Antipertensivi: ridurre la pressione arteriosa o prolungare la vita

AGGIORNAMENTI
Antipertensivi: ridurre la pressione arteriosa
o prolungare la vita
Interrotto il trattamento con doxazosin nello studio ALLHAT
L’8 marzo 2000, un comunicato-stampa del National
Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ha annunciato l’interruzione prematura di una parte dello studio
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (1) in quanto uno
dei farmaci testati, un alfa-litico, si è dimostrato meno
efficace della più tradizionale terapia con diuretici nel
ridurre alcune forme di patologia cardiovascolare.
ALLHAT è uno studio comparativo di grandi dimensioni, che coinvolge oltre 42.000 pazienti arruolati in
625 centri di Stati Uniti e Canada. Iniziato nel 1994,
dovrebbe concludersi nel marzo del 2002. Lo studio è
stato progettato principalmente per confrontare farmaci di vecchia e nuova generazione utilizzati nella terapia dell’ipertensione. L’alfa-litico utilizzato nello studio è il doxazosin; il diuretico è il clortalidone. Rispetto ai soggetti trattati con quest’ultimo, i pazienti che
assumevano doxazosin hanno presentato un 25% in più
di eventi cardiovascolari e una probabilità doppia di
essere ospedalizzati per scompenso cardiaco congestizio. Diuretico ed alfa-litico si sono dimostrati similmente efficaci nella prevenzione di attacchi cardiaci e
nel ridurre il rischio di morte per ogni causa (per maggiori dettagli v. Box 1).
In seguito a queste evidenze, il National Heart,
Lung, and Blood Institute ha suggerito che i pazienti
attualmente in trattamento con un alfa-litico consultino
i loro medici per un eventuale passaggio ad altro farmaco antipertensivo. Se un paziente deve iniziare un
trattamento, un alfa-litico non rappresenta la migliore
scelta terapeutica.
Il doxazosin indicato come antipertensivo è in commercio in Italia con il nome di Normothen, Cardura e
Dedralen; un altro alfa-litico usato per l’ipertensione è
la terazosina (Ezosina, Itrin). Alfa-litici con indicazione nell’ipertrofia prostatica benigna, oltre al doxazosin
(Benur), sono alfusozina (Benestan, Mittoval, Xatral),
tamsulosina (Omnic, Pradif) e terazosina (Teraprost,
Unoprost, Urodie).
Anche l’American College of Cardiology (ACC) ha
pubblicato un avvertimento, raccomandando che i
medici rivalutino l’impiego del doxazosin. “ACC incoraggia i medici a rivedere e a discutere tra colleghi i dati
emersi da ALLHAT per assicurare una rapida diffusione di questa importante informazione”, ha dichiarato
Robert J. Cody, presidente di ACC Hypertensive Diseases Committee e capo associato della Cardiovascular
Division presso la University of Michigan Medical
School ad Ann Arbor. “Nello stesso tempo, i pazienti
ipertesi trattati con un alfa-litico dovrebbero, per prima
12
cosa, incontrare i loro medici prima di interrompere la
terapia. Ciò è importante in quanto il trattamento dell’ipertensione e la scelta della terapia dovrebbero essere strettamente individualizzati”.
Nel Box 2, a pag. 15, sono riportati schematicamente i dati di
vendita dei farmaci antipertensivi nel 1998 e 1999.
Conseguenze dell’interruzione del trattamento con
doxazosin nello studio ALLHAT
(Implication of discontinuation of doxazosin arm of
ALLHAT. Lancet 2000;355:863-4)
È questo il titolo di un Commentary di particolare
rilevanza clinica, scritto da Franz H. Messerli e pubblicato l’11 marzo 2000 su Lancet (355:863-4). Di seguito è riportato il testo integrale.
“Il mese scorso, il Data Safety Monitoring Board
(organo di controllo della sicurezza di uno studio, NdT)
dell’Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) ha deciso di
interrompere la ricerca relativa al gruppo di pazienti
trattati con doxazosin. La decisione è stata presa in base
all’evidenza che in una percentuale significativamente
più alta di pazienti del gruppo doxazosin insorgeva
insufficienza cardiaca congestizia (che era un end point
secondario) e alla considerazione che era improbabile
che il doxazosin fosse più efficace del clortalidone
nella prevenzione della malattia coronarica (end point
principale).
