ONCOLOGIA
PROF DE VECCHIS 31/10/2003
PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA ossia come da una cell iniziata, lentamente nel giro di anni
si arriva al cancro.
La conoscenza di queste tappe ci ha permesso attraverso degli studi su Leucemie (L10-12) che
monitorando la crescita della neoplasia si cerca di capire il concetto della micrometastatizzazione,
che mette in discussione l’armamentario terapeutico che noi usiamo per guarire o curare il cancro.
La cell iniziata attraverso i processi di iniziazione, promozione e progressione poi si affaccia in fase
clinica.
Il momento silente è quando il tumore è ancora molto piccolo,è in fase microscopica, man mano che
nella sua corsa proliferativi avanza e comincia ad arrivare in fase clinica, cioè diventa
palpatoriamente manifesto e lo possiamo diagnosticare sia attraverso un esame obiettivo che con
indagini bioumorali e imaging(cioè le strumentazioni) diciamo che è già in fase clinica dato la
presenza di sé come massa a livello della sede primaria( es. mammella, gastrico,retto), e ha già
cominciato a dare presenza di sé e migrazione nei linfonodi regionali i quali se non riescono ad
arrestare la crescita tumorale, vengono superati e vengono coinvolte le strutture linfonodali di 3°-4°
catena e da lì il concetto della metastatizzazione allargata cioè diffusione ad ampio spettro che
arriva all’interno dell’organismo prima per via linfatica e/o contemporaneamente per via ematica.
Se il tumore è ancora piccolo la crescita è ancora in fase subclinica, preclinica silente, quando poi si
affaccia in scena clinica e diventa palpatoriamente visibile è il momento in cui la massa si
visualizza alla nostra ottica, ma ha già dato metastasi ai linfonodi regionali e poi metastasi a
distanza.
Un tumore diventa diagnosticabile quindi palpatoriamente visibile quando ha raggiunto 1 gr di
massa e 109 cell (un miliardo) e 30 raddoppi e 1 cm di diametro. In questo momento noi
diagnostichiamo clinicamente un cancro. Quando ha raggiunto 30 raddoppi è un tumore già
vecchio.
Siccome la perdita cellulare della massa primaria del tumore aumenta con l’età biologica del tumore
e con le dimensioni del tumore, quando la massa ha raggiunto 2/3 vuol dire che molte cellule si
sono staccate per perdita cellulare e sono migrate ai linfonodi e/o hanno metastatizzato a distanza.
Se a livello di 30 raddoppi, 2/3 di crescita non riusciamo a fare una diagnosi corretta perché magari
non vediamo il paziente a quello stadio, o perché siano distratti e quindi non facciamo diagnosi
attenta e lasciamo in situ crescere queste micrometastasi che si sono staccate dalla sede primaria o
che sono distanti dalla sede primaria, e permettiamo che il tunore per ulteriori 5 raddoppi raggiunga
una massa di 5 cm e 1011 cell, cioe cento miliardi di cellule.
Se dopo 35 raddoppi e dimensioni di 30 cm non abbiamo ancora fatto diagnosi, per ulteriori 5
raddoppi la massa arriva a 1 kg di peso, conterrà 1012 cell e porterà a morte l’ospite. Per cui al
momento dell’affacciarsi a livello clinico del tumore, diciamo che il tumore ha già dato presenza di
se attraverso foci microscopici.
Quindi se andiamo ad eseguite una chirurgia radicale,cioè asportiamo chirurgicamente la massa
primaria e anche i linfonodi regionali quindi eseguiamo una chirurgia radicale perché abbiamo tolto
una massa primaria visibile e fatto una linfoadenectomia regionale profilattica, con questo intento
anche se il chirurgo è bravo, lasciamo in situ dei microfoni cioè una malattia occulta o minima
residua che è difficile diagnosticarla con i vari strumenti che abbiamo perché è una massa
microcitemica, cioè subclinica, la quale lasciata in situ darà origine con il tempo ad una recidiva
locale e ad una metastasi a distanza.
Il concetto della micrometastatizzazione cade a livello subclinico cioè rientra in parametri inferiori
a 109 cell, 30 raddoppi, 1 cm di diametro.quindi al di sotto di questi suddetti parametri si parla di
malattia microscopica o micrometastatizzazione o malattia acuta o minimal residual disease
(residua perché è piccola e non diagnostabile).
Quindi quando diagnostichiamo un massa di 0,5 cm che coniene 27 raddoppi e 108 cell, che può
essere visualizzata a livello Rx è in fase subclinica perché non è palpatoriamnete, clinicamente
macroscopicamante visibile.
Così se parliamo di una massa di 1 mm che ha 20 raddoppi e 106 cell, siamo nella fascia delle
micrometastasi.E anche una massa con 15 raddoppi e 104 cell è ancora in fase subclinica.
