CICLO CELLULARE
e
CONTROLLO DELLA
PROLIFERAZIONE
CELLULARE
CONTROLLO DELLA
PROLIFERAZIONE CELLULARE
• Una popolazione cellulare (come un tessuto o un organo)
per svolgere adeguatamente la sua funzione, deve
controllare le proprie dimensioni, evitando sia un
accumulo eccessivo di cellule sia un’eccessiva perdita.
• La perdita di questo tipo di controllo, per mancata morte
(per apoptosi o per senescenza) o differenziamento
cellulare, o per aumentata capacità di proliferazione,
porta alla formazione di un tumore.
• Per questo, la comprensione dei meccanismi con cui le
singole cellule (eucariotiche) si dividono e dei controlli
molecolari, ovvero lo studio del ciclo cellulare, riveste
notevole importanza.
Il ciclo cellulare è una serie ordinata di
eventi che portano alla divisione cellulare
FASE G1: Dopo la MITOSI, le cellule figlie
neoformate iniziano un periodo di riposo di
lunghezza variabile durante il quale non si
attua la sintesi di DNA. Questo intervallo di
tempo è definito come GAP 1 o G1.
Le cellule possono entrare in uno stato
quiescente definito G0 la cui durata è
variabile.
FASE S: La fase G1 ha una durata diversa per
ogni tipo di cellula. Ad esso segue una fase di
sintesi di acidi nucleici (duplicazione del DNA).
Tale fase è detta di sintesi o fase S.
FASE G2: Alla fase di sintesi, segue un’altra
fase di quiescenza senza divisione cellulare
durante la quale il DNA della cellula è doppio.
Tale fase è detta GAP 2 o G2.
La fase G1, S e G2 si definiscono come
interfase del ciclo cellulare.
FASE M: La fase M del ciclo cellulare
rappresenta la mitosi o divisione mitotica, a
cui segue la citodieresi.
La mitosi è un processo continuo, senza pause
e conduce alla formazione di due cellule figlie.
Si divide in 4 fasi.
La durata del ciclo cellulare varia con la specie,
il tipo di cellula e le condizioni di crescita.
Sulla base delle attitudini proliferative si
possono distinguere:
1.
Cellule in attiva proliferazione (es. cellule
epitelio intestinale, cellule staminali)
2. Cellule stabili, uscite dal ciclo (in G0), ma
che possono rientrarvi con specifici stimoli e
trattamenti (es. cellule epatiche, linfociti)
3. Cellule perenni uscite definitivamente dal
ciclo dopo il loro differenziamento (sempre
in G0) (es. cellule muscolari, neuroni)
Le fasi M ed S del ciclo cellulare sono
le sole facilmente rilevabili, e delle
quali è stato possibile stabilire
sperimentalmente la durata che è
costante.
In un ciclo cellulare di mammifero,
per esempio, la fase S dura circa 8h,
mentre la fase M dura circa 1h.
La sequenza ordinata delle diverse fasi del ciclo cellulare,
e la loro “gerarchia” sono state dedotte da esperimenti di
fusione cellulare
Da cosa dipende il passaggio in fase S o M ?
Presenza di un complesso proteico chiamato chinasi ciclinadipendente
(CdK),
che
fosforila
alcune
proteine
cambiandone così la conformazione.
Come i complessi CDK-ciclina promuovono
la progressione del ciclo cellulare ?
+
Ciclina
inattiva
Composto
attivato
CDK
inattiva
fosforilazione
Proteina substrato
P
P
Proteina substrato
P
Esempi di proteine substrato
che
vengono
fosforilate:
lamina
nucleare,
proteine
istoniche, proteina Rb…
P
P
Ciclina
legata
dalla
ubiquitina e degradata
nel proteasoma a livello
del citoplasma
CDK
inattiva
Diverse cdk e diverse cicline regolano il passaggio attraverso le
varie fasi del ciclo nelle cellule di mammifero
Molti fattori di crescita stimolano
le cellule a dividersi
Viene indotta l’espressione di geni i
cui prodotti sono indispensabili per
il passaggio alle fasi successive del
ciclo cellulare (es. enzimi per
replicazione DNA)
PDGF
+
RTK
Attivazione RAS
Guarigione della ferita
Avvio ciclo cellulare
Cascata MAP-chinasi
Fosforilazione proteine
bersaglio, es. fattori
trascrizionali
Produzione cicline G1
Meccanismo di arresto del ciclo cellulare indotto
da p53 in risposta a un danno al DNA
p53
p53, p21 e RB
normalmente
bloccano il ciclo
cellulare e sono
definite
soppressori
tumorali
Geni che regolano la divisione cellulare
Geni il cui prodotto
proteico promuove un
aumento del numero di
cellule (oncogeni)
Geni il cui prodotto
proteico
induce
una
riduzione del numero di
cellule (oncosoppressori).
