Role of Extracellular Matrix in Adaptation of Tendon and Skeletal Muscle to
Mechanical Loading
MICHAEL KJÆR
Physiol Rev 84: 649–698, 2004; 10.1152
La matrice extracellulare (ECM) che si trova nei tessuti dei tendini, intorno e dentro ai muscoli,
assicura il legame funzionale fra le cellule muscolari e l’osso. Segnali derivanti dal carico
meccanico danno inizio ad una cascata di eventi che vanno dall’espressione genica alla
trascrizione, traslazione e processi post traslazionali che infine regolano la sintesi proteica
dell’ECM. L’ECM consiste di una varietà di sostanze, fra cui fibrille collagene e proteoglicani (PG)
sono ubiquitari, ma ci sono anche PG non collageni. La forza di trasmissione del complesso
muscolo-tendine dipende dall’integrità strutturale delle singole fibre muscolari e dell’ECM, dalla
disposizione delle fibre nel tendine e quindi dalla sua capacità di assorbire e caricare energia. È
inoltre noto che la resistenza alla tensione della matrice si basa su legami crociati intra- e
intermolecolari, sull’orientamento, la densità e la lunghezza delle fibrille e delle fibre del
collagene.
Per meccanotrasduzione si intende un importante meccanismo in base al quale lo stress
meccanico agisce sulle cellule scatenando segnali intracellulari, promuovendone la crescita e la
sopravvivenza, regolandone la morfologia e l’architettura e influenzandone le risposte
metaboliche.
È evidente che nei tendini e nei muscoli qualunque stimolo meccanico può dare inizio ad un
adattamento che renderà il tessuto più resistente ai danni ottimizzando la trasmissione di forza.
L’ECM è un conglomerato di sostanze le cui proprietà biochimiche e biofisiche costituiscono una
rete flessibile che integra le informazioni sul carico convertendole in proprietà meccaniche.
Funziona da supporto per l’adesione delle cellule mediata da integrine, destroglicano e
proteoglicani sulla superficie cellulare e ai recettori della tirosinchinasi. L’interazione fra l’ECM e
le molecole di adesione attiva segnali intracellulari e modifica il citoscheletro. L’ECM libera
anche fattori di crescita. Un ruolo dominante nei rapporti funzionali fra l’ECM e le cellule è
giocato dalle integrine, che costituiscono un vero e proprio organello sensibile allo stiramento.
Le vie intracellulari della meccanotrasduzione comprendono una chinasi di adesione focale
(FAK), la paxillina, una chinasi legata all’integrina (ILK-1) e la proteinchinasi attivata dalla mitosi
(MAPK). Quest’ultima è attivata sia dalla contrazione muscolare sia da forze applicate
dall’esterno.
I tendini sono un’organizzazione sistematica e fortemente compatta di tessuto connettivo
dominata da collagene che è organizzato in fibrille, fibre, fasci di fibre e fascicoli, insieme ad
altre componenti dell’ECM. Le cellule dei tendini sono fibroblasti, disposti in catene longitudinali
con numerose appendici a fascia che si propagano nell’ECM e sono collegate attraverso gap
junctions. Queste cellule in coltura rispondono agli stimoli meccanici producendo diversi
componenti dell’ECM
Sezione del tendine. Si vede un fascio di fibroblasti circondato da connettivo lasso.
Immagine laser confocale: fibroblasti adiacenti in un fascicolo; le cellule hanno
prolungamenti a fascia che le uniscono. Sezione trasversale e longitudinale con
evidenziazione della proteina delle gap junctions connessina 43 (verde) e dei nuclei
(rosso). Esiste una rete di comunicazione fra le cellule tendinee.
Rispetto ai muscoli, i tendini sono poco vascolarizzati: l’area occupata dai vasi non supera l’1-2%,
ma il flusso di sangue durante l’esercizio può aumentare fino a 7 volte, che è comunque molto
meno di quanto accade nel muscolo (20 volte). La regolazione del flusso nei tendini è
indipendente da quella nei muscoli.
Componenti ECM nel muscolo scheletrico
Il tessuto connettivo intramuscolare ha molteplici funzioni: costituisce supporto meccanico a
vasi e nervi; garantisce le risposte elastiche passive; la trasmissione di forza dalle fibre muscolari
non si limita a tendini e ossa ma ha anche un andamento laterale fra cellule vicine e fra i fascicoli
del muscolo. Il tessuto connettivo intramuscolare rappresenta un volume pari al 1-10%
dell’intero muscolo, con molta variabilità fra muscoli. L’endomisio avvolge ogni fibra con fibre
collagene sparse che permettono i movimenti durante la contrazione, il perimisio, fatto di fibre a
spessore multiplo è trasversale rispetto alle fibre e le riunisce in gruppi, infine l’epimisio è
composto di due strati di fibre collagene intrecciate e forma una guaina sulla superficie del
tendine.
Il connettivo intramuscolare è soprattutto collagene e serve non solo per organizzare le fibre in
fascicoli ma anche alla trasmissione della forza. Vi sono diversi tipi di collagene: IV: sul sarcolemma; I e III, in piccola misura V: epi- endo- perimisio; I: intramuscolare; gli altri tipi (II, VI, IX,
XI-XVI e XVIII-XIX) sono presenti in minima quantità. Le diverse quantità relative dei vari tipi di
connettivo in muscoli particolari sono associate alle funzioni e al ruolo del connettivo. Nel
periodo perinatale la struttura del connettivo intramuscolare si modifica molto e l’organizzazione strutturale cambia in poche settimane, suggerendo un’interazione fra lo sviluppo del
muscolo e del connettivo intramuscolare.
Struttura del connettivo
intramuscolare:
microscopia a scansione
dopo rimozione delle
proteine muscolari. In
alto a destra
ingrandimento
dell’endomisio che
circonda una singola
fibra muscolare.
Ruolo funzionale dell’ECM nel tendine
È importante riconoscere che il tendine e il connettivo intramuscolare interagiscono strettamente con gli elementi contrattili del muscolo per trasmettere la forza. Le dimensioni del tendine
influenzano la loro capacità di essere stirati e di immagazzinare e rilasciare energia elastica
durante i movimenti riducendo il costo energetico globale nel cammino e nella corsa. Diversi
modelli di soppressione genica di singoli componenti dell’ECM nei topi riproducono vari aspetti
della distrofia muscolare nell’uomo. Inoltre, l’imposizione di carichi compressivi modifica la
composizione dell’ECM.
REGOLAZIONE DEL COLLAGENE E DI ALTRE PROTEINE DELL’ECM: INFLUENZA DEL CARICO
MECCANICO.
La biosintesi del collagene è caratterizzata dalla presenza di un grande numero di modificazioni
post traslazionali delle catene polipeptidiche, che determinano la qualità e la stabilità delle
molecole. Nella cellula, la traslazione di mRNA del preprocollagene avviene nei ribosomi e
l’assemblaggio del procollagene nel reticolo endoplasmatico.
È noto che l’ECM del muscolo scheletrico risponde all’aumento di carico provocato dall’allenamento di endurance, dall’esercizio acuto o da ipertrofia compensatoria sperimentale aumentando l’espressione e la sintesi di collagene nel muscolo. L’esercizio strenuo, in particolare il
sollevamento di pesi che comprende componenti eccentriche provoca danno muscolare.
L’esercizio acuto modifica l’attività metabolica e infiammatoria della regione peritendinea e
aumenta la formazione di connettivo di tipo I durante il ricupero; quindi il carico acuto provoca
adattamenti non limitati al tessuto osseo
Sintesi e degrado del collagene di tipo I. Elenco di potenziali fattori di crescita che regolano
l’attivazione dei geni. TGF-b, transforming growth factor-b; IGF/IGF- BP, insulin-like growth factor
e le sue proteine di legame; IL, interleukin; FGF, fibroblast growth factor; PG, prostaglandin;
VEGF, vasoactive endothelial growth factor. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) ha un
ruolo fondamentale nell’avviare l’attività genica mentre le metalloproteinasi (MMP) regolano la
degradazione del collagene in funzione del carico meccanico
La risposta iniziale all’allenamento è un aumento del turnover del collagene I, seguito da più
intensi processi anabolici, Lo schema di stimolazione della sintesi e del degrado con
predominanza di processi anabolici è analogo a quanto accade alle proteine muscolari in
risposta al carico.
EFFETTI DELL’IMMOBILIZZAZIONE
Nel ratto si è dimostrata una riduzione dell’attività enzimatica della biosintesi del collagene sia
nel muscolo sia nel tendine, ma la quantità di collagene non cambia
DEGRADAZIONE DEL TESSUTO CONNETTIVO NEL TENDINE E NEL MUSCOLO: EFFETTI DEL CARICO
MECCANICO
La degradazione del collagene è una tappa obbligatoria del turnover e del rimodellamento del
tessuto in funzione del carico. Vi sono vie intra ed extracellulari che utilizzano rispettivamente la
fagocitosi lisosomiale e le proteinasi dell’ECM. Nell’ambiente extracellulare la degradazione del
collagene è effettuata da MMPs che sono generalmente presenti in forma di precursori, mentre
questi enzimi (e i loro inibitori, le TIMPs) non contribuiscono alla fagocitosi lisosomiale.
Le TIMPs sono spesso attivate contemporaneamente alle MMPs in risposta alla stimolazione
fisica, indicando che c’è allo stesso tempo stimolazione ed inibizione della degradazione. È
probabile che le MMPs vengano prima e che le TIMPs funzionino come regolatori che limitano la
degradazione.
