Presentazione di PowerPoint

REAZIONI AVVERSE E INTERAZIONI TRA
FARMACI: VALUTAZIONE DELLA RILEVANZA
CLINICA
ALESSANDRO NOBILI
Significato clinico delle reazioni avverse
e delle interazioni
BERGAMO, 19 settembre 2009
Il riconoscimento delle interazioni
tra farmaci
Uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia
e ipercolesterolemia è in trattamento con nitrati,
diltiazem, enalapril e simvastatina.
Dopo alcuni mesi, il paziente comincia a
manifestare segni e sintomi di miopatia (dolore
alle gambe e alle braccia così violenti da impedirgli
di lavorare).
Un elettromiografia e gli esami emotologici
confermano una miopatia con valori di CK di 4000
U/L.
Vengono sospesi la simvastatina e il diltiazem
con miglioramento della sintomatologia e del
quadro ematologico.
Viene iniziata nuovamente la terapia con
simvastatina senza alcun sintomo di miopatia.
Quando viene reintrodotto il diltiazem i livelli di
CK tornano ad aumentare nuovamente e
miopatia
nitrati
enalapril
simvastatina
+ simvastatina
X
diltiazem
+ diltiazem
X
ricompare la miopatia.
Quale è la causa della
miopatia?
(Ahmad S. Diltiazem myopathy.
Ann Heart J. 1993;126:1494-5).
EMG
CK=4000 U/L
CK
miopatia
giorni
Basandosi sul razionale che la miopatia non si era presentata fino a
quando il diltiazem non era stato ri-aggiunto al regime terapeutico, l’autore
ha attribuito al diltiazem la responsabilità della miopatia. Ma…
In realtà…
… il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocromo P-450, provoca un
innalzamento della concentrazione plasmatica di simvastatina, che a sua volta
causa la miopatia.
EMG
CK=4000 U/L
Commento:
1. l'attribuzione (errata) al diltiazem
dell'evento
indesiderato
è
un
bell’esempio della tendenza ad
identificare l'ultimo
farmaco aggiunto in terapia come
quello nocivo la stessa attribuzione al
diltiazem mette in evidenza quanto
spesso siano sottovalutate le
interazioni tra farmaci
2. è importante riconoscere queste
potenziali interazioni ed evitare queste
combinazioni se è possibile.
miopatia
nitrati
enalapril
simvastatina
+ simvastatina
X
diltiazem
Inibizione
CYP 3A
+ diltiazem
X
CK
(Ahmad S. Diltiazem myopathy.
Ann Heart J. 1993;126:1494-5).
miopatia
giorni
Donna di 79 anni:
- ipertensione arteriosa
- diabete mellito
- osteoartrite
- osteporosi
- BPCO
13 farmaci:
con quale
benefico/rischio
globale?
Interazioni tra farmaci
Boyd C, et al. JAMA 2005;294:716-724
Obiettivo:
Valutare se il ricovero di pazienti anziani per tossicità da
farmaci potesse essere correlato all’assunzione nella
settimana precedentedi farmaci a rischio di interazioni
Studio caso-controllo
• Ipoglicemia
• Tossicità da digossina
• Iperpotassemia
JAMA 2003; 289: 1652
Digoxin
L’associazione DIGOSSINA + Claritromicina
Aumenta di 11 volte il rischio di ospedalizzazione per
tossicità da digossina
ACE-I
L’associazione ACE-I + Diuretico risparmiatore di K+
Aumenta di 20 volte il rischio di ospedalizzazione per
iperpotassemia
JAMA 2003; 289: 1652
Come valutare la rilevanza clinica
delle interazioni tra farmaci
Cosa sarebbe importante
conoscere






I pazienti a rischio
Le classi di farmaci più a rischio
Effetti delle interazioni
Dose e tempo di comparsa
Rilevanza clinica
Come gestire le situazioni/pazienti
a rischio
 Cosa monitorare (parametri clinici
e di laboratorio)
Possibili risposte
 Conoscere a memoria tutte le interazioni
 Ricorrere alla scheda tecnica del farmaco,
manuali/database
 Consultare il collega “più esperto”
 Fare riferimento a quanto successo con altri
pazienti
 Usare il minor numero possibile di farmaci
In molti casi non esiste una “risposta”
Drug Safety 2008;31: 525-36.
Correlati al paziente
- poli terapia o esposizione a prescrizione inappropriata
I fattori
di
rischio
- numero di medici che prescrivono farmaci al paziente
- automedicazione (farmaci da banco), fi tot erapici, integratori alim entari, alim enti (per
esempio latte, succo di pompelm o) alcol
- cambiamenti farmacocinetici e farmacodinami ci correlati all’invecchiamento
- presentazione atipica di malattie o disturbi come stato confusionale, cadute incontinenza
urinaria, deterioramento cognitivo, disabili tà
- malattie croniche o instabili (diabete, aritmi e, epil essia, malattie autoimm uni, tumori,
BPCO, etc.)
