Diapositiva 1 - I blog di Unica

TEST PER LA VALUTAZIONE
DEI FARMACI D’ABUSO
I test che valutano le potenzialità d’abuso di un farmaco, vengono
svolti:
1) Su nuovi composti per studiare se posseggono eventuali
proprietà d’abuso. Sarebbe auspicabile che un farmaco ad attività
analgesica non possegga la capacità di dare abuso e
dipendenza.
2) Su composti già noti per studiare i meccanismi che stanno alla
base della tossicodipendenza e per ricercare nuovi farmaci che
possano contrastare quest’ultima
LE SOSTANZE D’ABUSO E LA TOSSICODIPENDENZA
La tossicodipendenza è riconosciuta come patologia a tutti gli
effetti.
Si manifesta nei confronti di particolari sostanze, chiamate
farmaci d’abuso, la cui assunzione porta alla percezione di
sensazioni di immenso piacere e di euforia.
L’individuo che ne è affetto manifesta un comportamento
compulsivo di ricerca e di assunzione del farmaco d’abuso.
Il desiderio diventa così insistente da dominare lo stile di vita della
persona e da compromettere la qualità della vita stessa.
I problemi di carattere familiare, lavorativo e sociale sono
conseguenti.
L’individuo perde totalmente il controllo sulle quantità di sostanza
che viene assunta e continua nel suo atteggiamento compulsivo
nonostante conosca i danni fisici e le pene giudiziarie cui va
incontro.
Secondo il Manuale Statistico Diagnostico, una sostanza è in
grado di dare origine ad abuso se in seguito al suo utilizzo si
manifestano nell’arco di 12 mesi una o più delle seguenti
condizioni:
• Uso rincorrente e incapacità di svolgere una vita sociale,
lavorativa e familiare
• Uso rincorrente della sostanza in situazioni fisicamente rischiose
• Ricorrenti problemi legali relativi all’uso della sostanza, ad
esempio il compimento di atti illeciti
• Uso continuativo della sostanza nonostante persistenti o
ricorrenti problemi sociali o interpersonali
Secondo il Manuale Statistico Diagnostico, si può diagnosticare
una tossicodipendenza se nell’arco di 12 mesi si manifestano
almeno 3 delle seguenti condizioni:
•Tolleranza, intesa come quel fenomeno che si instaura in seguito
ad un uso cronico della sostanza, tale per cui è necessario
aumentarne progressivamente la dose per ottenere l'effetto
originario
• Astinenza, evidenziabile attraverso segni e sintomi caratteristici
che si manifestano quando si riduce bruscamente o si annulla
l’assunzione di una droga che induce dipendenza fisica
• Assunzione frequente
• Desiderio persistente o tentativi infruttuosi di ridurre o controllare
l’uso della sostanza, tale per cui il desiderio di assumere la droga
è molto più forte rispetto alla volontà di smettere
• Dispendio di una grande quantità di tempo in attività necessarie
a procurarsi la sostanza, ad assumerla o a riprendersi dai suoi
effetti. Il tossicodipendente ha come obiettivo principale quello di
ricercare e di consumare la sostanza
Questo ha come conseguenza:
• Interruzione o riduzioni di importanti attività sociali, familiari,
lavorative o ricreative a causa dell’uso della sostanza
• Uso continuativo della sostanza nonostante la consapevolezza
di avere un problema persistente o ricorrente, di natura fisica o
psicologica, verosimilmente causato o esacerbato dalla sostanza
La capacità di certe sostanze di dar luogo al fenomeno
della tossicodipendenza può essere valutata attraverso
modelli sperimentali che analizzano:
•l’attività gratificante
•la dipendenza
Modelli sperimentali utilizzati possono
valutare:
• Gli effetti gratificanti mediante:
1.La Conditioned Place Preference
2.L’autosomministrazione
3.L’autostimolazione
4.La quantificazione dei livelli di Dopamina nelle
aree
mesolimbiche
(shell
del
Nucleus
Accumbens)
5.Il test della discriminazione
•Dipendenza:
1. Mediante la valutazione di una crisi
d’astinenza che può essere indotta o
insorgere spontaneamente
CONDITIONED PLACE PREFERENCE
L’animale viene posto in una gabbia costituita da due
compartimenti che si differenziano fra loro per il colore delle
pareti e che sono separati da un compartimento centrale. Un
comparto ad esempio può avere le pareti bianche e l’altro a
righe bianche e nere.