La possibilità di allungare i tendini varia dall’1-3% (m. estensore) al 3-4% (m. flessore), fino al
16% del tendine d’Achille (coniglio). In cadaveri umani la massima estensibilità arriva al 6%. La
parte libera del tendine permette accumulo e rilascio di energia elastica mentre l’aponeurosi
serve alla trasmissione vera e propria delle forze contrattili.
Il rimodellamento dei tendini comprende aspetti quantitativi (sezione) e/o qualitativi (resistenza
alla tensione). Gli effetti dell’allenamento sono variabili sulle due componenti che spesso non
coesistono
Con l’invecchiamento e nel diabete i legami crociati non specifici (mediati dalla condensazione
di uno zucchero riducente con gruppi aminici) aumentano la glicazione delle proteine tendinee
portando ad una maggiore resistenza tensile ma ad un irrigidimento. Tutto questo riduce la
capacità di adattamento e il turnover del collagene e stimola i fibroblasti aumentando la fibrosi.
È dimostrato che lo stiramento passivo non modifica le proprietà viscoelastiche dei tendini.
Gli adattamenti indotti dal carico sull’ECM, in particolare la sintesi di collagene, dipendono da
ormoni regolatori e fattori di crescita e anche da alcuni canali ionici. Ruolo fondamentale di FGF,
TGF-b, IL-1, IL-6, IGF, IGF-BP (binding-protein)
An overview of the endocrinology of skeletal muscle
Melinda Sheffield-Moore and Randall J. Urban
TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.15 No.3 April 2004
Gli ormoni sono fondamentali regolatori del metabolismo muscolare in condizioni normali e
patologiche. Il muscolo scheletrico dell’uomo arriva al 40-45% del peso corporeo ed è uno dei
tessuti più attivi metabolicamente, ma le influenze metaboliche che da esso derivano sono
spesso trascurate: il muscolo è una grossa riserva di substrati metabolici ed un importante
bersaglio degli ormoni. Il muscolo è un deposito praticamente infinito di proteine e aminoacidi e
fornisce precursori del glucosio attraverso gluconeogenesi. L’accumulo di proteine si verifica solo
se la sintesi supera la degradazione, mentre c’è perdita quando avviene il contrario. Il bilancio
omeostatico del muscolo dipende da: alimentazione, esercizio, età, malattia. Il processo di
rimodellamento è influenzato dagli ormoni: testosterone, GH, insulina, IGF-I e glucocorticoidi.
Ormoni anabolizzanti: stimolano la crescita del muscolo aumentando la sintesi delle proteine,
riducendone la degradazione o facendo entrambe le cose.
Gli androgeni hanno diverse azioni biologiche perché hanno come bersaglio sia tessuti
riproduttivi, sia altri tessuti, come i muscoli. Malattie che aumentano il catabolismo muscolare
(AIDS) correlano con gli androgeni circolanti. Si stima che il 50% dei maschi >50 anni siano
ipogonadici, anche se spesso asintomatici. L’uso di agenti anabolizzanti per l’ipogonadismo
tipico o per quello traumatico è clinicamente giustificabile.
Lo scopo principale della terapia ormonale negli anziani è di mantenere o migliorare la forza
muscolare. Il testosterone in anziani ipogonadici rallenta la degradazione proteica e aumenta la
sintesi, ma spesso aumenta molto di più la massa muscolare che la forza: questa tende
comunque a diminuire di più della massa negli anziani. Anche le donne subiscono queste
alterazioni muscolari con l’età: i livelli di testosterone circolante diminuiscono di circa la metà da
20 a 40 anni. La terapia sostitutiva è efficace nelle donne pre menopausa, ma molto di più dopo
65 anni.
GH e IGF-1 – nonostante credenze popolari sulle straordinarie proprietà del GH i suoi effetti
sull’anabolismo sono modesti. L’abuso ne deve comunque essere scoraggiato, ma i suoi effetti
potenziali vanno ancora studiati. Supplementazioni di rhGH per 5 anni hanno aumentato la forza
dei flessori del ginocchio e la presa della mano, con maggiori effetti sui muscoli prossimali e
minori nelle femmine: data la lentezza della risposta, rispetto a quella degli androgeni, l’effetto
anabolizzante del GH è stato indicato come minimo. Numerose controindicazioni derivano
dall’effetto gluconeogenetico, che induce al diabete. Più importante la sua azione stimolante
sull’IGF.
Insulina e muscolo scheletrico – L’insulina non si limita a regolare il metabolismo glucidico e
lipidico, ma interferisce con il metabolismo proteico nel muscolo, per il quale è un potente
stimolo, purché siano disponibili aminoacidi.
Estrogeni e muscolo scheletrico – Gli effetti degli estrogeni sono stati poco studiati. Benché il
muscolo possieda recettori per gli estrogeni, questi non hanno sostanzialmente effetti sulla
massa e forza muscolare nelle donne in menopausa. Gli estrogeni anche di origine
extragonadica, anche nei maschi, sono molto importanti per l’omeostasi dell’osso.
Ormoni catabolici – glucocorticoidi e muscolo scheletrico. Insulti traumatici gravi, in particolare
le ustioni, iniziano una risposta ipermetabolica, con forte aumento del cortisolo e diminuzione di
androgeni: parte la degradazione proteica, con fortissimo turnover e fuoruscita di aminoacidi
dalle riserve intracellulari. La perdita di massa magra non si contrasta nemmeno con una dieta
iperproteica.
Miostatina e muscolo scheletrico – La miostatina (GrowthDifferentationFactor-8 ) appartiene ai TGF; è
una proteina che limita l’accrescimento dei muscoli, dove può raggiungere elevate
concentrazioni: la sua importanza è stata riconosciuta quando si è capito che la soppressione del
suo gene caratterizza una razza di bovini che hanno il doppio della massa muscolare; topi con
deficienza di miostatina hanno muscoli ipertrofici ed inoltre hanno maggiore atrofia da
immobilizzazione. La somministrazione di cortisolo stimola la produzione di miostatina.
Functional, structural and molecular plasticity of mammalian skeletal muscle in
response to exercise stimuli
Martin Flück
The Journal of Experimental Biology 209, 2239-2248
La malleabilità del muscolo scheletrico che ne permette il rimodellamento strutturale secondo
le esigenze è un fenomeno particolarmente impressionante nel regno animale. Questa plasticità
si traduce negli adattamenti di forza, resistenza e velocità in seguito a variazioni dei carichi:
questo accade negli atleti nei quali le modificazioni fenotipiche che massimizzano le prestazioni
specifiche sono impressionanti. Un aspetto importante della plasticità è la sua specificità per cui
l’intensità del carico e il numero delle contrazioni muscolari costituiscono gli stimoli per gli
adattamenti. Quindi il profilo delle perturbazioni muscolari esercita un controllo essenziale sul
fenotipo muscolare. Questa rassegna indica le scoperte più recenti sul coinvolgimento
dell’espressione genica in risposta a stimoli di esercizio ripetitivi.
Adattamento all’allenamento di endurance – Le fibre si differenziano verso un fenotipo con alto
volume mitocondriale, aumentata densità capillare e deviazione verso fibre lente. Nell’insieme,
queste modificazioni contribuiscono alla massimizzazione del trasporto di substrati, all’aumento
della capacità respiratoria e delle caratteristiche contrattili nel corso di contrazioni lente e
frequenti che caratterizzano l’esercizio di endurance. Alla base degli aggiustamenti muscolari sta
l’espressione genica in risposta all’attività fisica: singole perturbazioni omeostatiche indotte
dall’esercizio si integrano nella produzione di copie di geni diffusibili (mRNA) che stimolano la
traslazione, nell’apparato ribosomico, delle proteine codificate.
Integrazione di stimoli fisiologici nella risposta fenotipica. Le perturbazioni
omeostatiche indotte dall’esercizio si integrano regolando le alterazioni della
trascrizione genica. Le copie di geni diffusibili istruiscono il rimodellamento
muscolare mediante l’assemblaggio delle proteine codificate.
Processi metabolici nelle fibre muscolari. Il
processo biochimico principale che genera
energia nel muscolo è la combustione di acidi
grassi e carboidrati. I carboidrati sono importati attraverso processi facilitati dai capillari
alle miocellule dove sono depositati come
trigliceridi o glicogeno intracellulare per essere utilizzati in seguito. La metabolizzazione
degli acidi grassi è un processo obbligatoriamente aerobico che avviene nei mitocondri
attraverso beta ossidazione e ciclo di Krebs.
Al contrario, la conversione metabolica dei carboidrati per glicolisi nel citoplasma è indipendente dall’ossigeno e non è necessariamente legata alla respirazione dei mitocondri. Questo porta
alla produzione anaerobica di lattato. La scomposizione delle catene organiche nei mitocondri
produce equivalenti riducenti (e CO2), che portano alla generazione di ATP ossigeno-dipendente,
accoppiata alla catena respiratoria. Le sigle nei riquadri sono proteine cruciali per il trasporto, il
deposito e la conversione nelle vie metaboliche del muscolo. LPL endoteliale entra nel trasporto
di acidi grassi (FA) dai vasi attraverso l’interstizio fino al compartimento intracellulare. H-FABP
trasporta FA nella cellula. HSL libera FA da IMCL. CPTI è un enzima indispensabile per l’assunzione di FA nella matrice mitocondriale. Gli enzimi del ciclo di Krebs Fum e SDH e i costituenti
della catena di trasporto degli elettroni NADH6, COX1 e COX4 realizzano la produzione di ATP.
