Le cellule del sangue
S. Beninati
Il sangue
• Il sangue può essere definito un connettivo specializzato
composto da una parte corpuscolata: formata dai globuli
rossi o eritrociti, globuli bianchi o leucociti e dalle
piastrine; e da una parte fluida: il plasma
• Le piastrine non sono cellule ma frammenti cellulari
originati dal megacariocita
Il sangue
• Il sangue rispetta le caratteristiche principali
di tutti i connettivi, cioè la presenza di tre
elementi essenziali:
• La matrice extracellulare: il plasma
• La porzione cellulare: emazie e leucociti
• Le fibre: presenti solo in seguito alla
coagulazione (fibrina)
piastrine
eritrocita
fibrina
Le cellule del sangue: eritrociti
• Hanno una forma di lente
biconcava con un diametro
di 7,5 ųm, uno spessore di
di circa 2 ųm e di 1 ųm
nella parte centrale
• Tale forma assicura un
miglior scambio gassoso
• L’eritrocita maturo è
anucleato
eritrocita
• Gli eritrociti sono privi
di organuli cellulari
• Il loro citoplasma è ricco
di enzimi solubili
• Fra questi l’anidrasi
carbonica svolge un
ruolo essenziale nella
formazione dello ione
bicarbonato che
tampona il pH del
sangue
eritrocita
• Nei maschi il numero di eritrociti è
di circa 5 milioni per mm3, nelle
femmine di circa 4,5 milioni per
mm3 di sangue.
• La vita media di un eritrocita è di
circa 120 giorni, dopo tale periodo
presentano sulla membrana
plasmatica alcuni oligosaccaridi
che li rendono aggredibili dai
macrofagi della milza, midollo
osseo e fegato che li fagocitano
Eritrocita:emoglobina
• Gli eritrociti sono ricchi di una
proteina tetramerica detta
emoglobina dal p.m. 68.000 Da
• La proteina consiste di quattro
catene uguali a due a due, due
catene α e due catene β
• Ogni catena è legata ad un
gruppo eme contenente ferro
• L’emoglobina rappresenta il
trasportatore dei gas respiratori
Eritrocita:scambi gassosi
O2
O2
diffusione
Shift del cloro
Controllo del pH
Eritrocita:membrana plasmatica
• La membrana plasmatica dell’eritrocita è composta per il
50% di proteine, 40% lipidi e 10% di carboidrati
• La maggior parte delle proteine sono intrinseche
Banda 4.1
Eritrocita: membrana plasmatica
• L’eritrocita si differenzia dalle altre cellule poiché il
citoscheletro forma un guscio che sostiene la membrana
plasmatica ed è unito ad essa in molti punti
• Questa caratteristica permette all’eritrocita di essere
flessibile e di potersi spostare facilmente nei capillari dove
viaggia “impilato” con gli altri eritrociti
Eritrocita:proteine della membrana plasmatica
Eritrocita: proteine della membrana plasmatica
Le terminazioni libere dei tetrameri di
spectrina sono tenute insieme da catene
fibrillari di actina (banda 5) contenenti
tropomiosina. L’adducina e la banda 4,1
favoriscono la interazione actina-spectrina.
L’ancoraggio del citoscheletro alla
membrana è ottenuto con la banda 2,1,
l’anchirina. A sua volta questa è legata alla
banda 3
Eritrocita: i gruppi sanguigni
• Sul versante extracellulare degli eritrociti sono presenti
catene di carboidrati specifiche e ereditarie che funzionano
come antigeni
• Tali carboidrati determinano i gruppi sanguigni
Eritrocita: il fattore Rh
• Il gruppo o fattore Rh prende il nome dal fatto che è stato
isolato per la prima volta dalla scimmia Macacus rhesus
• Questo gruppo comprende pù di una dozzina di antigeni
anche se alcuni sono rari
• I più comuni sono denominati C, D, E
• Circa l’85% della popolazione possiede uno di questi
antigeni e si definisce Rh+
Fattore Rh
• Quando una donna Rh- partorisce un bambino Rh+ il
passaggio del sangue del bambino nel circolo materno
induce la formazione di anticorpi anti Rh.