L’animale viene lasciato libero di esplorare entrambi gli
ambienti per un certo periodo di tempo, detto habituation.
L’habituation dura un’ora e dopo questo periodo l’animale
sceglierà un ambiente, cioè svilupperà una preferenza innata,
valutabile in base alla quantità di tempo che passa in un
comparto piuttosto che nell’altro.
Dopo l’habituation segue un periodo di condizionamento che
dura circa una settimana, durante il quale l’ambiente meno
preferito verrà associato alla somministrazione del farmaco
mentre quello preferito sarà associato alla somministrazione di
soluzione fisiologica. Ad esempio se l’animale preferisce le
righe il farmaco verrà somministrata nel compartimento bianco
e viceversa.
Questo trattamento avviene a giorni alterni.
Il primo giorno si somministra la sostanza d’abuso nel comparto
meno preferito, il giorno successivo si somministra la fisiologica
nel comparto preferito, e così via.
Il giorno del test l’animale ha la possibilità di scegliere tra i due
comparti. Se il farmaco è gratificante, la preferenza che
l’animale mostra per un comparto viene invertita durante il
condizionamento.
Quindi se l’animale durante l’habituation aveva mostrato
preferenza per il comparto a righe, il giorno del test preferisce
il comparto bianco perchè ricorda la sensazione piacevole
associata alla somministrazione della sostanza d’abuso.
Il test si può effettuare anche nel caso di un farmaco che
presenta effetti disforici. In questo caso l’animale continuerà a
rimanere nel comparto cui è stata associata la salina.
Se il nostro farmaco ha spiccate potenzialità d’abuso, sono
sufficienti anche 2 sole somministrazioni. In caso contrario
l’animale andrà esposto più volte al farmaco.
E’ possibile mandare l’animale in estinzione, ossia si continua il
trattamento a giorni alterni, ma somministrando la soluzione
fisiologica in entrambi i comparti.
In questo modo non si perpetua più l’associazione tra stimolo e
ambiente.
Il giorno del test l’animale non mostrerà più preferenza per il
comparto nel quale un tempo ha ricevuto la sostanza d’abuso,
perché questa risposta è andata in estinzione.
Se
dopo
l’estinzione
si
associa
nuovamente
la
somministrazione della sostanza ad un comparto, l’animale
libero di scegliere trai due comparti, sceglierà ancora una volta
di stare in quello nel quale ha ricevuto il farmaco.
Place preference induced by morphine (0.5, 1.0, and 2.0 mg/kg s.c.) or saline (s.c.)
after one pairing to the individually unpreferred compartment. Each bar represents
mean±SEM of the time spent (in seconds) in initially unpreferred compartment during
a 15-min pretest (open bars) and a 15-min test session (closed bars). *P<0.001 vs
saline (s.c.)
Una variante prevede l’utilizzo di una gabbia con i comparti
entrambi a righe: in uno verticali e nell’altro orizzontali.
La presenza in entrambi i comparti delle strisce, orientate però in
modo differente, rende gli ambienti diversi senza che però si
sviluppi una preferenza innata per uno o per l’altro.
