LAUREA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE
CORSO INTEGRATO B3
MEDICINA E CHIRURGIA GENERALE, FARMACOLOGIA e ANESTESIOLOGIA
Programma di Farmacologia AA 2008-2009
Dr. Maria Grazia Giovannini
Dipartimento di Farmacologia
Viale Pieraccini 6
50139 Firenze
Tel. 055 4271 238
Cell. 349 4745803
fax 055 4271 280
e-mail [email protected]
Obiettivi dell’insegnamento:
Lo studente dovrà conoscere i concetti generali di farmacocinetica e farmacodinamica, le
azioni terapeutiche e gli effetti collaterali indesiderati e le modalità di somministrazione dei
farmaci. Inoltre lo studente dovrà conoscere il meccanismo d’azione, le indicazioni,
controindicazioni, tossicità ed interazioni farmacologiche degli specifici farmaci oggetto del
programma di farmacologia speciale
Farmacologia Generale:
Assorbimento dei Farmaci: Fattori che influenzano il passaggio dei farmaci attraverso le
membrane biologiche. Vie di somministrazione dei farmaci. Cinetiche di assorbimento.
Distribuzione dei Farmaci: Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci.
Metabolismo ed eliminazione dei farmaci: Reazioni di fase I e di fase II. Isoforme del
citocromo P450. Biodisponibilità ed effetto di primo passaggio. Induzione ed inibizione del
metabolismo dei farmaci. Volume di distribuzione, clearance, emivita plasmatica, escrezione
renale e biliare dei farmaci.
Farmacodinamica: recettori di membrana ed intracellulari: caratteristiche. Interazione
farmaco-recettore. Farmaci agonisti totali e agonisti parziali. Farmaci antagonisti reversibili
ed irreversibili. Specificità recettoriale e trasduzione del segnale: adenilato ciclasi, fosfolipasi
C, sistema dei secondi messaggeri cAMP, IP3 e diacilglicerolo (DAG).
Sicurezza di un farmaco. Fasi della sperimentazione preclinica e clinica di un farmaco.
Farmacovigilanza
Farmacologia Speciale:
Farmacologia del sistema respiratorio
Basi farmacologiche della terapia dell’asma bronchiale.
Basi farmacologiche della terapia antidolorifica ed antinfiammatoria ed antiallergica (FANS,
steroidi antinfiammatori, morfina).
Farmacologia cardiovascolare
Basi farmacologiche della terapia dell’ipertensione e dei fattori di rischio delle malattie
cardiovascolari (diabete);
Basi farmacologiche della terapia dell’ischemia cardiaca (fibrinolitici, antiaggreganti ed
anticoagulanti; antianginosi; antiaritmici);
Basi farmacologiche della terapia dello scompenso cardiaco (ACE-I, sartani, diuretici e
beta-bloccanti).
Neuropsicofarmacologia
Basi farmacologiche della terapia dell’ansia, dell’insonnia e dell’epilessia;
Basi farmacologiche della terapia della depressione;
Basi farmacologiche dell’uso dei farmaci miorilassanti e medicazione pre-anestetica.
Farmacologia del sistema gastrointestinale
Basi farmacologiche della terapia delle sindromi ipersecretive gastriche;
Basi farmacologiche dell’uso dei purganti, lassativi ed antidiarroici;
Basi farmacologiche della terapia antiemetica
Chemioterapia:
Principi di chemioterapia antibatterica.
Libri di testo consigliati:
Amico-Roxas, Caputi, Del Tacca, Compendio di farmacologia generele e speciale
UTET, 2005
FARMACOLOGIA
• La farmacologia è la disciplina che studia i farmaci
• Per farmaco s’intende qualsiasi sostanza chimica dotata di
attività biologica e capace di provocare in un organismo
modificazioni funzionali
Secondo l’OMS…..
• …..un farmaco è “una sostanza o prodotto utilizzato
per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o
stati patologici a beneficio del paziente”
• A) l’effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o
di stati patologici ossia l’efficacia del farmaco
• B) il beneficio del paziente e cioè il rapporto tra
efficacia terapeutica ed effetti collaterali non
desiderati
Specialità medicinali e nomenclatura del principio attivo
Specialità
DCI
Classe terapeutica
Aulin, Leroden,
Mesulid….
Nimesulide
FANS
Amplital, Ibimicin,
Pentrexyl
Ampicillina sodica
Antibiotici
DCI= denominazione Comune Internazionale
La conoscenza della DCI è molto importante perché permette di
conoscere il principio attivo contenuto nel medicinale. Questo
permette di evitare la somministrazione di altri medicinali contenenti lo
stesso principio attivo o principi attivi diversi che possono portare ad
interazioni farmacologiche.