PFKM rappresenta un passaggio principale per l’ingresso dei carboidrati nella via glicolitica.
I livelli di mRNA delle principali subunità respiratorie mitocondriali sono significativamente
correlati con il volume dei mitocondri, quindi l’adattamento locale del numero dei trascritti
mitocondriali è co-regolato e accoppiato alla respirazione massimale del sistema (VO2max)
durante l’esercizio.
Analisi del tibiale anteriore di biatleti competitivi e controlli rivela aumento contemporaneo di
transcritti genici dei fattori per la mobilizzazione degli acidi grassi. Quindi l’allenamento aerobico
migliora la respirazione mitocondriale e aumenta la capacità del muscolo di importare acidi
grassi dal sangue. La combinazione degli adattamenti espressionali in tappe successive della via
ossidativa nei muscoli allenati riflette il livello locale di coordinamento che contribuisce al
miglioramento sistemico delle capacità aerobiche. La corrispondenza delle variazioni di
espressione genica con adattamenti funzionali della via ossidativa dopo allenamento indica un
preciso circuito molecolare nel muscolo che sta alla base dell’aumentata resistenza alla fatica.
Questa relazione implica uno specifico meccanismo che coordina gli adattamenti genici in base
al reclutamento dei muscoli. L’adattamento del tessuto muscolare all’aumento dell’attività
contrattile avviene probabilmente nella fase di ricupero dopo ogni episodio di esercizio
defatigante. Questo comporta un eccesso di adattamenti cellulari che produce l’accumulo di
risposte rimodellanti incrementali dopo ogni episodio e ripetendo gli esercizi si arriva al
miglioramento della performance. Con tecniche particolari si può seguire l’andamento nel
tempo della produzione di mRNA: si è dimostrata una transitoria stimolazione genica 8 ore dopo
un esercizio al cicloergometro di 30 min. Al contrario, una volta che gli adattamenti muscolari
siano stabili dopo 6 settimane di allenamento questa risposta genica è attenuata: questo è
dovuto all’aumento stabile dei livelli di mRNA e spiega la progressiva riduzione dell’efficacia
dell’allenamento in soggetti allenati.
Microadattamenti dell’espressione di trascritti in relazione all’allenamento. Modello
dell’aumento dell’RNA e della performance con la ripetizione dell’esercizio. Ogni episodio
provoca un eccesso di livello di trascrizione nelle fasi di ricupero. Le linee rappresentano
l’evoluzione dei livelli di RNA e della performance
Time course della risposta muscolare all’esercizio in condizioni di normo (A) e ipossia (B). In A e
B sono riportati le variazioni significative di trascritti della via ossidativa. I principali fattori del
citoscheletro, titina e desmina non sono modificati, a dimostrare la specificità ella risposta
La stimolazione della trascrizione degli enzimi legati al metabolismo dei grassi è attenuata
nell’esercizio in ipossia.
Gli aggiustamenti strutturali e funzionali (rimodellamento) durante l’allenamento derivano
dall’accumulo di risposte nell’espressione genica agli esercizi ripetuti. Il complesso stimolo
costituito dall’esercizio provoca una serie di perturbazioni omeostatiche nei muscoli interessati.
Esse sono recepite come precisi segnali di processo e si traducono nell’attivazione della
trascrizione genica o nella sua stabilizzazione. Le perturbazioni sono di tipo metabolico,
meccanico e ormonale.
Sintetizzando i risultati presentati si conclude che una complessa risposta dei geni riflette la
specificità dell’adattamento muscolare a diversi tipi di esercizio. Vi è una co-regolazione della via
ossidativa, dei cromosomi e dei genomi. L’evidente correlazione fra famiglie di geni e le relazioni
struttura-funzione rivela l’esistenza di un preciso circuito molecolare che regola la via del
metabolismo ossidativo e di un meccanismo a soglia (switch = interruttore) che coordina le
risposte locali all’allenamento
ACADL long-chain acyl-CoA dehydrogenase
ACADVL very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase
ACADM medium-chain specific acyl-CoA
dehydrogenase
ALDOA aldolase A
ALDOC aldolase C
AMPK 5’AMP-activated protein kinase
CPT1 carnitine palmitoly transferase 1
CYC cytochrome c
COX1 cytochrome c oxidase subunit 1
COX4 cytochrome c oxidase subunit 4
COX5B cytochrome c oxidase subunit 5B
ECH1 enoyl-CoA hydratase
FFA free fatty acids
Fum fumarase
GAPDH glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase
G-6-P glucose-6-phosphate
HADH 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase type II
HADHB 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase B
H-FABP fatty acid binding protein of the heart
HIF-1, hypoxia-inducible factor 1 ,
HSL hormone-sensitive lipase
IMCL intramyocellular lipids
PFK phosphofructokinase
JNK c-jun N-terminal kinase
LDH3 lactate dehydrogenase 3
LDL R low-density lipoprotein receptor
LPL alkaline lipoprotein lipase
NADH nicotinamide adenine dinucleotide
dehydrogenase
PFKM phosphofructo-kinase muscle-type
PFKFB1 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6biphosphatase 1
PPAR peroxisome proliferator-activated
receptor
PPAR peroxisome proliferator-activated
receptor
SDH succinate dehydrogenase
Tfam mitochondrial transcription factor
PGC-1 peroxisome proliferator coactivator-1
VLDLR Very low-density lipoprotein receptor
WT wild type
http://www.unm.edu/~lkravitz/index.html
The Mystery of Skeletal Muscle Hypertrophy
Richard Joshua Hernandez, B.S. and Len Kravitz, Ph.D.
L’esercizio, lavoro muscolare compiuto contro un carico progressivamente più grande, provoca
l’aumento della massa e della sezione dei muscoli: questo si chiama ipertrofia. Ma perché la
cellula muscolare cresce e come fa a crescere? Nonostante una mole notevole di ricerche, non è
ancora del tutto chiaro il quadro completo (e molto complesso) del graduale adattamento del
muscolo a carichi crescenti.
L’ipertrofia muscolare è l’aumento della massa e dell’area di sezione dei muscoli. L’aumento di
dimensioni è dovuto ad un aumento dello spessore (non della lunghezza) di tutte le fibre del
muscolo. Sia il muscolo scheletrico sia quello cardiaco si adattano a carichi di lavoro regolari
crescenti che superano le capacità pre-esistenti del muscolo. Il cuore aumenta la sua funzione di
pompa mentre il muscolo scheletrico diventa più efficiente nel trasmettere forza ai segmenti
ossei attraverso i tendini.
Le cellule satellite facilitano l’accrescimento, la manutenzione e la riparazione del muscolo
danneggiato (non il cuore). Sono chiamate satelliti perché si trovano sulla superficie esterna
delle fibre muscolari fra il sarcolemma e la lamina basale; sono mononucleate e quasi prive di
citoplasma. Normalmente sono dormienti e sono attivate da qualsiasi tipo di trauma o danno
muscolare. Quando si svegliano proliferano e si spostano sul muscolo danneggiato, si fondono
con le fibre preesistenti aumentando il materiale nucleare che serve a rigenerare la fibra.
Il numero di cellule satelliti presenti in un muscolo dipende dal tipo di fibre muscolari: le fibre
lente ne hanno 5 o 6 volte di più di quelle veloci.
Il trauma provocato da esercizi di resistenza (soprattutto eccentrici) mette in moto il sistema
immunitario: invasione di macrofagi con secrezione di citochine, fattori di crescita e altre
sostanze, che richiamano altre cellule del sistema immunitario.
Le tre citochine importanti in questo contesto sono: IL-1, IL-6, TNF (chiamate citochine
proinfiammatorie). Promuovono la dissociazione delle proteine, la rimozione di detriti cellulari e
la produzione di prostaglandine.
I fattori di crescita sono proteine altamente specifiche che stimolano la differenziazione e la
divisione di determinate cellule. Particolarmente importanti: IGF, FGF e HGF (epatociti). Questi
fattori collaborano nella stimolazione delle cellule satelliti.
Ormone della crescita (GH). Stimola l’IGF e l’attivazione, proliferazione e differenziazione delle
cellule satelliti. Gli effetti ipertrofici dell’assunzione di GH come anabolizzante sembrano legati
più a ritenzione di liquidi che all’aumento delle proteine contrattili.
Cortisolo. Ormone steroideo legato allo stress che stimola la gluconeogenesi anche attraverso il
catabolismo proteico. Per quel che riguarda l’ipertrofia, inibendo la sintesi delle proteine esso ha
un effetto negativo.
Testosterone. È il principale ormone androgeno e ha i maggiori effetti sugli organi sessuali
maschili, ma anche su sistema nervoso, muscolo scheletrico, midollo osseo, cute e peli del
corpo. Sui muscoli ha un importante effetto anabolico, che contribuisce anche alle differenze di
genere sulla composizione corporea. Stimola l’anabolismo proteico e pertanto l’ipertrofia.
Fibre di tipo I. Si ipertrofizzano notevolmente con sovraccarichi progressivi, non solo con
l’esercizio di resistenza ma anche in qualche misura con l’esercizio aerobico.
Fibre di tipo IIa. Le loro percentuale aumenta con l’allenamento per trasformazione di IIb in IIa.