Mentre possiamo dire che una massa è diagnosticabile clinicamente e palpartoriamente quando ha
le caratteristiche di 109 cell, 1 cm di diametro e 30 raddoppi.
Oggi però con la PET (tomografia ad emissione di positroni) che sta entrando in clinica ma solo a
livello sperimentale, possiamo far diagnosi di micrometastasi, infatti pazienti che escono da una
storia di cancro primitivo ed hanno subito una chirurgia radicale con linfoadenectomia che
bilologicamente contiene microfoci, vengono sottoposti allo studio monitorizzato con la PET per
vedere la presenza di malattia occulta. Per cui se si riesce a far diagnosi di malattia occulta
potremmo curare il cancro perché ciò che inficia la terapia chirurgica, radiante, farmacologia,
immunitaria ed ormonale, è la presenza della malattia occulta.
Quando abbiamo un piccolo aggregato di cellule mutate che hanno iniziato il processo della
iniziazione, cioè sono state colpite da cancerogeni che hanno provocato delle lesioni al DNA, dopo
2 raddoppi la cellula è mutata e va avanti nella proliferazione, poi viene promossa e prolifera sotto
forma di cloni ad alto e basso rischio.
Affinchè ci sia questa evoluzione da iniziata a promossa ed a progressione e quindi a cancro
conclamato, l’aggregato di cellule mutate nella sua proliferazione che è sempre più vivace, man
mano che cresce e raggiunge 1 – 2 mm di diametro si avvicina ad capillare e ne succhia tutto il
sangue, lo rende ischemico e altamente permeabile determinando la fuoriuscita del sangue e
sostanze nutritizie. L’ischemia del capillare non fa altro che provocare innesco di prodotti e fattori
di crescita che vengono prodotti in situ e sono VFGF(fribloblast grow factor) e VEGF(vascular
endotelial GF) che stimolati dall’ischemia vanno incontro a produzione di fattori neoangiogenetici.
La neoangiogenesi è il momento cruciale perché un piccolo aggregato cellulare di cellule iniziate o
mutate possa diventare cancro conclamato.
I fattori VFGF e VEGF e IL-8 vengono sempre più potenziati perchè è inibita la P53
(oncosoppressore dei geni) che quando funziona produce il Promoter dell’ VFGF, per cui essendo
ridotta la P53 e non funzionando la VFGF, la cellula continua a proliferare.
Il TSP1 che funziona da oncosoppressore non funzionando non inibisce la crescita che va avanti per
conto suo.
Il momento secondo dell’angiogenesi, si spiega sulla base di una inibizione dei geni importati come
la P53, importante anche nei confronti del ciclo cellulare.
Nel momento in cui continua la proliferazione dei vasi accade che c’è la produzione della VECADERINA(vasscular endotelial), che è una proteina molto importante che interviene
nell’angiogenesi dei vasi che fisiologicamente subiscono un insulto. Perché quando un vaso si
rompe scattano i processi di riproduzione del vaso rotto, grazie alla spinta della VE-CADERINA
che funziona proprio sull’endotelio, rimette in atto la proliferazione dell’endotelio facendo migrare
le cellule endoteliali. Dal momento in cui il vaso si rompe le cellule migrano nel tratto che deve
essere ricongiunto, e quindi migrando, proliferando si ha una vivace proliferazione dell’endotelio
che a mano a mano viene a riprodurre la continuità del vaso.
Quanto le cellule endoteliali hanno proliferato, hanno finito di ricongiungere e ricanalizzare il vaso
rotto si ha una inibizione delle cellule endotelieali perché non devono più proliferare dal momento
che il vaso è stato ricanalizzato, e in questo momento interviene la VE-CADELINA che ha il
compito di stimolare la crescita dell’endotelio, ma ad un certo punto da anche un alt alla migrazione
quando la canalizzazione è finita.
Questo blocco che la VE-CADELINA dà dipende da un interscambio con un'altra proteina che è
l’INTEGRINA che fa si che il vaso una volta canalizzato riprenda i contatti con lo stroma tessutale
dove deve irrorare il tessuto.
Quindi non solo si ricanalizza il tessuto del vaso rotto, ma il vaso per ricanallizzare e irrorare il
tessuto che deve riossigenare ha bisogno dell’INTEGRINA che rimodella il dialogo tra vaso e
tessuto.
Nel tumore il processo di neoangiogenesi è tutto sfasato perché si ha un alterato rapporto
quantitativo tra INTEGRNA e CADERINA o una cattiva funzione delle stesse, per cui il risultato
è che nel cancro c’è un intreccio di vasi anastomotici che però non hanno le caratteristiche di un
vaso fisiologico o sono dei sinusoidi che non hanno l’endotelio, ma sono canalizzati da cellule
tumorali, quindi più cellule tumorali a tappeto formano il vaso, o sono capillari molto sottili che non
hanno niente dei capillari perché c’è una alterazione del tessuto endoteliale a causa della mancata
connessione tra le due proteine fondamentali.
