TRAPIANTO CARDIACO INNESTO Impianto di tessuti da un individuo ad un altro (oppure in uno stesso organismo) in assenza di anastomosi vascolari TRAPIANTO Impianto di tessuti o di organi da un individuo ad un altro (oppure in uno stesso individuo) con anastomosi vascolari TRAPIANTO ISOLOGO Tra due individui geneticamente identici (gemelli monocoriali): non c’è rigetto OMOLOGO Tra due individui della stessa specie non geneticamente identici (uomo/uomo): c’è rigetto ETEROLOGO Tra due individui di specie diverse (uomo/scimpanzè: xeno): c’è rigetto TRAPIANTO CARDIACO Tappe storiche 3.12.67 Barnard (ortotopico – uomo/uomo) 1968 Cabrol (1° trapianto in Europa) TRAPIANTO CARDIACO Tappe storiche 1905 Carrel e Ghutrie (eterotopico – cane) 1958 Goldberg (ortotopico – cane) 1960 Lower e Shumway (ortotopico – cane) 1964 Hardy (xenotrapianto – scimpanzè-uomo) TRAPIANTO CARDIACO Storia La prima domanda è stata: Quale dovrebbe essere il tipo di paziente da scegliere per un trapianto cardiaco?” “ …il paziente deve soffrire di dilatazione estesa del muscolo cardiaco… …di insufficienza cardiaca totale grave, non più rispondente al trattamento medico… …la condizione non può essere rimediata con una forma più convenzionale di intervento chirurgico. In altre parole, abbiamo scelto i pazienti per i quali non potevamo più fare niente. C.Barnard TRAPIANTO CARDIACO Storia La seconda domanda è stata: “Possiamo usare un donatore umano per la donazione del cuore…?” …la legge in Sudafrica specificava che per le donazioni di organi un paziente doveva essere dichiarato morto da due medici, abilitati da più di cinque anni… …lasciava al medico decidere in quale momento diagnosticare il decesso (morte cerebrale)… C.Barnard TRAPIANTO CARDIACO INDICAZIONE Cardiomiopatia dilatativa Cardiomiopatia ischemica con disfunzione vs severa Valvulopatie che non risentono della correzione chirurgica INDICAZIONI RARE * malformazioni congenite *cardiomiopatia ipertrofica TRAPIANTO CARDIACO Tappe storiche 1970 Solo 4 Centri proseguono la ricerca sul trapianto (Stanford University, Medical College Virginia, Groote Schuur Hospital, Pitié-Salpétrière) TRAPIANTO CARDIACO Storia Shumway continua la ricerca. Nel 1978 su 150 trapianti cardiaci la sopravvivenza passa dal 30 al 58% a 3 anni: in caso di rigetto acuto ne è possibile il controllo nel 95% dei pazienti. Roy Calne riporta una serie di dati sperimentali sulla CyA utilizzata sui maiali. Shumway utilizza la CyA dal 1980 e su 40 trapianti cardiaci la sopravvivenza sale al 70%. TRAPIANTO CARDIACO Tappe storiche 1980 Ripresa del trapianto in tutto il mondo 14.11.85 1° trapianto in Italia INDICAZIONI RARE AL TRAPIANTO 1) CMP ipertrofiche 2) CMP restrittive 3) CMPD secondarie SI sarcoidosi amiloidosi SI (?) NO post-radium idiopatiche SI SI tossiche (doxorubicina) SI post-miocardite ? (linfocitaria a cellule giganti) 4) CMP con antecedenti neoplastici NO (?) TRAPIANTO CARDIACO Bilancio pre-operatorio ricevente (Lista di attesa) Screening di base Dosaggio anticorpi anti-EBV HBAbS, HBAbC, HBAbE, HBAgS, HBAgE Dosaggio anticorpi anti-FUNGHI (aspergillo, candida, criptococco) Dosaggio anticorpi anti-CMV HIV Toxo-test (IgG, IgM) Tampone faringeo, rettale, vaginale Emocolture TRAPIANTO CARDIACO Bilancio pre-operatorio ricevente (Lista di attesa) Coprocolture Escreato Urinocolture Rx torace, bacino, rachide, seni paranasali, arcata dentaria P.F.R. Eco cardiaco, addominale, vasi del collo Cateterismo dx Visita ORL, dermo, odontoiatrica, psichiatrica Ventricolografia radioisotopica al Tc99 Scinti polmonare TRAPIANTO CARDIACO Storia naturale I – III mortalità 12-20% un anno Sec. Classe NYHA IV mortalità 36-52% un anno (Stevenson, 1989) > 0.20% no decessi