Poiché lo studio ALLHAT ha portato ad arruolare
oltre 40.000 pazienti ed è sponsorizzato da US National
Heart, Lung, and Blood Institute, è del tutto plausibile
che la decisione di sospendere il gruppo doxazosin
dallo studio sia stata fortemente motivata ed attuata
dopo profonda ed attenta valutazione; è altrettanto
plausibile che il doxazosin, nonostante sia in grado di
ridurre la pressione, produca un beneficio significativamente minore rispetto alla terapia con diuretici sul
maggiore end point cardiovascolare.
Per definizione, tutti i farmaci antipertensivi
abbassano la pressione del sangue. A partire dallo studio della Veterans Administration (2), un presupposto
clinico accettato è che la diminuzione della pressione
di per sé riduca morbilità e mortalità, e che tale riduzione di eventi avversi non sia correlata, o sia scarsamente correlata, al meccanismo attraverso cui la pressione viene ridotta. Studi recenti quali CAPPP (3),
STOP-2 (4) e UKPDS (5) sembrano sottostimare il
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
BOX 1
Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)
Eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con ipertensione randomizzati a doxazosin vs clortalidone (JAMA 283;19 Aprile 2000: 1967-75)
Contesto e motivazione dello studio
L’ipertensione è correlata a un significativo aumento del rischio di morbilità e di mortalità. E’ stato dimostrato in studi a
lungo termine che solo diuretici e beta-bloccanti sono in grado di ridurre tale rischio. Non si sa invece se gli antipertensivi più recenti diminuiscano l’incidenza della patologia cardiovascolare.
Obiettivo
Confrontare l’effetto di doxazosin (alfa-litico), clortalidone (diuretico), amlodipina (calcio antagonista) e lisinopril (ACEinibitore), sull’incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con ipertensione.
Disegno
ALLHAT è uno studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, iniziato nel 1994. Nel gennaio 2000, dopo un’analisi ad interim, un comitato indipendente di revisione dei dati ha raccomandato l’interruzione del trattamento nel gruppo che riceveva doxazosin valutato in confronto al gruppo clortalidone. I dati di esito di seguito riportati riflettono il follow up a dicembre 1999.
Popolazione studiata nel braccio clortalidone vs doxazosin
24.335 pazienti di 55 anni o più, con ipertensione e almeno un altro fattore di rischio di malattia coronarica.
Trattamento
Assegnazione casuale a due gruppi: 15.268 pazienti sono trattati con 12,5 – 25 mg/die di clortalidone, 9.067 con 2 – 8
mg/die di doxazosin, per un periodo di follow up programmato di 4-8 anni.
Eventi misurati e comparati nei due gruppi
Principali: coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale.
Secondari: mortalità per ogni causa; ictus; eventi combinati di morte per malattia coronarica, infarto non fatale, ictus,
angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco congestizio, vasculopatia arteriosa periferica.
Risultati
Durata media follow up: 3,3 anni. 365 pazienti del gruppo doxazosin e 608 del gruppo clortalidone hanno presentato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale: nessuna differenza di rischio tra i due gruppi (Rischio Relativo (RR):
1,03; IC 95%: 0,90÷1,17; p = 0,71).
La mortalità totale non è risultata differente nei due gruppi (valori a 4 anni: 9,62% doxazosin, 9,08% clortalidone; RR:
1,03; IC 95%: 0,90÷1,15; p = 0,56).
Rispetto al gruppo clortalidone, i pazienti trattati con doxazosin hanno evidenziato un rischio più elevato di ictus (RR:
1,19; IC 95%: 1,01÷1,40; p = 0,04) e di eventi combinati: morte per malattia coronarica, infarto non fatale, ictus, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco congestizio, vasculopatia arteriosa periferica (valori a 4 anni:
doxazosin 25,45% vs 21,76% clortalidone; RR: 1,25; IC 95%: 1,17÷1,33; p < 0,01).
I rischi relativi per angina, rivascolarizzazione coronarica e vasculopatia arteriosa periferica sono stati rispettivamente
1,16 (p < 0,001), 1,15 (p = 0,05) e 1,07 (p = 0,5).