Il tumore, quindi è costituito da una proliferazione di questi vasi molti diversi da quelli fisiologici,
sono abbozzi, ramificazioni, molto floride che possono o fermarsi e caratterizzare il centro della
massa tumorale e quindi focalizzando la neoangiogenesi a livello della massa avremo più floridezza
proliferativa all’interno della massa e necrosi in periferia, oppure anastomosi dei vasi in periferia
dove la proliferazione tumorale è molto vivace e necrosi al centro che è un quadro più caratteristico.
Il tumore cresce e molte cellule si distaccano della sede primaria, le cellule corrono nei capillari
cadono nei capillari più grandi o nelle venule, e si portano alla grande circolazione per cui si ha la
metastatizzazione per via ematica, oppure cadendo nel lume dei linfatici si portano nei linfonodi
regionale, dove se la proliferazione non è arginata dal sistema immunitario, allora comincia la
diffusione a livello della prima stazione regionale, poi seconda e terza e iuxta regionale e poi al
dotto toracico che sbocca nella vena cava e da qui al polmone che rappresenta il primo filtro.
Si può prendere la via linfatica ematica oppure diminuendo la CADERINA-E (E = epiteliale) che a
livello fisiologico funziona per il mantenimento dell’omeostasi, dell’organizzazione della ECM=
matrice extra cellulare che è costituita da MB e tessuto connettivo extra cellulare.
La CADERINA è costituita da una glicoproteina Ca dipendente che interagisce con tutte le
componenti del ECM ricco di proteoglicani, collagene, glicoproteine. Se la E-CADERINA manca
allora la ECM non viene più strutturata bene e poi, poiché il tumore produce enzimi litici come le
metallo proteinasi, le collagenasi, le elastasi che distruggono la ECM, le cellule tumorali sempre più
proliferanti staccandosi dalla sede primaria e grazie al non funzionameto di questi mezzi superano
la MB, vanno nel connettivo e metastatizzano per via linfatica ed ematica.
Il primo filtro della metastatizzazione per via ematica è il polmone, dove le cellule tumorali possono
arrestarsi perché a livello polmonare ci sono dei meccanismi per uccidere il non-self come ossido
nitrico che aumenta il processo apoptotico.
Questa difesa che il polmone mette in atto per arginare la crescita neoplastica, per un po’ funziona,
ma poi quando la crescita diventa più florida neanche più questo sistema riesce ad arginare la
crescita.
L’ossidi nitrico è importante nella stabilizzazione della crescita a livello polmonare del letto
vascolare; alcuni farmaci come citochine(interferonγ, interleuchina 1, TNF) a livello preclinico
funzionano molto perché hanno la capacità di produrre acido nitrico e quindi funzionerebbero come
una immunoterapia iniziale per cercare di bloccare la crescita tumorale a liv polmonare.
Il problema è che a liv preclinico, dove si agisce su modelli in vitro è tutto più semplice più
controllabili, invece in vivo la cosa si complica.
Quindi spesso la produzione di acido nitrico a livello polmonare spesso non funziona e le cell
tumorali cadute nel letto polmonare possono avere diversi destini:1)o fermarsi a livello vascolare
dove con l’entrata in scena dei linfociti (cioè del sistema immunitario che dovrebbe bloccare la
crescita che però non ci riesce), si ha la produzione dell’ E-selectina da parte dei linfociti, questa
molecola permette ai linfociti di formare un embolo(analogo a quello dell’aterosclerosi). Per cui
alla fine per la sovrattivazione dei linfo a livello locale, con fibrina, macrofagi, si forma un embolo
perché la cell agganciata dai linfociti rimane aderente all’endotelio del vaso e forma un embolo da
cui lentamente le cell si staccano e poi continuano a correre nel flusso ematico, quindi la
metastatizzazione sarà sempre più vivace e florida; 2)oppure sempre attraverso la E-Selectina, si è
visto che essa modula non solo la formazione in situ dei linfociti, ma anche la retrazione del vaso, il
quale si espone al tessuto circostante formando una sorta di breccia, attraverso cui le cell tumorali si
staccano e cadono in un’altra area del tessuto polmonare, e quindi si ha una micrometastatizzazione
all’interno del connettivo polmonare, dove se le cell che si sono staccate trovano un piccolo
ambiente recettoriale responsivo allora la micrometastatizzazione ricomincia da capo, perché si
riavrà neoangiogenesi. Tutto ciò spiega il concetto della micrometastatizzazione che evolverà verso
la macrometastatizzazione, perché i cloni microscopici, subclinici cioè micrometastasi, non
vengono riconosciuti arrivano ad 1cm, diventano palpatoriamente visibili, se non diagnosticati si
arriva alla massa di 30 cm, fino ad 1 Kg e il pz arriva al medico già con metastasi.