a 6 mesi Sec. FE globale < 0.10% mortalità 83% a 6 mesi (Keogh, 1988) TRAPIANTO CARDIACO Indicazioni cliniche NYHA III – IV FE < 20% PVC media > 10 mmHg PAS media > 20 mmHg VO2 max < 14 ml/kg/min TRAPIANTO CARDIACO Bilancio pre-operatorio del ricevente Visita medica (controindicazioni temporanee) Rx torace Screening di base TRAPIANTO CARDIACO Controindicazioni nel ricevente ASSOLUTE 1) Gradiente transpolmonare > 15 mm fisso (possibile TRX cuore-polmone) 2) Diabete insulino-dipendente con microangiopatia 3) Patologie maligne a prognosi infausta entro 12 mesi RELATIVE (temporanee) 1) Età > 65 anni 2) Insufficienza multiorgano (possibile TRX combinato) 3) Infarto polmonare recente 4) Infezione sistemica 5) Malattie vascolari sistemiche o cerebrali TRAPIANTO CARDIACO Tecnica chirurgica SHUMWAY VANTAGGI SVANTAGGI Rapidità e facilità d’esecuzione 1) Aritmie e BAV 2) IT 3) + PVC e – CO (?) precoci Sempre utilizzabile Fibrosi cuffia atriale posteriore Trombosi atriale tardivi Trapianto di cuore Tecnica chirurgica bicavale Impianto dell’atrio sinistro Trapianto di cuore Tecnica chirurgica Anastomosi VCI-Atrio destro Impianto completato TRAPIANTO CARDIACO Tempi chirurgici per la cardiectomia Espianto nel ricevente secondo Shumway Misurazione dei diametri atriali (congruenza del graft) Se OK espianto totale Preparazione del graft Anastomosi: v. polmonari sx (o atrio sx) v. polmonari dx v. cava inferiore a. polmonare aorta v. cava superiore (anche ad aorta declampata) TRAPIANTO CARDIACO Tecnica chirurgica CARDIECTOMIA (totale e sub-totale) VANTAGGI SVANTAGGI Rispetto geometria e volumi atriali + clampaggio + rischio sanguin. precoci - turbe del ritmo - PVC + CO Stenosi tardiva vene polmon. Stenosi tardiva cava superiore tardivi TRAPIANTO CARDIACO Paure vecchie e nuove • Se decido di offrire i miei organi c’è la sicurezza di essere MORTO all’atto del prelievo? • E’ possibile la catalessi (morte apparente) o ritornare in vita se si è in COMA IRREVERSIBILE? •E’ possibile diagnosticare la MORTE CEREBRALE per vendere gli organi (mercato degli organi)? TRAPIANTO CARDIACO Morte cerebrale: evoluzione di un concetto (1) Sin dall’antichità si è sempre ritenuto che l’anima e la base della vita fossero riposte nel cuore: da qui l’assioma arresto cardiaco = morte Nel 1956 Kirklin propone la cardioplegia: il cuore si arresta con infusione di potassio e viene fatto ripartire con uno shock elettrico. Il chirurgo in tal modo apre le porte ad una nuova nozione: “Un soggetto può vivere anche se il cuore è arrestato” e inversamente “Un soggetto può essere morto anche se il cuore continua a battere” TRAPIANTO CARDIACO Morte cerebrale: evoluzione di un concetto (2) Nel 1959 Mollaret e Goulon (neurorianimatori) coniarono il termine “coma depassé” ad indicare uno stato di coma “al di là” di ogni possibilità di recupero (morte dell’encefalo prima degli altri organi parenchimatosi) Nel 1968 in USA il comitato di Harvard definisce il concetto di “morte cerebrale” (brain death) che apre la strada al concetto di “donatore cadavere a cuore battente” La morte cerebrale è la conseguenza di una lesione irreversibile a livello del tronco dell’encefalo per cui il cervello non è più in grado di mantenere né l’omeostasi interna, né il controllo di organi vitali come il cuore e i polmoni: il paziente “può sopravvivere artificialmente” solo per poche ore (24 - 48 ore) TRAPIANTO Morte cerebrale E’ la cessazione definitiva ed irreversibile delle funzioni dell’encefalo: essa si può verificare SENZA L’ARRESTO dell’attività cardiaca e respiratoria, che possono essere mantenute per alcuni giorni grazie all’utilizzo di macchine rianimatorie. MORTE CEREBRALE Legge 593 del 28.12.1993 Stato di