Una gabbia di questo tipo viene utilizzata per mettere in luce
eventuali proprietà avversive di una sostanza legate ad esempio
alla capacità di quel farmaco di legarsi anche ai recettori K
SELF-ADMINISTRATION
Questo modello cerca di ripetere nel complesso ciò che avviene
nell’essere umano che si approccia alla sostanza d’abuso, la
trova, la consuma, apprende ad associare ai suoi effetti
gratificanti gli stimoli neutri che fanno da corollario all’utilizzo del
farmaco, mantiene la sua assunzione costante nel tempo, va in
astinenza se per qualche motivo ne interrompe l’utilizzo, ricade
nella sua somministrazione
FASI DELLA TOSSICODIPENDENZA
Nella tossicodipendenza possiamo evidenziare 3 fasi:
1. acquisizione
2. mantenimento
3. Estinzione
1.La fase di acquisizione è la fase in cui il tossicodipendente
conosce la sostanza, quindi inizia ad avere un contatto con essa,
conosce gli effetti gratificanti e gli effetti avversi, e inizia ad
associare gli aspetti gratificanti a stimoli neutri che predicono la
presentazione della sostanza.
2. Nella fase di mantenimento il tossicodipendente inizia a fare
un uso costante della sostanza ed è la fase in cui si instaura il
craving, ossia gli stimoli secondari assumono una valenza
abnorme e il contatto con essi anche in assenza della
sostanza è in grado di causare un desiderio spasmodico della
stessa nell’individuo.
3. La fase di estinzione non è sempre presente. E’ associata alla
sospensione del consumo, che in alcuni casi è volontario. E’
dunque il tossicodipendente che in maniera autonoma decide
di seguire il protocollo di disintossicazione. Questa fase, se e
quando inizia, potrebbe non durare a lungo, infatti nella
maggior parte dei casi, in seguito all’esposizione di stimoli
secondari, si ricade nella tossicodipendenza.
VIE DI AUTOSOMMINISTRAZIONE DI
FARMACI GRATIFICANTI
ENDOVENOSA
INTRAGASTRICA
ORALE
INTRACEREBRALE
FASI DELLA AUTO-SOMMINISTRAZIONE
PER OTTENERE LA
AUTO-SOMMINISTRAZIONE DI
FARMACI D’ABUSO SI UTILIZZANO GABBIE PARTICOLARI
CHIAMATE SKINNER BOX :
L’ANIMALE IMPARA A COMPIERE UN LAVORO PER
OTTENERE LA RICOMPENSA:
•PRESSIONE DI UNA LEVA= l’animale impara a premere una
leva per ottenere la somministrazione del farmaco e a
discriminare tra una leva attiva e una inattiva (la cui pressione
non ha conseguenze).
•ATTIVITA’ DI NOSE POKING= l’animale impara ad inserire il
muso in un foro (NOSE POKE) per ottenere la ricompensa e a
discriminare tra un nose poke attivo e uno inattivo (la attività di
nose poking non ha conseguenze).
L’animale può anche imparare tra diverse leve o NP la cui
attivazione fornisce l’erogazione di dosi diverse di farmaco.
leve
Nose pokes
PER FACILITARE IL LAVORO VENGONO UTILIZZATI UNA
SERIE DI STIMOLI QUALI LUCI E SUONI CHE PREDICONO
L’EROGAZIONE DEL FARMACO E DIVENTANO QUINDI
STIMOLI CONDIZIONATI
SI ATTUA IN QUESTO MODO UN CONDIZIONAMENTO DI
TIPO OPERANTE
CONDIZIONAMENTO CLASSICO O PAVLOVIANO:
ASSOCIAZIONE TRA STIMOLO NEUTRO E STIMOLO
PRIMARIO.
LO
STIMOLO
NEUTRO
DIVENTA
CONDIZIONATO
ALLO
S
PRIMARIO
E
QUINDI
SECONDARIO AD ESSO. ESEMPIO DEL CANE DI PAVLOV
CONDIZIONAMENTO DI TIPO OPERANTE:
ASSOCIAZIONE TRA STIMOLO/I NEUTRI CHE PREDICONO
LA POSSIBILITA’ DI COMPIERE UN LAVORO PER
OTTENERE UNA RICOMPENSA
FASI DELL’AUTO-SOMMINISTRAZIONE:
SESSIONE= PERIODO TOTALE DURANTE IL QUALE SI
ALTERNANO
LE
VARIE
FASI
DELL’AUTOSOMMINISTRAZIONE.