La micrometastatizzazione in cui intervengono fattori genetici, endoteliali, comporta una
proliferazione sempre più attiva ma anche sempre più mutagena.
La mutazione a cui l’iniziale piccolo grumo di cell va incontro, caratterizza la instabilità genetica
del tumore, che è caratterizzato da una ampia eterogeneità mutagena e ciò significa che il tumore è
ricco di cloni cell diversi sia per il proifilo immunogenico, che chimico, immunologico, fenotipico,
per cui all’interno del grumo che avanza sempre di più si formano sempre di più cloni sempre
diversi.
Ma se questa eterogeneità su base mutagena caratterizza il tumore primario, a maggior ragione
caratterizzerà le micrometastasi e spt le macrometastasi, questo vuol dire che se noi riusciamo a
fatica a bloccare il tumore primario che già è molto eterogeneo, il compito sarà ancora più arduo per
arrestare le metastasi che sono molto più eterogenee del tumore primario perché subiscono molte
più mutazioni. Per questo le metastasi sono molto più aggressive del tumore primario, e nella loro
aggressività, cambia anche il fenotipo. Spesso il tumore primario è molto responsivo alla
monoterapia perché ha molti recettori che in genere sono i progestinici, la metastasi invece non ha
recettori perché ha subito tante mutazioni ed è quindi più aggressiva.
Questo dimostra che quando osserviamo una metastasi post risoluzione del tumore primario, le
metastasi le dovremo trattare con farmaci sempre più vigorosi e diversi rispetto a quelli usati per il
tumore primario.
Appurata l’importanza della neoangigenesi, oggi sono in atto vari tentativi anti angiogenetici, si
parla di far morire di fame il cancro. Sono stati iniziati molti trial clinici di base, su base
sperimentale che devono ancora essere vagliati su ampie casistiche prima di entrare a livello
generale come terapia standard, e abbiamo le ANGIOSTATINE e ENDOSTATINE e
INTERFERONI il cui effetto antiangogenetico è potenziato dalle radiazioni; oppure gli antagonisti
degli INIBITORI DELL’VEGF(che competono con il recettore), oppure gli INIBITORI DELLE
METALLO PROTEINASI( che sono enzimi litici che favoriscono la caduta delle cell e il passaggio
attraverso l’ECM che se litica permette il passaggio delle cell) sono gli BADNASTAT E MAGNA
STAT(?) che sono in fase 3 di studio, cioè vengono messi a confronto con una terapia che ha dato
dei buoni risultati in termini di risposte alla terapia .
Le vie di diffusione principale del cancro, sia nella forma micrometastasi che macro, sono la via
linfatica, ematica, per impianto e infiltrazione diretta.
Quando si parla di via linfatica, si fa riferimento al Ca mammario che è quello più studiato, il primo
percorso che la cell fa è quello di cadere nel vaso linfatico afferente e di portarsi nel seno marginale
del linfonodo regionale(il primo che incontra nel suo cammino), qui la cell può essere distrutta dagli
enzimi lisosomiali di cui il linfonodo è molto ricco, infatti nel linfo vengono eliminati virus, batteri,
cell danneggiate, ma se ciò non accade perché le cell tumorali già nella micrometastasi sono
eterogenee e quindi non vengono riconosciute, le cell proliferano e prendono più percorsi per
portarsi altrove, cioè nelle stazioni seconde e terze.
Le cell cadono attraverso l’efferente e da qui nel dotto toracico, o poiché proliferano vivacemente a
liv del seno linfonodale e invadono tutta la capsula ci sarà una rottura della capsula e così ci
diffonde a liv dei tessuti circostanti e da qui riprendere la via ematica oppure può prendere
quest’ultima direttamente dal linfonodo attraverso le anastomosi linfo-arteriose, linfo-venose.
Questi meccanismi portano quindi ad una metastatizzazione non più regionale ma diffusa.
Per es I tumori del tratto GI vanno a finire nel dotto toracico attraverso il percorso dei linfatici
sottodiaframmatici, e questo spiega la presa del linfonodo di Tuasier sovra claveare sx. O attraverso
i linfatici intratoracici danno metastasi a liv epatico, o c’è la presa della via ematica e in questo caso
il primo filtro è il polmone che è molto irrorato e troviamo micrometastatizzazione.
Il filtro polmonare però può essere anche bypassato, per cui un tumore non dà metastasi polmonare
ma epatiche perché all’interno del polmone ci sono degli shunt artero-venosi molto vivaci, per cui le
metastasi possono andare direttamente al fegato.
Altro sistema di metastatizzazione è la Porta, dove sfociano tutti i tumori GI, tranne il quello del
Retto che nella sua porzione craniale sfocia nella Porta mentre nella sua porzione caudale sfocia
nella Cava inferiore e da qui metastasi epatiche e polmonari.
