corpi chetonici

L’adattamento dell’organismo al digiuno
costituisce uno degli esempi più tipici di
adattamento metabolico.
CORPI CHETONICI
 glucosio  DIGIUNO
 insulina
PIRUVATO
produzione di NADH e ATP
 ossid. ACIDI
GRASSI
PIRUVATO
mitocondrio
CICLO DI KREBS
CH3CO~SCoA
-
+
-
CORPI
CHETONICI
utilizzo di NADPH e ATP
Biosintesi COLESTEROLO
Biosintesi ACIDI GRASSI
CO2
piruvato principale via di entrata
BIOSINTESI
GLUCOSIO
ossalacetato
CHETOGENESI e CORPI CHETONICI
- composti acidi (pK~4)
- metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di
trasportatori ematici)
- captazione indipendente dall’insulina
ACETOACETATO
CH3-CO-CH2-COO-
-IDROSSIBITIRRATO
CH3-CHOH-CH2-COOmaggior componente
Interconvertibili ad opera di deidrogenasi
decarbossilazione lenta e spontanea acetone
CH3-CO-CH3
FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale)
velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità
della  -ossidazione
UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO2 e H2O
- sistema nervoso centrale
- muscolo cardiaco
- muscolo scheletrico
il fegato manca dell’enzima
succinil~CoA 3chetoacido transferasi
per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA
Formazione ed esportazione dei corpi chetonici
Le condizioni che
determinano un aumento
della gluconeogenesi,
(diabete non controllato,
diete troppo rigide e digiuno)
rallentano il flusso dei
metaboliti nel ciclo citrico ed
esaltano la conversione di
acetil-CoA in acetoacetato.
LIVELLI EMATICI
glucosio
5,5 mM a digiuno notturno
3,5 mM nel digiuno prolungato
corpi chetonici
0,01 mM stato di alimentazione
0,1 mM dopo il digiuno notturno
2 mM dopo tre giorni di digiuno
5 mM digiuno prolungato
acidi grassi-albumina
0,5 mM
2 mM nel digiuno
Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si
possono schematicamente suddividere in diversi periodi in
base al tipo di substrato energetico maggiormente usato
Digiuno fisiologico notturno
Digiuno prolungato
Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due
giornate dall’ultimo pasto
Seconda fase dura circa 3 settimane
Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte
lipidiche
Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio
FASE DI
ADATTAMENTO
AL DIGIUNO
Formazione dei corpi chetonici
 DIGIUNO PROLUNGATO
 DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI
CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA)
 ESERCIZIO PROLUNGATO
STATO PATOLOGICO per Carenza di insulina
Chetosi diabetica - diabete insulino-dipendente
SINTESI DEI CORPI CHETONICI
A seguito del processo di beta ossidazione nel
fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in
eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del
ciclo di Krebs:
in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel
mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici
(acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).
REGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICI
La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si
realizzano queste due condizioni:
1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione
2) carenza di glucosio
I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima
reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la
seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi:
Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate
(Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi).
L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla
tiolasi:
Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA
COSA AVVIENE ?
• Dopo 24 h …
• Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die)
• poi 75g/die
• AA neoglucogenetici
• Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire
cervello 100 g glu/die
• corpi chetonici
A. Paoli – Univ. PD
COSA AVVIENE ?
 I tessuti del SNC possono utilizzare normalmente i corpi chetonici, il
problema è che normalmente sono in concentrazione molto bassa (<
0.3 mmol) paragonata al glucosio (circa 4 mmol). Poiché la Km è simile
per entrambi, il SNC non può iniziare ad utilizzare i corpi chetonici al
posto del glucosio fino a che la loro concentrazione non diventi
superiore a quella del glucosio nel siero.
Il sistema si satura a circa 7 mmol. Il fattore limitante nell’utilizzo dei
CC (corpi chetonici) diventa quindi la capacità del fegato di sintetizzarli e
che richiede l’induzione degli enzimi necessari per la biosintesi
dell’acetoacetato.
La normale concentrazione di glucosio inibisce la sintesi dei CC e
quindi la loro sintesi in quantità importanti incomincia solo quando la
glicemia scende. Ad esempio i CC possono partire da circa 0.1 mmol
dopo il digiuno notturno, salire a 3 mmol dopo 3 giorni di digiuno fino
ad arrivare a 7-8 mmol nei digiuni prolungati (>24 giorni).
A. Paoli – Univ. PD
IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA
CHETOGENESI IN 3 TAPPE
• Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD)
• Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio
traimte azione del Malonil CoA su CPT1
• Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il
ciclo di Krebs
ASPETTI CLINICI
Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale
dieta.
Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi
chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli
acidi grassi.
Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il
digiuno prolungato.
Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la
bassa
concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di
insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici
-------> acidosi.
CHETOACIDOSI DIABETICA
Patogenesi
- Carenza grave di insulina
- Aumento degli ormoni controinsulari
CHETOACIDOSI DIABETICA
Definizione
Grave scompenso metabolico con:
- Iperchetonemia (>5 mM/l) e chetonuria
- Acidosi metabolica (diminuzione pH e bicarbonati)
- Iperglicemia (>300 mg/dl)
- ipopotassiemia
- Disidratazione
L'ACETONE
COSA E' L'ACETONE?
La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”,
determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza
e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie.
Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici
misure dietetiche.
PERCHE' SI FORMA?
Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al
bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli
zuccheri.
L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo,
reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono
appunto i corpi chetonici.
Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del
cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.
COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE?
I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e
in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone.
Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme
dietetiche.
COSA FARE?
La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo
per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due cucchiaini di
zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola
fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche
un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele
(che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla
zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e
aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il
segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a
scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a
migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.
SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI
Ciclo di
Krebs
Acidi grassi
 ossidazione
Acetil-CoA
citrato
AcetoacetilSCoA
+ acetil-CoA
ossalacetato
-idrossi-metil
glutarilSCoA
glicolisi
glucosio
NAD
NADH2
Acido -idrossibutirrico
Acetil-SCoA
Acido acetacetico
Sangue
Tessuti (ossidazione)
CO2
Acetone
polmoni
Inibita dalla
fosforilazione
cAMP dipend.
EPATOCITA
Ciclo di Krebs
citrato
citrato
Attivata dalla
Acetil-CoA
defosfor.
insul. dip.
Acetil-CoA
carbossilasi
c.chet.
Acetil.CoA
Malonil.CoA
palimitato
Corpi
chetonici
Acil-CoA
stearato
Acil-CoA
oleato
Acido grasso
TG
VLDL
Lipoproteina
lipasi
Acidi grassi
liberi
TG
Attivata dalla fosforilazione
cAMP-dipendente
Lipasi
ormonosensibile
ADIPOCITA