LA SUA DURATA VARIA DAI 30 MIN AD ALCUNE ORE
SI DIVIDE IN FASI. NEL PIU’ SEMPLICE DEI CASI:
FASE “READY STATE”: si accende la house light
FASE S1: accensione di luci e/o suoni. L’animale può lavorare
per ottenere la ricompensa
FASE S2: erogazione della ricompensa
FASE S3: time out o periodo di pausa in cui tutto si spegne e
anche se l’animale “lavora” non ottiene alcuna ricompensa
Ogni fase ha una sua specifica durata che varia a seconda del
protocollo (schedula) utilizzato
Schedule a Rapporto fisso (RF): ricompensa dopo un numero
fisso di risposte
Schedule ad Intervallo fisso (IF): ricompensa dopo un certo
numero di risposte ma dopo un intervallo fisso di tempo
Schedule ad Intervallo Variabile (VF): ricompensa dopo un certo
numero di risposte ma dopo un intervallo variabile di tempo
Schedule con Time Out Variabile (VF): ricompensa dopo un certo
numero di risposte ma l’inizio della nuova sessione avviene con
un tempo variabile
Schedule Random Ratio (RR): la ricompensa viene fornita
secondo una probabilità che viene decisa dall’operatore e che
viene chiamata p= ricompensa / risposta.
Generalmente però più un modello è semplice, più è
gestibile e da dei risultati più affidabili.
VARIABILI CHE INFLUENZANO
L’AUTOSOMMINISTRAZIONE DI FARMACI
GRATIFICANTI
COMPORTAMENTALI
(programma di auto-somministrazione)
FARMACO (dose, via di somministrazione, somministrazioni precedenti)
COCAINE SELF-ADMINISTRATION
Lecca et al., 2007
200
NAc SHELL N=5
NAc SHELL FR1
NOSE POKES INATTIVI
150
Nose Pokes
ETHANOL SELF-ADMINISTRATION
NOSE POKES ATTIVI
175
self
administered
intake
125
100
75
50
25
0
FR 1
-25
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
EtOH intake (g/Kgl)
5
passive
intake
4
3
2
1
training
9 10 11 12 13 14 15 16
exp
0
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920
time (days)
200
NAc CORE N=5
NOSE POKES ATTIVI
175
NOSE POKES INATTIVI
Nose Pokes
150
NAc CORE FR1
125
passive
intake
5
75
50
25
0
FR 1
-25
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
Tempo (giorni)
EtOH intake (g/Kgl)
100
self
administered
intake
4
3
2
1
training
exp
0
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920
time (days)
Nose Pokes durante il training
Protocollo FR1 CON Time Out fisso
Bassareo et al., in preparazione
NAc SHELL
250
ACTIVE NOSE POKES
SUCROSE PELLETS SELF-ADMINISTRATION
NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKE
200
150
100
50
0
FR 1
-50
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
time (days)
NAc CORE
NOSE POKES
250
ACTIVE NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKE
200
Nose Pokes durante il training
Protocollo FR1 CON Time Out fisso
150
100
50
0
FR 1
-50
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
time (days)
PFCX
NOSE POKES
250
ACTIVE NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKES
200
150
100
50
0
FR 1
-50
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
time (days)
8
9
10 11
Bassareo et al., 2015
NOSE POKES
NAc SHELL
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
-100
SUCROSE PELLETS SELF-ADMINISTRATION
ACTIVE NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKES
FR 5
FR 1
FR 3
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
time (days)
NOSE POKES
NAc CORE
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
-100
ACTIVE NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKES
Nose Pokes durante il training
Protocollo FR5 con Time Out variabile
FR 1
FR 3
FR 5
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
time (days)
NOSE POKES
PFCX
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
-100
ACTIVE NOSE POKES
INACTIVE NOSE POKES
FR 1
FR 3
FR 5
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
time (days)
Bassareo et al., in preparazione
Se la sostanza è veramente gratificante l’animale continuerà a
fare tutti i nose pokes richiesti per ricevere una sola dose.