• Al parto successivo la mamma può formare anticorpi anti
Rh che potrebbero attaccare gli eritrociti fetali e causare
una eritroblastosi fetale che conduce alla morte del neonato
• Il trattamento preventivo della madre con agglutinine anti
Rh risolve il problema poiché riduce drasticamente gli
eventuali anticorpi anti Rh.
Le cellule del sangue: leucociti
• Il numero dei leucociti nel sangue è inferiore a quello degli
eritrociti.
• Nell’adulto il numero oscilla da 6500 a 10.000 cellule per
mm3
• Svolgono la loro funzione al di fuori del torrente
sanguigno, infatti attraversano gli endoteli (diapedesi) ed
entrano nel connettivo
• La funzione principale è quella di difendere l’organismo da
sostanze estranee
Le cellule del sangue: leucociti
• Vengono classificati in
granulociti e
agranulociti
Granulocita: basofilo
Agranulociti: monocita
Leucociti: granulociti
•
•
•
•
Presentano granuli specifici nel citoplasma e sono divisi in:
Neutrofili
Basofili
Eosinofili
x1325
neutrofilo
basofilo
eosinofilo
Leucociti: agranulociti
• Si distinguono altri due tipi:
• Linfociti
• monociti
linfocita
monocita
granulociti neutrofili
• Costituiscono la maggior parte dei leucociti (60-70%) e la
loro funzione e quella di distruggere i batteri nel connettivo
grazie alla loro capacità fagocitaria
• Vengono anche detti leucociti polimorfonucleati a causa
della forma varia del nucleo
• Nelle donne il nucleo può presentare un piccolo
addensamento di cromatina corrispondente al cromosoma
X e detto corpo di Barr
Corpo di Barr
granulociti neutrofili: le granulazioni
•
•
•
•
Sono presenti tre tipi di granulazioni:
Piccoli granuli specifici
Grossi granuli azzurofili
Granuli terziari
granulociti neutrofili: le granulazioni
granulociti neutrofili: le granulazioni
• Granuli specifici contengono enzimi necessari per la loro
funzione antimicrobica. Proteasi, fosfolipasi e alti enzimi
litici
• Granuli azzurrofili sono dei lisosomi contenenti idrolasi
acide, lisozima e un fattore che aumenta la permeabilità
(BPI)
• Granuli terziari contengono gelatinasi che idrolizza la
membrana basale permettendo alle cellule di penetrare nel
connettivo
granulociti neutrofili: le funzioni
• I neutrofili migrano nel connettivo nelle zone invase dai
microorganismi
• Penetrano nella regione infiammata aderendo inizialmente
agli endoteli per mezzo di recettori specifici.
• Tale adesione stimola la produzione di interleuchina-1 e
del fattore di necrosi tumorale che inducono le cellule
endoteliali ad esprimere una molecola di adesione detta
ICAM-1 ,alla quale si legano le integrine dei neutrofili
• I neutrofili si bloccano, smettendo di migrare e
attraversano l’endotelio invadendo il connettivo e
fagocitando i batteri.
• Innescano inoltre il processo infiammatorio rilasciando
molecole denominate leucotrieni.
