Anno sedicesimo dicembre 2011
OtticaFisiopatologica
®
Guest Editorial
Un nuovo approccio multiplo, sinergico e
razionale alla terapia topica delle patologie
croniche dell’occhio
Maurizio ROLANDO
Centro per le Malattie della Superficie Oculare, Genova
Introduzione
L’aspettativa di vita nei paesi sviluppati economicamente si è andata
progressivamente sviluppando, e si ritiene che il trend verso una vita
più lunga tenderà a mantenersi per i prossimi anni. Questo vuole
dire che il numero delle persone anziane tenderà ad aumentare e dal
momento che le persone anziane tendono ad avere malattie oculari
con maggiore frequenza con la crescita dell’età, le società moderne
tendono a trasferire molta parte della sfida all’invecchiamento alla
comunità oftalmica.
Le più frequenti cause di diminuzione visiva quali la cataratta, il
glaucoma, la retinopatia diabetica e la degenerazione maculare
legata all’età sono dipendenti dall’invecchiamento, ma anche patologie
che non agiscono direttamente sulla visione, ma che sono in grado di
ridurre la qualità di vita in modo significativo, come la disfunzione
lacrimale e in minor misura la presbiopia sono legate al passare
degli anni.
Il progresso nella comprensione dei fenomeni legati all’invecchiamento
ci ha portato nuovi modi di pensare sulle possibilità e la necessità di
intervenire sui meccanismi che ne sono all’origine. La ricerca scientifica
sui processi alla base dell’invecchiamento ha prodotto conoscenze che
forniscono oggi gli strumenti per iniziare a combattere almeno in parte
questo fenomeno.
Per ironia della sorte, l’ossigeno, un elemento indispensabile per la
vita, può in certe situazioni, avere effetti deleteri sul corpo umano.
La maggior parte degli effetti deleteri dell’ossigeno sono legati alla
formazione e all'attività di composti conosciuti come Specie Reattive
dell’Ossigeno (ROS: Reactive Oxigen Species). La gran parte di queste
ROS sono i radicali liberi, composti altamente instabili e molto reattivi.
I radicali liberi derivano da processi metabolici, fisiologici e non,
dell’organismo o da sorgenti esterne come radiazioni ionizzanti, fumo
di sigaretta, inquinanti atmosferici e sostanze chimiche industriali, che
portano alla produzione di prostaglandine, fagocitosi ed attivazione
del citocromo p450. Talvolta il sistema immunitario crea di proposito i
radicali liberi per neutralizzare virus e batteri.
Il radicale libero in cerca di stabilità si unisce alle molecole
circostanti rendendole instabili e danneggiandole, come se un single
si introducesse in una sala da ballo separando una coppia, con la
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creazione di un altro single che a sua volta romperà un’altra coppia e
così via.
Se non inattivati, i radicali liberi possono infatti danneggiare tutte le
grandi molecole inclusi proteine, carboidrati, lipidi ed acidi nucleici
(DNA). È noto che i mitocondri sono particolarmente sensibili all'attività
negativa dei radicali liberi1.
L'attività dei mitocondri è critica per le funzioni oculari dal momento
che essi rappresentano la maggiore sorgente per la produzione
dell’energia e giocano un ruolo fondamentale nella differenziazione
e nella sopravvivenza cellulare. Una disfunzione mitocondriale può
quindi essere l’esito oltre che di una mutazione genetica ereditaria
(ad esempio nella neuropatia ottica ereditaria di Leber) anche di un
danno ossidativo indipendente che porta ad un danno cumulativo dei
mitocondri con il passare del tempo.
È evidente che la suscettibilità del genoma mitocondriale al danno
ossidativo è un punto di debolezza nel sistema di difesa delle cellule
oculari ed è un fattore importante nella genesi delle patologie
croniche dell’occhio, che tipicamente (riflettendo progressivi e
cumulativi fenomeni di ossidazione) sono lentamente ingravescenti e
tendono a comparire progressivamente con l’aumentare dell’età, come
le malattie croniche della superficie oculare, il glaucoma, la cataratta,
la degenerazione maculare legata all’età, ecc. 2
Che fare?
È evidente quindi che in tutte le patologie croniche legate all’invecchiamento
sia importante garantire una protezione efficace e prolungata nei confronti del
danno ossidativo.
Le capacità del nostro corpo di controllare i processi dannosi di ossidazione si
basano sulla possibilità di controllare la concentrazione dei composti necessari
alla loro produzione quali i ROS (Reactive Oxigen Species) ed gli ioni metallici.
