Anatomia Patologica 7-11-2007 ore 14,30-16,30
Prof.Lauriola
Tumori Polmonari
Il carcinoma a piccole cellule: le cellule sono molto piccole con poco citoplasma. Un impegno
importante nella diagnosi è quello di essere sicuri che sia effettivamente carcinoma a piccole
cellule approfondendo le indagini con tecniche immunoistochimiche, effettuando una buona
diagnosi differenziale soprattutto nei confronti del Linfoma che presenta a volte delle cellule
piccoline che ricordano quelle del carcinoma a piccole cellule. Citologia: nucleo non rotondeggiante
o ovolare ,come quello dei linfociti ,ma un pò quadrangolare,con la cromatina omogenea detta a
“cera lacca”,non si vedono i nucleoli. Ultrastrutturalmente si possono trovare dei granuli
neuroendocrini racchiusi in una membrane,nell’interno del citoplasma(come nel carcinoide).
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule: è a metà strada tra il carcinoide atipico ed il
microcitoma in termini di evoluzione e prognosi ma è anche molto simile al carcinoma a grandi
cellule senza la secrezione di proteine o sostanze di tipo endocrino .La caratterizzazione va fatta poi
con l’immunoistochimica.Se l’immunoistochimica conferma che ci sono sostanze neuroendocrine
allora il tumore viene catalogato come carcinoma neuroendocrino. Le cellule in questione hanno
positività per la cromogranina ma potrebbe essere anche la sinaptofisina o altre.
Metastasi Polmonari:sono sicuramente la più grande causa di neoplasie polmonari,naturalmente di
natura secondaria dal momento che il polmone drena tutto il circolo venoso refluo e quindi il
polmone ha una possibilità molto grande di intercettare degli emboli neoplastici. Si può dire che
tutti i tumori poi alla fine possono metastatizzare al polmone. Naturalmente possiamo valutare
anche macroscopicamente l’aspetto di un tumore del polmone e da questo evincere se si tratta di un
tumore primitivo o secondario. E’ molto convincente, per identificare le metastasi del polmone,
valutare la presenza di noduli multipli in entrambi i polmoni,questo fa ammettere al radiologo che
fa la diagnosi che si tratti di foci tumorali secondari. Però c’è da tenere presente che a volte le
metastasi si possono presentare anche come nodulo unico e così mantenersi nel tempo.
Modalità di crescita,Blood-Borne Matastasis
-Noduli multipli
-Nodulo solitario
-Embolismo tumorale massivo
-Microangiopatia
-Linfangite carcinomatosa: è una modalità di crescita sia dei tumori primitivi che secondari.
L’unico caso in cui la diagnosi certa di metastasi al polmone si può porre macroscopicamente è
quello del melanoma,dove troveremo delle metastasi nere.
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Diagnosi differenziale tra carcinoma polmonare e metastasi
-Molteplicità dei noduli/bilateralità
-Immunoistochimica
>TTF-1: conferma l’origine polmonare. E’ presente nei nuclei delle cellule epiteliali polmonari e
tiroidee,molto importante e specifico.
>CDX-2: indicativo dell’origine intestinale. Presente nei nuclei delle cellule normali e neoplastiche
dell’intestino
>ALTRI:PSA, Citocheratine organo specifiche
Vie di diffusione tumori polmonari
1)Via linfatica:il tumore si estende lungo i vasi linfatici polmonari, rete parenchimale e
sottopleurica che sono anche unite tra di loro, nei linfonodi ilari.
2)Via di diffusione locale:il tumore si estende nel tessuto polmonare
3)Via transcelomatica:il tumore migra lungo lo spazio pleurico e poi lo supera eventualmente
invadendo la parete toracica, soprattutto quando è periferico.
4)Via di diffusione ematica: tumore entra nelle vene di drenaggio,soprattutto vene polmonari, e le
cellule entrano così nella circolazione periferica attraverso l’atrio sinistro.
Interessamento delle strutture del mediastino
-Linfonodi mediastinici
-Vasi del mediastino: la vena cava può essere molto stenotizzata,con presenza della sindrome da
vena cava superiore
-Esofago può essere infiltrato e quindi perforarsi e permettere l’ingresso di materiale nel mediastino
con grosso rischio di infezioni a causa di germi e materiale alimentare
-Pericardio
-Diaframma
L’interessamento delle varie strutture può provocare altrettante sindromi:se è intaccato il nervo
frenico si può avere la paralisi del diaframma;S.di Bernard-Horner, S.di Pancoast se è interessato
l’apice polmonare
Linfangite neoplastica:è un aspetto molto caratteristico che anche il radiologo riesce a vedere con
un esame radiologico diretto . Si verifica nei carcinomi(primitivi e metastasi),è una particolare
modalità di crescita e diffusione attraverso i vasi linfatici polmonari che tendono ad essere dilatati e
ripieni di cellule neoplastiche.
