I FARMACI BIOLOGICI: COME STA CAMBIANDO LA MEDICINA
Sessione V - “Medicinali Biologici e Medicinali per Terapie Avanzate: Modelli per le Terapie del Futuro ”
Maria Luisa Nolli
Chief Executive Officer
Areta International
51° Simposio AFI – 9 Giugno, 2011
areta
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וVia Roberto Lepetit, 34 ו21040 Gerenzano (VA), Italy וtel +39 02.96474804 וfax +39 02.96474800 וwww.aretaint.com
FARMACI BIOLOGICI - CLASSIFICAZIONE
ANTICORPI
PROTEINE
Prodotti dalle
cellule
Cellule e tessuti
come prodotti
(Terapie
avanzate)
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VACCINI
TERAPIA CELL.
TERAPIA GENICA
(CELLULE E
DNA)
MEDICINA
RIGENERATIVA
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COMPLESSITA’ DI UN FARMACO BIOLOGICO
Actual relative size
Antibody (IgG)
150-200 A
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Aspirin
7A
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FARMACI BIOLOGICI- STORIA
• Rec insulin in bacteria (E.coli) 1978
• Rec HBsAg in yeast 1986
• tPA in mammalian cells (CHO) in 1987
• Mabs and recombinant proteins (first generation)
• Fusion proteins, antibody fragments
• Cells
• Plasmid DNA
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I NUMERI DEL BIOTECH
350 milioni di pazienti in tutto il mondo
20% dei prodotti in commercio di origine biotech
40% dei farmaci di nuova registrazione di origine biotech
50% dei prodotti in sviluppo di origine biotech
324 prodotti per il trattamento di 150 patologie
80% delle indicazioni terapeutiche è diretto a patologie attualmente irrisolte
Fonte: CERM, Ernst&Young-Assobiotec, Farmindustria
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I NUMERI DEL BIOTECH
Sintesi dati pure biotech 2010
Imprese biotech in Italia:
375
Imprese pure biotech :
221
Numero addetti:
5822
Numero addetti R&S:
2248
Fatturato:
1.184 milioni di Euro
Investimento R&S
533 milioni di Euro
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL BIOTECH
Analisi dati biotech per settore
21%
Red
Green
49%
White
GPTA
12%
Multi core
5%
13%
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED E PURE RED BIOTECH
Analisi dati
Numero aziende red totale: 246
Totale fatturato:
7.2 Mld €
Addetti R&S:
5587
Investimento R&S :
1.67 Mld €
Numero aziende pure red:
141
Totale fatturato:
1.1 Mld €
Addetti R&S:
1687
Investimento R&S :
453 milioni €
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED BIOTECH
Dimensioni delle aziende
17%
41%
12%
30%
Grande (più di 250 addetti)
Media (tra 50 e 250 addetti)
Piccola (tra 10 e 50 addetti)
Micro (meno di 10 addetti)
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED BIOTECH
Analisi dati
Pure Biotech
Imprese del farmaco
Numero aziende
141
69
Attività principale
Ricerca
Ricerca produzione e vendita
Numero addetti R&S
1.687
3.644
Fatturato Biotech (mln €)
1.056
6.000
Investimento ricerca (mln €)
453
1.163
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2010, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED BIOTECH
Prodotti per fase di sviluppo
Pure
Biotech
Multinazionali
estere
Farmaceutiche
italiane
Altre
biotech
Totale
Preclinica
64
4
12
2
82
Fase I
21
5
4
0
30
Fase II
26
28
13
0
67
Fase III
13
42
3
0
58
Totale
124
79
32
2
237
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED BIOTECH
Prodotti per Terapie Avanzate per fase di sviluppo
Terapia cellulare
Terapia genica
Medicina
rigenerativa
Totale
Discovery
0
0
2
2
Preclinica
7
0
4
11
Fase I
1
1
1
3
Fase II
4
0
0
4
Fase III
2
0
0
2
Totale
14
1
7
22
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
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I NUMERI DEL RED BIOTECH
Analisi per area terapeutica e tipologia di’impresa
Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2010, Ernst&Young
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SVILUPPO DI UN FARMACO
Drug
discovery
Pre-clinical
Development
stage
R&D
Clinical trials
Phase I
Phase II Phase III
Large scale