I ROS sono inattivati mediante sistemi enzimatici come le catalasi le
perossidasi e le superossido-dismutasi3.
Molti degli ioni metallici sono legati a proteine per scopi metabolici o di
trasporto. Tuttavia in molti casi di malattia o in corso dei cambiamenti legati
all’età le capacità antiossidanti e di legare i metalli possono andare perdute4,
di qui l’importanza dei composti ad attività chelante capaci di sottrarre ed
inattivare gli ioni metallici.
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Infiammazione e danno ossidativo
La seconda linea di difesa dopo la prevenzione nella formazione
di radicali liberi è quella di aumentare la presenza di agenti
antiossidanti. Un antiossidante è una molecola sufficientemente
stabile da essere capace di donare una molecola di ossigeno ad un
radicale libero e neutralizzarlo.
Gli antiossidanti, come la vitamina E e la vitamina A
hanno mostrato la capacità di prevenire il danno ossidativo
neutralizzando i radicali liberi, ma recentemente è stato
dimostrato che possiedono anche la capacità di bloccare o ridurre in
modo significativo lo stato infiammatorio, attraverso l’inattivazione
delle proteine ossidanti. Quindi oltre che rimuovere i radicali liberi gli
antiossidanti hanno un'attività antinfiammatoria. Inoltre è stato dimostrato
che la combinazione di più agenti antiossidanti aumenta la capacità
antinfiammatoria (Journal of the American Geriatrics Society; July 2004).
Il Metil Sulfonil Metano (MSM)
Il Metil Sulfonil Metano (“MSM”) è un solfuro organico naturale
presente in tutti gli organismi viventi ed è una delle componenti principali
del nostro corpo (si calcola che in un individuo di 75 Kg circa 2 Kg siano
rappresentati da solfuro). La sua presenza e soprattutto l’importanza
come valore percentuale di peso ma soprattutto di attività è stata messa
in luce da Robert Herschler e Stanley Jacob della facoltà di medicina
dell’università dell’Oregon in USA5.
MSM nell’uomo viene assorbito attraverso la catena alimentare. Sfortunatamente
l'MSM viene perduto attraverso i processi di cottura, conservazione e
disidratazione.
L’MSM è un componente di almeno 150 composti del nostro corpo (tessuto
connettivo, costituenti dei tessuti mucosi) ed interviene nel funzionamento di
molti enzimi e proteine strutturali.
Livelli significativi di MSM sono quindi importanti per il corretto
funzionamento dei processi biologici del nostro corpo e per la prevenzione
delle forme degenerative legate all’età caratterizzate dalla progressiva perdita
di efficacia dei meccanismi di rinnovamento e difesa. Livelli insufficienti di
MSM possono comportare nel tempo la comparsa di disfunzioni o malattie
facilmente evitabili.
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Lo zolfo attivo entra nella composizione di molte molecole biologiche:
Aminoacidi
metionina, cisteina e cistina
Proteine
collagene, cheratina
Vitamine
vitamine del complesso B: biotina, tiamina
Ormoni
insulina
Coenzimi
coenzima A
Antiossidanti
glutatione, N-acetilcisteina, acido alfa lipoico (ALA)
Carboidrati
Glucosoaminoglicani, eparina
Lo zolfo biologicamente attivo, come quello presente nel metilsulfonilmetano,
esercita inoltre un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’integrità e
dell’elasticità del tessuto connettivo. Forma, infatti, legami flessibili (ponti
di-solfuro) tra le proteine ed è il componente principale dei glucosaminoglicani,
dei proteoglicani, della glucosamina, della condroitina che formano, insieme al
collagene e alle altre proteine la matrice extracellulare.
Lo zolfo biologicamente attivo è fondamentale anche per il corretto
funzionamento cellulare e, in caso di carenza, l’organismo non riesce a
ricostruire cellule sane, flessibili e soprattutto permeabili. La capacità dell'MSM
di mantenere una buona permeabilità cellulare permette inoltre una più facile
eliminazione delle tossine e favorisce l'assimilazione di nutrienti e vitamine,
riducendo contemporaneamente l'infiammazione. Ciò spiega perché l'MSM
può ridurre l’infiammazione e gli stati irritativi che spesso sono causati da
un accumulo di sostanze tossiche esogene o che sono il risultato dei processi
infiammatori stessi, interrompendo il circolo vizioso che tende a mantenere la
malattia.
