitanti spesso alterano la suscettibilità
agli effetti tossici dei farmaci, così come alle sostanze incontrate nell'ambiente
Gli effetti di alcune malattie sono facilmente prevedibili
(malattie del fegato e del rene)
Patologie cardiovascolari possono influire sulla velocità
di clearance di un farmaco
Patologie che interessano il numero di proteine plasmatiche interesserà la tossicità di farmaci altamente legati
alle proteine plasmatiche
Disordini gastrointestinali influenzeranno la tossicità di
farmaci che sono metabolizzati intensamente nella parete
intestinale durante l'assorbimento
Influenza delle patologie epatiche sulla
capacità di metabolizzare i farmaci
Influenza delle patologie epatiche sulla
capacità di metabolizzare i farmaci
Le malattie epatiche (epatiti, cirrosi, epatopatia alcolica, epatomi) possono avere due effetti contrastanti:
diminuzione della capacità metabolizzante, soprattutto
del metabolismo ossidativo (anche per alterazioni del flusso
ematico)
ipoalbuminemia (l'albumina viene prodotta nel fegato) ->
aumento della quota di farmaco non legata -> aumento della
velocità del metabolismo
L’effetto globale dipende dall'entità del legame all'albumina e
dal coefficiente di estrazione epatico --> effetto poco
prevedibile
Funzionalità renale
La clearance della creatinina è il più preciso
indicatore della funzionalità renale
Viene stimata in base alla concentrazione plasmatica
della creatinina
Può essere normale nell'anziano con ridotta massa
muscolare
Peso⋅( 140−età )
Cl cr =
ml / min
72⋅creatinemia ( mg /100 ml )
Reazioni avverse
da farmaci
Reazioni avverse da farmaci
Alcuni pazienti mostrano segni o sintomi non
desiderati durante la terapia farmacologica.
Questi vengono chiamati eventi avversi da
farmaci
Quando si dimostra che questi segni derivano
dalla terapia farmacologica la reazione viene
chiamata Reazione Avversa da Farmaci (ADR)
Temafloxacina ed anemia emolitica
La Temafloxacina, antibiotico fluorochinolonico, fu introdotto sul
mercato nel gennaio del 1992
Agli inizi di aprile, ci furono alcuni casi di anemia emolitica in
pazienti trattati con il farmaco
Nei due mesi successivi i casi arrivarono a 100
Il paziente tipico era una giovane donna trattata con temafloxacina per un'infezione urinaria che dopo 7-10 giorni dall'inizio del
trattamento riportava urine scure, talvolta con dolore al fianco e
brividi
Si verificava una brusca caduta dell'emoglobina con sviluppo di
insufficienza renale acuta, coagulopatie e modificazione dei parametri epatobiliari
I pazienti che sviluppavano questa sindrome dopo la prima
somministrazione avevano effettuato in precedenza trattamenti
con altri fluorochinolonici. Ciò suggerì una emolisi massiccia su
base immunologica
In giugno, dopo sei mesi, la casa farmaceutica ritirò volontariamente dal commercio il farmaco in tutto il mondo
Che cos'è una reazione
avversa?
“Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso
di un medicinale”
Include le reazioni derivanti da errore terapeutico,
abuso, misuso, uso off label, sovradosaggio ed esposizione professionale
Importanza delle reazioni
avverse
E’ stato stimato che:
Il 10% dei pazienti trattati con farmaci accusi una
reazione avversa e la gravità di una parte di questi
richiederà il ricovero
il 5% di tutti gli accessi in ospedale sono dovuti a
reazioni avverse (15%→ over 65)
il 10% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale
presenta una ADR (20% → over 65)
le ADRs sono al quinto posto tra le cause di morte
in ospedale negli USA
Maggiore incidenza nelle donne
Classificazione in base al
meccanismo
Effetti collaterali
Effetti tossici
Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o
allergie
Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia,
iperattività)
Che cosa sono gli effetti
collaterali?
Gli effetti collaterali sono effetti non intenzionali
che insorgono alle dosi abituali e che sono connesse
alle proprietà del farmaco.