SOMMINISTRAZIONE
FARMACOCINETICA
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA
Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un
farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti
dell’organismo mediante l’analisi di processi di:
SOMMINISTRAZIONE
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
Vie di somministrazione di un farmaco
• Enterale: orale, sublinguale, rettale
• Parenterale:
endovenosa,
intramuscolare,
subcutanea,
intrarteriosa, intracardiaca
• Vie d’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria, topiche
(cutanea, facile allergizzazione), oculare, vaginale (es. inalazione di un
broncolitico, somministrazione orale di carbone per adsorbire tossici nell’intestino,
applicazione locale di un antibiotico nelle vaginiti infettive, infiltrazione di un
glucocorticoide nelle articolazioni)
• Transcutanea: topica regionale o sistemica
Razionale per la
somministrazione
scelta
della
via
di
• Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o
metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono
assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore).
• Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o
coma del paziente; alterazioni metaboliche
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie
di somministrazione
Orale (PO)
•
•
•
•
•
•
Facilità della somministrazione
Compliance del paziente
Sicura
Non dolorosa
Non necessita aiuti
Può essere utilizzata per la
maggior parte dei farmaci
• Assorbimento irregolare
• Inizio dell’effetto terapeutico
variabile e distante nel tempo
• PRIMO PASSAGGIO attraverso
il fegato
• Inutilizzabile nelle urgenze
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie
di somministrazione
Endovenosa (EV)
• Dosaggio preciso
• Inizio rapido dell’effetto
terapeutico
• Possibile in ogni stato
patologico
• Possibile per ogni tipo e
quantità (grandi) di farmaco
• Costo e difficoltà della
somministrazione (riflesso di
Bezold-Jarish)
• Scarsa compliance del paziente
• Effetti tossici improvvisi
• Infezioni
• Embolismo
• Farmaco solubile in acqua
Rischio/beneficio e costi/beneficio delle vie
di somministrazione
Transdermica
• Profilo ematico del farmaco
risulta abbastanza costante,
simile ad infusione e.v.
• Evita effetto di primo
passaggio
• Evita variazioni di assorbimento
g.i.
• Buona compliance
• Permette rapido allontanamento
del farmaco
• Non può essere utilizzata per
tutti i farmaci
• Inizio dell’azione lento
Meccanismo di rilascio transdermico
Esempi:
Scopolamina come anticinetosico
Nitroglicerina per trattamento angina pectoris
Fentanyl per il dolore grave oncologico
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall’ambiente
esterno alla circolazione sistemica
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico,
carica, stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della
superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie,
razza, età, stato nutrizionale, stato di salute…..
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione,
durata del contatto con la superficie assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..
Assorbimento di un farmaco
Comporta il passaggio di membrane cellulari
Si distingue generalmente in:
• Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran
parte dei farmaci)
• Attivo ad opera di proteine trasportatrici e
dipendente dall’ATP
• L’assorbimento secondo gradiente di concentrazione
(passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è
liposolubile, quindi non ionizzato.
• Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica
sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione
della molecola e quindi il suo assorbimento
MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUÒ AVVENIRE IL
PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE
A
B
C
A: diffusione passiva
B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da carrier
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettore
D
E
Proteine periferiche
MEMBRANA CELLULARE
La membrana cellulare è costituita da un
doppio strato fosfolipidico le cui teste
idrofile formano le superfici interna ed
esterna e le code idrofobe si uniscono al
Proteina integrale
centro della membrana.
Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri
componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono
disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella
membrana e l’attraversano completamente.
Influenzano l’assorbimento…..
Flusso ematico
Superficie totale disponibile
Tempo di contatto
pH dell’ambiente e pKa del farmaco
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato
dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si
distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio:
[farmaco] nella fase oleosa
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = ----------------------------------[farmaco] nella fase acquosa
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in
diverse situazioni, per esempio:
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente
varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile
può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione:
alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)
Influenzano l’assorbimento…..
Flusso ematico
Superficie totale disponibile
Tempo di contatto
pH dell’ambiente e pKa del farmaco
Grado di ionizzazione
Un Acido è non ionizzato in ambiente
acido
Una Base è non ionizzata in ambiente
basico
Influenzano l’assorbimento…..
• Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es.
eccipienti, granulazione)
Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina
A
B1
B2
C
digossina plasmatica
(m g/ml)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
1
2
3
4
5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di
digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano
preparate dalla stessa ditta
ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO
L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE
Legge di azione di massa
Equazione di Henderson-Hasselbach
Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)
Area della superficie di assorbimento
Velocità del flusso ematico
Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino
e della flora intestinale
Trasporto specializzato
Circolo enteroepatico
Effetto di primo passaggio
DISTRIBUZIONE
Processo di ripartizione in tre fasi liquide:
- Plasma
- Fluidi extracellulari
•
•
a)
b)
c)
d)
- Fluidi intracellulari
La distribuzione di un farmaco è il suo
trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
E’ influenzata:
Flusso ematico
Permeabilità capillare
Struttura del farmaco
Legame con le proteine plasmatiche (albumina,
alfa1-glicoproteina)
DISTRIBUZIONE
Alla somministrazione
All’equilibrio
Farmaco idrosolubile
Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile
Plasma
Cellule
DISTRIBUZIONE
La DISTRIBUZIONE è quel processo che serve a portare il farmaco
ai differenti organi e tessuti includendo fra questi anche la sede
dell’azione terapeutica. Ne determina quindi sia l’effetto terapeutico
che la velocità di eliminazione.
VOLUME DI DISTRIBUZIONE =
V = D/Co
(dose assunta /concentrazione plasmatica)
VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI:
Plasma 3,5 L ; fluidi extracellulari 14 L ; fluidi intracellulari 50 L ;
Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica
significativamente il processo di distribuzione di farmaci e composti
endogeni
Vd = Dose/ Conc. Plasma
Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata
rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd
sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume
di distribuzione.
Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto
alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri
distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di
distribuzione.
Fattori che modificano il Vd
• Cambiamenti del volume extracellulare
o del pH
• Condizioni cliniche:
–
–
–
–
–
neonati/anziani
emoconcentrazione e disidratazione
edema
variazioni del tasso di proteine
modificazioni dell’equilibrio acido-base
Tipi di barriere tissutali ai farmaci
• mucosa gastroenterica
• barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone
• barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni
occludenti)
• barriera emato-encefalica
• peritoneo
• placenta
Modelli di distribuzione ed
eliminazione dei farmaci
A
B
Modelli di distribuzione ed
eliminazione dei farmaci
( g/ml)
[C] plasmatica m
Andamento delle concentrazioni plasmatiche di un
farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di
somministrazione
EV
IM
OS
80
60
40
20
0
0
5
10
15
Tempo (h)
20
25
Biodisponibilità di un farmaco
• Per biodisponibilità si intende la frazione di farmaco somministrato
che raggiunge il circolo sistemico
Legame alle proteine
• Soprattutto alle albumine
• Il farmaco legato non attraversa le membrane
• Equilibrio continuo tra parte libera e legata
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
FANS
warfarin
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
Fattori che modificano il legame
farmaco-proteico
• Ogni modificazione del tasso di proteine
plasmatiche:
–
–
–
–
–
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
• Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto
– Aumento della velocità di eliminazione
Es Warfarin
Metabolismo di un farmaco
•
•
•
•
Metabolismo = biotrasformazione del farmaco.
Avviene essenzialmente nel fegato. Anche altri
organi (intestino, rene, polmone, ecc…) hanno enzimi
biosintetici deputati al metabolismo di un farmaco
La molecola sintetizzata può essere ± attiva del
farmaco somministrato
La molecola sintetizzata può essere ± tossica del
farmaco somministrato
Metabolismo di un farmaco
METABOLISMO
Principio attivo
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
Metaboliti coniugati
ELIMINAZIONE
Fase I del metabolismo di un farmaco
(da molecole lipofile a molecole più idrofile)
• smascheramento di gruppi funzionali (-NH2 -COOH) per riduzione o
idrolisi
• ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo –OH)
sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei
citocromi P450
Citocromi P450
(ossidasi miste)
• Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato,
rene, intestino, polmone
F(RH)+ O2 + NADPH + H+
F(ROH) + H2O + NADP+
Fase II del metabolismo di un farmaco
(reazioni di coniugazione)
•
Legame del farmaco con molecole quali
Acido glucuronico
Glutatione
Gruppi solfato
Gruppi acetato
•
Le reazioni con Acido glucuronico sono le più importanti
•
Sono generalmente processi di inattivazione ma ci sono
eccezioni (morfina-6-glucuronide è più attivo della
morfina)
Fasi del metabolismo di un farmaco
Alcuni farmaci subiscono direttamente
la fase II
Farmaco
Fase 1
Oxid
Riduz
Idrol
Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o più tossico
Fase 2
Prodotti di
coniugazione
Il farmaco coniugato
è solitamente inattivo
Fattori che influenzano il metabolismo
INDUZIONE ENZIMATICA
INIBIZIONE ENZIMATICA
Circolo entero-epatico dei farmaci
VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI
PRINCIPALI
RENALE
EPATICA
SECONDARIE
POLMONARE
INTESTINALE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
MAMMARIA
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale
Dotto collettore corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare
o di Bowman
Ansa discendente o di
Henle (segmento sottile)
Dotto collettore midollare
Ansa ascendente o
di Henle (segmento
sottile e spesso)
ELIMINAZIONE PER VIA RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2)
I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a
concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro
escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal
volume delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4)
I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente. A pH alcalino i farmaci che sono
acidi deboli si trovano sotto forma ionizzata, quindi sono meno
riassorbiti a livello renale e più velocemente escreti. Viceversa vale
per i farmaci che sono basi deboli.