Oncogeni = acceleratori
Oncosoppressori = freni
MPF
fattori di
della fase M
promozione
Controllo passaggio metafase
anafase per verificare il corretto
attacco dei cromosomi sul fuso
Profase
• Durante l’interfase, il DNA è sotto forma di
cromatina nucleare
• Durante la profase i cromosomi si condensano
assumendo la loro forma tipica e diventano visibili
al microscopio ottico
• Ogni cromosoma è costituito da 2 subunità dette
cromatidi fratelli
• La membrana nucleare scompare
• Inizia a formarsi il fuso mitotico costituito da
microtubuli
• Alcuni microtubuli si inseriscono sulla parte
centrale dei cromosomi (centromero)
I due cromatidi di ciascun cromosoma
sono collegati ai due poli opposti
tramite i loro cinetocori.
Metafase
• Negli eucarioti superiori il passaggio dalla profase
alla metafase è segnato dalla scomparsa del nucleo
• I cromosomi si spostano verso la porzione mediana
della cellula
• Il fuso è completamene formato e i cromosomi sono
disposti all’equatore della cellula
• Ogni centromero è collegato a microtubuli diretti
verso i poli opposti della cellula
Anafase
• Questa fase inizia quando i
microtubuli del cinetocore
iniziano
ad
accorciarsi
trascinando i cromatidi
• I cromatidi si spostano verso
i poli opposti della cellula
• I
microtubuli
polari
si
allungano allontanando le 2
estremità della cellula
Telofase
• Quando il movimento dei cromatidi si è
completato inizia la telofase
• I cromatidi (cromosomi figli) si despiralizzano
e i cromosomi diventano invisibili
• Si riforma la membrana nucleare
• Il fuso inizia a sparire nel momento di
transizione anafase/telofase
Citodieresi
• La citodieresi rappresenta la separazione fisica delle
due cellule figlie
• La membrane plasmatica si separa in due
• Il solco sulla membrana plasmatica si forma grazie a
microfilamenti localizzati sotto la membrana stessa
(anello contrattile di actina e miosina)
• Il solco sarà perpendicolare al fuso mitotico (zona
equatoriale)
I gameti hanno un n° di cromosomi
metà di quello delle cellule
somatiche
Cellule somatiche →
cromosomi diploide 2n
n°
di
Gameti → n° di cromosomi aploide n
I gameti subiscono la
meiosi una particolare
divisione, che dimezza il
n° dei cromosomi
La
fecondazione
ristabilisce nello zigote il
n° diploide di cromosomi
Meiosi
Le tetradi
Nella metafase I, in ogni coppia di omologhi, il cinetocore di
ciascuno dei due cromatidi di un cromosoma si legano a
microtubuli provenienti da un polo segregazione degli
omologhi
Assortimento indipendente: gli omologhi di una coppia si
distribuiscono tra le due cellule in modo indipendente dai
cromosomi omologhi delle altre coppie
I cromosomi paterni e materni si mescolano nelle
cellule; aumenta la variabilità genetica
Tra le due divisioni meiotiche i cromosomi non si duplicano
La meiosi II è molto simile alla mitosi
I cinetocori dei 2 cromatidi
fratelli si connettono a
microtubuli provenienti dai
poli opposti
Quadro riassuntivo delle differenze tra mitosi e meiosi
Mitosi
Meiosi
2 cellule
figlie
4 prodotti
meiotici
N°cromosomi per
cellula mantenuto
2n
N° cromosomi
dimezzato
2n
n
2n
2n
Sintesi del
DNA prima
della
divisione
n
Sintesi del
DNA
prima delle 2
divisioni
meiotiche
4
3
2
1
G1
S
G2
n
M
G1
n
4
3
2
1
S
M1
M2
Quadro riassuntivo delle differenze tra mitosi e meiosi
Mitosi
Gli omologhi
non si
appaiano
Il crossing over e’ raro
I centromeri si dividono in anafase
Processo conservativo:
le cellule figlie sono identiche
alle parentali
Meiosi
Gli omologhi si
appaiano in profase I
Si verifica almeno un
crossing over per coppia
di omologhi
I centromeri si
dividono solo
in anafase II
Il processo promuove la variabilita’ tra i
prodotti della divisione cellulare