Il disuso provoca la trasformazione inversa.
Fibre di tipo IIb. Si convertono in IIa con l’esercizio di resistenza che aumenta complessivamente
le capacità ossidative del muscolo migliorando la resistenza alla fatica.
La prima cellula satellite di mammifero: sezione traversa di una fibra del sartorio di
ratto … si vedono le membrane contigue di una cellula satellite (sp) e di una fibra
muscolare (mp); la membrana basale (bm) si prolunga sopra la congiunzione delle
membrane delle due cellule (microscopio elettronico x22.000)
Known knowns, known unknowns and unknown unknowns
Conclusioni: fatti noti, consapevolmente non noti e inconsapevolmente non noti
Cosa sappiamo dunque dopo 50 anni di ricerca sulle cellule satellite del muscolo?
Sostanzialmente, che si tratta di cellule staminali residenti, che forniscono mioblasti per
l’accrescimento del muscolo, l’omeostasi, l’ipertrofia e la riparazione. Poco si sa di come siano
mantenute in uno stato quiescente, mentre si comincia a capire come siano attivate per entrare
nel ciclo cellulare. Una modalità relativamente nuova è la regolazione dei geni da parte di
miRNA. Analogamente, si cominciano ad avere informazioni sul ruolo della nicchia sublaminale
delle cellule satelliti. È molto controverso se le cellule satelliti siano eterogenee o costituiscano
un unico pool, perché alcune si differenziano mentre altre si moltiplicano conservando la riserva
di cellule staminali.
Skeletal muscle remodeling
Matthew J. Potthoff, Eric N. Olson and Rhonda Bassel-DubyCurrent Opinion in Rheumatology 2007, 19:542–549
Il muscolo scheletrico sembra omogeneo nei preparati istologici, ma invece si compone di una
popolazione eterogenea di miofibre che differiscono per proprietà metaboliche e contrattili. Le
miofibre sono classificate sulla base dell’espressione genica delle catene pesanti della miosina
(MHC). Le fibre di tipo I, lente, esprimono MHC I/b, si contraggono lentamente sono ricche di
mitocondri e mioglobina, hanno metabolismo ossidativo e sono resistenti alla fatica. Le fibre di
tipo II, veloci, esprimono MHC di tipo II, si affaticano rapidamente, si contraggono velocemente
e hanno metabolismo glicolitico o ossidativo. L’espressione genica delle miofibre può cambiare
in risposta alle richieste dell’ambiente mediante l’attivazione di segnali trasduzionali che
promuovono variazioni adattative della citoarchitettura e della composizione proteica. Le
miofibre primarie che esprimono miosine di tipo adulto o embrionale si stabilizzano
precocemente durante lo sviluppo, mentre le miofibre adulte si stabilizzano dopo la nascita e le
miosine adulte sostituiscono quelle embrionali. Hanno un alto grado di plasticità e possono
rimodellarsi fenotipicamente in risposta a stimoli specifici, come il carico contrattile, l’ambiente
ormonale e malattie sistemiche. Per esempio, l’allenamento trasforma preesistenti fibre veloci
nel fenotipo ossidativo e al contrario una riduzione dell’attività neuromuscolare provoca la
trasformazione inversa. È stato stabilito che specifici schemi di impulsi condotti dai nervi motori
esercitano un’influenza fenotipica sui muscoli che innervano
La concentrazione intracellulare di
calcio si eleva in risposta a stimoli
fisiologici e attiva il fattore nucleare
calcineurina delle cellule T attivate
(NFAT) e la via fattore stimolante i
miociti 2 (MEF2)-istone deacetilasi
(HDAC), PGC-1, peroxisome
proliferator-activated receptor
coactivator-1; RCAN1, regulator of
calcineurin 1.
L’attivazione della via IGF/Akt/mTOR (mammalian target of rapamycin) stimola l’ipertrofia e
antagonizza la perdita di massa muscolare. Nell’uomo Akt, mTOR e glicogeno sintetasi
aumentano in seguito ad un allenamento di resistenza che induce ipertrofia muscolare. mTOR è
una chinasi attivata da Akt e regola la sintesi proteica sulla base della disponibilità di sostanze
nutritizie. È un elemento importante nella regolazione della massa muscolare dopo la nascita
specialmente quando aumenta il carico sui muscoli. L’atrofia muscolare che capita con
l’invecchiamento, l’immobilizzazione, i voli spaziali, i traumi muscoloscheletrici e molte malattie
cataboliche, è dovuta all’aumento della distruzione proteica mediato dalla via ubiquitina
proteasoma. Sono aumentati due geni: muscle RING finger 1 (MuRF1) and muscle atrophy F-box
(MAFbx/atrogin-1). Vi sono molte prove che uno stato infiammatorio prolungato (età e malattie
croniche) provoca perdita di muscolo. Questo indica che le terapie che controllano
l’infiammazione possono anche curare l’atrofia muscolare.
THE MOLECULAR BASIS OF TRAINING ADAPTATION
(Coffey VG & Hawley JA, Sports Med 2007; 37: 737)
CONTROL OF THE SIZE OF THE HUMAN MUSCLE
(Rennie MJ, Wackerhage H, Spangerburg EE & Booth FW, Annu Rev Physiol 2004; 66: 799)
I muscoli che non lavorano perdono massa e forza (ipotrofia, atrofia;
sarcopenia)
I muscoli sottoposti a tensione (attiva – contrazione, passiva –
stiramento) aumentano massa e forza (ipertrofia)
I muscoli sottoposti ad attività prolungata di bassa intensità
aumentano la resistenza alla fatica e il consumo di ossigeno
Different modes of hypertrophy in skeletal muscle fibers
Angelika C. Paul and Nadia Rosenthal
Mouse Biology Program, European Molecular Biology Laboratory, 00016 Monterotondo-Scalo, Rome, Italy
The Journal of Cell Biology, Volume 156, Number 4, February 18, 2002 751–760
Nei roditori, i muscoli delle gambe più utilizzati, come il soleo, l’estensore lungo delle dita e i
muscoli della coscia hanno fibre che corrono da un tendine all’altro, con una sola giunzione
neuromuscolare in mezzo, ma in animali più grandi molti muscoli hanno placche motrici
multiple e fibre che non si prolungano fra i due tendini ma terminano fra i fascicoli. Questo
capita nel coniglio, gatto, capra, cavallo, bovini, rane e polli.
Nell’uomo e nel macaco i muscoli degli arti sono per lo più a innervazione singola e le fibre,
fino ad una lunghezza di 13 cm, si inseriscono fra le due terminazioni tendinee. Nell’uomo
soltanto il sartorio ed il gracile con fibre che arrivano a 50 cm, hanno innervazione multipla. In
risposta a stimoli ipertrofizzanti, le fibre dei muscoli a innervazione singola possono aumentare
di diametro per aumentare il numero di miofibrille in parallelo. Oppure, quelle che terminano
fra i fascicoli si possono allungare dando l’impressione che aumenti il numero di fibre e fibrille
in parallelo.
Precipitazione dell’AChE per
mostrare le placche motrici
nelle fibre a innervazione
singola o multipla. A) gracile
posteriore di topo con una
sola placca; B) gracile
anteriore con due placche; C)
giunzione neuromuscolare
marcata con precipitazione
dell’AChE; D) giunzione miomionale
Topi transgenici per fattore di crescita (MLC)/insuline-like hanno fibre a innervazione
singola ipertrofiche con aumento del diametro delle fibre e della massa corporea.
Anche la corsa spontanea sulla ruota nei topi aumenta l’area delle fibre del
gastrocnemio e del tibiale anteriore che hanno innervazione singola. Abbiamo messo
a punto un programma di esercizio su ruota e dopo un periodo iniziale i topi di
entrambi i genotipi (WT e MLC/mIGF-1) correvano per 6 ore facendo 5 km al giorno e
li abbiamo lasciati allenarsi per 4 settimane, dopo di che abbiamo analizzato
l’ipertrofia muscolare. Il peso corporeo non è cambiato nei WT mentre quelli
transgenici pesavano di più e aumentavano dopo l’allenamento.
Ipertrofia muscolare di topi inattivi e allenati WT e mIGF. A) confronto del peso
corporeo; B) l’area di sezione è aumentata in tutti i muscoli
I topi transgenici avevano un’area di sezione maggiore in tutti i muscoli rispetto a WT
e IGF-EX avevano la più grande, ad eccezione del gracile anteriore, che non era
diverso da quello WT.
Modificazioni del tipo di fibre con l’ipertrofia da esercizio. Gli effetti dell’ipertrofia
transgenica o indotta dall’esercizio sulle modificazioni delle fibre è stato studiato sulla
base della percentuale di fibre con catena pesante della miosina (MHC) di tipo I, II B e
II A/X nei muscoli gracile anteriore e posteriore. Le modificazioni dovute
all’ingegneria genetica erano minime, mentre erano significative in seguito
all’esercizio. Nel gracile anteriore diminuivano le fibre I e IIA/X, mentre aumentavano
le IIB. Quindi è l’esercizio, non la modificazione genetica che determina il tipo di fibre.