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Crescita neoplastica endolinfatica: è quella che si verifica sulla superficie pleurica,nei linfatici della
superficie pleurica che appariranno macroscopicamente come dei serpentelli,non sono altro che
cellule neoplastiche.
Per quanto concerne la classificazione/stadiazione TNM si basa sia su dati ed analisi clinicoradiologiche sia su analisi anatomo-patologiche
Aspetti correlati con una ragionevole prospettiva di successo di terapia chirurgica del carcinoma
polmonare a cellule non piccole:
-Il tumore è più piccolo di 3 cm
-il tumore è sul bronco lobare o almeno ad una distanza di 2 cm dalla biforcazione.
-Non c’è interessamento della parete toracica,diaframma,pericardio,trachea,grossi
vasi,esofago,vertebre.
-Non c’è interessamento linfonodi contro laterali.
-Non ci sono metastasi a distanza
-Non c’è interessamento pleurico con versamento cavitario.
-Non ci sono aree di atelettasia o polmoniti da ostruzione del polmone contro laterale.
Un tumore in stadio T1 corrisponde ad una massa più piccola di 3 centimetri, è sicuramente
l’evenienza meno grave ma questa è una condizione che difficilmente dà una sintomatologia e che
quindi sfugge al normale esame radiologico di routine occasionale. E’ vero anche che al giorno
d’oggi si riescono ad individuare dei quadri di iperplasia addirittura di 1 centimetro che vengono
operati. Purtroppo questi casi fortunati costituiscono un 15-20% massimo di tutte le casistiche.
Molte volte il tumore arriva all’analisi del medico quando ha già infiltrato la pleura,il diaframma,i
linfonodi mediastinici. Tolte emottisi e sangue con escreato che sono le sintomatologie più comuni
anche la polmonite o l’ostruzione bronchiale possono attivare l’attenzione verso un fenomeno che
non sia di natura infiammatoria.
Studio dell’infiltrazione della pleura: non è un dato facile da dimostrare o da escludere. Quando un
tumore arriva alla pleura una cosa che succede inevitabilmente è che viene deposto connettivo da
parte dei fibroblasti(fibroplasia); se in questo tessuto infiammatorio fibroblastico si vanno a studiare
le fibre elastiche(sono subito al di sotto della pleura) si ha la possibilità di dimostrare che sono
eventualmente assenti e sarà un segno che il tumore ha infiltrato/alterato la pleura. Il collagene che
vedrò sarà quindi segno che il tumore ha invaso la pleura. Sono determinazioni microscopiche che
rappresentano uno sforzo per adeguare al meglio la terapia sul singolo paziente.
Sindromi paraneoplastiche: situazioni in cui a causa di sostanze prodotte dal tumore si vengono a
creare delle alterazioni in altri contesti rispetto a quello del tumore.
ENDOCRINOPATICHE
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→Carcinoma a piccole cellule
• S. di Cushing
• S. da inappropriata secrezione di ADH
→Carcinoma Squamoso: • Ipercalcemia
→Carcinoidi: produzione di ACTH,5-idrossi-triptamina,etc.
SINDROMI NEUROMUSCOLARI
→Carcinoma a piccole cellule:Ab anti-cerebellari ad es, che scatenano la S.pseudomiastenica di
Lambert-Eaton.
ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI
Dita a bacchetta di tamburo:prodotte delle sostanze dal tumore che possono agire provocando delle
alterazioni di crescita del letto ungueale.
Osteoartropatia ipertrofica: delle sostanze agiscono a livello del periostio,irritandolo e provocando
la deposizione periostale di osso nuovo che si può mettere in evidenza anche radio graficamente.
(Fa una piccola parentesi sulla S.di Cushing –con iperplasia surrenalica bilaterale
-da adenoma/carcinoma surrenalico
-da produzione ectopica di
ACTH(carcinoide,Carcinoma.Small cell
Malattia di Cushing –Adenoma ipofisario ACTH dip.)