incoscienza Assenza di riflessi e di reazioni a stimoli dolorifici Assenza di respiro spontaneo Assenza di attività elettrica cerebrale (silenzio elettrico) Il contemporaneo riscontro clinico e strumentale dell’insieme di queste condizioni permette di identificare con sicurezza la morte cerebrale e di distinguerla dal coma. ACCERTAMENTO DELLA MORTE CEREBRALE Lo stato di morte cerebrale viene identificato da un medico rianimatore ed accertato da un collegio di tre medici (medico legale, anestesista-rianimatore, neurologo). Il collegio verifica e certifica il perdurare delle condizioni che hanno determinato la morte per un periodo di osservazione non inferiore a 6 ore per gli adulti e di durata più lunga per i bambini (12-24 ore). Un magistrato verifica l’operato della commissione ed autorizza l’effettuazione del prelievo. TRAPIANTO CARDIACO Morte cerebrale: alterazioni fisiopatologiche 1° fase: attivazione dell’asse surreno-ipofisario aumento imponente delle catecolamine (autonomic storm o Cushing’s reflex) ipertensione (e iperpiressia) tachicardia e aritmie lesioni dei miociti cardiaci (da aumento del Ca+ intracellulare) deiodazione T4 (attivo) – T3 (inattivo) TRAPIANTO CARDIACO Morte cerebrale: alterazioni fisiopatologiche 2° fase: esaurimento dell’asse surreno-ipofisario vasodilatazione arteriolare ipovolemia reattiva ipotensione e bassa gittata ipotermia ipoinsulinismo diabete insipido (da distruzione della neuroipofisi e dei centri ipotalamici) Ne consegue un’alterazione del metabolismo mitocondriale con deplezione di ATP e conseguente acidosi lattica TRAPIANTO CARDIACO Rianimazione nel donatore Equilibrare le perdite elettrolitiche Conservare la volemia (Ht 30%) Toilette bronchiale e digestiva Profilassi antibiotica Cortisone Protezione multiorgano Dopa (max 10 gamma/kg/min) Furosemide Ca+ antagonisti Supplire le carenze ormonali (T3 + insulina + cortisone) TRAPIANTO CARDIACO Bilancio del donatore Screening Eco cardiaco Virus epatite Titolo anti-toxo (sangue) HTLV3 Titolo anti-CMV (sangue) ECG Emocolture (sangue) Rx torace Un campione di sangue per la tipizzazione Gasanalisi TRAPIANTO CARDIACO Informazioni su potenziale donatore Causa morte Pregressi interventi toracici Sesso, peso, altezza, età Farmaci impiegati (cuore, rene, ecc) Gruppo sanguigno Ora della diagnosi di morte cerebrale Circostanza del coma Tipo lesioni Bilancio idroelettrolitico PA, PVC, FC Presenza/assenza di diabete insipido Prelievo mono o multiorgano TRAPIANTO CARDIACO Criteri idoneità donor ECG NO ischemia, né turbe conduzione ECO FE > 50% valvole ok 1-2 segmenti ipocinetici SEPSI assente ISCHEMIA GRAFT circa 4 ore TRAPIANTO CARDIACO Controindicazioni alla donazione Sepsi GENERALI Virosi (AIDS; HBsAg+; HCV+) Tossicodipendenza Tumori maligni (SNC?, basaliomi?) Arresto cardiaco (puntura intracardiaca – defibrillatore) SPECIFICHE Ipernatriemia > 150 (?) Età (> 55 anni) TRAPIANTO CARDIACO Controindicazioni alla donazione cardiaca Età > 55 anni Tumore maligno Ischemia presunta del graft > 6 h Ipertensione arteriosa sistemica (?) TRAPIANTO CARDIACO Condizioni che determinano rifiuto del D a) Dopa > 10-12 y (PVC +10 e PAS +12) b) Sepsi c) Eco (2 o più segmenti) ASSOLUTE d) Ischemia > 4 ore (max 5) e) Anomalie valvolari f) Ecg ischemico g) Arresto o FV del D RELATIVE A) Mis-match ponderale nei R in HPA B) Età > 50 anni TRAPIANTO Prelievo multiorgano La sequenza del prelievo è in genere costante: 1° 2° 3° 4° 5° 6° cuore polmoni fegato pancreas – reni segmenti vascolari cornee e altri tessuti (ossa e cute) TRAPIANTO CARDIACO Matching donatore-ricevente (compatibilità) 1) Gruppo sanguigno (ABO) 2) Cross-match negativo (PRA: tipizzazione HLA confrontando il siero del