Le modificazioni del tipo di fibra nei
gracili anteriore e posteriore sono
influenzate dall’esercizio, non dalle
modificazioni genetiche. A) Il gracile
anteriore aumenta le fibre IIB a scapito
delle altre. B) anche nel gracile posteriore
prevalgono le fibre IIB. È evidente che è
l’esercizio a determinare il tipo di fibra
Specifiche modalità di ipertrofia nei muscoli ad innervazione singola o multipla
In risposta ad uno stimolo ipertrofico le fibre dei muscoli ad innervazione singola,
come il gracile posteriore aumentano di diametro. Tuttavia, le fibre che terminano fra
i fascicoli, come nel gracile anteriore si possono anche allungare aumentando di fatto
il diametro. Per distinguere le due modalità, abbiamo confrontato il numero di fibre
in sezioni traverse di gracile anteriore, posteriore e soleo dei quattro tipi di ratto e
abbiamo calcolato il diametro medio delle fibre. Si noti che i m. gracili hanno fibre
parallele che consentono una sezione perpendicolare di tutte le fibre, mentre il soleo
ha una disposizione pinnata.
Il gracile posteriore ha un aumento dell’area delle fibre, ma non del loro numero:
quello dei topi IGF-EX è massimo, e questo conferma che gli effetti dei geni e
dell’esercizio sull’ipertrofia sono additivi. Il soleo aumenta poco sia il numero sia il
diametro delle fibre, ma questi piccoli aumenti, esaltati dall’effetto della pinnazione,
fanno aumentare il diametro totale del muscolo.
Al contrario, il conteggio del numero di fibre nel gracile anteriore risulta aumentato in
tutti i casi di ipertrofia: le fibre in più possono essere dovute all’aggiunta di fibre
nuove oppure all’allungamento di fibre a terminazione fra i fasci pre-esistenti. Per
distinguere le due modalità abbiamo contato il numero totale di fibre dopo
digestione con acidi che rimuove i connettivi e permette la separazione fisica delle
fibre all’interno del muscolo, anche quelle che terminano fra i fasci. Il numero totale
delle fibre non risulta aumentato, mentre aumenta quello in un sezione a metà
muscolo perché le fibre si sono sovrapposte allungandosi ma non ci sono fibre
neoformate.
Numero e diametro delle fibre muscolari. A) il numero appare aumentato solo nel
gracile anteriore non nel posteriore ne’ nel soleo. B) l’area media delle fibre
aumenta nel gracile posteriore e anteriore. Quindi i muscoli ad innervazione singola
rispondono ai segnali ipertrofici aumentando l’area e non il numero delle fibre: al
contrario il gracile anteriore aumenta il numero di fibre in sezione traversa
Modelli delle diverse modalità di ipertrofia muscolare. A) i muscoli ad
innervazione singola si ipertrofizzano aumentando il diametro delle fibre. B) le fibre a
terminazione intrafascicolare in un moscolo con due o più placche motrici si
ipertrofizza allungandosi e così aumenta il numero di fibre in sezione traversa
ALLENAMENTO (TRAINING)
Effetti specifici dell’aumento di una funzione specifica:
miglioramento della funzione specifica
VARIABILI:
intensità
durata
frequenza
Molecular Mechanisms of Muscle Plasticity with Exercise
Hans Hoppeler,*1 Oliver Baum,1 Glenn Lurman,1 and Matthias Mueller1
Compr Physiol 1:1383-1412, 2011
Il fenotipo del muscolo scheletrico va incontro a notevole malleabilità a seconda dell’uso. Un
esercizio di endurance di bassa intensità porta a variazioni qualitative del tessuto muscolare
caratterizzate soprattutto da un aumento delle strutture che sostengono l’apporto ed il consumo
di ossigeno. Invece l’esercizio di forza con carichi elevati fa crescere le fibre muscolari in
particolare le proteine contrattili. Nell’esercizio a bassa intensità, i segnali prodotti dallo stress
provocano una regolazione aumentata a livello trascrizionale di una varietà di geni: la sensibilità
al Ca2+ ed allo stato energetico del muscolo attraverso AMPK sono i fattori più importanti.
Diverse reti di segnali parallele convergono sul co-attivatore trascrizionale PGC-1α, che è
considerato il coordinatore della maggior parte dei processi post-trascrizionali. L’allenamento
con carichi elevati è dominato dalla sopra regolazione traslazionale controllata da mTOR, che
dipende da una cascata dipendente da insulina/fattore di crescita e da fattori meccanici e
nutrizionali. L’accrescimento muscolare indotto dall’esercizio è ulteriormente rafforzato dal
reclutamento di DNA per attivazione e incorporazione di cellule satellite. Alcuni nodi cruciali
dell’esercizio di forza e di endurance sono comuni per cui le due modalità sono interdipendenti.
La robustezza dei segnali legati all’esercizio dipende dal fatto che i segnali sono multipli e
paralleli con un controllo a feedback e feedforward su livelli singoli o multipli di segnale.
Se oggi possediamo una buona conoscenza descrittiva dei meccanismi molecolari che
controllano la plasticità fenotipica dei muscoli, ci manca di comprendere le esatte interazioni fra
elementi delle reti di segnale e quindi non abbiamo modelli per prevedere il risultato dei segnali
delle reti complessive. La più grande sfida attuale consiste nel verificare ed applicare le
conoscenze acquisite attraverso modelli per prevedere la plasticità fenotipica nell’uomo.
Osservando il regno animale, i tessuti muscolari si presentano in diversi modi e condizioni
strutturali distinte a seconda delle caratteristiche locomotorie. Animali sedentari (capre, bovini)
hanno tessuti muscolari con pochi capillari e scarsa attività ossidativa, cioè con un basso
contenuto di mitocondri, mentre animali atletici come i cani, le antilopi e i cavalli sono ben
equipaggiati per il lavoro di endurance con abbondanti capillari e mitocondri.
La funzione e il fenotipo dei muscoli sono in relazione con la specifica modalità di attivazione
che ognuno esplica. L’uso ripetuto e intenso del tessuto muscolare (allenamento all’esercizio)
provoca caratteristiche modificazioni strutturali e funzionali del muscolo che migliorano la
performance meccanica per la quale un particolare muscolo è impiegato.
Si distingue classicamente fra l’allenamento di endurance (stimolo a basso carico e molte
ripetizioni) e l’allenamento di forza(alto carico – poche ripetizioni).
I protocolli classici di allenamento di endurance provocano un aumento del VO2max, che è una
conseguenza adattativa combinata di modificazioni del sistema cardiovascolare e dei muscoli
allenati. Nel muscolo, troviamo che il fenotipo contrattile vira verso un aumento dell’espressione
di miosine lente, talvolta con un cambiamento del tipo di fibra. L’area di sezione delle fibre
cambia poco salvo dopo prolungata immobilizzazione; la capillarità è aumentata per
assecondare il maggior fabbisogno di ossigeno da parte dei mitocondri muscolari.
L’espansione del compartimento mitocondriale del muscolo può essere rapida con l’allenamento
di resistenza, soprattutto in soggetti prima sedentari: si sono visti aumenti >30% in 6 settimane.
Gli aumenti della densità mitocondriale sono in genere accompagnati da aumenti simili degli
enzimi del ciclo di Krebs e della fosforilazione ossidativa, come succinil deidrogenasi (SOD),
citrato sintetasi (CS) e ossidasi del citocromoC (Cytox). Inoltre, l’allenamento di resistenza sposta
il metabolismo verso i substrati lipidici e un aumento dei depositi intramiocitici di lipidi (IMLC) e
di carboidrati.
I protocolli classici di allenamento di forza modificano soprattutto la sezione traversa del
muscolo e delle fibre. Bisogna ricordare che si ottengono importanti aumenti della forza
(soprattutto all’inizio degli allenamenti) con adattamenti del controllo neuromuscolare: pertanto
i primi guadagni funzionali avvengono con scarse modificazioni strutturali. Continuando
l’allenamento, si assiste ad una aumento della sezione traversa, relativamente più cospicua in
prossimità dell’origine e dell’inserzione del muscolo: questo guadagno è dovuto all’aumento del
numero delle miofibrille e le fibre veloci (tipi IIA e IIX) contribuiscono di più all’aumento.
L’espressione della catena pesante della miosina può essere modificata dall’allenamento di
forza, ma l’entità e la direzione delle modificazioni sembrano dipendere dalla specificità
dell’esercizio. I mitocondri e i capillari sono poco influenzati e quindi il volume dei mitocondri e
la densità dei capillari sono scarsi nei muscoli allenati alla forza; il metabolismo rimane dominato
dai carboidrati e aumenta il contenuto relativo di glicogeno. L’esercizio concentrico provoca
ipertrofia delle fibre muscolari, mentre quello eccentrico potrebbe indurre iperplasia muscolare
con neoformazione di fibrille.
Qualunque tipo di esercizio consiste in una miscela specifica di fattori di stress che coinvolgono il
tessuto muscolare quando è attivo: i fattori più evidenti sono il carico meccanico, gli
aggiustamenti ormonali , l’attivazione neuronale e alterazioni metaboliche. Ognuno di essi è
legato a diverse reti di segnali nelle cellule muscolari, che trasferiscono informazioni sulle
circostanze esterne nelle quali il muscolo è chiamato ad operare. Questi segnali hanno un
duplice scopo: servono ristabilire l’omeostasi intracellulare alterata dall’attività muscolare ma
anche a modificare il tessuto rendendolo più adatto a sopportare analoghe condizioni di lavoro
in seguito (adattamento). Considerando i segnali per le cellule muscolari bisogna distinguere le
risposte acute da quelle di lunga durata. Queste ultime consistono in variazioni dell’accumulo di
fattori di trascrizione e molecole di segnale, nonché in alterazioni della composizione proteica.