- insuffi cienze d’organo (rene, fegato, cuore)
- variabil ità genetica (polimorfi smo)
Correlati al farmaco
- stretto indice terapeutico e to ssicità dose-risposta (digossina, ipogli cemi zzaz nti orali ,
warfarina, antiaritmi ci, fenitoina, teofi lli na, antidepressivi tricicli ci, li tio, antiepil ettici,
etc.)
- farmaci che infl uenzano le funzioni vitali (antidiabetici, anticoagulanti, analgesici
oppioidi, antiaritmi ci, etc.)
- inibitori e induttor i degli enzimi metaboli zza nti e trasportatori di membrana
- combinazioni di farmaci che provocano nefroto ssicità, disturbi elettroli tici, ipotensione,
bradicardia, ritenzione idrica (quali inibitori del sistema renina-angiotensina, diuretici,
farmaci antinfi amm atori non steroidei, antipertensivi, digossina, antagonisti dei recetto ri
alf a-agrenergici, etc.)
- combinazioni di farmaci con effetto sedativo additivo (quali barbiturici, oppioidi,
benzodiazepine, antihistami nici) che possono provocare cadute, confusione, pneumopatie
da aspirazione, apatia e incontinenza
- combinazioni di farmaci con eff etto anticolinergico (quali antipsicotici, alcuni
antiaritmi ci, alcuni antidepressivi tricicli ci, antii stami nici, antiparkinsoniani, f armaci per
l’incontinenza, etc.)
- combinazioni di farmaci che provocano un inadegua to controll o di malattie m etaboli che
(quali antidiabetici, beta-bloccanti, antipsicotici, corticosteroidi, antibatterici, etc.)
- combinazioni di farmaci che possono indurre anemi a o sanguinamenti (quali
antinfi amm atori non steroidei, sali ctlati, i nibitori selettivi del re-uptake dell a seroto nina,
anticoagulanti, corticosteroidi, alcuni antibatterici, etc.)
- nuovi farmaci
Banche dati sulle interazioni
A pagamento
Drug-Reax (Micromedex)
USA
British National Formulary
UK
Vidal
F
SFINX
Fin/Se
FASS
Se
https://www.thomsonhc.com
http://www.bnf.org/bnf/
http://www.vidal.fr/
http://www.medbase.fi
http://www.fass.se
Gratuite
Guida all’uso dei farmaci
I
http://www.guidausofarmaci.it/
Medscape D-I checker
USA
http://www.medscape.com/druginfo
Drugs.com D-I checker
USA
http://www.drugs.com/drug_interactions.html
DrugDigest
USA
http://www.drugdigest.org/wps/portal/ddigest
P4 HealthCare Oncology
USA
http://www.p4healthcare.com/go/Oncology/p4p
rograms
HealthAtoZ
USA
http://www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/dru
gdb/drugSearch.jsp
USA
http://www.umm.edu/medref/index.htm
University of Maryland
Rating d i gravità
Maggiore
Moderata
Mino re
Potenzialmente a rischio di vita o in grado di
causare un danno permanente
Rating d i documentazione clinica
Ben documentata in trial clinici con
adeguata metodologi a
Definita
Probabi le
Può causare un deterioramento clinico dello
stato del paziente; sono richiesti ulteriori
trattamenti o può essere necessario il
ricovero in ospedale.
Molto probabile ma non supportata da
studi clinici
Sospetta
Potrebbe verificarsi: si sono delle evidenze
ma sono necessari altri studi di conferma
Possbile
L’effetto è lieve senza significato clinico e
senza alcuna necessità di ulteriore
trattamento terapeutico.
Potrebbe verificarsi: i dati disponibili sono
limitati
Improbabi le
Dubbia: non vi sono dati consistenti o
evidenze attendibili della capacità di
produrre un effetto clinico
Rating cumu lativo per la rilevanza clinica
Rating
Motivazione
1
Se il rischio di una interazione supera il beneficio atteso essa
dovrebbe essere evitata
L’interazione può essere trattata/controllata con un attento
monitoraggio dei risultati clinici o di laboratorio che ne
permettono il riconoscimento: è co sì possibile effettuare
modifiche appropriate del dosaggio o se necessario
interrompere il tr attamento
E’ talvolta possibile prescrivere i due farmaci aggiustando la
dose del farmaco che è oggetto di interazione
L’interazione può essere evitata assumendo il farmaco oggetto
dell’interazione almeno due ore prima o quattro ore dopo il
farmaco precipitante: si permette in questo modo al farmaco di
essere assorbito prima che si determini l’interazione con l’altro
L’interazione pur provocando alterazione dei parametri
farmacologici non determina alcun segno clinico
2
3
4
5
Comportamento
Evitare del tutto l’associazione
Fare un adeguato monitoraggio dei parametri
clinici o di laboratorio per ottenere un
riconoscimento precoce
Modificare il dosaggio del farmaco ogge tto
dell’interazione
Allungare l’intervallo di tempo tra le dosi dei
due farmaci
I due farmaci possono essere co-somministrati
(fare però attenzione ai pazienti anziani, in
politerapia o con insufficienze d’organo)
Modificata da: JADA 1999; 130: 47-54
Presenza delle interazioni
Rating delle interazioni
Cur Ther Res Clin Exp 2000; 61: 540-548
Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 582-590
Arch Intern Med 2009; 169: 305-311
Esempi di valutazione della rilevanza
clinica delle interazioni
Algoritmo per la
valutazione della
rilevanza clinica
delle interazioni
Clin Pharmacol Ther 2004;76:85-96
Bergk V, Clin Pharmacol Ther
2004; 76: 85-96
Frazione di combinazini
farmacologiche “prevalenti”
Frazione di interazioni gravi
o moderate da evitare
Totale potenziali interazioni
moderate o gravi
Bergk V, Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 85-96
Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases
Domande
Sì
No
1. Sono documentati in letteratura precedenti casi di
questa interazione osservati nell’uomo?