Granuli specifici
rilascio di lisozima e
fosfolipasi
granulociti eosinofili
• Rappresentano meno del 4% dei leucociti totali
granulociti eosinofili: i granuli
• Contengono granuli specifici e granuli azzurrofili
• Al ME i granuli specifici presentano una parte interna più
densa e da una parte esterna meno densa
• L’interno contiene agenti proteici antiparassitari e una
neurotossina
• I granuli azzurrofili sono lisosomi atti ad idrolizzare i
complessi antigene-anticorpo e i parassiti fagocitati.
granulociti eosinofili: funzioni
• La loro migrazione è favorita dalla presenza di istamina,
del fattore chemiotattico eosinofilo e dei leucotrieni, da
parte dei basofili e neutrofili, grazie a recettori specifici di
membrana
• Gli eosinofili riescono a perforare la parete del parassita
grazie alle proteine della porzione interna dei granuli
specifici, provocandone la morte
granulociti basofili
• Rappresentano meno dell’1% dei leucociti totali
• Possiedono un nucleo ad S mascherato da numerosi granuli
• Sulla membrana plasmatica presentano i recettori per le
Immunoglobuline E (IgE)
granulociti basofili: i granuli
•
•
•
•
Contengono granuli specifici e azzurofili
I granuli specifici si colorano in blu scuro con il Giemsa
Sono disposti alla periferia cellulare
Contengono eparina, istamina, dal punto di vista
funzionale i basofili sono simili ai mastociti
• I granuli azzurrofili sono lisosomi
granulociti basofili: funzioni
• Agiscono come iniziatori dei processi infiammatori
• Alcuni particolari antigeni inducono la produzione da parte
delle plasmacellule di immunoglobuline E (IgE)
• Un frammento (Fc) di queste immunoglobuline si attacca
ai recettori presenti sulla membrana dei basofili e dei
mastociti senza alcun effetto apparente.
• Quando lo stesso antigene penetra nell’organismo trova gli
anticorpi pronti e si lega ad essi inducendo il rilascio del
contenute dei granuli specifici
• Il rilascio di istamina provoca una reazione anafilattica,
che può condurre allo shock anafilattico
Agranulociti:monociti
•
•
•
•
•
•
•
Rappresentano il 3-8% dei leucociti totali
Sono le cellule più voluminose e sono note come macrofagi
Il nucleo è grande eccentrico e “tarlato”
Presenta numerosi granuli azzurrofili
Permangono in circolo per pochi
giorni attraversando gli endoteli e
trasformandosi in macrofagi
Monociti:funzioni
• La loro funzione si svolge essenzialmente come macrofagi
• I macrofagi fagocitano qualunque materiale estraneo
• Producono citochine coinvolte nei processi infiammatori e
immunitari
• Alcuni macrofagi noti come cellule che presentano
l’antigene, fagocitano gli antigeni e ne presentano le
porzioni maggiormente antigeniche, dette epitopi, alle
cellule immunocompetenti (linfociti T)
• In presenza di antigeni corpuscolati i macrofagi si
associano formando le cellule giganti da corpo estraneo
Agranulociti:linfociti
• I linfociti rappresentano la seconda popolazione cellulare della serie
bianca del sangue. Infatti sono il 20-25% dei leucociti totali
• Sono leggermente più grandi dei globuli rossi, con un nucleo
eccentrico che occupa buona parte del volume cellulare
• Presenta alcuni granuli azzurrofili
• Al ME si nota poco citoplasma,
alcuni mitocondri e molti ribosomi
liberi
Agranulociti:linfociti
•
•
•
•
Sono stati identificati tre tipi di linfociti:
Linfociti T (80%)
Linfociti B (15%)
Null cells o Natural Killer (5%)
• Questi tre tipi di linfociti non sono distinguibili dal punto
di vista funzionale, ma solamente mediante tecniche di
immunoistochimica che evidenziano marker di superficie
diversi
Linfociti: funzioni
• In generale i linfociti B sono responsabili del sistema
immunitario in generale, mentre le cellule T sono
responsabili del sistema immunitario mediato da cellule
• Per divenire competenti i linfociti migrano in organi
specifici dove maturano sviluppando proteine di superficie