Il sistema venoso di Batson è un sistema privo di valvole che costeggia tutte le vertebre e risente di
cambi pressori, attraverso esso possiamo giustificare una metastatizzazione atipica, perché
attraverso questo sistema diciamo che il Ca polmone dà metastasi cerebrali attraverso la vena
bronchiale post, o il Ca mammario o Ca renale danno metastasi alle vertebre cervicali o dorsali,
e il Ca prostatico da metastasi alle vertebre lombari, sacro, bacino e 2/3 del femore.
Quindi molte cose che prima non riuscivamo a spiegarci le abbiamo capite prendendo visione di
questo sistema venoso.
Quando parliamo di metastatizzazione per via linfatica, il linfonodo regionale è quello più colpito,
l’esempio è il Ca della mammella che è quello più studiato e ha permesso di rivoluzionare il sistema
TNM. In esso tutti i vasi linfatici ascellari superiori, centrali e inferiori (1°-2°-3° livello),
confluiscono nei linfonodi ascellari regionali che drenano tutta la linfa proveniente dalla base,o
dalla porz superiore, o centrale della mammella, e dalla conoscenza di questa corsa acendente della
linfa che dal basso si porta in alto a sfociare nei linfo ascellare, giustifichiamo il perchè del 1°-2°-3°
livello e poi l’introduzione del linfonodo sentinella la cui conoscenza ci ha permesso di fare o no la
linfoadenectomia totale. Perché se il linfonodo sentinella non è stato preso siamo sicuri che tutti i
linfo che confluiscono nell’ascella, non sono sede di metastasi; Se invece il primo linfo è preso (1°2° liv) questo è una spia che anche altri saranno presi per questo si fa la linfoadenectomia
profilattica.
A liv mammario abbiamo le catene linfonodali mammarie interne che decorrono lungo tutto lo
sterno e questo decorso sottosternale spiega perché da una mammaria interna si ha la
metastatizzazione della mammaria interna controlaterale, e quindi un tumore diffuso per via
linfatica a liv della mammella dx può dare metastasi controlaterali, o rimanere silente e sempre per
questa via dare metastasi non più sincrona ma metacrona cioè dopo molto tempo dell’iniziale
diagnosi di Ca primario della mammella.
Riguardo al TNM prima si diceva che se le mammarie interne erano sconfinate nella loro nella loro
metastatizzazione quindi si parlava di N3 e di un tumore non più limitato, ma localmente avanzato
con terze stazioni prese, oppure si consideravano i linfonodi sovraclavicolari metastasi a distanza.
Invece oggi è cambiata tutta la stadiazione della mammella e quindi tutti gli approcci perché:
le catene mammarie interne sono considerate come N1-N2 e non più N3, mentre i linfo
sovraclavicolari che venivano considerati metastsi distanza M1 oggi sono considerate N3.
STADIAZIONE DEL CANCRO
Si parla di classificazione in stadi, quando ci si riferisce ad uno stadio della neoplasia presa nei vari
momenti temporali ed è quindi in rapporto all’evoluzione di ogni tipo di tumore.
Se si parla di STADIAZIONE ci riferiamo al momento in cui facciamo diagnosi di cancro, quindi è
come se fermiamo la conoscenza dell’evoluzione di cancro nel momento in cui lo diagnostichiamo.
La CLASSIFICAZIONE è la descrizione in senso temporale dell’evoluzione in senso generale del
cancro in un organismo.
Lo STADIO è la fotografia del momento dell’evoluzione di un tumore nel momento in cui lo
prendiamo in esame per la prima volta.
La classificazione in stadi o la stadiazione, cioè il TNM che è quella più diffusa perché prende in
considerazione il T (dimensione,l’evoluzione del tumore T),la sua caduta nell’N e l’evoluzione M.
Questa classificazione è stata fatta già nel 1973 dal francese Renoir perché bisognava organizzare la
patologia cancerosa nell’evoluzione storica temporale in parametri che fossero ben definiti. Poi con
successivi interventi anche tecnologici, si sono inseriti diversi gruppi di medici che hanno
raggruppato e finalizzato il discorso cancro.
Questa stadiazione è stata fatta per uniformare lo sviluppo storico, l’evoluzione del cancro nei suoi
parametri TNM, in modo che tutte le persone del mondo potessero essere curate allo stesso modo.E’
un metodo per standardizzare la pianificazione terapeutica, e da questa si ricavano anche fattori
prognostici che ci servono per capire l’evoluzione della malattia e di come il pz risponde alle varie
terapie pianificate, questo ha permesso di confrontare i risultati in modo che tutti parlassimo lo
stesso linguaggio, tutti di fronte ad uno stadio T1 applicano la stessa terapia.
Quindi di fronte ad un pz portatore di cancro bisogna studiare attraverso E.O., esami strumentali,
esame fisico, ematochimici, markers tumorali, stadiazione.