trapiantato con un pannello di antigeni HLA: serve per vedere se esistono anticorpi linfocitotossici preformati) 3) Peso corporeo (+ 30%) TRAPIANTO CARDIACO Compatibilità immunologica Compatibilità tra i sistemi HLA (Human Leucocyte Antigen) del donatore e del ricevente. Gli antigeni HLA sono delle glicoproteine di membrana che determinano l’identità tissutale. Il sistema HLA è così complesso che solo i gemelli omozigoti ne hanno uno uguale: pertanto si ricerca la compatibilità massimale fra donatore e ricevente. In pratica, dopo la tipizzazione HLA nel futuro ricevente, si saggia il suo siero con un gruppo di antigeni HLA per escludere la presenza di anticorpi linfocitotossici preformati. Se il futuro ricevente non ha anticorpi anti-HLA, può essere trapiantato senza cross-match a priori. TRAPIANTO CARDIACO Qualità di vita Il HTX determina un notevole miglioramento dello stato di salute e della percezione del benessere nei pazienti in termini di: • • • • Attività fisica J Heart Lung Transplant 1995; 14:468-78 Classe funzionale Am J Cardiol 1997; 79:451-6 Capacità cognitive Transplant Proc 1990; 22: 1437-9 Sfera emozionale J Heart Lung Transplant 1995; 14:373-81 • Attività sessuale Progr Transplant 2000; 10:109-12 TRAPIANTO CARDIACO Condizioni psicofisiche • Il 90% dei pazienti è asintomatico o quasi • Il 7% dei trapiantati giudica il proprio stato di salute mediocre • Al di là del sesto mese il trapiantato può praticare gli sport più ludici (football, tennis, ping-pong) e partecipare a gare di durata come la maratona e il triathlon • Il National Transplant Study ha evidenziato che il livello di recupero dell’ attività fisica è generalmente soddisfacente nell’ 85% dei pazienti trapiantati TRAPIANTO CARDIACO Attività lavorativa • La ripresa dell’attività lavorativa è documentata nel 32%86% dei pazienti trapiantati. Tale variabilità è influenzata da diversi fattori quali le caratteristiche demografiche dell’area in cui opera il centro trapianti, i metodi usati per condurre l’indagine ed il paese in cui essa è stata effettuata. • Negli USA il 45% dei trapiantati torna a lavorare, soprattutto tra le donne, i piu’ giovani e coloro che hanno un piu’ elevato livello di istruzione. TRAPIANTO CARDIACO Gravidanza e paternità (I) • 1984 Betsy Sneith è stata la prima donna trapiantata a portare a termine una gravidanza con parto vaginale • 1993 Scott ha riportato una serie di 30 gravidanze: le complicanze materne sono state l’ipertensione arteriosa (48%), preeclampsia (24%), rigetto (20%) le complicanze fetali sono state : prematurità (33%) e small-for-date (18%) • L’ incidenza di rigetto acuto non cambia nelle donne trapiantate in gravidanza TRAPIANTO CARDIACO Cause mortalità a distanza Rigetto cronico + coronaropatia 60% Infezione 24% Tumori Altre cause 5% 11% TRAPIANTO CARDIACO Equipes coinvolte • Cardiochirurghi • Anestesisti • Cardiologi • Servizio Trasfusionale • Coagulologi • Immunologi • Istologi Patologi • Direzione Sanitaria TRAPIANTO CARDIACO Utopia? …se potremo usare animali e i loro organi saranno completamente compatibili con l’uomo, il trapianto cardiaco diventerà virtualmente l’unico intervento cardiaco ad essere effettuato… C. Barnard ASSISTENZA VENTRICOLARE MECCANICA (VAD) Assistenza Circolatoria Tecniche di sostegno della circolazione Massaggio cardiaco By-pass cardio-polmonare Contropulsazione aortica By-pass del ventricolo sinistro Sistemi di Assistenza Meccanica Contropulsazione aortica Sistemi di assistenza mono- o bi- ventricolare intra- o para- corporea Cuore artificiale totale ASSISTENZA MECCANICA DI CIRCOLO Percorsi terapeutici INFARTO MIOCARDICO ACUTO BASSA PORTATA OPERATORIA CONTROPULSAZIONE AORTICA VAD TRAPIANTO CARDIACO