La risposta dell’animale è infatti in relazione alle proprietà
gratificanti
della
sostanza:
l’animale
valuterà
il
rapporto
sforzo/gratificazione.
Si arriverà poi a un punto, detto breaking point, in cui l’animale
smetterà di lavorare, ossia capirà che il lavoro necessario per
ricevere la dose non rispecchia la gratificazione data dalla dose
stessa.
La cocaina è un farmaco d’abuso che possiede un breaking point
molto alto, mentre al contrario la nicotina presenta un breaking
point molto basso.
● Modelli di estinzione
L’animale che ha acquisito una determinata risposta operante, e che quindi
impara a compiere un lavoro per ottenere una ricompensa, può essere
sottoposto ad un protocollo di estinzione in seguito al quale non lavora più per
ottenere la ricompensa.
L’animale viene posto nella gabbia per la auto-somministrazione ma non viene
presentato alcuno stimolo predittivo.
Inizialmente l’animale lavorerà per ottenere la sua ricompensa che però non
arriva.
Il primo giorno l’attività di pressione della leva attiva o di nose poking sarà
notevolmente aumentata, perchè l’animale cerca inutilmente di ricevere la dose
compiendo il lavoro che prima era sufficiente per ricevere la sostanza d’abuso.
I giorni seguenti l’animale capirà di non avere più a disposizione la sostanza e
smetterà di lavorare.
Si dice che l’animale è andato “in estinzione”, cioè ha estinto il comportamento
operante.
In seguito all’estinzione del comportamento operante è possibile valutare la
ricaduta attraverso la ripresentazione degli stimoli condizionati ma non la
somministrazione del farmaco d’abuso.
Nonostante prema la leva o esegua i nose pokes e non riceva la sostanza, si
riesce a ristabilire il modello operante.
Si può ottenere la ricaduta nella auto-somministrazione della sostanza anche
attraverso modelli sperimentali in cui l’operatore somministra all’animale delle
piccole dosi del farmaco di cui prima abusava e questo rinduce nell’animale il
comportamento operante.
Nel caso di farmaci narcotici e psicostimolanti, l’animale in seguito
all’estinzione, si auto-somministra la sostanza in una dose pari a quella che era
abituato ad assumere durante il condizionamento.
self administration di tipo pavloviano (non operante)
Nel comportamento non operante la via di auto-somministrazione orale è quella
più comunemente utilizzata
Si utilizza per esempio per valutare le proprietà d’abuso dell’alcol.
L’animale non deve compiere alcun lavoro per bere l’alcol.
Può scegliere tra due bottiglie: una contenente acqua, l’altra contenente una
soluzione alcolica.
Bisogna valutare bene la concentrazione di alcol utilizzata, in quanto
concentrazioni troppo basse non inducono alcun effetto, mentre troppo alte
provocano effetti disforici. Si scelgono concentrazioni comprese tra il 8% e il
12%.
L’animale viene abituato a bere dosi crescenti di alcol, si parte da una
soluzione al 4% e man mano che l’animale acquisisce tale comportamento si
arriva sino al 20%.
AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
Impianto chirurgico di un elettrodo per la stimolazione elettrica, nel VTA o
nell’accumbens (shell).
L’animale viene sottoposto ad un training simile a quello visto per la selfadministration.
Si utilizza lo stesso tipo di gabbia.
Si possono scegliere diversi protocolli sperimentali.
L’animale impara a premere una leva o a fare nose poking per ottenere una
stimolazione elettrica attraverso l’elettrodo posizionato in una delle aree che
fanno parte dei circuiti della gratificazione.
