E’ una complessa malattia genetica
dovuta ad alterazioni o mutazioni
di un numero ristretto di geni
chiamati
5%
Oncogeni
e
Oncosoppressori
mRNA
generalmente a carico della cellula
somatica
Processo multifasico
Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici
PROTONCOGENI
ONCOGENI
geni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore
i loro prodotti esplicano una funzione essenziale
producono proteine abnormi nella struttura
e nella funzione
ONCOSOPPRESSORI
Sono geni che controllano negativamente l’espressione degli oncogeni e i
loro segnali proliferativi.
La loro assenza porta ad una abnorme espressione degli oncogeni e/o alla
rimozione di segnali negativi sulla proliferazione
Produzione di:
Fattori di crescita, Recettori per i fattori di crescita,
Attivazione continua dei segnalidi trasduzione,
Distruzione dei feed-back negativi
Inattivazione del circuito
Senescenza-Apoptos
Apoptosi
Autofagia
Rb e p53
Aumentata espressione
dei fattori angiogenici
VEGF-A
Alterata espressione
delle molecole di adesione
EMT
Potenziale replicativo illimitato:
Telomerase
TERT&Wnt
Aumenta la proliferazione
e inibisce l’apoptosi
Mutazioni, metilazione,
modificazioni degli istoni
inducono:
aumentata suscettibilità
ai mutageni e compromissione dei
meccanismi di mantenimento
della stabilità genomica
Fattori estrinseci ed intrinseci
dell’immunità innata e adattativa
La tumorigenesi è il risultato finale
di eventi genetici che
portano alla perdita del controllo
della proliferazione
del ciclo cellulare
dell’apoptosi
Etimologia
Tumor e oncos : rigonfiamento
Cancer: granchio
Galeno notò la somiglianza tra cellule neoplastiche e le chele di un granchio
“massa abnorme di tessuto , la cui crescita supera in modo scoordinato quella
dei tessuti normali e progredisce nello stesso modo eccessivo anche dopo la
cessazione degli stimoli che ne hanno causato l’insorgenza (Willis,1952)
Volume
Generalmente diminuito
Forma
Variabile e irregolare
Rapporto nucleo/citoplasma
Tende a spostarsi in favore del nucleo
Evidenti alterazioni a carico del :
Nucleo
Aumentato di numero e dimensione,
ipercromatismo, aumento del DNA,
cromatina addensata in modo irregolare,
alterazioni della membrana
Il tumore deriva dalla trasformazione di un’unica cellula
è una malattia che si sviluppa lentamente in quanto richiede
l’accumulo di danni successivi a carico del programma genetico
che controlla il fenotipo maligno
Geni che controllano l’integrità
genetica della cellula (instabilità genetica)
Alterazioni del microambiente
È il risultato di numerose alterazioni
geniche
con acquisto di funzione degli oncogeni
e
perdita di funzione degli oncosoppressori
E’ essenziale la risposta dell’organismo che ospita il tumore
Microambiente tumorale
Meccanismi di riparazione del DNA
Oncogeni
Amplificatione genica
Overexpressione genica
Mutatione attivante
Geni oncosoppressori
CANCRO
Alterazioni epigenetiche
Ipermetilazione dei promoter
Deletione
Mutatione inattivante
Ipermetilazione
Morte cellulare
Si accumulano mutazioni
Il tumore è costituito da parecchi sub-cloni di cellule
I cloni con maggiori potenzialità di crescita diverranno
gradualmente dominanti
-Hanno un ritmo proliferativo basso e sono in grado di auto-rigenerarsi.
-Si dividono in modo asimmetrico, dando origine a due cellule figlie con
destini molto diversi: una che si mantiene in uno stato di quiescenza
proliferativa, l’altra che va incontro a un vero e proprio processo di
espansione tramite successive divisioni
Meccanismi genetici ed epigenetici
INIZIAZIONE
Alterazione geniche ed interazione con il microambiente
PROGRESSIONE
Un agente cancerogeno ha lo stesso effetto
indipendentemente dal bersaglio?
Perché le cellule staminali sono target ideali
Il tumore è formato da cellule parenchimali e cellule stromali
Parenchima: Cellule funzionali di un organo
Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi.
Le cellule del parenchima di un tumore
possono cambiare drasticamente
rispetto al loro:
stato differenziativo
velocità di proliferazione
organizzazione.
Le cellule dello stroma nel tessuto neoplastico
regolano la progressione e la metastatizzazione
Il cancro può essere considerato una
malattia dell’architettura dei tessuti
progredisce verso una serie di fenomeni
con disturbi dei rapporti intercellulari
Metastasi: processo multifasico
1- Le neoplasie sono biologicamente
eterogenee
consistono in sottopopolazioni di cellule con
differenti proprietà
di crescita,
invasive,
angiogeniche,
e metastatiche.