Amartoma polmonare:tumore benigno quasi sempre periferico, non rarissimo ma che può dare dei
problemi di interpretazione a livello radiologico E’ un tumore variegato: è fatto di cartilagine,grasso
ed altre componenti che possono essere presenti nel tessuto di origine. E’ utile un controllo
radiologico di controllo nel tempo perché di solito dopo la diagnosi l’amartoma è statico,non cresce
ma va tenuto sotto osservazione. Nell’immagine istologica vediamo un insieme disorganizzato di
tessuti: epitelio semplice,epitelio bronchiale,grasso,cartilagine.
Rari tumori bronchiali derivano da piccole ghiandole salivari
Malattie linfoproliferative polmonari
Il MALT bronchiale o BALT: è un tessuto con linfociti B e T che si trova in associazione che sta in
associazione ad una mucosa che si giova di questo rapporto perché gli antigeni,virali o
batterici,vengano intercettati da questo tessuto specializzato.
-Nel polmone non sono presenti aggregati di tessuto linfatico neanche microscopicamente
strutturati,come nel tratto intestinale(ileo terminale e colon) dove sono presenti aggregati linfoidi e
placche di Peyer o nel tessuto tonsillare adenoideo che fa altrettanto parte del Malt.
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-La Presenza di aggregati linfoidi diventa evidente in seguito a stimoli flogistici ed antigenici ed in
corso di malattie autoimmuni(LES,Artrite reumatoide che creano dei follicoli anche all’interno del
polmone).
C’è anche da aggiungere che le cellule del Malt le dobbiamo immaginare come delle cellule che
possono migrare,perché possono prendere contatto con un antigene a livello del cavo orale ma poi
le stesse cellule le possiamo trovare anche a livello intestinale,tant’è che molti linfomi originanti dal
Malt non sono localizzati ma possono essere diffusi.
Es. Malt bronchiale nel fumatore: Si osservano degli accumuli linfoidi peri-bronchiali da stimolo
antigenico che normalmente non ci sono.
Molto spesso la prima diagnosi differenziale di un linfoma polmonare è con processi infiammatori
cronici del polmone,con le polmoniti interstiziali linfoidi. Nel tessuto linfatico associato al polmone
talvolta possiamo trovare dei noduli,anche macroscopicamente evidenti(1-2 cm),dove si trova un
quadro infiammatorio con tanti follicoli,che potrebbe far pensare allo pseudolinfoma
polmonare(raro) che consiste in una iperplasia linfoide con follicoli. Questo quadro proliferativo è
di tipo policlonale e va distinto dal linfoma vero e proprio,per il suo basso grado di malignità, sia
con il riconoscimento della clonalità sia con tecniche immunoistochimiche.
Diagnosi differenziale
-Iperplasia nodulare linfoide(rara)
-Polmonite interstiziale linfoide
-Linfoma della zona marginale(oltre il 50% sono di basso grado e sono linfomi Malt)
Linfoma di Hodgkin: è rarissimo a livello polmonare ed in genere è solo una localizzazione di una
malattia che interessa altre sedi.
Linfomi Polmonari non-Hodgkin più comuni
→Linfoma B della zona Marginale: noduli multipli all’interno dei quali si vedono aggregati di
infiltrato linfoide che penetra all’interno dei setti e si accresce. Naturalmente c’è anche la creazione
di nuovi focolai perché le cellule migrano. Si differenziano dai linfomi di alto grado che invece
sono ben delimitati e creano una periferia molto netta. Gli infiltrati linfoidi sono di basso grado con
linfociti piccoli,nucleo monocitoide.I linfociti entrano tra le cellule epiteliali(si osserva anche nei
linfomi malt dello stomaco),è la cosiddetta lesione linfoepiteliale o Modulazione Linfoepiteliale la quale
fa fare diagnosi;l’unico caso in cui i linfociti crescono tra le cellule epiteliali è nel tessuto tonsillare.