secchezza delle fauci da anticolinergici
pirosi gastrica da aspirina
Sono reazioni da preventivare poiché inscindibili
dall'azione primaria del farmaco
Effetti tossici
Sono espressione della tossicità del farmaco e
compaiono a dosi sovraterapeutiche
Possono verificarsi anche a dosi terapeutiche in
particolari pazienti o in determinate condizioni
cliniche
Alcalosi respiratoria da aspirina
Danno epatico da paracetamolo
Aritmie da digitale
Farmacoallergia
Numerosi farmaci possono comportarsi da apteni e combinandosi con proteine o elementi cellulari costituire veri antigeni
Ciò induce la produzione di anticorpi contro il farmaco
La manifestazione allergica non è dose dipendente
Non si verifica alla prima esposizione
Necessita della sensibilizzazione
Penicilline, FANS,
sulfamidici, diuretici,
vaccini, enzimi,
anestetici
Esempi di farmaci che
provocano reazioni allergiche
Anafilassi
Discrasie ematiche
Aspirina
Cefalosporine
Diclofenac
Penicilline
Cotrimoxazolo
Tiopentale
Captopril
Clorpromazina
Penicilline
Sulfasalazina
Cotrimoxazolo
Ac. Valproico
Reazioni epatiche
Reazioni cutanee
Carbamazepina
FANS
Fenitoina
ACE-inibitori
Carbamazepina
Penicilline
Lamotrigina
Fenitoina
Fenobarbitale
Fluorochinoloni
Idiosincrasia
Fenomeno geneticamente determinato dovuto a
deficienze enzimatiche ereditarie
Incidenza bassa (1-2%)
A differenza delle allergie, varia con il farmaco e
la gravità è dose-dipendente
Succinilcolina - pseudocolinesterasi
--> blocco neuromuscolare --> apnea
Favismo - glucosio-6-fosfato-deidrogenasi difetto
di reazioni di riduz. --> crisi emolitica
Esempi di idiosincrasia
Crisi emolitica da favismo Alcune sostanze o farmaci
(antimalarici, sulfamidici, salicilici, cloramfenicolo)
inibiscono l'enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi eritrocitario già deficitario in determinate popolazioni
Apnea da succinilcolina La pseudocolinesterasi è l’enzima che idrolizza la succinilcolina, curaro depolarizzante a
breve azione usato in anestesia. La tossicità da succinilcolina dipende dal genotipo dell’individuo in cui il codice genetico della pseudocolinesterasi può essere rappresentato
normalmente, o essere atipico o completamente assente
Idrossilasi Sono enzimi responsabili della idrossilazione
della difenilidantoina, farmaco impiegato nell’epilessia.
La carenza di idrossilasi è responsabile della comparsa di
segni di tossicità di questo farmaco a causa del suo accumulo (atassia, nistagmo, confusione mentale)
Pseudoallergie
A differenza delle allergie non dipendono dal
sistema immunitario
Esposizione a farmaci che rilasciano istamina
Manifestazioni anafilattoidi: asma, orticaria,
angioedema, anafilassi
Fenomeno dose-dipendente
Farmaci:
Morfina, curari, mezzi di contrasto iodati,
ketamina
Alimenti:
Pesce, pomodori, uova, fragole, cioccolata, crostacei,
salumi, cavoli, formaggi stagionati, frutti esotici, semi
Reazioni avverse di tipo A
(dovute al farmaco)
Sono le più frequenti, e si hanno alle dosi normali in
pazienti predisposti o ad alte dosi negli altri
Prevedibili ed evitabili utilizzando dosaggi + bassi
Eccesso di azione farmacologica principale
Effetto collaterale dovuto ad un'azione secondaria del
farmaco
Conseguenza di interazioni farmacologiche sia
farmacocinetiche o farmacodinamiche
Frequenti, talvolta gravi ma raramente letali
Reazioni avverse di tipo B
(dovute al paziente)
Sono reazioni di intolleranza verso determinati farmaci associati a condizioni predisponenti individuali
ignote o non riconosciute
Imprevedibili (bizarre)
Possono essere dose-dipendenti e non dosedipendenti
incidenza bassa (< 1/1000)
Queste ADR si manifestano usualmente come un
cambiamento qualitativo nella risposta del paziente al
farmaco dovuto ad una variante farmacogenetica o
ad una allergia acquisita a farmaci
Es. lenti acetilatori dell'isoniazide sono più propensi a sviluppare polineuropatie determinate geneticamente
Natura delle ADR di tipo B
Reazioni di natura allergica, immunologica o
idiosincrasica:
Non gravi:
Esantemi cutanei
Gravi e potenzialmente fatali
Reazioni anafilattiche
Reazioni cutanee gravi (eritema multiforme,
necrolisi epidermica tossica)
Discrasie ematiche (trombocitopenia, anemia
emolitica, agranulocitosi, anemia aplastica)
Idiosincrasie (ipertermia maligna)
Reazione avversa grave
Si definisce reazione avversa grave ogni reazione
che:
Sia fatale
Richieda l'ospedalizzazione o ne prolunghi la
degenza ospedaliera
Determini una persistente o significativa invalidità
Metta in pericolo la vita del paziente
Causi un'anomalia congenita (effetto teratogenico)
in neonati le cui madri avevano assunto i farmaci
sospetti in gravidanza
Incidenza nella popolazione
esposta
Insieme alla gravità delle reazioni avverse è
fondamentale per stabilire il rapporto
rischio/beneficio
Il dato di incidenza delle reazioni più frequenti è
stabilito dalle sperimentazioni cliniche di fase III
L'incidenza delle reazioni avverse più rare
saranno stabilite dagli studi di farmacovigilanza
post-marketing
Ricerca e sviluppo
Organizzazione della farmacovigilanza
Scheda unica di segnalazione
sospette ADR
Scheda unica di segnalazione sospette
ADR
Cosa segnalare?