La stimolazione ha un’intensità intorno ai 55 µA
RISPOSTE DELLA DOPAMINA
MESOLIMBICA ALLE SOSTANZE
D’ABUSO E AL CIBO
Tutti i farmaci d’abuso possiedono la
proprietà di far aumentare il rilascio
di DA in modo preferenziale nella
SHELL
del NUCLEO ACCUMBENS
Preferential increase of DA in the NAc
shell after i.v. cocaine
Pontieri, Tanda, Orzi & Di Chiara,
PNAS,1995
Selective increase of DA in the NAc shell
after i.v.THC and heroin
Tanda, Pontieri & Di Chiara,
Science, 1997
175
0.025 mg/kg i.v.
NAc Shell
150
NAc core
*
125
100
% of basal DA output
% of basal DA output
Selective increase of DA in the NAc shell
after i.v. nicotine
175
0.05 mg/k i.v.
*
150
*
125
100
75
75
0
10
20
30
40
50
60
Time (min) after Nicotine
0
10
20
30
40
50
60
Time (min) after Nicotine
F.E. Pontieri, G. Tanda, F. Orzi and G. Di Chiara. NATURE 382:255-257 ; 1996.
Nell’uomo le strutture attivate dalla somministrazione di
sostanze d’abuso sono simili a quelle osservate nel ratto.
L’attivazione dell’amigdala estesa che comprende i vari nuclei
dell’amigdala, il bed nucleus della stria terminale
(proseguimento dell’amigdala estesa) e il nucleo accumbens.
Ma cosa succede alla DA nella shell dopo il consumo di un cibo appetitoso?
FONZIES
CHOCOLATE
SYRUP
DRUG
CIBO APPETIBILE E SAPORITO
% dei livelli basali di DA
250
Fonzies naive
200
150
100
F
50
latenza 8'45"30"
quantità mangiata 20.2g
% dei livelli basali di DA
0
250
Pre-esposti ai Fonzies 24h prima
200
150
QUANTO TEMPO PERMANE
L’HABITUATION?
100
F
50
latenza 15"0
quantità mangiata 40.2g
% dei livelli basali di DA
0
250
Pre-esposti ai Fonzies 5g prima
200
150
100
F
50
latenza 22"0
quantità mangiata 4 .20.2g
0
0
60
120
tempo (min)
180
240
(Bassareo e Di Chiara, 1997)
EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI SOLUZIONI
CONTENENTI IL 10% DI ETANOLO SULLA DA NELLA SHELL
1aesposizione
A
1a esposizione
B
C
DA
Etanolo
DA
Etanolo
DA
Etanolo
150
1a esposizione
150
100
100
E
S+E
a
a
C+E
50
50
200
0
2 esposizione
2 esposizione
DA
Etanolo
150
DA
Etanolo
* **
*
E
DA
Etanolo
*
100
*
*
100
150
2a esposizione
C+E
S+E
50
50
0
0
0
60
120
180
0
60
120
tempo (min)
180
0
60
120
180
Etanolo (mg/dL)
% dei livelli basali di DA
200
FARMACI D’ABUSO E CIBO HANNO IN
COMUNE LA PROPRIETA’ DI STIMOLARE
LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA (DA)
NEL NUCLEO ACCUMBENS
DIFFERENZE:
CIBO
DOPO RIPETUTI CONSUMI DI CIBO LA
TRASMISSIONE DOPAMINERGICA NELLA SHELL
VA INCONTRO ALL’HABITUATION
FARMACI
DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DI
FARMACI LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
NELLA SHELL
CONTINUA AD ESSERE STIMOLATA
Mancanza di habituation della stimolazione
della DA nella SHELL da parte dei farmaci
Abnorme apprendimento associativo
Eccessiva facilitazione
dell’acquisizione di proprietà
incentive di stimoli condizionati
(Di Chiara, 1998)
NEL TOSSICODIPENDENTE GLI STIMOLI
SECONDARI ASSOCIATI AL FARMACO
D’ABUSO
ASSUMONO UN RUOLO DETERMINANTE NEL
MANTENIMENTO DELLA TOSSICODIPENDENZA
L’attivazione di particolari aree cerebrali coinvolte nella tossicodipendenza
attraverso la risonanza magnetica nucleare
A sin presentazione di uno stimolo neutro per l’individuo= un video sulla natura