All’immunoistochimica: i linfociti sono quasi tutti B CD20+
→Linfoma B a grandi cellule
→Granulomatasi linfomatoide:è una malattia che colpisce fondamentalmente individui
immunocompromessi,con proliferazione clonale dei linfociti B. Tipizzazione:i linfociti neoplastici
B(10%)sono pochi ma clonali e richiamano una grossa quantità di linfociti T che sono reattivi e non
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tumorali. Può colpire anche la linea centrale del cervello e le cavità nasali. E’ il cosiddetto med-line
linfoma
-Correlata con EBV
-Spesso origina nel contesto dell’immunodeficienza
-Gran parte dell’infiltrato è sostenuto da linfociti T, i quali circolano ed infiltrano le pareti vasali fino a
crescere all’interno del vaso
Tipizzazione:solo una piccola quota di linfociti B è neoplastica
Mesotelioma:origina dalle cellule del mesotelio il quale si trova a livello del torace soprattutto nella pleura,a
livello della cavità addominale,a livello dell’appendice e del peritoneo ,a livello del pericardio,dello scroto.
Naturalmente,eccetto la localizzazione toracica,le altre possibili localizzazioni del mesotelioma sono
rarissime anche perché non c’è la correlazione con l’asbesto. Tutte le pneumoconiosi hanno dei tempi di
latenza molto lunghi,ricordiamo in particolare l’asbestosi che è una fibrosi interstiziale soprattutto basale
legata all’inalazione di asbesto. Oltre all’asbestosi,nella lezione precedente, abbiamo parlato di placche
pleuriche,ialine sulla pleura parietale e sul diaframma. Macroscopicamente il mesotelioma è un tumore
molto caratteristico perché la pleura è notevolmente ispessita poi cresce lungo gli spazi pleurici e le scissure.
Le cellule del mesotelioma sono di tipo cubico,rivestono la sierosa e all’ultrastruttura si vede che hanno dei
microvilli. Importantissima è la diagnosi differenziale con gli altri tumori polmonari,soprattutto
l’adenocarcinoma. E’ molto importante conoscere che tipo di rapporto ha il mesotelioma,nella diagnostica
differenziale,con i tumori polmonari dato che può avere un aspetto epiteliale o sarcomatoide quindi può
talvolta essere difficile la diagnosi soprattutto in caso di interessamento esteso della pleura. Alla
microscopia elettronica le cellule del mesotelioma mostrano dei lunghi microvilli di superficie,non
si usa sia per i tempi di esecuzione sia per i costi molto elevati.
Tipi istologici di mesotelioma
1)Epiteliale(Diagnosi differenziale con l’adenocarcinoma primitivo polmonare)
2)Sarcomatoide (costituito di cellule fusate,diagnosi differenziale con il carcinoma o con il sarcoma inoltre è
una forma che può simulare una flogosi cronica fibroproduttiva)
3)Bifasico
Immunoistochimica(si fa in caso di biopsia polmonare con interessamento pleurico)
•mesotelioma:AE1/AE3, CK5/6, CALRETININA(si trova nei nuclei delle cellule del
mesotelioma),WT1(nel mesotelioma vi è una over-espressione del gene a differenza del
neuroblastoma,tumore del rene, dove vi è la delezione del gene),TROMBOMODULINA(si trova
nelle cellule mesoteliali,endoteliali e trofoblasti,converte la trombina da pro-coagulante ad
anticoagulante,non si trova nelle cellule epiteliali)
•Adenocarcinoma:CEA,CD15,TTF-1
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Patologia del mediastino
Rivedere la topografia delle strutture mediastiniche,il prof fa una carrellata. Il timo si trova dietro il
manubrio sternale ,e così come il timoma si localizzerà nella parte posteriore del mediastino
anteriore,nella parte centrale del mediastino si situano le patologie linfomatose del
mediastino,metastasi o grandi tumori polmonari,nella parte superiore del mediastino si può trovare
un gozzo tiroideo immerso,nella parte posteriore del mediastino oltre alle patologie dell’esofago ci
sono i tumori neurologici quali gli swhannomi, neuroblastomi ed i tumori della barriera linfatica.