Conclusione
I dati indicano che nei pazienti trattati con clortalidone o con doxazosin esiste essenzialmente lo stesso rischio di coronaropatia fatale e di infarto miocardico non fatale; ciò che invece appare diverso nel gruppo clortalidone è una riduzione
significativa del rischio di eventi combinati – morte per malattia coronarica, infarto non fatale, ictus, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco congestizio, vasculopatia arteriosa periferica – e, in particolare, di scompenso cardiaco congestizio, nei pazienti ipertesi ad alto rischio.
concetto che tutte le classi degli antipertensivi forniscano benefici similari.Questo concetto del primato
dell’abbassamento della pressione è stato rassicurante per i medici e per le autorità regolatorie. Poiché la
pressione del sangue è da considerarsi un valido end
point surrogato che riflette una variabile reale di
risultato (correlata cioè a infarto, ictus e morte
improvvisa), la riduzione della pressione è stata ritenuta una prova sufficiente di efficacia per qualsiasi
nuovo farmaco antipertensivo.
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
I bloccanti post-sinaptici o gli alfa-litici periferici
sono usati da oltre due decenni nel trattamento dell’ipertensione, eppure solo ora è stato evidenziato che un
componente di questa classe produce un beneficio inferiore di un diuretico. E’ stato ben documentato che gli
alfa-litici esercitano un effetto benefico sulla sindrome
metabolica dell’ipertensione, determinando in particolare una riduzione dell’insulino-resistenza (6). E, tra
tutti i farmaci antipertensivi, il doxazosin si è dimostrata di fatto quello dotato dell’effetto più intenso sull’in-
13
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sulino-resistenza. Al contrario, i diuretici aumentano la
resistenza all’insulina (7). Pertanto, si è molto sperato
che il doxazosin, in aggiunta ai benefici conseguenti a
questa riduzione pressoria, potesse migliorare anche i
fattori di rischio metabolico correlati alla malattia cardiovascolare ipertensiva, dimostrandosi per questo di
particolare utilità, o almeno più efficace dei diuretici
nel prevenire la malattia coronarica (8).
La decisione del Data Safety Monitoring Board dell’ALLHAT indica evidentemente che non è così. Questo
organismo ha invece constatato che la terapia diuretica a
basso dosaggio offre complessivamente più benefici cardiovascolari del doxazosin. Lo studio ALLHAT non ha
evidenziato alcuna differenza tra i due gruppi relativamente alla pressione diastolica, mentre è emersa una differenza di 3 mm Hg nella pressione sistolica, il che non
dovrebbe giustificare l’aumento di scompenso cardiaco,
ma potrebbe spiegare perché i soggetti trattati con doxazosin presentavano un 25% in più di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti trattati con clortalidone. La minore differenza nella pressione arteriosa indica che le modificazioni indotte dal farmaco sulla resistenza all’insulina
e sulla dislipoproteinemia non sono clinicamente rilevanti, o che un potente fattore di rischio ancora sconosciuto, associato alla terapia con doxazosin, si contrappone all’effetto benefico correlato alla diminuzione pressoria e al miglioramento dell’insulino-resistenza, o che i
diuretici offrono alcuni benefici cardiovascolari indipendentemente dal loro effetto antipertensivo.
Quali sono le conseguenze della decisione di interrompere il trattamento con doxazosin dell’ALLHAT?
Recenti linee guida della US Joint National Committee (9), della Organizzazione Mondiale della Sanità
(10), della British Hypertension Society (11), della
Canadian Medical Association (12) e del Group de
Travail francese (13) riconoscono gli alfa-litici quali
farmaci antipertensivi di prima linea, parimenti efficaci quanto gli ACE-inibitori, i calcio antagonisti e i
sartani. Ora, tutte e cinque queste linee guida dovranno essere riprese in considerazione per il semplice
fatto che il doxazosin, o l’intera classe degli alfa-litici, non potranno essere ancora classificati tra i farmaci antipertensivi di prima scelta. Resta da determinare se il doxazosin possa essere considerato un farmaco da aggiungere ad una terapia antipertensiva standard. Si potrà ancora utilizzare tale farmaco per la
remissione dei sintomi in pazienti con nocturia
secondaria ad iperplasia prostatica, anche se probabilmente è da evitarsi in pazienti con scompenso cardiaco congestizio manifesto o latente.
E, infine, le autorità regolatorie dovranno probabilmente riconsiderare il principio che la sola pressione del
sangue sia un end point surrogato accettabile per dimostrare l’efficacia di tutti i farmaci antipertensivi. Maggiore importanza dovrà essere riservata ai dati di mortalità e
di morbilità, mentre i benefici cardiovascolari dei nuovi
farmaci antipertensivi, o almeno di nuove classi, dovrebbero essere attentamente valutati contemporaneamente ai
loro effetti di riduzione della pressione del sangue”.