Phase IV
(Market)
FASE I: volontario sano; farmacologia clinica e tollerabilità
FASE II: paziente; verifica preliminare della efficacia terapeutica; studi-pilota
FASE III: paziente (fase allargata); valutazione confirmatoria e comparativa della efficacia
e tollerabilità; confronti
FASE IV: fase post-registrazione
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SVILUPPO DI UN FARMACO – CREAZIONE DEL VALORE
Drug
discovery
Pre-clinical
Development
stage
R&D
Clinical trials
Phase I
Phase II Phase III
Value / costs
Value
Development
costs
Stage
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SVILUPPO DI UN FARMACO
Tech transfer dalla Ricerca allo Sviluppo
Produzione di batches consistenti per la Preclinica
Trasferimento in GMP
Produzione ,QC analysis, fill and finishing , rilascio dei lotti in GMP
Scelta e reclutamento dei pazienti per la sperimentazione clinica
Phase
Pre-clinical
Development
stage
R&D
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Clinical trials
Phase 1
Phase 2
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Large scale
Phase 3
Market
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PROCESS DEVELOPMENT
Il Process Development è uno step cruciale nello sviluppo di un farmaco, il fine è quello di ottenere
un processo produttivo robusto per le fasi successive:
Ottimizzazione della produttività
• Adattamento alla crescita in
sospensione/aderenza
• Adattamento a SFM
• Scelta bioreattore
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Set-up dei metodi di purificazione
• Scelta del metodo di
purificazione più adatto
• Selezione della resina
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PROCESS DEVELOPMENT
Quality Control e safety test
Produzioni di quantità di prodotto adeguate
allo step pre-clinico/clinico
•Sviluppare un processo
• Set up di test quantitativi
• Determinazione di sensibilità e
precisione
•Specifiche del prodotto
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facilmente scalabile
• Risparmio economico
(prodotto, tempo)
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BIOREATTORI
Un approccio innovativo e personalizzato
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BIOREATTORI
Un approccio innovativo e personalizzato
I bioreattori monouso sono:
sistemi per colture cellulari (sia cellule eucariote che procariote)
facili da maneggiare
flessibili
ideali per garantire la sicurezza dei prodotti
in accordo con i requisiti GMP
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BIOREATTORI
Un approccio innovativo e personalizzato
In GMP, l’utilizzo dei bioreattori monouso previene:
la necessità della cleaning validation
il rischio di cross contamination
e garantisce:
un rapido turnover dei run di produzione
la riduzione dei costi
uno sfruttamento più efficiente di spazi e personale
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ANTICORPI MONOCLONALI
Quality and Innovation
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ANTICORPI MONOCLONALI
Human antibodies
MEDAREX
Medarex
Mouse monoclonal antibodies
Immunizz
ation
Fusion
Screen
Cloning
Screen
Produce
purify
Phage Display
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ANTICORPI MONOCLONALI: FUNZIONALIZZAZIONE
BIOTINA
FLUOROFORI
TOSSINE
RADIOFARMACI
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ANTICORPI MONOCLONALI PER SELEZIONE/PURGING
l’anticorpo è in contatto diretto con le cellule
La produzione deve essere eseguita in GMP
Separazione con biglie immonomagnetiche o altri tags
Il prodotto può essere recuperato in:
Frazioni positive: SELEZIONE
Frazioni negative: PURGING
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ANTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI: ESEMPI
Nome commerciale
Company
Principio attivo
Target
Indicazione
Rituxan
Genentech /
Biogen Idec
Rituximab
CD20
Leucemie
Artrite reumatoide
Prolia
Amgen
Denosumab
RANKL
Osteoporosi
Avastin
Amgen
Bevacizumab
VEGF
Tumore colon-retto
Herceptin