2- Il processo di metastatizzazione è
il culmine di una serie di fenomeni che
comprendono: la crescita, l’invasione,
l’embolizzazione, l’adesione e
l’angiogenesi.
3- Lo sviluppo della metastasi è il risultato
di molteplici interazioni
tra le cellule tumorali e
i meccanismi omeostatici dell’ospite
Sono:
Autonomi
Atipici
Afinalistici
Aggressivi
Tumori benigni:
sono localizzati e non infiltrano il tessuto normali
sono spesso circoscritti da una capsula di tessuto connettivo o
da un tessuto normale compresso
solitamente sono più differenziati di quelli maligni
producono danni per compressione
od ostruzione di strutture anatomiche importanti
o per la capacità secernente
Tumori maligni:
sono invasivi
poiché infiltrano i tessuti normali circostanti e
Metastatizzano
in localizzazioni distanti dal punto di origine del tumore
Le caratteristiche istologiche sono
l’anaplasia o atipia cellulare, l’attività mitotica , l’invasività.
Cachessia
Differenze
iperplasia-ipertrofia
e metaplasia
Risposta adattativa e reversibilità
Istologico: citotipo che è andato incontro a trasformazione
Comportamento biologico:benignità o malignità
vengono definiti con il suffisso '-oma‘:
adenoma, ghiandola
leiomioma, muscolo liscio
rabdomioma, muscolo striato
epitelioma, epitelio
condroma, cartilagine
lipoma, t.adiposo
fibroma, t. fibroso
Il prefisso identifica il tessuto o la cellula di origine
Teratomi
sono tumori che originano da più foglietti germinali
contengono elementi cellulari pluripotenti
risultano costituiti da vari tessuti
(ad es. pelle, neuroni, cellule gliali, cartilagini).
Si formano principalmente nelle gonadi o a volte nel
mediastino
Mola vescicolare
deriva dal trofoblasto
Granuloma
Glaucoma
Ateroma
Melanoma Linfoma
Sono incapsulati
La crescita espansiva del tumore comprime
il parenchima normale causandone ipotrofia ed atrofia
il tessuto connettivo che rimane forma
una capsula intorno alla neoformazione
I tumori benigni possono provocare danno
I tumori benigni delle isole del Langerhans possono
secernere livelli letali di insulina.
I tumori benigni della ghiandola surrenale possono secernere
livelli letali di epinefrina.
La crescita dei tumori benigni può provocare danni da
compressione sui tessuti circostanti che possono portare
all’atrofia o perdita di funzione degli stessi tessuti.
Adenoipofisi contro chiasma ottico: alterazioni delle vista
ipertensione endocranica
I tumori benigni non recidivano
Classificazione dei tumori maligni
Carcinoma:
• tumori derivati da cellule epiteliali
Sarcoma:
• tumori derivati da tessuto connettivo
(osso, cartilagine e adiposo)
-blastoma:
• Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti
embrionali; prima infanzia.
Carcinomi:
•Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare.
Sarcoma:
•osteosarcoma (osso)
•condrosarcoma (cartilagine)
•liposarcoma (adiposo)
Blastoma:
•Retinoblastoma (retina)
•Neuroblastoma (nervoso)
•Nefroblastoma (rene)
teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o
cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)
melanoma:
carcinoma della pelle pigmentata
epatoma:
carcinoma epatico
sinovioma:
sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture
leucemia:
sarcoma del tessuto ematopoietico
(caratterizzato dalla iper produzione di cellule emopoietiche immature: linfoidi e mieloidi,
eritroleucemie)
limfoma:
tumore maligno del tessuto linfatico
(timo, linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)
Distribuzione nell’uomo
Carcinomi: oltre il 90%
Linfomi e leucemie: 8%
Sarcomi: 2%
Neoplasie Maligne
Recidive: post rimozione chirurgica.
Cachessia: Progressivo e rapido decadimento
dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed
apatia (cachessina o TNF e IL-1).
Metastasi
Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni.
Caratteristiche
Tumori Benigni
Tumori Maligni
Velocità di crescita
Lenta
Rapida
Atipie citologiche
Assenti
Presenti
Mitosi
Assenti
Presenti
Grado differenziazione
Elevato
Scarso
Capsula
Frequente presenza
Assente
Sviluppo
Espansivo
Infiltrante
Danno ai tessuti
Da compressione
Da sostituzione
Invasione linfatici
Assente
Frequente
Metastasi
Assenti
Possibili
Recidiva
Assente
Possibile
Effetti sul portatore
Locali
Generali
Cachessia
Assente
Presente
Sono costituiti da cellule morfologicamente e
funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali.