altamente specifiche
• Le cellule B diventano immunocompetenti nel midollo
osseo
• Le cellule T prodotte nel midollo osseo, maturano nella
corticale del timo
Linfociti:funzioni
• Una volta maturati i linfociti migrano nel sistema linfoide e
formano cloni cellulari capaci di rispondere allo stesso
antigene
• Dopo stimolazione con l’antigene sia i B che i T si
differenziano in due sottogruppi:
• Cellule con memoria
• Cellule effettrici
linfociti
• Cellule con memoria:
• Non partecipano alla risposta immunitaria, ma rimangono
come componenti di quel clone di memoria immunitaria
pronte a rispondere se si ripresentasse lo stesso antigene
• Cellule effettrici:
• Sono linfociti immunocompetenti che possono portare a
termine la loro funzione immunitaria (l’eliminazione
dell’antigene)
Linfociti: cellule effettrici
• I linfociti B sono responsabili della risposta immunitaria
umorale
• Si possono differenziare in plasmacellule, capaci di
produrre anticorpi contro l’antigene
Linfociti: cellule effettrici
• I linfociti T sono responsabili della risposta immunitaria
mediata da cellule
• Alcuni si differenziano in linfociti T citotossici
responsabili del contatto diretto e dell’uccisione di cellule
estranee o trasformate da virus
• Altre cellule T sono coinvolte nell’inizio e sviluppo (ma
anche nella soppressione) delle risposte immunitarie sia
umorale che mediata da cellule per mezzo della produzione
di molecole segnale dette linfochine
Linfociti: null cells
• Sono composte da due distinte popolazioni cellulari:
• Cellule staminali capaci di dare origine a tutti gli elementi
figurati del sangue
• Cellule Natural Killer che sono in grado di uccidere
cellule estranee o trasformate, senza l’intervento del timo o
dei linfociti T
Emopoiesi
• L’emopoiesi rappresenta l’insieme dei processi cellulari
tesi alla formazione degli elementi figurati del sangue
• Si può distinguere una emopoiesi prenatale e una
postnatale
• L’emopoiesi prenatale è a sua volta divisa in quattro fasi:
• Mesoblastica
• Epatica
• Splenica
• mieloide
Emopoiesi prenatale:fase mesoblastica
• La formazione delle cellule ematiche inizia alla seconda
settimana nel mesoderma del sacco vitellino (fase
mesoblastica) dove le cellule mesenchimali si aggregano
in gruppi detti isole sanguigne.
• Le cellule periferiche daranno luogo alle pareti vasali,
mentre le altre diventano eritroblasti che si differenziano
in eritrociti
Emopoiesi prenatale:fase epatica e splenica
• Verso la sesta settimana di vita intrauterina appare la fase
epatica. Gli eritrociti sono ancora nucleati e verso l’ottava
settimana compaiono i leucociti
• Nel secondo trimestre inizia la fase splenica che insieme a
quella epatica va avanti fino al termine della gravidanza.
Emopoiesi prenatale:fase mieloide
• Inizia verso la fine del secondo trimestre e man mano che
si sviluppa il sistema scheletrico, il midollo osseo assume
un ruolo sempre più importante nella produzione di cellule
ematiche
• Il fegato (fase epatica) e la milza (fase splenica) non
partecipano alla emopoiesi postnatale
La potenza differenziativa
Le cellule staminali vengono
classificate in base alla loro potenza,
la potenzialità di differenziarsi nei
vari tipi o linee cellulari.
Totipotenza
capacità di una singola cellula di dividersi e
produrre tutte le cellule differenziate in un
organismo, compresi i tessuti extraembrionali. Le
cellule staminali totipotenti sono gli zigoti*
*zigote:cellula che deriva dall’unione dello spermatozoo
alla cellula uovo.
Pluripotenza
capacità di una singola cellula di dividersi e di differenziarsi in uno
qualsiasi dei tre strati germinali: endoderma (rivestimento interno dello
stomaco, del tratto gastrointestinale, i polmoni), mesoderma (muscoli,
ossa, sangue, urogenitale), o ectoderma (tessuti epidermici e del sistema
nervoso).