T= studia l’estensione del tumore che può esere:1) T0 non c’è tumore;2)TX che c’è qualche
probabilità ma non riusciamo a toccarlo;3)T1 ha una certa dimensione e poi T2-3-4 descrivono
l’evoluzione neoplastica crescente cioè la proliferazione, la dimensione che il cancro ha nella sede
in cui si sviluppa.
N = node, NX non ci sono i linfo perché o sono stati asportati o non abbiamo la possibilità tecnica
di andare a conoscere i linfo; N0 è negativo; N1-N2-N3 tutte le varie dimensioni e i numericamente
presi( però per es nella mammella oggi si parla di fissità., compattezza, del numero dei linfo
coinvolti 1-3-o > 10 e non più di N1-N2-N3(prima N3 erano i mammari interni), quindi è
importante il numero e la dimensione dei linfo coinvolti);
M = M0 assenza di metastasi a distanza; M metastasi macroscopiche perché quelle micro sono
occulte o diagnosticabili con la PET; MX; M1-2 a seconda delle sedi interessate.
CLASSIFICAZIONE CTNM:
C = clinical che è quella clinica raggiunta con la raccolta anamnestica, con l’EO, esami bioumorali
e strumentali(eco, colonscopia, broncoscopia, rx torace ecc). Naturalmente non ci si ferma al
clinico, perché la diagnosi clinica deve essere sempre confortata da quella anatomo patologica,
quindi mai fermarsi al CTNM perché non potremmo iniziare alcun trattamento terapeutico perché
non sappiamo di cosa stiamo parlando in termini istologici.
Al CTNM deve sempre fare riscontro a meno che il pz è moribondo, segue il PTNM passando per
il Surgery CTNM che prevede asportazione del tumore e anche dei linfonodi secondo lo schema
del linfonodo sentinella. Perché il patologo ci dà info sul tumore dopo una grossa biopsia o
asportazione chirurgica del tumore.
Quindi CTNM→ STNM e poi dal pezzo primario operatorio che comprende tumore e linfonodo si
ha l’esatta dimensione del tumore primario nella sua evoluzione e ci dà anche l’M se abbiamo fatto
anche una biopsia epatica, polmonare e ossea → e il tutto alla fine deve essere confortato da PTNM.
CLASSIFICAZIONE RTNM= retritment.
Viene fatta quando un pz che ha superato una prima fase oncologica seguito nel follow-up
ripresenta una nuova storia di cancro, metastasi o recidiva, allora in questa seconda storia deve
essere seguito da capo per cui si parla di un RTNM di un nuovo episodio di cancro a cui il pz è
sottoposto.non è una storia primaria ma che riprende dopo tanti anni è una seconda storia da
studiare ex-novo, e non una storia secondaria per cui si intende presenza di metastasi a distanza.
Il tutto deve essere condito con un TNM AUTOPTICO. Perché se c’è una morte improvvisa di un
pz canceroso il cui quadro non è molto chiaro, allora è utile chiedere l’autopsia, perché ci permette
di raccogliere delle info indispensabili per capire se tutti i trattamenti attuati sono stati fatti al
meglio, e ci dà poi delle info per cercare di capire meglio l’evoluzione storica della malattia e
quindi prendere dei provvedimenti su come approcciare ad un altro caso che può avere la stessa
evoluzione.
Sulle M si possono trovare delle sigle M PUL = metastasi polmonari, OSS=ossee, BRA=
brain,HEP=epatiche, LYM=linfonodi a distanza, MAR=bone marrow-midollo, PLE = pleuriche,
PER = peritoneo, SKIN =cutanee, OTHER = altro e si segna la sede.
L’anatomo patologo ci dà la veste istologica del cancro e ci dice se il cancro è cambiato
qualitativamente dalla sede origine, ci dà una conoscenza quantitativa, va da G0( non può essere
studiato perché non arriva il pezzo operatorio al patologo), G1(ben differenziato),
G2(moderatamente ben differenziato),G3 poco differenziato e G4 indifferenziato.
Oggi si tende ad uniformare G3-4 perché sono quasi simili e a questo grado la malattia è molto
aggressiva perché è cambiata dal tessuto di partenza e quindi ha i caratteri di una eterogenicità
espressa al massimo.
L’anatomo patologo poi ci deve dare anche il grado di invasione locale a livello dei linfatici
superficiali(L1) o profondi(L2), o invasione venosa delle vene vicine al tumore, (VX nn si può
studiare l’invasione;V0 non c’è l’invasione;V1 invasione vena efferente o a distanza),queste sono
tutte cose che l’anatomo patologo scrive e che danno il vero volto del tumore e la dimensione
temporale nel momento in cui lo studiamo.
L’R per vedere i residui: RX nn c’è la presenza del tumore residuo nella sede primario perché nn
può essere studiata nn c’è abbastanza materiale; R0 nn c’è residuo; R1 residuo microscopico; R2
residuo macroscopico. Poi sulla base del residuo, considerando anche gli altri elementi vediamo se
quella patologia è trattabile o no.