Inoltre l’MSM ha un'attività di “scavenger” di radicali liberi e forse anche
a questa caratteristica oltre che alla sua attività di componente enzimatico,
che si deve l’attività antinfiammatoria che lo caratterizza. L’MSM ostacola
infatti l'azione dei radicali liberi, disattivandoli. Lo zolfo, infatti, rientra
nella composizione di aminoacidi solforati come metionina, cisteina e taurina,
considerati potenti antiossidanti, tali aminoacidi sono presenti in enzimi
antiossidanti la cui attività biologica è in parte dovuta ai legami covalenti
di-solfuro.
Recentemente è stato dimostrato che l'MSM migliora la penetrazione di
composti all’interno delle cellule e all’interno dell’occhio ed in particolare
dell'EDTA: una sostanza antiossidante con importanti attività chelanti6.
La combinazione EDTA–MSM somministrata per via topica era capace di
raggiungere la retina, e la coroide in concentrazioni significative.
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l’Acido Etilen - Diamino - Tetracetico (EDTA)
L’EDTA, ha attività antiossidanti estremamente potenti, capace di arrestare
ed impedire le reazioni ossidanti catalizzate dai metalli quali ad esempio
quelle catalizzate dal Fe che come è noto sono tra i processi critici nello
sviluppo della cataratta e della degenerazione maculare legata
all’età ed ha la capacità di intervenire nel controllo di numerosi processi
infiammatori riducendo l’attività degli enzimi infiammatori mediante la
privazione e l’inattivazione degli indispensabili ioni metallici.
Se consideriamo la cascata dello sviluppo del danno ai tessuti, la capacità
di chelare i metalli dell’EDTA ha un'azione alta: riduzione dei ROS7,
un'azione intermedia: riduzione delle proteine pro infiammatorie8 ed
un'azione bassa: modificazioni della penetrazione intra cellulare del calcio,
riduzione delle caspasi e dell’apoptosi: C9.
Malgrado l’ampio razionale basato sulle conoscenze che la chelazione dei
metalli ha un marcato effetto inibente sullo sviluppo della cataratta,
che indicherebbe una utilità nell'utilizzare agenti chelanti nella prevenzione
della formazione della cataratta, a questo non è seguita l’applicazione
clinica per la scarsa bio disponibilità dei preparati chelanti e la difficoltà nel
farli penetrare all’interno dell’occhio in modo e quantità adeguati.
Dati recentissimi mostrano invece che la combinazione di MSM
ed EDTA è in grado di raggiungere i tessuti posti all’interno
dell’occhio.
MSM-EDTA e malattie oculari legate all’età
In vitro, la somministrazione di EDTA-MSM diminuisce del 40%
l’opacificazione del cristallino indotta dai processi ossidativi nei cristallini
di ratto in coltura attraverso un sistema di chelazione degli ioni metallici.
In un esperimento in vivo l'applicazione topica di un carrier capace di
aumentare la permeabilità cellulare come il Metil Suflfonil Metano (MSM) ed
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un chelante dei metalli divalenti quale l’Acido Etilen-Diamino- Tetracetico (EDTA)
in topi diabetici ha ridotto in modo significativo la proliferazione cellulare
epiteliale ed il rigonfiamento delle fibre negli stati iniziali della formazione della
cataratta e ha diminuito l’opacità del 50% dopo 60 gg di terapia.
I dati sperimentali consentono di suggerire molte possibilità e
potenziali applicazioni della combinazione di EDTA-MSM per la terapia
topica delle malattie oculari oltre la cataratta.
Come abbiamo visto le reazioni di ossidazione collegate alla catalizzazione da
parte di ioni metallici sono implicate in un gran numero di malattie legate
all’età, per le quali la terapia chelante potrebbe essere benefica. In oftalmologia
c’è una evidenza abbondante che non solo la cataratta10 ma anche la
degenerazione maculare legata all’età (DMLA)11, il glaucoma12, la retinopatia
diabetica e diverse malattie degenerative del sistema nervoso13 sono legate
all'attività degli ioni ferrosi suggerendo uno spazio significativo per una terapia
topica innovativa ed efficace a base di chelanti14 e di protezione ed
interruzione dei fenomeni ossidativi.