Genentech
Trastuzumab
HER-2
Tumore mammella
Humira
Abbott
Adalimumab
TNFalpha
Artrite reumatoide
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ANTICORPI MONOCLONALI IN FASE CLINICA III
Nome
Company
Target
Indicazione
Tremelimumab
Pfizer
CTLA-4
Melanoma
Dalotuzumab
Merck
Pierre Fabre
IGF1-R
Cancro colon-retto
Zalutumumab
Genmab
EGFR
Tumori collo-testa
Vedolizumab
Millennium
Takeda
α4/β7 integrina
Malattia di Crohn
Briakinumab
Abbott
IL12/23
Psoriasi
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PROTEINE RICOMBINANTI
Quality and Innovation
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PROTEINE RICOMBINANTI
Vettori di espressione: elementi funzionali
Gene di interesse
• Promotore forte (costitutivo o tex-specifico)
• Gene di interesse
Vettore di espressione
3-10 Kb
Promotore
• Sequenze regolatorie
• Origine di replicazione batterica
• Marker di selezione
batteri
lieviti
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insetti
mammifero
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PROTEINE RICOMBINANTI – SCELTA DELL’OSPITE
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CHINESE HAMSTER OVARIAN CELLS (CHO)
• Isolate da T.T. Puck nel 1957 presso Univ Colorado
• Primo farmaco prodotto in CHO approvato nel 1987 (tPA)
• Cellule di mammifero più comuni per la produzione di biologici
• Mutanti DHFR- che consentono la generazione di cloni industriali
• Le cellule possono crescere in sospensione
• Più di 30 biologici attualmente sul mercato prodotti in CHO
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PROTEINE RICOMBINANTI TERAPEUTICHE: ESEMPI
Nome commerciale
Company
Principio attivo
Indicazione
Epogen
Amgen
Eritropoietina
Anemia
Regranex
Ortho-Mcneill
PDGF
Guarigione ulcere
cutanee
Filgrastim
Ratiopharm
G-CSF
Neutropenia
Rebif
Merck-Serono
IFN1beta
Sclerosi multipla
Norditropin
Novo Nordisk
GH
Deficienza di GH
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PRODUZIONE DI MABS E REC PROTEINS
From gene to purified protein/antibody
Bioinformatics
study on protein
properties
Choice of
suitable strain
DNA codon
optimization
Product
up to gram amounts
(+ optional lyophilization)
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Gene synthesis
(outsourced)
Scale-up in
disposable
bioreactor
Cloning in expression
vector
Set-up of
purification
strategy
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Trasformation
and screening
Fermentation
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IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH
Scenario farmaco tradizionale
Materiale di partenza
Produzione GMP
Licence owner
Contract Manufacturing Organization (CMO)
Drug Product
FARMACIA
OSPEDALE
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PERSONALIZZATO VERSO AUTOLOGO
Terapia personalizzata
Terapia con cellule autologhe
Biopsia / prelievo
Biopsia / prelievo
Caratterizzazione
Scelta del farmaco / trattamento
Cellule funzionalizzate
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IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH
Scenario farmaco terapie avanzate
Materiale di partenza (ospedale)
OSPEDALE
Produzione GMP
Licence owner
CMO
Drug Product
OSPEDALE
OSPEDALE
OSPEDALE OSPEDALE
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TERAPIE AVANZATE
Quality and Innovation
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TERAPIA CELLULARE
I prodotti medicinali per terapia cellulare somatica hanno come base
cellule somatiche vive per uso autologo, allogenico o xenogenico , le
cui
caratteristiche
biologiche
sono
state
modificate
dopo
manipolazione per ottenere un agente terapeutico, diagnostico o
avente effetto preventivo tramite mezzi metabolici, farmacologici e
immunologici.
Questa manipolazione include l’espansione o l’attivazione di
popolazioni di cellule autologhe ex vivo, l’uso di cellule allogeniche e
xenogeniche che possono essere associate con dispositivi medici
usati ex vivo o in vivo.