Queste producono alterazioni strutturali del muscolo e costituiscono il substrato
dell’adattamento all’allenamento.
L’uomo ha le stesse reti di segnali dei modelli animali, quali topi e ratti, usati per la ricerca,
tuttavia molti esempi dimostrano una evidente specie-specificità della risposta muscolare agli
stimoli esterni.
Schema dell’integrazione dei segnali
nel muscolo in risposta all’esercizio.
La stimolazione del tessuto
muscolare da episodi di esercizio è
integrata da complesse reti di
segnali che modificano la quantità
di proteine, l’attività e la
localizzazione regolando
meccanismi trascrizionali o
traslazionali.
Allo scopo di studiare il ruolo dei singoli componenti delle reti di segnale, la ricerca si è avvalsa
recentemente di esperimento di soppressione (knock out) o aumento (knock in) genetico o di
sostanze farmacologiche per bloccare o esaltare particolari vie. L’inconveniente di questo
approccio è che esso non tiene conto della natura transitoria dello stress da esercizio perché
qualunque funzione soppressa o esaltata dall’ingegneria genetica è costantemente presente, o
per lo meno dura a lungo.
ALLENAMENTO DI RESISTENZA (ENDURANCE)
Il marchio funzionale dell’allenamento di resistenza è la capacità di rendere l’organismo in grado
di mantenere una produzione di potenza aumentata per periodi prolungati (minuti o ore) o, più
in generale, di diventare più resistente alla fatica. A livello del muscolo, questo ha bisogno del
meccanismo ossidativo, perciò i mitocondri devono aumentare. Un aumento del volume (o della
massa) dei mitocondri consente al muscolo di generare più ATP in maniera aerobica, utilizzando
come substrati carboidrati o lipidi. All’aumento della capacità del muscolo di utilizzare l’ossigeno
si associa un aumento quasi proporzionale della rete dei capillari che portano ossigeno e
substrati alle cellule muscolari. Tutto questo comporta anche adattamenti centrali per il
trasporto dell’ossigeno. I tessuti muscolari hanno anche altri meccanismi per aumentare la
capacità dei endurance: siccome il rendimento della contrazione muscolare può essere
aumentato rallentando l’attività dell’ATPasi actomiosinica, l’allenamento di resistenza si associa
spesso con un rallentamento delle fibre muscolari con riduzione del costo della produzione di
forza e quindi un passaggio a fibre lente.
Questo rappresenta la dimostrazione diretta di una regolazione trascrizionale dell’espressione
genica nell’uomo in seguito all’allenamento di endurance. L’aumento ripetuto della trascrizione
di geni metabolici che produce elevati livelli di mRNA nei muscoli allenati à responsabile degli
adattamenti cellulari dovuti all’allenamento. Ci sono buone prove che l’iperregolazione
trascrizionale è il meccanismo principale dell’aumento del contenuto di mitocondri dovuto
all’esercizio nel muscolo scheletrico. Rimane da chiarire quali fattori diano inizio a questa
risposta genomica. Ci sono una quantità di messaggeri citosolici, come AMP, Ca2+, Pi, H+, ROS e
tanti altri che si modificano e danno il via a segnali intracellulari.
Quando è attivata, la AMPK sostiene processi energetici come l’assunzione di glucosio e
l‘ossidazione dei grassi e riduce processi che consumano energia, come la sintesi di proteine e
trigliceridi o la crescita cellulare. Nel muscolo, l’AMPK è attivata dalla stimolazione elettrica,
dalla stimolazione dei motoneuroni, ma anche, ed è importante, da vari tipi di locomozione
negli animali e nell’uomo in un modo che dipende dall’intensità dell’esercizio. È stata identificata
la LKB1 (serina-treonina chinasi 11, STK11) come un’importante chinasi dell’AMPK nel muscolo
ed in altri tessuti ed è forse responsabile dell’attivazione dell’AMPK da parte dell’AMP. Gli stessi
autori indicano che la CaMMK beta (protein chinasi chinasi calcio/calmodulina dipendente beta)
attivata in risposta al segnale del calcio potrebbe essere un altro attivatore dell’AMPK.
L’attivazione dell’AMPK è stata chiamata in causa nella regolazione acuta dell’assunzione e
nell’ossidazione del glucosio e degli acidi grassi nei muscoli durante l’esercizio. Nel complesso, i
risultati sperimentali indicano che l’attivazione dell’AMPK contribuisce alla regolazione
dell’omeostasi energetica in modo acuto durante l’esercizio e induce anche un programma
trascrizionale che imita la maggior parte degli adattamenti indotti dall’esercizio anche se non è
obbligatoria per gli effetti dell’allenamento di endurance.
L’attività neuronale è il maggiore regolatore delle proprietà metaboliche e contrattili del
muscolo. I segnali dipendenti dal calcio che descriviamo in seguito servono per integrare la
durata, l’ampiezza e la frequenza delle fluttuazioni intracellulari del calcio: ci sono diverse vie di
segnali che dipendono dal calcio citosolico e possono regolare l’espressione genica.
La Calmodulina è un trasduttore di segnale che attiva chinasi e fosfatasi a valle in seguito a
modificazioni conformazionali: decodifica le oscillazioni del calcio nel muscolo attraverso
modificazioni conformazionali indotte dal legame con il calcio. La traslocazione (verso il nucleo e
forse altri siti intracellulari) è un secondo meccanismo di funzione della calmodulina: i primi
bersagli sono membri della famiglia delle CamK (protein chinasi calcio/calmodulina dipendenti,
con diversi isotipi). Agisce anche attraverso la calcineurina e la PKC (protein chinasi C).
La CamKII traduce le oscillazioni del calcio in livelli discreti di attività enzimatica ed è dipendente
direttamente dall’intensità dell’esercizio; la sua attività dipende dal livello di fosforilazione, non
dalla sua abbondanza; agisce attraverso MEF2 (myocyte enhancer factor 2), una famiglia di
fattori di trascrizione importante per lo sviluppo e l’accrescimento del muscolo.
La via calcineurina-NFAT può stimolare le cellule satelliti nell’ipertrofia e nella miogenesi e
favorisce l’espressione di miosine lente.
Si è capito che i ROS e RNS (specie reattive dell’azoto) mediano importanti eventi adattativi nei
geni, attraverso diverse vie di ossidoriduzione. L’attività contrattile aumenta la produzione di
ROS e il sito di maggiore produzione sono i mitocondri dove circa il 50% del flusso di ossigeno
produce superossidi.
L’aumento dei ROS indotto dall’esercizio nel muscolo è relativamente piccolo e probabilmente
non è un fattore di stress importante ma serve ad attivare specifici adattamenti legati allo stato
redox.
Animali adulti e l’uomo aumentano il pool di enzimi protettivi e proteine da stress in
conseguenza dell’attività contrattile.
I ROS possono avere un ruolo nella liberazione stimolata dall’esercizio di citochine muscolari e
miochine, e questo è rilevante a proposito delle implicazioni dell’esercizio sulla salute .
L’HIF-1 è controllato dal livello dell’ossigeno nella cellula: in condizioni di ipossia si sposta nel
nucleo e attiva i geni dell’eritropoietina e del VEFG (vascular endothelial growth factor) durante
l’esercizio. Aggiungendo lo stimolo ipossico all’allenamento di endurance aumentano i livelli di
mRNA per HIF-1.
La famiglia di fattori di trascrizione PPAR è un regolatore fondamentale del metabolismo lipidico
e dell’infiammazione e sposta il metabolismo dei muscoli verso la β-ossidazione tipica
dell’allenamento di resistenza.
Nell’insieme, le PPAR nel muscolo scheletrico hanno funzioni ridondanti e diverse, anche se il
ruolo specifico di varie isoforme non è ben noto e potrebbe essere rivisto in considerazione
delle azioni anche in altri tessuti e relativi rapporti reciproci.
Il recettore nucleare coregolatore PGC-1. È un elemento chiave a valle di molti segnali che
rispondono all’allenamento di resistenza: si ritiene che questi recettori nucleari multiproTeici
funzionino come «regolatori principali» che rispondono a diversi segnali e implementino
programmi coordinati di espressione genica integrando fattori trascrizionali multipli e così
realizzando veri e propri programmi biologici.
Corepressori trascrizionali. Se la famiglia degli attivatori trascrizionali PGC-1 è considerata il
più importante coordinatore della stimolazione metabolica legata a fattori di attività,
nutrizionali, circadiani, ambientali e umorali in molti tessuti, muscolo compreso, si ritiene che vi
siano anche repressori trascrizionali per le situazioni, come l’ibernazione, in cui l’attività genica
deve rallentare.