14
Su JAMA n. 283 del 19 Aprile 2000 è stato pubblicato un articolo dal titolo “Eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ipertesi randomizzati a doxazosin vs
clortalidone”, che riporta nel dettaglio i risultati dello
studio ALLHAT, relativamente al gruppo di pazienti
trattati con doxazosin al momento dell’interruzione
imposta dall’organismo di controllo. Compare inoltre
un Editoriale, a firma di Louis Lasagna, dal titolo significativo “Diuretici vs alfa-litici per il trattamento dell’ipertensione – Lezioni dall’ALLHAT”. Oltre a ribadire alcuni principi presenti nel Commentary di Lancet
dell’11 Marzo 2000 (355:863), l’Editoriale di JAMA
aggiunge alcuni aspetti di particolare interesse che di
seguito sono riportati.
– Fin dall’inizio dello sviluppo dei farmaci utilizzati
nell’ipertensione, si era in generale ipotizzato che
non fossero necessari studi comparativi tra farmaci di
varie classi, in quanto gli interventi in grado di ridurre in uguale misura la pressione avrebbero pure determinato un uguale beneficio clinico; tale ipotesi ha
fatto sì che la pressione del sangue venisse utilizzata
come end point surrogato e di riferimento sufficiente
per approvare i farmaci antipertensivi (14).
– Via via che sono stati sviluppati nuovi prodotti con
meccanismi d’azione e profili tossicologici tra loro
molto differenti, questa teoria ha cominciato ad essere riconsiderata, ipotizzando, tra l’altro, che determinati gruppi di pazienti - con diabete, disfunzione ventricolare sinistra, angina pectoris, emicrania, ipertrofia prostatica, disordini del profilo lipidico – avrebbero potuto ottenere particolari vantaggi a seconda
dei gruppi di farmaci antipertensivi utilizzati (15).
Questa ipotesi ha, in parte, condotto a suggerire quanto appare nel “Sixth Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure”, e cioè che la
scelta iniziale del farmaco antipertensivo tenesse in
considerazione le condizioni di co-morbilità dei
pazienti da trattare (16).
– Per ricercatori e clinici riveste particolare interesse
verificare se i risultati osservati in indagini comparative siano gli stessi che si ottengono nella pratica clinica reale, quando sono trattati pazienti con profili
medici e psicosociali più complessi. Questa problematica ha posto le basi per lo sviluppo di studi semplici e di ampie dimensioni, di tipo “naturalistico”
(17), in cui è arruolato un numero elevato di pazienti,
che riflettono più accuratamente la realtà che si
incontra nella pratica clinica routinaria.
– Uno di questi studi è l’Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). Gli eventi misurati e i risultati raggiunti
nello studio ALLHAT sono riportati nel Box 1.
– Poiché il clortalidone serve nello studio come controllo attivo, il fatto che gli altri bracci di trattamento
non siano stati interrotti dopo l’analisi ad interim proBIF Mar-Apr 2000 - N. 2
AGGIORNAMENTI
babilmente sta a significare che, a questo punto di follow up, non esistono sostanziali differenze negli
effetti tra clortalidone, amlopidina e lisinopril. E’ previsto tuttavia che ALLHAT si concluda nella primavera del 2002 e solo allora, una volta analizzati i
rimanenti bracci di trattamento, si dovrebbe raggiungere una maggiore chiarezza.
Conclusione
La decisione di interrompere il braccio doxazosin di
ALLHAT ha importanti implicazioni:
a. il presupposto che ottenere l’abbassamento della
pressione arteriosa sia più importante del farmaco con cui si raggiunge tale obiettivo è sostan-
zialmente messo in discussione dai risultati dello
studio, che probabilmente avranno profonde
ripercussioni sullo sviluppo futuro di questi farmaci;
b. gli effetti benefici del doxazosin, quale quello
sulla riduzione della colesterolemia, non sembrano conferirgli, in questo studio, vantaggi sostanziali;
c. le implicazioni maggiori dei risultati di ALLHAT
riguardano le raccomandazioni per il trattamento
dell’ipertensione, nel senso che non è più possibile indicare il doxazosin quale farmaco di prima
linea.