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INGEGNERIA TESSUTALE
Cellule o tessuti sono considerati «di ingegneria tessutale» se
soddisfano almeno una delle seguenti condizioni:
1) le cellule o i tessuti sono stati sottoposti ad una rilevante
manipolazione così da ottenere caratteristiche biologiche, funzioni
fisiologiche e proprietà strutturali pertinenti alle finalità di
rigenerazione, riparazione o sostituzione.
2) le cellule o i tessuti non sono destinati ad essere utilizzati per la
stessa/le stesse funzioni essenziali nel beneficiario e nel donatore.
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TERAPIA CELLULARE
Esempi di prodotti per terapia cellulare:
•
•
•
•
•
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Cellule T autologhe espanse per il trattamento del cancro
Cellule dendritiche per vaccinazione terapeutica
Cellule staminali mesenchimali espanse
Condrociti autologhi espansi
Cellule natural killer espanse o attivate
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TERAPIA CELLULARE – QUALITY CONTROL
In accordo alle cGMP, i prodotti per terapia cellulare devono essere testati
per:
• Identità
• Purezza
• Sterilità
• Endotossine
• Micoplasma
• Potenza / Funzionalità
• Cariotipo / Tumorigenicità
• Biocompatibilità
• Consistency
• In-process controls
• Stability
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VACCINI CELLULARI
I vaccini terapeutici cellulari hanno l’obiettivo di somministrare al paziente un set di cellule
specifiche in grado di indurre il sistema immunitario sollecitando una risposta contro la
patologia
Un vaccino terapeutico ideale dovrebbe avere le seguenti caratteritstiche:
Sicuro e ben tollerato
Con un sistema facile di somministrazione (sistemico meglio che intra-tumorale)
Capace di stimolare le risposte immuni che sono specifiche, potenti e prolungate nel tempo
Gli antigeni target sono condivisi tra diversi pazienti con lo stesso tumore
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VACCINAZIONE CON CELLULE DENDRITICHE
Preparazione del vaccino
Prepare DCs
Load with tumor antigen
Meccanismo d’azione
T-cells stimulation
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T-cells attack the tumor
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CASO: PRODUZIONE DI UN VACCINO CELLULARE
Operazioni
Ripartizione dei costi per una produzione GMP grade
Aferesi
20%
Selezione immunomagnetica
25%
Arricchimento monociti
+ GM-CSF
+ IL-4
Differenziamento in dendritiche
+ Antigene
Caricamento antigene
Materiali
+ TNF-α
Test
Maturazione
30%
25%
Raccolta e filling
Personale
Facility
Reinfusione
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areta
international Srl
וVia Roberto Lepetit, 34 ו21040 Gerenzano (VA), Italy וtel +39 02.96474804 וfax +39 02.96474800 וwww.aretaint.com
VACCINO CON CELLULE DENDRITICHE- PROVENGE
PROVENGE (Sipuleucel-T, Dendreon USA)
• First DC-based therapy approved for market distribution in USA
in april 2010
• Current indication is in prostate cancer
• Approved after 10 years of development
• Current benefit is the increase of survival of an average 4
months in relapsing prostate cancer patients
Provenge treatment cost is set at 93.000 $
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CELLULA STAMINALI MESENCHIMALI (MSC)
MSC da midollo osseo/tessuto adiposo
• Facili da isolare ed espandere in vitro in condizioni GMP
• Attualmente in diversi trial clinici per differenti patologie
• Proprietà anti-infiammatorie e immunosoppressive
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PGE2
IDO
TGFβ2
HGF
iNOS
Haemoxigenase1
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PRODOTTI PAZIENTE-SPECIFICI
Terapia cellulare e/o medicina rigenerativa
Paziente
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Campione
tessuto / biopsia
Semina in
cultura
Espansione
Harvest
Dosi finali
QC
QC
QC
Analisi sul campione in
ingresso
Analisi in process
Rilascio del lotto
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MEDICINA RIGENERATIVA
Ricostruzione dei tessuti danneggiati dalla patologia
Stimolazione delle risorse proprie