Anaplasia: in rapporto alla differenziazione
Displasia: crescita disordinata
Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi
(invasività neoplastica).
Polipi
hanno un aspetto compatto e simile al cavolfiore
costituiti da connettivo (stroma) al centro contenenti vasi linfatici,
ematici ed i nervi, rivestito da cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo.
Papillomi
originano dalla superficie epiteliale
l’aspetto di una complessa arborizzazione
si distinguono dai polipi in quanto il peduncolo vascolo connettivale
è ramificato e rivestito da cellule epiteliali.
Possono andare incontro a trasformazione maligna.
Verruche
sono una formazione fibroepiteliale
appiattita ricca di strato corneo.
Ha varie origini tra cui virale
a. Polipo
b. Polipo adenomatoso
c. Polipo angiomatoso
d. Papilloma
e. Adenoma cistico
f. Adenoma cistico papillifero
g. Carcinoma papillare
h. Carcinoma nodulare
i. Carcinoma ulcerato
l. Carcinoma cistico
m. Carcinoma multifocale
n. Carcinoma diffuso
o. Carcinoma stenosante
•Epitelioma basocellulare (basalioma)
è costituito da cellule altamente indifferenziate,
è altamente invasivo nei confronti del derma circostante.
•Epitelioma spinocellulare (squamoso)
è caratterizzato da cellule differenziate rispetto al basalioma,
forma frequentemente metastasi.
Tumori benigni del sistema melanoforo
Neo
Nevo nevocellulare
Amartomi:
Nevo giunzionale
accumulo casuale di più tessuti
Tumore maligno
Melanoma
•Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di dilatazioni cistiche
ripiene di secreto, nel quale si possono evidenziare proliferazioni
papillari dell’epitelio ghiandolare (cistoadenoma papillifero).
•Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla proliferazione
congiunta dell’epitelio ghiandolare e del connettivo. Rappresenta un
tumore misto, ovvero costituito da tipi cellulari di diversa origine.
Adenocarcinomi
la loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine.
Sono costituiti da cellule differenziate
Se le cellule si presentano più indifferenziate e
sono costituiti da isole o cordoni cellulari solidi con
architettura del tutto diversa dal tessuto d’origine
vengono definiti
Carcinomi
Tumori del sistema nervoso
Il tumore cerebrale primitivo è raro, in Italia circa 10 casi/100.000 abitanti.
Origina spesso dal tessuto nutrizionale e di sostegno in cui si collocano cellule e fibre nervose.
Il tumore cerebrale non dà metastasi, tranne che in rari casi.
L’encefalo però è frequentemente sede di metastasi
Anche un tumore benigno può recidivare e può avere effetti devastanti
Benigni
Sono indicati on il nome del tessuto di origine seguiti
dal suffisso –OMA.
Maligni
Sarcomi blastici: il grado di differenziazione rende possibile il
riconoscimento del tessuto d’origine.
Sarcomi anaplastici: neoplasia ad elevatissimo grado di malignità,
costituita da una popolazione cellulare altamente indifferenziata
che non trova riscontro in altri tessuti differenziati normali
Leucemie originano da cellule staminali del midollo osseo
Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B
Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e granulociti.
Acute o croniche, riflette il grado di differenziazione del progenitore
Linfomi originano da linfociti maturi
Hodgkin (presenza di cellule multinucleate) e non Hodgkin
Tumori plasmacellulari,
plasmocitomi o mielomi multipli, caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig.
Policitemia vera
Compressione
Ulcerazione, infezione e sanguinamento
Distruzione dei tessuti
Sindromi paraneoplastiche
Ipercoagulabilità
Piastrine attivate
Fattori prodotti dal tessuto
Moniciti e macrofagi: TAF
Fegato: ridotti fattori anticoagulanti
Anemia
Effetti neurologici
Inibizione risposta immunitaria
Cachessia
Criterio per valutare il livello di gravità
dei tumori maligni
in base alle caratteristiche
istologiche e citologiche
della neoplasia
I
II
III
IV
X
Anaplasia aumentata
Volume
Generalmente diminuito
Forma
Variabile e irregolare
Rapporto nucleo/citoplasma
Tende a spostarsi in favore del nucleo
Evidenti alterazioni a carico del :
Nucleo
Aumentato di numero e dimensione, ipercromatismo,
aumento del DNA, cromatina addensata in modo
irregolare, elterazioni della membrana
Nucleolo
Anche 10 nucleoli per nucleo, notevolmente ingranditi
Membrana plasmatica
Alterazioni della polarità e delle proprietà funzionali
Reticolo endoplasmatico
Diminuito, polisomi e ribosomi aumentati
Citoscheletro
Notevolmente alterato
Mitocondri
Numero, volume e forma variata
Perissosomi
Diminuiti o assenti
Lisosomi
Giganti e bizzarri
Pleiomorfismo cellulare
Nuclei ipercromatici
Rapporto N:C elevato
Perdita della polarità
Cellule giganti
Nuclei bizzarri
Attività mitotica
Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno.
Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori
benigni.
Denota la perdita dell’organizzazione del tessuto
e
La perdita dell’uniformità delle cellule in seno al tessuto epiteliale
Pleiomorfismo e mitosi sono più abbondanti che nel tessuto normale
E’ espressa in gradi: media, moderata, seria e carcinoma in situ
Media e moderata sono reversibili
La displasia non è una lesione neoplastica
Può o non può progredire in tumore
Aspetto microscopico:
grado di anaplasia, forma e dimensione dei nuclei, numero di mitosi tipiche e atipiche
Aspetto istologico
Evidenzia le alterazioni dei rapporti che le cellule tumorali asssumono tra loro ,
lo stroma e i tessuti sottostanti
Distinzione tra tumori ben differenziati e poco differenziati
Il tumore ben differenziato assomiglia al tessuto normale, ma mostra anomalie architettoniche e citologiche
I tumori poco differenziati somigliano poco al tessuto di origine , mostrano anomalie citologiche più marcate
T = Tumore. Dimensioni ed aspetto
(T1, T2, T3 e T4, T0, TX e Tis +
lettera min: invasione tonaca)
N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale
(N0 , NX o N1, N2 e N3 coinvolgimento linfonodi regionali
e N4 Lin iuxtaregionali)
M= Metastasi. Estensione delle metastasi (M0, MX o M1)
Stadio 0
Tis
Carcinoma “in situ”
Stadio 1
T1N0M0
Tumore circostritto
Senza coinvolgimento di linfonodi
Senza metastasi a distanza
Stadio II
T2N1M0
Tumore circoscritto
Con interessamento linfonodale
Senza metastasi a distanza
Stadi III
T3N2M0
Tumore infiltrante i tes. Limitrofi
Coinvolgimento dei linfonodi
Senza metastasi
Stadio IV
T4N3M1
Tumore esteso con vasto
interessamento linfonodale e
metastasi
Tumor Markers
Cancer
Non-neoplastic Conditions
Human chorionic gonadotropin
Gestational trophoblastic
disease, gonadal germ cell
tumor
Pregnancy
Calcitonin
Medullary cancer of the thyroid
Catecholamines
Pheochromocytoma
HORMONES
ONCOFETAL ANTIGENS
Alphafetoprotein
Hepatocellular carcinoma,
gonadal germ cell tumor
Cirrhosis, hepatitis
Carcinoembryonic antigen
Adenocarcinomas of the colon,
pancreas, lung, breast, ovary
Pancreatitis, hepatitis,
inflammatory bowel disease,
smoking
Prostatic acid phosphatase
Prostate cancer
Prostatitis, prostatic hypertrophy
Neuron-specific enolase
Small cell cancer of the lung,
neuroblastoma
Lactate dehydrogenase
Lymphoma, Ewing's sarcoma
ENZYMES
Hepatitis, hemolytic anemia,
many others
TUMOR-ASSOCIATED PROTEINS
Prostate-specific antigen (PSA)
Prostate cancer
Prostatitis, prostatic hypertrophy
Monoclonal immunoglobulin
Myeloma
Infection, MGUSa
CA-125
Ovarian cancer, some
lymphomas
Menstruation, peritonitis,
pregnancy
CA 19-9
Colon, pancreatic, breast
cancer
Pancreatitis, ulcerative colitis
CD30
Hodgkin's disease, anaplastic
large cell lymphoma
-
CD25
Hairy cell leukemia, adult T-cell
leukemia/lymphoma
-
aMGUS, monoclonal gammopathy of uncertain significance.
Da Harrison 14Th ed.
Marker sierologici associati a
neoplasie
hCG
AFP
calcitonin
prolactin
CA 125
PSA
chromogranin A
choriocarcinoma
hepatocellular ca
thyroid medullary ca
pituitary adenomas
ovarian carcinoma
prostate carcinoma
endocrine neoplasias
Morbosità
Mortalità
Incidenza
Studi epidemiologici indicano l’importanza della genetica e dell’ambiente
Stile di vita:
Tabacco
Obesità
Alcuni virus oncogeni
Rischio occupazionale
Dieta
Famiglie
Prevalenza dei tumori in Italia nel 1997
Mortalità per patologia neoplastica per fasce d'età
Tipi di tumori diversi:
Leucemie, neuroblastoma, t. di Wilms,
Rb, rabdomiosarcomi
Diversa distribuzione del ca dalla mammella
Ca cutaneo