BOX 2
Il mercato degli antipertensivi in Italia nel biennio 1998-1999 (dati di vendita)
Nella tabella sono riportati - relativamente al biennio 1998-'99 - i dati di vendita delle categorie di farmaci
impiegati principalmente come antipertensivi; per ogni anno è stato calcolato il numero di confezioni vendute, la spesa (con la relativa incidenza) e l'incremento di spesa registrato nel '99 rispetto al '98.
Il mercato dei farmaci impiegati principalmente come antipertensivi è stato di 3.508 miliardi nel 1998 e di
4.016 miliardi nel 1999 (+14,5%) e rappresenta circa il 21% della spesa totale dei farmaci di fascia A e B.
Dei farmaci presi in esame, gli ACE-inibitori - comprese le associazioni con diuretici - e i calcio antagonisti
diidropiridinici sono le categorie più prescritte rappresentando, nel 1999, oltre il 75% della spesa e delle confezioni vendute.
Nel biennio considerato, i sartani - comprese le associazioni con diuretici - e i beta-bloccanti sono i farmaci
che presentano il maggior incremento di spesa. Nel caso dei sartani si tratta di un trend evidenziato già nel
periodo '97-'98, e su cui ha ulteriormente inciso l'eliminazione della nota 73 nel corso del '99, mentre l'incremento dei beta-bloccanti è determianato, più che da un aumento generalizzato dei consumi, dall'ammissione
alla rimborsabilità all'inizio del 1999 di un nuovo principio attivo (nebivololo).
Gli alfa-litici si collocano al penultimo posto sia per numero di confezioni vendute che di spesa (circa 5%)
mentre i diuretici non raggiungono il 2% del mercato considerato.
1998
Pezzi
(x000)
Spesa
(x000.000)
1999
Incidenza
% di spesa
Pezzi
(x000)
Spesa
(x000.000)
Incidenza Increm. %
% di spesa spesa 99/98
ACE-inibitori, comprese le associazioni
con diuretici
83.400
1.825.054
52,0
89.839
1.988.224
49,5
+8,9
Calcio antagonisti diidropiridinici
37.756
962.504
27,4
38.593
1.057.366
26,3
+9,9
6.832
309.622
8,8
9.410
448.279
11,2
+44,8
12.068
170.053
4,8
14.106
233.953
5,8
+37,6
Alfa-litici
5.111
172.846
4,9
6.122
216.121
5,4
+25,0
Diuretici
9.811
66.726
1,9
10.305
70.662
1,8
+5,9
156.976
3.508.802
100,0
170.374
4.016.603
100,0
+14,5
Sartani, comprese le associazioni con diuretici
Beta-bloccanti
Totale
BIF Mar-Apr 2000 - N. 2
15
AGGIORNAMENTI
DA RICORDARE
± ALLHAT è uno studio comparativo di grandi dimensioni, progettato principalmente per confrontare quattro
farmaci utilizzati nella terapia dell’ipertensione (clortalidone, atenololo, doxazosin, lisinopril)
± Rispetto ai soggetti trattati con clortalidone, i pazienti che assumevano doxazosin hanno presentato un 25% in
più di eventi cardiovascolari (Rischio Relativo 1,25; IC 95%: 1,17 ÷ 1,33) e una probabilità doppia di essere
ospedalizzati per scompenso cardiaco congestizio; diuretico ed alfa-litico si sono dimostrati similmente efficaci nella prevenzione di attacchi cardiaci e nel ridurre il rischio di morte per ogni causa.
± In base a questi dati, l’organo di controllo della sicurezza di ALLHAT ha deciso di interrompere lo studio relativamente al gruppo di pazienti trattati con doxazosin.
± Le evidenze emerse da ALLHAT hanno indotto il National Heart, Lung, and Blood Institute a suggerire che i
pazienti attualmente in trattamento con un alfa-litico consultino i loro medici per un eventuale passaggio ad
altro farmaco antipertensivo e che, se un paziente deve iniziare un trattamento, un alfa-litico non rappresenta
la migliore scelta terapeutica.
Bibliografia
± Il presupposto che ottenere l’abbassamento della pressione arteriosa sia più importante del farmaco con cui si
raggiunge tale obiettivo è sostanzialmente messo in discussione dai risultati dello studio ALLHAT.
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BIF Mar-Apr 2000 - N. 2