SCOMPENSO CRONICO Contropulsazione Aortica con palloncino 1962 Moulopulos Oggi : Tecnica di circolazione assistita meccanica di uso comune nei centri cardiologici e cardiochirurgici per assistere pazienti in shock cardiogeno di media-moderata entità Consolle : Raccoglie tutti i comandi ed un monitor che permette il controllo visivo dei parametri emodinamici del paziente e di funzionamento dell’apparecchio Pallone intra-aortico : Catetere cavo, con raccordo per la consolle ad un’estremità, ed un pallone di materiale elastico resistente , lungo circa 30 cm ,all’altra estremità, pallone che si gonfia (elio) ritmicamente, in rapporto ai tempi diastolici e sistolici del ciclo cardiaco. Contropulsatore Aortico Inserimento del catetere a palloncino Via percutanea femorale Arteriotomia Posizionamento del catetere a palloncino Aorta discendente subito dopo l’emergenza della arteria succlavia Arterial Pressure Balloon Pump Console © Datascope Corp. © Datascope Corp. Contropulsazione aortica e ciclo cardiaco Diastole-Insufflazione Spostamento di volume di sangue pari a quello del volume del palloncino ( 30-40 cm3 ) Aumento della pressione diastolica aortica Aumento della pressione di perfusione coronarica Aumento della disponibilità di O2 per il miocardio Contropulsazione aortica e ciclo cardiaco Sistole-Sgonfiamento ( poco prima dell’apertura della valvola aortica ) Riduzione brusca della pressione sistolica aortica Eiezione ventricolare sinistra con impedenza arteriosa molto ridotta Riduzione dei volumi ventricolari sistolici e diastolici Riduzione del lavoro cardiaco Ridotto consumo di O2 miocardico Effetti emodinamici della contropulsazione aortica • Aumento del flusso diastolico coronarico e sistemico • Riduzione delle resistenze periferiche • Riduzione dello stress di parete Ottimizzazione del rapporto delivery / consumo di O2 miocardico Miglioramento del metabolismo miocardico Miglioramento della capacità contrattile cardiaca Incremento della gittata cardiaca ( 500 - 800 ml/min/m2) Indicazioni 1. Shock cardiogeno 2. Angina instabile refrattaria 3. Aritmie ventricolari refrattarie alla terapia orale 4. DIV post-infartuale 5. Insufficienza mitralica acuta 6. Bassa gittata pre/intra-operatoria Indicazioni alla Contropulsazione Aortica Shock cardiogeno da grave danno cardiaco, in cui è possibile ancora un recupero Supporto alla terapia medica in sindromi intermedie (pericolo d’infarto imminente; insuccesso di angioplastica coronarica) Intra-operatorio per migliorare la performance cardiaca e sospendere il bypass cardiopolmonare extracorporeo Assistenza di pazienti candidati al trapianto Controindicazioni 1. Insufficienza aortica severa 2. Aneurisma o dissezione dell’aorta 3. Aterosclerosi diffusa dell’asse aortoiliaco Complicanze Ischemia periferica Sanguinamento in sede d’inserzione Trombocitopenia Leak del pallone Infezione loco-regionale o sepsi Dissezione aortica Complicanze della contropulsazione aortica con palloncino Complicanze maggiori (4%) •Ischemia dell’estremità distale del punto d’inserimento femorale •Infezione profonda della porta d’ingresso •Dissezione o perforazione dei vasi •Embolie Complicanze minori (7%) •Sanguinamento •Trombosi •Infezioni superficiali Sistemi di Assistenza Ventricolari Vere e proprie pompe autonome che possono catturare l’intera gittata cardiaca nonostante la presenza del cuore battente Assistenza Ventricolare Meccanica A.V.S. : Assistenza Ventricolare Sinistra pompa con drenaggio da una cavità atriale o ventricolare sinistra (apice) e una immissione arteriosa (Ao ascendente) per mezzo di una A.V.D. : Assistenza Ventricolare Destra con drenaggio dall’atrio destro ed immisssione in arteria polmonare A.V.S.