La conoscenza per via generale di tutte queste info ci permette di dire che abbaimo anche dei fattori
prognostici da prendere in considerazione, che sono delle caratteristiche legate alla neoplasia e al pz
e sono in grado di descriverci l’evoluzione di una malattia cancerosa e influenzare il risultato di un
trattamento.
Abbiamo Fattori prognostici legati alla neoplasia e Fattori legati al pz , perché è importante
studiare la massa attraverso i parametri istologici, ma bisogna vedere anche come risponde il pz
portatore di cancro.
I FATTORI PROGNOSTICI LEGATI ALLA NEOPLASIAsono: ISTOLOGIA è la base e ci dice
se quel tumore è aggressivo o no. Per es il Ca mammario ha diversi istotipi quello mucinoso ha
prognosi migliore, mentre un Microcitoma ha prognosi nefasta; lo STADIO CLINICO che può
compromettere anche il trattamento e il risultato finale, perché un pz che ha metastasi ha una storia
già avanzata e pur istaurando un trattamento chirurgico e farmacologico cmq la risposta, la
sopravvivenza non sarà brillante; lo STATO ANATOMO PATOLOGICO con il
grading,l’invasione venosa e linfatica, e più il grading è alto più vuol dire che la patologia primaria
si è distaccata dalla sede primaria in termini quantitativi e qualitativi ed è quindi più aggressiva con
prognosi infausta; la SEDE perché alcuni tumori cerebrali, polmonari, gastrici, per i rapporti
anatomici che hanno con i tessuti vicini non sempre si possono gestire bene sul piano chirurgico,
perché nn sempre tumori allo stadio iniziale sono facilmente aggredibili e eradicabili
chirurgicamente;la RESPONSIVITA’ INIZIALE AL TRATTAMENTO perchè se il tumore
iniziale non risponde dopo un ciclo di terapia vuol dire che non è responsivo neanche a farmaci che
vengono usati dopo la prima linea, quindi il pz ha prognosi infausta, e bisogna prendere dei
provvedimenti cambiando farmaci o interrompere terapia; PRESENZA SEGNI E SINTOMI
SISTEMICI pz anemico, cachettico, perdita di peso eccessivo, febbre ecc..sono indici di prognosi
sfavorevole.
FATTORI PROGNOSTICI LEGATI AL PZ: ETA’ che oggi si è molto alzata, però pz molto
giovani o troppo anziani hanno una prognosi sfavorevole perché spesso si può intervenire solo con
cure palliative che nn risolvono il problema iniziale; SESSO che non condiziona la prognosi però
nelle donne i tumori sono più favorevoli rispetto ai maschi, infatti gli uomini si ammalano di meno
ma muoiono prima delle donne;STATO GENERALE DI VALIDITA’ cioè il Karnoski, la cui
conoscenza ci permette di prendere delle decisioni molto importanti, se il pz ha un Karnoski alto
(100-90-80)possiamo fare interventi molto aggressivi, trapianti ed esprimere al massimo
l’intervento di un farmaco, se invece è basso(50-40) non si possono fare grossi interventi. Questo
parametro è importante per evitare insuccessi terapeutici e ridurre le tossicità.
Nel Ca colon retto si usa stadiazione TNM affiancata da quella di Ducke Asler Coller.
Nel Ca polmone sotto il profilo istologico (utile anche per decidere i trattamenti terapeutici) si
dividono due grandi settori: NON SMALL CELL VERSUS( non Microcitoma ma istotipi diversi) e
SMALL CELL(Microcitoma).quindi abbiamo due grandi classi:1) MICROCITOMA soltanto che è
quello più aggressivo in senso assoluto, per quanto riguarda il Ca polmonare e si vedrà tutta
l’evoluzione terapeutica e prognostica ;2)VERSUS altra classe dei tumori che sono Non Small Cell
e raccoglie Ca Epidermoidale, l’Adenocarcinoma, il Broncogeno, Squamocellulare, che si
classificano con il TNM in tutte le sue variazione. Il gruppo del Microcitoma si stadia con la
stadiazione VALGHE è quella del gruppo di studio del Lung Cancer cioè persone che si sono
riunite e hanno stipulato questa stadiazione che comprende due momenti: una per il cancro
localizzato, cioè monolaterale ad un polmone, esteso ai linfo locoregionali e prende anche le
sovraclavicolari controlaterali con presenza o meno di ascite citologicamente +; una per la malattia
estesa, comprende tutto ciò che è al di fuori del polmone, quindi tumore primario con lesione a liv
linfonodale, controlaterale ai linfo e metastasi a distanza.
Recentemente attraverso uno studio della JCC sono state introdotte nuove regole che risalgono al
2003 con cui stadiare il cancro della mammella, regole scritte in base ai risultati che sono stati
ottenuti studiando il linfo sentinella e inserendo dati di genetica molecolare e immunoistochimica.