Angiogenesi indotta dall’esercizio. Il principale effetto dell’allenamento di endurance
consiste nel permettere al muscolo di mantenere più a lungo una produzione di potenza
aerobica aumentata e quindi di convertire completamente i substrati, carboidrati e lipidi, a CO2 e
H2O nei mitocondri: pertanto deve aumentare il contenuto di mitocondri. Possiamo ben
assumere che il consumo di ossigeno dei mitocondri segua fedelmente l’aumento del volume
mitocondriale indotto dall’allenamento di resistenza, ma per far fronte all’aumento dell’attività
dei mitocondri, bisogna che aumenti anche il rifornimento di ossigeno e infatti sappiamo bene
che aumenta la capillarità dei muscoli. Aumenta in parallelo il numero e il diametro delle
arteriole e si dilatano perfino le grandi arterie di conduzione dirette ai muscoli allenati. Sono
state descritte due modalità di angiogenesi, la gemmazione e la separazione, o intussusception:
la prima dipende dall’attivazione delle cellule endoteliali dei capillari, che si dividono ed
esprimono MMPs (metalloproteinasi); questi enzimi catalizzano la degradazione delle
membrane basali dei capillari e permettono l’accrescimento di nuovi tubicini verso l’esterno, che
si spingono in fuori e si collegano ad altri capillare pre-esistenti; la seconda modalità è dovuta
alla separazione intraluminale di capillari pre-esistenti. L’aumento della forza di taglio (shear
stress) esercitata dal sangue in presenza di vasodilatazione delle arterie prossimali scatena la
protrusione endoluminale di cellule endoteliali, che finiscono per formare pilastri trasversali e
per dividere il capillare in due microvasi indipendenti, senza ulteriore proliferazione di cellule
endoteliali. È probabile che entrambi i tipi di angiogenesi contribuiscano alla maggiore capillarità
dei muscoli allenati.
Il più importante fattore di crescita dell’endotelio vascolare è il VEGF, che avvia il processo
angiogenetico nel muscolo dopo l’esercizio: questo fattore, sintetizzato nelle fibre muscolari,
aumenta la proliferazione e la migrazione di cellule endoteliali (segni tipici della gemmazione).
Esso aumenta anche la permeabilità dei microvasi e influenza la vasodilatazione da iperemia,
che provoca intussuception.
ALLENAMENTO DI FORZA
Quando il muscolo deve sostenere intensi e ripetuti stress meccanici va incontro ad ipertrofia:
l’ACSM consiglia 2/3 sessioni per settimana con carichi corrispondenti a 8/10 ripetizioni massime
per i principianti e per gli esperti carichi più pesanti per 4/5 volta alla settimana. Con il
protocollo per i principianti applicato per 6 settimane in un gruppo di studenti abbiamo
ottenuto un aumento della sezione dei muscoli dell’8.4%, interamente dovuto ad un aumento
delle miofibrille, mentre il volume dei mitocondri (calcolato) non cambiava.
L’allenamento di forza protratto produce quindi un aumento della sezione delle singole fibre,
privilegiando quelle veloci; prolungando un allenamento intenso, si osserva un’alterazione delle
fibre di tipo II, laddove le IIX praticamente scompaiono e prevalgono le IIA.
L’aumento di volume e forza muscolare è maggiore con esercizi eccentrici piuttosto che
concentrici perché carichi muscolari maggiori hanno più effetto, dato che il carico minimo
richiesto è del 60% 1RM.
Nutrizione e sintesi di proteine muscolari
La massa muscolare rimane abbastanza costante nella vita adulta a causa di un equilibrio fra i
processi di sintesi e di degradazione proteica. Con l’avanzare dell’età, questo equilibrio è
perduto e la funzione muscolare si riduce in conseguenza ad una perdita di massa per atrofia di
fibre muscolari e riduzione del numero di unità motorie, nonché indebolimento delle proprietà
contrattili e metaboliche delle fibre: questa condizione si chiama sarcopenia.
La presenza in circolo di materiali nutritizi anabolici, in particolare leucina, è sentita da mTOR
(bersaglio della rapamicina nei mammiferi) che stimola la sintesi proteica nel muscolo attraverso
l’incentivazione ed il prolungamento della traslazione: si tratta di un integratore essenziale di
molti stimoli positivi e negativi che influenzano la massa muscolare. La sintesi proteica
muscolare dipende dall’ingestione di aminoacidi essenziali, mentre la leucina da sola è un
segnale stimolatore.
L’asse IGF-Akt-mTOR
L’iGF-1 è un ormone peptidico che ha il 50% degli aminoacidi in comune con l’insulina, ma il suo
gene codifica isoforme multiple in diversi tessuti, come fegato, e muscolo scheletrico; funziona
come ormone circolante ma anche come fattore di crescita locale: la sua azione è modulata da
una famiglia di 6 proteine di legame circolanti e dalla regolazione post trascrizionale attraverso
miRNA a livello dei tessuti.
Un elenco dei fattori di stress implicati nell’allenamento di forza e delle vie di segnale
conseguenti . La via Akt-mTOR è considerata l’integratore principale dello stress meccanico e
della stimolazione ormonale: l’attivazione conseguente del p70S6K, fattori di iniziazione e di
allungamento aumentano la traslazione dell’RNA. In conseguenza dell’aumento di massa
muscolare, il numero di nuclei (proliferazione di cellule satelliti) deve essere adattato per
mantenere il dominio mionucleare costante
Schema semplificato di alcune vie o reti di segnali note che sono attivate preferenzialmente con
l’allenamento di endurance. La deplezione energetica e le alte concentrazioni di calcio sono i
principali stimolatori della biogenesi mitocondriale e dei programmi genetici a fibre lente,
tramite l’aumento della trascrizione di PGC-1 alfa.
Recettori dell’insulina e dell’IGF
Il muscolo scheletrico contiene recettori tetramerici che legano insulina e IGF, che consistono di
due catene di legame extracellulari e due domini che attraversano la membrana e funzionano
come tirosin chinasi. I recettori dell’insulina regolano il metabolismo, mentre quelli dell’IGF
controllano la crescita normale e lo sviluppo. In particolare, nel muscolo, regolano vari aspetti
della miogenesi legata alle cellule satellite, come la proliferazione, la differenziazione e la
fusione.
Le proteine Akt
Questa famiglia di proteine comprende tre geni, tutti della famiglia di enzimi di tipo
serina/treonina. Akt1 riguarda soprattutto l’ipertrofia muscolare mentre Akt2 è importante per
l’assunzione di glucosio stimolata dell’insulina.
L’Akt è attivata nei topi dalla corsa su treadmill ma anche dallo stiramento passivo dei muscoli, in
maniera specifica per tipo di fibra. Oltre a stimolare l’ipertrofia muscolare, inibisce l’induzione
dell’atrofia da parte di FOXO. Sicché l’asse IGF-1-Akt-mTOR non solo serve per aumentare
l’anabolismo proteico, ma anche per contrastare l’atrofia che accompagna molte condizioni
patologiche.
The name Akt does not refer to its function.
The "Ak" in Akt was a temporary
classification name for a mouse bred and
maintained by Jacob Furth that developed
spontaneous thymic lymphomas. The "t"
stands for 'thymoma'; the letter was added
when a transforming retrovirus was isolated
from the Ak strain, which was termed "Akt8". When the oncogene encoded in this
virus was discovered, it was termed v-Akt.
Thus, the later identified human analogues
were named accordingly.
mTOR e proteine associate
È una chinasi serina/treonina molto conservata (nella scala filogenetica) e regola processi
cellulari come la proliferazione, la crescita, la differenziazione, la sintesi proteica,
l’organizzazione del citoscheletro, l’omeostasi energetica e il metabolismo dei substrati; funziona
sia in associazione si indipendentemente dall’insulina ed è un sensore delle sostanze nutritizie. È
un fattore chiave degli adattamenti all’allenamento di forza nel muscolo. Ne esistono due
complessi multiproteici, distinti strutturalmente e funzionalmente (mTORC1 e 2). mTORC1 è
critico per il controllo della sintesi proteica muscolare in risposta all’alimentazione e
all’esercizio. mTORC2 simola l’assunzione del glucosio stimolato dall’insulina. È chiaro che il
sistema mTOR è sensibile allo stato energetico della cellula in seguito all’attivazione della via
AMPK: ne è inibito in condizioni di bassa energia.
Miostatina
È un membro della famiglia del TGF-β ed è il regolatore principale della miogenesi embrionaria e
del primo accrescimento dei muscoli: è secreta dai muscoli e agisce in via sistemica e con effetti
autocrini/paracrini in maniera specifica per tipo di fibra. Nell’adulto ha influenza negativa sulle
dimensioni dei muscoli ed è considerata un fattore che favorisce la cachessia inibendo la via AktmTOR.
Cellule satellite nella crescita e nella riparazione del muscolo
Il muscolo scheletrico è un tessuto molto differenziato che contiene nuclei postmitotici e quindi
l’accrescimento e la riparazione delle fibre muscolari dipendono da cellule precursori
miogeniche chiamate cellule satelliti: queste cellule, che contengono il 1-4% del materiale
nucleico sublaminale, sono le cellule staminali residenti del muscolo.
Rispondono ai criteri fondamentali per definire le cellule staminali perché possono fornire i
mionuclei postmitotici necessari alla crescita e alla riparazione delle miofibre, ma sono anche in
grado di auto mantenersi rinnovandosi e rispondono agli ormoni con meccanismi traslazionali.
L’ipertrofia, che è l’aumento delle fibre muscolari per acquisto di proteine, è l’ovvia conseguenza
dei segnali associati a mTOR. L’accrescimento muscolare da allenamento di forza con un numero
costante di mionuclei sarebbe limitato al 20%: per crescere di più è necessaria l’induzione di
cellule satelliti per mantenere il rapporto fra materiale nucleico e citoplasmatico.