Tali cellule non possono per tanto dare origine ad un organismo
adulto, perché non hanno il potenziale per contribuire ai tessuti
extraembrionali, per esempio nel caso dei mammiferi placentati non
possono dare origine alla placenta (tessuto extraembrionale).
Multipotenza
È il potenziale di differenziarsi in un numero limitato di lignaggi
cellulari; sono anche dette «cellule progenitrici».
Un esempio di una cellula staminale multipotente è una cellula
ematopoietica (una cellula staminale del sangue) la quale può svilupparsi
in diversi tipi di cellule del sangue, ma non può svilupparsi in cellule
cerebrali o altri tipi di cellule al di fuori dei tipi di cellule appartenenti al
tessuto del sangue.
Sono cellule considerate essere permanentemente impegnate ad una
funzione tissutale specifica
Oligopotenza
È la capacità di differenziarsi solo in alcuni tipi di cellule.
Quali ad esempio di dare origine alla linea linfoide o mieloide.
Altri esempi di cellule progenitrici oligopotenti sono le cellule
staminali vascolari che hanno la capacità di diventare o cellule
muscolari lisce oppure endoteliali.
Unipotenza
È la capacità di differenziarsi in un singolo tipo di cellula; sono
anche dette «cellule precursori». Ad esempio gli epatociti, che
costituiscono la maggior parte del fegato, sono unipotenti. La
capacità del fegato di rigenerarsi da un minimo del 25% della sua
massa originaria è attribuita a questa proprietà.
Un altro esempio è quello delle cellule staminali unipotenti presenti
a livello dello strato germinativo dell’epidermide.
Emopoiesi postnatale: cellule staminali
emopoietiche pluripotenti
• L’emopiesi postnatale avviene quasi esclusivamente nel
midollo osseo
• Tutte le cellule del sangue derivano da cellule staminali
emopoietiche pluripotenti (PHSC) che sono circa lo
0,1% di tutte le cellule nucleate del midollo osseo
• Le PHSC oltre a mantenere la loro popolazione possono
produrre due tipi di cellule staminali emopoietiche
multipotenti (CFU-S e CFU-Ly)
Emopoiesi postnatale: cellule staminali
emopoietiche multipotenti
• Il tipo CFU-S è precursore della linea mieloide: eritrociti,
granulociti, monociti e piastrine
• Il tipo CFU-Ly è precursore delle cellule della linea
linfoide (cellule B e T)
• Le cellule progenitrici che derivano dalle CFU sono
unipotenti, cioè formano una sola linea cellulare
• Le cellule precursori che derivano dalle progenitrici
perdono la capacità di autoriprodursi
PLURIPOTENTI
MULTIPOTENTI
UNIPOTENTI
Eritropoiesi
• L’eritropoiesi è la formazione dei globuli rossi
• Il numero di cellule formato giornalmente è molto elevato
• Tale produzione è resa possibile dalla presenza di due
cellule progenitrici unipotenti derivanti dal tipo CFU-S
• Queste sono le BFU-E e le CFU-E dette unità eritrocitarie
• Il differenziamento delle CFU-S in BFU-E è indotto dalla
eritropoietina prodotta dai reni in carenza di globuli rossi
PLURIPOTENTI
MULTIPOTENTI
UNIPOTENTI
GLOBULI BIANCHI
PIASTRINE
Reticolocita (5)
Eritrocita (6)
Eritroblasto basofilo (2)
Proeritroblasto (1)
Eritroblasto ortocromatico (4)
Eritroblasto policromatofilo (3)
Ematopoiesi
Con questo termine si indica lo studio dell'origine delle cellule del
sangue.