Sono state prese in considerazione:1) le Micrometastasi che sono distinte dalle cell tumorali isolate
sulla base delle loro dimensioni, è più probabile che hanno segni istologici di malignità. Il concetto
di Micrometastasi prima non era considerato perché non c’era la possibilità tecnica di conoscere
ma invece oggi grazie al linfo sentinella e biologia molecolare si possono mettere in evidenza e
cambiano lo scenario sia diagnostico che terapeutico. 2)per metastasi si considerano il Numero dei
linfonodi ascellari positivi. Nelle stadiazioni TNM precedenti si parlava per il Ca mammella di
N1=linfonodi ascellari mobili, N2=linfo ascellari fissi a pacchetto; N3=linfo mammari interni; i
linfo ascellari sono considerati regionali, mentre i mammari interni sono extra regionali, sono
considerati 2°-3° stazioni. Oggi invece la mammaria interna è considerata come N1-N2 cioè facente
parte di una situazione di infiltrazione locale, non localmente avanzata.
I linfo Sovraclavicolari considerati metastasi a distanza, oggi sono considerati N3 al posto dei
mammari e quindi tutta la strategia terapeutica cambiava.
Oggi Linfo mammari interni=N1-N2; linfo Sovraclavicolari=N3.
Stadio 1 Ca mammario : Tx= tumore che non si può definire; T0= tumore primitivo non
evidenziabile, cioè non c’è tumore, la storia si può presentare con un linfo ascellare o
sopraclavicolare o metastasi a distanza, ma il tumore in sede primaria è negativo; Tis = Ca in situ,
cioè non ha interessato la MB, tra i Tis c’è Ca duttale in situ, globulare in situ, che hanno
implicazioni terapeutiche diverse, Malattia di Paget, considerata Tis se non c’è nodulo palpabile,
perché altrimenti se c’è nodulo palpabile si fa diagnosi di Tumore palpabile e si parla di Paget su
T1-t2-t3 secondo la grandezza del tumore.
Il T può essere Tx, Tis,T0,T1→T4
L’N può essere N1,N2,N3 ricordando che N3 sono i linfo sovraclavicolari e non più le mammarie
interne.
Stadio 0= Tis cioè tumore fermo a MB che non ha linfo né metastasi a distanza,
Stadio1 = T1 è un tumore che è arrivato a 2cm non è>di 2cm non ha linfo regionali,né M a distanza.
Stadio 2a = T2 che è tra 2-5 cm, però non ha metastasi regionali e a distanza
Stadio 2b = T di 2cm con N1 o T3 che è>2-5 cm ma non ha dato M linfo.
Gli stadi 1-2a-2b sono considerati malattia limitata localmente, cioè una malattia che non ha
raggiunto una dimensione troppo alta da dare grosse infiltrazioni locali, né ha dato M regionali di
3°-4° stazioni, ma solo M limitate alle prime stazioni linfonodali.
Gli stadi 3a-3b-3c presentano le varie grandezze del tumore che va da T0 a T1-2-3, ma vengono
prese anche le stazioni linfonodali a pacchetto, cioè c’è una infiltrazione >, il tumore è più
aggressivo e anche a livello locale, supera anche la cute, sono detti malattia localmente avanzata
cioè è più avanzata della locale, perché c’è una infiltrazione > della grandezza della sede primaria e
una infiltrazione delle stazioni 2° e 3°.
Nel 4° stadio può non esserci il tumore primitivo ma l’importante è che ci sia una metastasi, per
parlare di malattia diffusa, metastatica, disseminata, sistemica.
TERAPIA: I trattamenti sono diversi a seconda dello stadio: nella malattia limitata localmente,
cioè agli stadi iniziali, si fa chirurgia radicale con linfoadenectomia secondo il linfo sentinella +
radioterapia postchirurgica o si parla di chirurgia conservativa e fa terapia adiuvante che serve a
sterilizzare la malattia primaria e poi un chirurgo o raditerapista interviene per sterilizzare
l’ambiente dalle micrometastasi che rimangono anche dopo una exeresi radicale, perché quando
asportiamo il tumore diagnosticato per la prima volta il tumore è gia vecchio.
Nel 3°stadio, malattia localmente avanzata, cioè il Ca è molto grande fino a 5 cm ha invaso le
seconde catene regionali, sopraclavicolari, facciamo la neoadiuvante cioè la chemioterapia cercando
di ridurre la massa per poi permettere al chirurgo di fare una terapia chirurgica conservativa
dell’organo.
Nel 4° stadio la malattia è sistemica si fa chemioterapia antiblastica per via sistemica che colpisce
tutto l’organismo.
Quindi a secondo della diagnosi, e lo stadio arriviamo ai tre livelli prima descritti e attuiamo un
trattamento terapeutico specifico.
Stefania .