È necessario segnalare solo le reazioni gravi
Inoltre si deve segnalare le ADR nuove ovvero
quelle non previste nel foglietto illustrativo
Per i farmaci di recente introduzione e per quelli
“soggetti a monitoraggio addizionale” si segnalano anche quelle non gravi
Non è necessario avere la certezza. È sufficiente
il sospetto
Casi di eventi avversi da farmaci
Interazioni tra farmaci
Interazioni tra farmaci
Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli influenzando la farmacocinetica o la farmacodinamica dei
farmaci stessi
Le interazioni conosciute sono moltissime tuttavia quelle di rilevanza clinica maggiore (da ricordare) sono relativamente
poche
Le interazioni più
frequenti sono quelle a livello del metabolismo dei farmaci, dovute a
meccanismi di induzione o inibizione enzimatica
Meccanismi delle interazioni
farmacocinetiche
Assorbimento
Distribuzione
Una modificazione
Legame alle proteine
dell'assorbimento supeplasmatiche → competiriore al 20% è clinicazione
mente significativa
Clinicamente rilevante
Chelazione (latticini, ansolo per farmaci con
tiacidi)
stretto indice terapeutico, con lunga emivita e
Alterazioni della motilità
scarsa distribuzione
(procinetici, antispastici)
pH gastrointestinale (antiacidi)
Attività metabolica intestinale (antibiotici)
Incidenza di reazioni avverse in
pazienti ospedalizzati in funzione del
numero di farmaci somministrati
Farmaci somministrati
Incidenza (%) effetti col
laterali
0-5
4,2
6-10
7,4
11-15
24,2
16-20
21 e oltre
40,0
45,0
Interazioni fra farmaci a
livello degli isoenzimi CYP450
Interazioni dei farmaci con cibo e
piante medicinali
Cibi contenenti Vitamina k e Warfarin
Latte con antibiotici fluorochinolonici
Sono altamente imprevedibili!
Chiedere sempre al paziente se usa fitofarmaci a
casa
Esempi:
Pompelmo → contraccettivi orali, antistaminici, Caantagonisti
Diuretici ipokalemici → aloe, liquirizia, sambuco
Warfarin → ginko, ginseng, capsico
Effetti combinati di intensità uguale alla
somma degli effetti dei singoli farmaci
Sommazione
Farmaco A
Meccanismo A
Farmaco B
Meccanismo B
Effetto finale
=
Effetto A + Effetto B
Aspirina ed eparina provocano
sanguinamento
Addizione
Farmaco A Farmaco B
Meccanismo comune
Effetto finale
=
Effetto (A+B)
L'effetto additivo è quello più
comune. Due tipi di FANS
Effetti combinati di intensità superiore alla
somma degli effetti dei singoli farmaci
Potenziamento
Farmaco A
Sinergismo
Farmaco A
Assorbimento
Eliminazione
Farmaco B
Spiazzamento dall’accettore
Farmaco B
Inibizione enzimatica
Recettore
Risposta terapeutica
Effetto finale > effetto A
Effetto finale >
isopropanololo non è epatotossico ma
potenzia il tetracloruro di carbonio
effetto A + effetto B
tetracloruro di carbonio ed
etanolo come epatotossici
Effetti combinati di intensità inferiore alla
somma degli effetti dei singoli farmaci
Antagonismo fisiologico
Farmaco A
Farmaco B
Recettore A
Recettore B
Effetti opposti
a quelli di A
Effetto finale < effetto A
Dopamina mantiene la perfusione di
organi vitali in ipotensione tossica
Antagonismo recettoriale
Farmaco A
Farmaco B
(agonista)
(antagonista)
Recettore
Effetto finale < effetto A
Naloxone nel trattamento depressione
respiratoria da oppioidi
Antagonismo Chimico = farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B*
(chelazione di metalli)
Esempi di interazione fra farmaci con risposte
abnormi