Il ricambio di queste cellule si attua grazie alla loro formazione
continua nel midollo osseo
Il midollo osseo si trova all'interno delle ossa (in particolare in
quelle lunghe, ma è presente anche nell'osso spugnoso, nelle
vertebre e nello sterno
Il midollo a partire dal 5° mese di vita è responsabile della
produzione delle cellule del sangue.
Il midollo del neonato viene chiamato midollo rosso, poichè
è pieno di eritrociti. Dopo i 20 anni le diafisi delle ossa
contengono solo midollo giallo, costituito da grasso che
occupa queste sedi.
Nell'adulto infatti il midollo rosso, è presente esclusivamente
nello sterno, nelle vertebre, nelle coste, nelle clavicole e altre
ossa.
Midollo osseo rosso
L’apporto vascolare del midollo osseo deriva dalle arterie che
perforano la diafisi attraverso i forami nutritivi (canali che
collegano la superficie esterna dell’osso con la cavità midollare).
Queste arterie nella cavità midollare danno origine a piccoli vasi
che si ramificano distribuendosi perifericamente dirigendosi sia
verso l’osso compatto corticale che verso la cavità midollare.
I vasi che raggiungono l’osso compatto si uniscono con i vasi dei
canali di Havers e quindi con i canali di Volkmann.
I rami che si dirigono verso la cavità midollare formano una rete
di sinusoidi ( a endotelio continuo non fenestrato) che
confluisce in una vena centrale longitudinale che si versa nelle
vene che escono dall’osso tramite i forami nutritivi.
Le vene sono più piccole delle arterie, poiché in tal modo si
mantiene una pressione elevata che tiene i sinusoidi rigonfi e gli
impedisce di collassare.
Vene, arterie e sinusoidi formano il comparto vascolare entro il
quale si trovano isole emopoietiche collegate tra di loro a formare il
comparto emopoietico
Midollo rosso
Il midollo rosso quindi si può definire come formato da due
parti:
lo stroma (la porzione che forma una rete di supporto per le
cellule emopoietiche e che contiene i sinusoidi)
cordoni emopoietici (isole di cellule deputate all’emopoiesi)
Lo stroma
cellule avventiziali o reticolari che sintetizzano fibre di reticolina
che assieme ai processi citoplasmatici ramificati di queste cellule
formano la rete di supporto. Queste cellule si riempiono di lipidi
trasformandosi in adipociti presenti nel midollo osseo. Gli
adipociti arrivano a sostituire tutto il tessuto, trasformando il
midollo da rosso a giallo.Il midollo giallo in particolari condizioni
di carenza può trasformarsi in midollo rosso.
Macrofagi che fagocitano detriti cellulari e i nuclei estrusi dagli
eritrociti maturi all’interno delle isole eritroblastiche.
cordoni emopoietici
sono costituite da cellule ematiche in varia fase di maturazione.
Nei mammiferi l’emopoiesi è sempre extravascolare, cioè le cellule
emopoietiche sono sempre separate dal lume dei sinusoidi. I
megacariociti, precursori delle piastrine, sono più vicini ai
sinusoidi, a differenze delle isole eritroblastiche (da dove si
formeranno le emazie) e granulocitiche (da dove si formeranno i
granulociti).
Quando le cellule ematiche sono mature, entrano in circolo
passando attraverso i sinusoidi della cavità midollare.
eritrociti, granulociti, monociti, e
piastrine
Gli eritrociti, i granulociti, i monociti, e le piastrine sono
immesse in circolo come elementi maturi, mentre i linfociti
seguono un’altra strada.
E’ noto infatti che queste cellule maturano in sedi diverse
eritrociti
La distruzione dei vecchi eritrociti
viene attuata dai macrofagi della
milza, del fegato e del midollo osseo
Demolizione emoglobina
Dalla demolizione dell’emoglobina derivano:
la globina che viene rapidamente degradata
un anello porfirinico trasformato in bilirubina (un pigmento
biliare)
il ferro che viene trasportato nel midollo osseo da una
proteina detta transferrina