Attivo
Composti endogeni
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)
Riassorbimento
Passivo
Farmaci
Secrezione (meccanismo attivo)
Farmaci anionici
(penicillina/probenecid)
Farmaci coniugati
CLEARANCE (ml/min) = U x V
P
U = Concentrazione del
farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
P = Concentrazione del
farmaco nel plasma
Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza
Cl = 0 - Viene completamente riassorbito (glucosio)
Cl = flusso plasmatico renale (PAI)
Per filtrazione glomerulare e per secrezione attiva tutto il
plasma che attraversa i capillari, sia glomerulari che tubulari,
viene depurato
Cl = volume di plasma ultrafiltrato (inulina)
Non si lega alle proteine, non subisce riassorbimento né
secrezione
Cl < volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte riassorbito
Cl > volume di plasma ultrafiltrato - Viene in parte secreto
Clearance
• Eliminazione completa di un farmaco
indipendentemente dalla via di
somministrazione
• Cl = volume di liquido depurato dal
farmaco nell’unità di tempo (ml/min/kg)
• Dipende dal t1/2 e dal Vd
Cl = K x Vd
Tempi di emivita
• Necessari per determinare:
– Intervalli tra le dosi
– Durata dell’effetto benefico o tossico
– Tempi di sospensione
• Per reazioni di I° ordine
– t1/2 SEMPRE costante
– t1/2 = 0.693 / K
Emivita
N° di
t½
Frazione di farmaco
rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
*** Sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***
Somministrazione ripetuta
In teoria il plateau è
raggiunto dopo un numero
infinito di dosi e quindi di t1/2,
in realtà per t=7 t1/2 si
raggiunge il 99% del valore del
plateau; lo stesso intervallo di
tempo riduce la quantità di
farmaco nell’organismo, a
somministrazione interrotta,
ad 1/128 del valore di plateau
Somministrazione i.v. ripetuta di dosi uguali di un farmaco; intervallo tra le
dosi= t1/2. I rettangoli bianchi indicano la quantità di farmaco presente
nell’organismo nel momento immediatamente precedente la somministrazione
della dose; i rettangoli gialli rappresentano la dose e la somma indica la quantità
di farmaco presente nell’organismo nel momento immediatamente successivo ad
ogni somministrazione.
Etnia
Sesso (gravidanza)
Peso
Condizioni ambientali
Effetti psicologici (effetto PLACEBO)
Alimentazione
Età: neonato, bambino, adulto, anziano
Il farmaco deve raggiungere il recettore in dosi adeguate (cioè
terapeutiche) e per un tempo adeguato
DOSE ORALE
TRATTO G.I.
DOSE I.V.
CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
FEGATO
ORGANO BERSAGLIO
CLEARANCE
RECETTORE
EFFETTO
DISTRIBUZIONE
PERIFERICA
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in
funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco
Passaggio attraverso le
membrane biologiche
PROCESSO PASSIVO
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con
- Filtrazione attraverso i pori
diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,
urea, alcool)
Elettroliti deboli (la maggior parte dei
farmaci)
- Diffusione semplice della forma
indissociata. Il trasferimento dipende dal
pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai
due lati della membrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
Sostanze idrosolubili non ionizzate con
diametro superiore a 4 Å (glucosio)
- Diffusione facilitata senza dispendio
energetico per mezzo di un trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate
-Trasporto attivo con dispendio energetico
mediante un trasportatore
Proteine ed altre grosse molecole
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto
vescicolare)
