Oppioidi e oppiacei
•Oppioidi
–peptidi endogeni
•Oppiacei
–droghe, principi attivi e derivati sintetici
•Narcotici
–oppiacei e altri farmaci inducenti sonno
–in senso lato, sostanze da addiction
La selettivita’ dei peptidi oppiodi per i rispettivi recettori e’
modesta:
- la β endorfina e’ piu’ affine per il δ e il µ,
- le encefaline affini per δ e µ e inattive sui k,
- la dinorfina A piu’ affine per i k rispetto ai µ e inattiva sui δ.
Il naloxone, piu’ vecchio antagonista reversibile piu’ affine per
µ e k e 70 volte meno attivo per i δ. Il CTOP e’ un potente e
selettivo antagonista dei µ.
Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti
Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti
derivanti
dallaloro
loro
attivazione
derivanti dalla
attivazione
Localizzazione nel SNC dei recettori oppiodi ed effetti
derivanti dalla loro attivazione
Struttura dei precursori delle tre famiglie di peptidi oppiodi
PRO-OPIOMELANOCORTINA
PROENCEFALINA
PRODINORFINA
END: endorfina
ENK: encefalina
DYN: dinorfina
Peptidi oppioidi endogeni
Morfina
Met-encefalina
Effetti recettori oppioidi
Dimerizzazione recettori
–attivazione proteine Gi
•inibizione adenilil
ciclasi
•attivazione canali K+
•inibizione canali Ca2+
•attivazione PLC
Analgesia oppioidi endogeni
Azioni pre-e post-sinaptiche
Effetti psichici
•Euforia e ricompensa
–nucleus accumbens
µ, δ
– ↑dopamina
–inibizione interneuroni GABA
ĸ
– ↓dopamina
–effetto disforico
Euforia e ricompensa
•Effetto ansiolitico
–locus coeruleus
• µ, δ
• ↓noradrenalina
Altri effetti SNC
•Neuroendocrini
–LH, FSH, ACTH; PRL, ADH
•Miosi
•Convulsioni, rigidità muscolare
– ↓ GABA
•Depressione respiratoria
– µ ↓ sensibilità CO2, no effetto
•Antitussigeno
•Nausea, vomito
–area postrema
–componente vestibolare
•scompare se paziente disteso
Effetti cardiovascolari
•Vasodilatazione
– ↑ rilascio istamina
•possibile asma bronchiale
•minore incidenza con fentanil
•Ipotensione ortostatica
–inibizione barocettori
•Riduzione consumo di ossigeno miocardio
–utile in infarto
Altri effetti
•Alterazioni motilità e secrezioni GI
–aumento tono, riduzione propulsione
•contrattura sfinteri
–effetto costipante
•riduzione secrezioni, aumento assorbimento acqua
–stasi biliare
•Aumento tono uretere e vescica
–ritenzione urinaria
–riduzione diuresi per ADH
•Riduzione contrattilità uterina
•Prurito
–istamina vasodilatazione cutanea
•Immunosoppressione
Tolleranza farmacodinamica
•breve termine
–protein kinasi → fosforilazione
recettore
•inattivazione
•internalizzazione
–µ indotta da encefaline, no da
morfina
•lungo termine
–aumentata attività adenilil ciclasi
•antagonisti NMDA
–destrometorfano
–riduzione tolleranza
Tolleranza da oppiodi: desensitizzazione dei recettori
senza modifiche nella densita’ o affinita
La clonazione dei recettori oppiodi ha dimostrato che la tolleranza si
verifica solamente se nella cellula e’ coespresso il gene che codifica per
l’enzima che fosforila il recettore β adrenergico per la fosforilazione
( βARK)
infatti l’enzima e’ capace di fosforilare anche i recettori oppiodi
destabilizzazione del complesso recettore-G proteine
desensitizzazione
Somministrazione di antagonista (naloxone)
Aumento dei recettori µ
TOLLERANZA E DIPENDENZA
DIPENDENZA MORFINA E METADONE
ALCOOL: Tolleranza e dipendenza
Sindrome da astinenza
•Midriasi
•Sudorazione
•Piloerezione
•Tachicardia
•Lacrimazione
•Irritabilità
•Ansia, insonnia
•Disforia
•Ipertensione arteriosa
•Vomito, diarrea
•Sbadigli
•Febbre, rinorrea
•Aumento sensibilità dolore
•Anoressia, nausea
•Crampi addominali
•Dolori muscolari