2. L’interazione osservata è
compatibile con le
proprietà farmacologiche del “farmaco scatenante”
(es. induzione o inibizione metabolica)
3. L’interazione osservata è
compatibile con le
proprietà farmacologiche del “farmaco oggetto” (es.
induzione o inibizione metabolica)
4. L’evento osservato è compatibile da un p unto di
vista temporale con il tempo ritenuto accettabile per
l’insorgenza dell’interazione (deducibile dalle proprietà
farmacologiche dei farmaci coinvolti nell’interazione,
es. tempo di emivita)?
5. L’interazione è regredita do po la s ospensione del
“farmaco scatenante” ? (se non c’è stata sospensione
rispondere nella categoria “sconosciuto o NA”)
6. L’interazione, nel caso in cui il “farmaco oggetto” sia
stato assunto senza interruzione, è riapparsa in seguito
alla
nuova so mministrazione del
“farmaco
scatenante”? (se non c’ è stata sospensione ris pondere
nella categoria “sconosciuto o NA”)
7. Ci sono cause alternative che posson
o
ragionevolmente spiegare l’evento as
sociato
all’interazione?a
8. Sono state rilevate concentrazioni plasmatiche (o di
altri fluidi corporei) del “farmaco oggetto” compatibili
con l’interazione sospettata?
9. L’interazione è stata confermata
da evidenze
oggettive che risultino com patibili con un effetto del
“farmaco oggetto”? (oltre ai livelli plasmatici della
domanda n°8)
10. L’entità dell’interazione si è rivelata maggiore nel
caso in cui s ia stato aumentato il dosagg io del
“farmaco scatenante” o minore quando sia stato
ridotto?
+1
-1
Non noto
o NA
0
+1
-1
0
+1
-1
0
+1
-1
0
a Si
devono considerare le condizioni cliniche
del paziente, altri farmaci potenzialmente
interagenti, scarsa aderenza alla terapia,
fattori di rischio (es. età, dosaggio
inappropriato del farmaco oggetto). Nel caso
in cui non vi siano sufficienti informazioni per
sostenere cause alternative o in caso di
dubbio scegliere la risposta nella categoria
“Non noto” o NA
Probabilità nesso di causalità:
+1
-2
0
+2
-1
0
-1
+1
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
-1
0
Punteggio totale:
> 8
Altamente probabile
5 – 8 Probabile
2 – 4 Possibile
<2
Incerto
Horn JR, et al, Ann Pharmacother 2007;41:674-80
http://www.warfarindosing.org
Cosa fare?
Per concludere
falso
problema?
…non è un
problema solo
di farmacologia
Clinics in Dermatology, 2003:;21:79-85
…anamnesi farmacologica:
sempre!
A Good Medication History:
AVOID Mistakes






Allergies?
Vitamins and herbs?
Old drugs and OTC? ….as well as current
Interactions?
Dependence?
Mendel: family Hx of benefits or problems
with any drugs?
e… nel dubbio segnalare, sempre!
http://www.agenziafarmaco.it
…ma soprattutto un ambito di ricerca
 Per chi (medici, industria, autorità regolatorie?)
 Con quali obiettivi
 In quali contesti (reali vs surrogati)
 Per rispondere a quali domande/bisogni
 Con la centralità del farmaco/i, dei pazienti
 Per una svolta culturale
 Per promuovere l’attenzione alla farmacovigilanza
PER SAPERNE DI PIU’…



www.arizonacert.org (drug interactions)
www.drug-interactions.com (P450-mediated drug interactions)
www.warfarindosing.org (warfarin dose and drug-interactions)
http://www.selectamedica.com/
GRAZIE, per l’attenzione
Domande….
Discussione….