>TIMO:è un organo interessato raramente da patologie
Ipoplasia/aplasia timica:malattie che causano immunodeficienze(non dice niente al riguardo)
Iperplasia timica:è una malattia correlata con la Miastenia Gravis .Questa patologia è
relativamente rara ma molto interessante,è una malattia muscolare causata dalla produzione di
anticorpi specifici contro l’acetilcolina.In pratica che cosa succede?E’ una malattia immunologica
basata su una reazione immunitaria di tipo 2 con produzione di anticorpi che prendono come
bersaglio qualche componente dell’organismo;in questo caso gli Ab si legano ai recettori
dell’acetilcolina andando ad interferire con questi ma anche provocando una riduzione degli stessi
recettori sulla membrana post-sinaptica per endocitosi.Si può testare la presenza di anticorpi a
livello della placca motrice andando a fare delle prove con Anti-Anticorpi fluorescinati.Quello che
si trova a livello del timo può spiegare quello che succede: nel timo della persona adulta,non più
integro come quello del bambino ma ricco di tessuto adiposo,in questo caso troveremo dei follicoli
nell’interno della struttura timica;in pratica si sospetta che gli anticorpi si formino all’interno del
timo perché c’è una perdita di controllo sull’autoimmunità e si formano Anticorpi contro i recettori
dell’Ach che si trovano su delle cellule rare che stanno nella midollare del timo, le quali possiedono
recettori per l’Ach. Quindi,in seguito a vari eventi, si seleziona un clone di cellule che produce Ab
anti-Ach i quali vanno in circolo nell’organismo. L’importanza del timo nell’autoalimentazione di
questa malattia è confermata dal fatto che togliendo il timo,nel giro di qualche mese o qualche
anno,la malattia regredisce. Sicuramente quando si formano dei follicoli all’interno del parenchima
questi testimoniano l’avvenuta presentazione dell’antigene e la selezione linfocitica B ad alta
affinità. Comunque non solo la Miastenia è legata all’iperplasia linfoide perchè anche in un certo
numero di timomi si trova tale associazione.
Timoma:neoplasia epiteliale derivata dalle cellule epiteliali timiche. Tali tumori presentano
tipicamente una commistione di cellule T immature, richiamate dalle cellule tumorali,inoltre ci sono
linfociti Tdt+. La Classificazione WHO prevede 6 classi di timoma:A,AB,B1,B2,B3,C(carcinomi
timici ad alta malignità).Caratteristiche:cellule epiteliali e cellule linfoidi(timoma B2,il più
diffuso).Il timoma macroscopicamente si può presentare come una massa tonda,di grandezza
variabile ;se c’è l’associazione con la Miastenia è più facile diagnosticarlo quando è piccolo perché
ci sarà la sindrome miastenica con ptosi palpebrale,astenia,etc,se questa associazione non c’è è
facile che il timoma sia diagnosticato quando ci sono sintomi compressivi. Caratteristico del
timoma è di essere costituito da cellule epiteliali e la linfociti timici,non periferici. Nel timoma
medio-differenziato, inoltre, si conserva spesso la capacità di attrarre/modulare i linfociti timici.
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Importanti sono le recidive locali, quindi c’è l’interessamento di pericardio e polmone.
All’imunoistichimica si testano le citocheratine.
Carcinoide timico
Linfoma di Hodgkin
Linfomi Linfoblastici
Linfoma mediastinico B a grandi cellule: origina sicuramente a livello del timo con proliferazione
di isolotti di linfociti a prevalenza B più fibrosi/sclerosi indotta dal processo tumorale stesso(perciò
si chiama anche linfoma B con sclerosi).
Tumori germinali del mediastino: Rari ad insorgenza prevalentemente timica o comunque lungo
la linea mediana fino al cervello.
-Germinoma(seminoma):colpisce cranio e mediastino,i setti sono ricoperti di linfociti,risponde
benissimo alla terapia.
-Teratoma maturo ed immaturo
-Carcinoma Embrionario(molto maligno)
I tumori germinali possono originare dal trofoblasto(corioncarcinoma),dal sacco vitellino(Yolk
Sack tumor) e dalle strutture vere e proprie dell’embrione(teratoma). Il teratoma cistico è la variante
più comune,soprattutto nell’ovaio,ma è completamente benigno,è composto da un insieme di
tessuti:epitelio,follicoli piliferi,sebo,struma ovari,denti,tessuto tiroideo,etc. Il teratoma maturo è
benigno,si trova epitelio,follicoli piliferi e andando più in profondità si possono trovare strutture del
mesoderma, delle’entoderma(cartilagini,epitelio ciliato) e addirittura strutture quali il tubo neurale.
Cisti Broncogene:si trovano nel mediastino e possono rappresentare un residuo dell’albero tracheobronchiale fetale che può differenziarsi, formare una piccola estroflessione delle vie bronchiali e
diventare cistica. È facile diagnosticarla perchè ,oltre a comprimere le strutture del mediastino,
dentro ci sono cartilagine epitelio ciliato respiratorio, delle ghiandole di tipo multilobato.
Laura Marzano
Ps:Il prof ha assicurato che nella prossima lezione ci darà il suo CD con le slide.
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