A dx presentazione di uno stimolo condizionato alla cocaina= un video che riporta dei
tossicodipendenti nell’atto di autosomministrarsi la cocaina
TEST DI DISCRIMINAZIONE
Test discriminazione
Addestramento
Veicolo - leva A
H2O / cibo
Farmaco A - leva B
H2O / cibo
Esperimento
Farmaco B - leva B
H2O / cibo
Farmaco C - leva A
H2O / cibo
Farmaco B = farmaco A
Farmaco C diverso da farmaco B
TEST DI VALUTAZIONE DELL’ATTIVITA’ MOTORIA
Lo studio dell’attività motoria viene fatto per valutare in acuto
l’attivazione motoria legata ai farmaci d’abuso. Tale studio viene
applicato ogni qualvolta si voglia studiare un affetto di attivazione
o riduzione dell’attività motoria associata ad un farmaco.
L’animale viene messo in una gabbia particolare dotata
lateralmente di cellule fotoelettriche che registrano gli spostamenti
dell’animale.
Quando si valuta in acuto l’effetto del farmaco, si somministra tale
farmaco, ad esempio la cocaina, e si mette l’animale nella gabbia
e lo si lascia per un tempo variabile, che dipende dalle
caratteristiche del farmaco in studio, e si misura l’attività
dell’animale.
Prima di tutto questo è necessario che l’animale subisca un
periodo di ambientamento. In questo periodo di ambientamento
verranno misurati i movimenti dell’animale e verranno considerati
come movimenti base (come normale attività motoria
dell’animale).
Il giorno del test, viene somministrato il farmaco all’animale e si
pone nella gabbia. Tutte le modificazioni rispetto al
comportamento basale saranno considerate come l’effetto del
farmaco.
E’ possibile valutare l’effetto del farmaco sull’attività motoria anche
in cronico, effettuando delle somministrazioni ripetute. Ad esempio
la cocaina è un farmaco che da sensitizzazione, e
somministrazioni ripetute potenziano l’attività motoria.
Dipendenza
La dipendenza creata dall’utilizzo cronico di un farmaco può
essere valutata mediante la precipitazine di una crisi di astinenza.
Questa può essere indotta
•dalla somministrazione di un composto antagonista, che spiazza
il nostro agonista di cui vogliamo valutare l’eventuale capacità di
dare dipendenza, dai suoi siti recettoriali.
•Dalla mancata somministrazione del nostro farmaco agonista
dopo un periodo di sommiistrazione cronica
Se una crisi di astinenza sopraggiunge si manifesteranno tutta
una serie di sintomi che possono essere classificabili e
quantificabili.
SINDROME D’ASTINENZA
8-12 ore
7-10 giorni
lacrimazione
rinorrea
sbadiglio
sudorazione
midriasi
anoressia
irrequietezza
irritabilità
tremore
48-72 ore
spasmi intestinali
Diarrea
brividi
arrossamento cute
orripilazione
crampi addominali
dolori ossa e muscoli
mancata assunzione di cibo;
vomito, sudorazione e diarrea causano disidratazione;
chetosi, perturbazione equilibrio acido-base
Withdrawal abstinence signs associated with
morphine-like dependence in rat
Autonomic
Psychomotor
Behavioural
Hypotermia
Ptosis
Lacrimation
Rhinorrea
Urination
Diarrhea Penile
erection and
emission
Rearing
Jumping
writhing Rubbing (face)
Teeth chattering Wetdog shakes Decreased
seizure threshold
Sequealing
hostility when
handled
Exaggerated
startle reaction
Decreased eating
and drinking
Loss of body
weight