Il film lacrimale
Il film lacrimale ha importanti capacità antiossidanti capaci di proteggere
gli epiteli, tuttavia in presenza di un alterato turnover o di una scarsa
produzione queste capacità sono fortemente ridotte lasciando la superficie
oculare esposta all’attività nociva dei radicali liberi. Lo stress ossidativo
conseguente è un fenomeno biologicamente rilevante ed è legato
intimamente ad una serie di eventi cellulari che portano alla evoluzione
ed alla propagazione del danno, sia che questo sia stato originato
direttamente da un fenomeno ossidativo sia che il processo iniziale sia
stato estraneo al fenomeno ossidativo.
C’è una crescente evidenza nella letteratura oftalmica che il danno
da stress ossidativo sia coinvolto anche nella propagazione del
danno cellulare che porta alla evoluzione di patologie della superficie
oculare.
Quando in un gruppo di 178 occhi affetti da disfunzione lacrimale sono
stati valutati i livelli di per ossidasi lipidica e di mieloperossidasi come
parametri di attività infiammatoria e danno tessutale ossidativo e sono
stati confrontati con i livelli ottenibili da un gruppo di 132 controlli sani,
si è visto che questi due fattori erano significativamente più espressi nel
fluido lacrimale dei pazienti con disfunzione lacrimale rispetto ai sani e
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che vi era correlazione con il livello della sintomatologia, suggerendo che
i radicali liberi ed il processo ossidativo erano legati all'infiammazione
ed erano coinvolti nella patogenesi, nell’automantenimento e nella
progressione della malattia15.
È stato suggerito inoltre che l’inibizione dello stress ossidativo sia un
passo importante nell’interrompere il ciclo che porta al danno cellulare
in questa malattia. L’esposizione per pochi minuti delle lacrime ad un
ambiente ricco di ozono (O3) porta rapidamente alla distruzione di alcune
proteine fondamentali quale la lattoferrina ed il lisozima16.
Nei soggetti affetti da disfunzione lacrimale l’utilizzazione di MSM
appare quindi particolarmente importante per la capacità di riattivare
e proteggere i legami di zolfo, cruciali nel mantenimento dell’attività e
la salute dello strato mucoso e nella capacità di controllare in modo
“morbido” e prolungato, senza effetti collaterali nocivi, i processi
infiammatori mediati o causati dall’aumento dei radicali liberi tipico di
questa patologia.
È inoltre interessante rilevare che l’esposizione al sole e ad un ambiente
ricco di ozono dell’acido ialuronico, una sostanza componente il tessuto
corneale, ma anche molto usata nella terapia sostitutiva delle disfunzioni
lacrimali, comporta la perdita delle caratteristiche viscoelastiche
tipiche della sostanza, indicando la denaturazione dei polimeri che la
costituiscono da parte dei processi ossidativi17.
L’attività antiossidante della combinazione MSM-EDTAAntiossidanti può avere un effetto protettivo anche sulle terapie
per la disfunzione lacrimale eventualmente associate.
Conclusioni
Un approccio terapeutico nuovo si sta oggi proponendo nella terapia
topica delle malattie croniche dell’occhio legate all’età: la combinazione di
principi tra di loro sinergici che:
a) siano capaci di interferire con le cascate infiammatorie
esistenti,
b) siano mirati non solo al processo patogenetico in corso ma
anche alle sorgenti della malattia agendo ove possibile in modo
preventivo,
c) abbiano un basso livello di tossicità e possano essere utilizzati
nel lungo termine.
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La ricerca scientifica sui processi dell’invecchiamento è diventata ormai
matura ed ha prodotto conoscenze che possono e devono essere
applicate18.
L’approccio pratico che utilizzi in modo combinato e sinergico i principi
basilari suggeriti dall’Age-Related Eye Disease Study (2003) e dalle ricerche
che si sono susseguite negli ultimi 10 anni: antiossidanti, chelanti dei metalli
e zolfo biologicamente attivo (Oftyvit® gocce oculari, BAIF International
products NY) associati ad una dieta appropriata è l’inizio di una possibilità
preventiva e terapeutica attuale straordinariamente interessante.
L’Oftyvit® collirio (BAIF International products NY) in somministrazione
relativamente frequente 4-6 volte al giorno, è la preparazione che segue
questi principi ed ha le componenti necessarie per realizzare in modo
compiuto questo importante passo. Rappresenta un nuovo concetto
simultaneo di prevenzione e di terapia topica che accetta la sfida portata
dalle nuove conoscenze nei confronti dei processi di invecchiamento oculare.
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