+A.V.D. : Assistenza Biventricolare Accoppiamento dell’assistenza dx e sx Assistenza Ventricolare Meccanica Pompe prive di valvole •peristaltiche (Sarns, Stoeckert) •centrifughe (Biomedicus, Medtronic, Sarns) Pompe con valvole •pneumatiche interne (Jarvik) •elettromeccaniche (Novacor - Stanford) Novacor Dispositivo di A.V.S. a flusso pulsatile e funzionamento elettromeccanico • Unità interna (pump-drive unit) Parzialmente impiantabile • Cavi di connessione • Tubo percutaneo di sfogo =vent tube • Unità esterna (consolle di controllo) NOVACOR Utilizza la tecnologia delle elettrocalamite. La sacca ematica ventricolare è interposta tra due placche azionate da due magneti opposti e solidali con le due placche. Quando i due magneti caricati elettricamente si attraggono la sacca viene compressa, quando essi si respingono la sacca ematica si decomprime. NOVACOR L’effetto è un flusso pulsatile unidirezionale, regolato da due bioprotesi valvolari. La pompa viene sistemata in sede addominale superiore sinistra. NOVACOR Il VAD Il VAD è un ausilio salvavita generalmente usato temporaneamente. Il VAD può essere usato per sostituire il ventricolo sinistro (LVAD), il ventricolo destro (RVAD), o entrambi i ventricoli (BIVAD). Si usano quando il muscolo cardiaco è danneggiato e non più in grado di sostenere la circolazione. Il VAD è spesso usato come “ponte” nei pazienti in attesa di trapianto di cuore o in maniera permanente nei pazienti che rifiutano o non hanno indicazioni al trapiantato. Cos’è un VAD e cosa fa È un dispositivo di assistenza ventricolare (VAD) caratterizzato da una pompa meccanica utilizzata per il supporto temporaneo della circolazione in grado di ridurre il carico di lavoro del cuore mantenendo un adeguato flusso e pressione sanguigna. Criteri per l’impianto Sebbene molti siano i potenziali pazienti, solo una minoranza sono candidati per impianto di VAD. Per essere considerati, i pazienti devono soddisfare criteri specifici che riguardano principalmente la funzionalità dei parenchimi e non abbiano malattie croniche che ne limitino la aspettativa di vita VAD •Biocompatibilità dei materiali •Fonte energetica •Resistenza alle infezioni •impiantabilità totale Bridge to Htx LVAD: “Jarvik 2000 Heart” Indicazioni all’impianto Ponte al trapianto (BTT) Terapia di Destinazione (DT) a permanenza invece del trapianto attualmente indicato solo nei pazienti non trapiantabili. Ponte ad una decisione (BTD) non è chiaro se il paziente sarà un candidato o meno al trapianto (emergenza) Non è una vera indicazione più comune permette una riabilitazione da una situazione di scompenso in attesa di trapianto. Ponte al “recupero” (BTR) mette a riposo il cuore dal lavoro e permette un”rimodellamento inverso” può essere a breve o lungo termine candidati non ideali • • • • • • • • Sono quelli con: insufficienza renale irreversibile grave malattia del sistema vascolare cerebrale Pat. tumorali con metastasi malattie epatiche gravi disturbi della coagulazione del sangue malattia polmonare grave infezioni che non rispondono agli antibiotici la macchina (VAD) Batterie batterie batterie La chirurgia Mobilità Il VAD consente ai pazienti assoluta mobilità, e di tornare al proprio domicilio dopo un adeguato programma di formazione fornito al paziente e alla famiglia per garantire la sicurezza e il corretto uso di ciascuno dei componenti. Prima della dimissione il paziente deve dimostrare assoluta indipendenza nella gestione del dispositivo. Dopo l’impianto Il paziente viene monitorato in terapia intensiva, con follow-up completo degli esami ematochimici, delle urine, e dello stato neurologico. Viene trattato con anticoagulanti allo scopo di prevenire la formazione di trombi.