del paziente
Riparazione del danno con
prodotto di ingegneria tissutale
• Fattori di crescita o mix di fattori
• Condrociti autologhi
• Tessuti biologici minimamente manipolati
• Fibroblasti autologhi
• Cellule staminali mesenchimali
• Bioibridi su scaffold sintetico o biologico
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TESSUTI MINIMAMENTE MANIPOLATI
Biopsia del
donatore di
tessuto
Manipolazione minima in accordo
alle lineeguida
Dosi finali
I tessuti minimamente manipolati non sono prodotti Medicinali
La produzione in accordo alle GMP è comunque richiesta
L’autorizzazone e la distribuzione avviene attraverso il Centro Nazionale
Trapianti
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PRODOTTI DI TERAPIA CELLULARE SUL MERCATO
Nome commerciale
Company
Descrizione
Indicazione
Provenge
Dendreon
Cellule dendritiche
caricate con rPAPGMCSF
Cancro della prostata
Chondrocelect
Tigenix
Condrociti
autologhi
Danni articolari
Carticel
Genzyme
Condrociti
autologhi
Danni articolari
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MODELLO DI BUSINESS – CREAZIONE DEL VALORE
Drug
discovery
Pre-clinical
Development
stage
R&D
Clinical trials
Phase I
Phase II Phase III
Collaborazione con piccola/media biotech
Licensing out / big pharma
• Riduzione costi iniziali
• Alta qualità e processi su misura
• Possibilità di co-sviluppo o contract development
• Investimenti per fasi cliniche avanzate
• Possibilità di future royalties
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PROPOSTA DI UN NUOVO MODELLO DI BUSINESS
Compagnia Biotech – Ospedale
• Lo “Starting material” è un campione pazientespecifico
Biopsy
GMP facility
• La logistica e la gestione del trasporto sono
una parte del processo GMP e la stabilità una
sfida (es. cellule “fresche”)
• Prodotti medicinali a base di cellule sono gli
unici farmaci che richiedono un modello di
produzione innovativo
Patient
Expanded / functionalized cells
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• Il Sistema di Qualità e la gestione della facility
rimangono, però, tipiche dell’industria
farmaceutica
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VERSO UN PROCESSO ECONOMICAMENTE SOSTENIBILE
Farmaci biologici
Ricerca e sviluppo di nuovi biomarcatori
Medicinali per terapie avanzate
Sviluppare prodotti di tipo allogenico
• Gruppi di pazienti
• Ripartire il costo delle analisi su più pazienti
• Specificità
Maggiori studi sul meccanismo d’azione
Standardizzare le produzioni
• Processi semplici
• Ridurre l’utilizzo di fattori di crescita (meno
impatto su QC, riduzione dei costi)
Modelli animali adeguati
Rivoluzionare la produzione
• Impianti con bioreattori disposable
Armonizzazione
• sviluppare linee guide condivise tra gli
addetti ai lavori
Rimborso dei costi sanitari
• Sfruttare appieno le facility per ripartire i
costi di gestione su più lotti
• Spingere lo sviluppo dei prodotti in direzione
del farmaco e non una pratica clinica
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Maria Luisa Nolli
Chief Executive Officer
[email protected]
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GERENZANO GMP FACILITY
Areta’s facility
Costi di gestione annuali
Affitto
Elettricità
60.000 €
100.000 €
Mantenimento convalida
20.000 €
Manutenzione impianto
20.000 €
Manutenzione strumenti
20.000 €
Affitto
Ammortamento
180.000 €
Personale
100.000 €
Qualified Person
Quality Assurance
Quality Control
Facility Manager
Totale
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Elettricità
Convalida
Manutenzione
Ammortamento
Personale
500.000 €
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TERAPIA CELLULARE E BIOFARMACI
Cell Therapy
Expansion to clinical
numbers (several billions)
Preparation of frozen
bags
Infusion into
patients
Biodrugs
Transfection,
selection, screening
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Large-scale fermentation in
bioreactor (1-1000 L)
areta
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Harvest of the product from the
supernatant, purification and filling
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