Androgeni
L’applicazione di testosterone aumenta la massa muscolare, la forza e la potenza in maniera
dose dipendente (tutti i tipi di fibra) e aumenta il numero di mionuclei e di cellule satelliti sia nei
giovani sia negli anziani, ma i meccanismi sono complessi e solo in parte noti. Biopsie di muscoli
di atleti che fanno uso di steroidi indicano che vi è sia ipertrofia sia iperplasia, suggerendo che il
meccanismo principale sia l’attivazione delle cellule satellite. Esperimenti in vitro sui meccanismi
molecolari degli androgeni indicano che essi interferiscono con molteplici segnali intracellulari,
stimolando il metabolismo, aumentando la crescita e inibendo l’apoptsi.
Interazioni fra allenamento di resistenza e di forza
Al contrario dell’allenamento di resistenza che modifica la struttura muscolare influenzando
l’espressione genica, l’allenamento di forza è piuttosto legato all’aumento della traslazione e ha
come regolatore principale l’mTOR. Questo è attivato da tre fattori principali: fattori di crescita
legati all’insulina e al GH (tramite Akt), stress meccanico (trasmesso in parte dalle integrine)
(tramite Akt), fattori nutrizionali, in particolare leucina e altri aminoacidi essenziali, che sono
sentiti direttamente. L’mTOR attivato aumenta la sintesi proteica tramite iniziazione e
prolungamento della traslazione, fosforilando la chinasi specifica p70S6K. Ci sono due importanti
regolatori negativi di mTOR: uno stato energetico depresso diminuisce l’attivazione di mTOR
tramite AMPK; la miostatina deprime mTOR direttamente e indirettamente. Siccome l’ipertrofia
dipendente dalla sintesi proteica è limitata dalla massa muscolare, deve essere sostenuta dal
reclutamento di cellule satellite.
L’allenamento contemporaneo di forza e resistenza riduce la capacità di aumentare la forza ma
non influenza l’aumento del VO2max. L’esercizio dinamico sostenuto riduce la sintesi e aumenta
il degrado delle proteine, anche se questo si compensa nel tempo. In esperimenti di
stimolazione di muscoli di ratto ad alta frequenza per brevi periodi (simula l’allenamento di
forza) oppure a bassa frequenza in continuo (simula l’allenamento di endurance) si è trovata
stimolazione preferenziale della via Akt-mTOR nel primo caso e della via AMPK-PGC nel
secondo.
L’allenamento combinato acuto compromette l’attivazione delle risposte anaboliche e
metaboliche. Far precedere un esercizio aerobico riduce le risposte anaboliche mentre
l’opposto (forza seguita da resistenza) aumenta l’infiammazione ed il degrado proteico.
Modello semplificato
dell’interferenza
molecolare degli
allenamenti di resistenza
e di forza. Si ritiene che
l’attività AMPK
(resistenza) e mTOR
(forza) siano i principali
punti di divergenza con
l’esercizio combinato.
EFFETTI: da carico in eccesso (overload)
Tutte le cellule si modificano (remodeling)
Distruzione/
Ricostruzione/sinte
si proteica
rimozione
segnali
Dimensioni/funzioni
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Effetto della prima contrazione massimale
o ripetizioni submax
Forte dipendenza da condizioni iniziali:
scarsa attività
detraining
Fattore principale: volume muscolare,
sezione trasversa
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Importanza degli elementi non contrattili
Importanza della disposizione del muscolo
es. pennazione
La forza aumenta anche per migliore attivazione delle unità motorie
ALLENAMENTO DELLA FORZA
La massima forza si esprime con una contrazione eccentrica
Per contrazioni isometriche 1/2 forza
Nelle contrazioni concentriche la forza è inversamente proporzionale
alla velocità
Un movimento reale non può essere perfettamente isotonico, perché la
rotazione intorno alle articolazioni modifica le leve
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Effetti:
•Sulla massa muscolare:
•ipertrofia
•iperplasia
•Sul fenotipo (tipi di fibre)
•Sul controllo motorio
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Ipertrofia
•Aumento dell’area di sezione: effetto diretto sulla forza sviluppata
•Aumento di lunghezza, per aggiunta di sarcomeri in serie:
spostamento sulla curva tensione/lunghezza
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Iperplasia
•Aumento del numero di fibre: dimostrato solo in alcuni modelli animali
•Ruolo delle cellule satellite: vengono sicuramente attivate dallo sforzo
•Più importanti per l’ipertrofia: si fondono con le fibre mature,
fornendo materiale strutturale, in particolare nuclei (e mitocondri?)
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Ruolo del SNC
Strategie:
•Aumento della frequenza di scarica: tetano completo.
•Treni d’impulsi: frequenza impulsi nel treno
•durata treno
•aumento frequenza treni
•stimolazione tetanica continua
•Reclutamento di unità motorie
ALLENAMENTO DELLA FORZA
Biologia molecolare
Tournover proteico: 1 g/kg/dì; semivita 7-15 gg
Distruzione/
Ricostruzione/sinte
si proteica
rimozione
Forza
Resistenza ()
segnali
ALLENAMENTO AEROBICO
MECCANISMI CENTRALI
Adattamenti cardiaci
> volume plasmatico
> concentrazione Hb (emoglobina)
*** anemia relativa dell’atleta: spiegazione aumento 2,3 DPG inganno
meccanismo eritropoietina
Coronarie: densità capillare; flusso (ruolo NO)
Migliore distensibilità ventricolare in diastole
ALLENAMENTO AEROBICO
MECCANISMI periferici
> densità capillare (30-40%): migliore diffusione gas; ridotta velocità
di transito
Mitocondri: > numero
> enzimi ossidativi capacità ossidativa
> uso FFA: ruolo di LPL endoteliali migliore economia energetica
(ossidativa)
Accumulo (relativo) di glicogeno
ALLENAMENTO AEROBICO
MECCANISMI periferici
Aumento estrazione ossigeno (Da-v O2)
Aumenta flusso muscolare massimo (iperemia metabolica): ruolo NO
Aumenta concentrazione mioglobina
Stem cells in postnatal myogenesis: molecular
mechanisms of satellite cell quiescence,
activation and replenishment
J. Dhawan and T.A. Rando
TRENDS in cell biology (2005) 15:666-673
Cellula satellite: principale cellula staminale nel
m. scheletrico. Fra la lamina basale e il
sarcolemma
Stato di quiescenza: non si differenziano, non
si moltiplicano
Attivazione fortissima per: esercizio, danno
muscolare, malattie degenerative
Attiva ricostituzione delle cellule satelliti dopo
attivazione per poter ripetere processi
rigenerativi
Lo stato di quiescenza non è una condizione di
semplice inattività, ma di controllo dei processi
trascrizionali
Espressione di proteine tipiche
(riconoscimento) – Miostatina: mantiene la
condizione di quiescenza
Alterazioni della nicchia che contiene le cellule
satelliti ne provocano l’attivazione: stadio
intermedio altamente proliferativo (cell.
Progenitrici)
Nei soggetti anziani le cellule satelliti sono
meno facilmente attivabili, ma quando attivate
proliferano normalmente: il rallentamento
correlato con l’età è legato a fattori
modificabili della nicchia cellulare
Il numero di cellule satelliti rimane costante
nell’adulto: alla prima moltiplicazione cellulare,
solo una delle cellule figlie continua la
differenziazione, mentre l’altra rimane allo
stadio staminale
Mechanotransduction and the regulation of
protein synthesis in skeletal muscle
T.A. Hornberger and K.A. Esser
Proc. Nutr. Soc. (2004) 63: 331-335
La tensione regola la massa muscolare, anche in
vitro: aumenta la sintesi proteica e diminuisce
specularmente la degradazione
Capacità intrinseca del muscolo scheletrico, a
prescindere da fattori di regolazione come:
testosterone, glucocorticoidi, fattori di
crescita
Meccanocezione: accoppiamento di
informazione meccanica con eventi biochimici
intracellulari. Interessa: A) la membrana; B) il
complesso matrice extracellulare-integrinacitoscheletro
A) la membrana: bistrato lipidico allo stato
semiliquido; resiste alla deformazione. Un
aumento della superficie del 2-4% rompe la
membrana. La membrana è sovrabbondante
(100%), formando pieghe, microvilli, caveole.
Questa è una riserva che previene la rottura
Attraverso fessure della membrana avvengono
scambi di liquido extra-intra cellulare, che
attivano eventi intracellulari: questi sono
segnali meccanocettivi
B) il complesso matrice extracellulare-integrinacitoscheletro. Punti di adesione focale (FA):
accoppiamento fisico della matrice extracellulare
con il citoscheletro – esempi: giunzioni muscolotendinee; giunzioni neuromuscolari; linee Z
(costameri).
Gli stimoli meccanici hanno effetti differenziati:
allungamento allunga le fibre; sovraccarico aumenta
la sezione
Changes in muscle mass and phenotype and the
expression of autocrine and systemic growth factors by
muscle in response to stretch and overload
G. Goldspink
J. Anat. (1999; 194: 323-334)
Diversi tipi di cellule rispondono a stimoli meccanici.
Generalmente definiti “meccanociti”: osteociti,
fibroblasti, muscolo schletrico, cardiaco e liscio.
L’espressione genica è influenzata da stimoli meccanici.
La cellula muscolare rappresenta lo stadio teminale di
differenziazione di cellule pluripotenti. Vi sono fattori di
crescita e di inibizione (miostatine); la regolazione è
positiva e negativa
I fattori di crescita provvedono alla riparazione locale
per tutta la vita.
L’ipertrofia indotta dall’allungamento è regolata da
fattori di crescita autocrini
L’allungamento stimola la sintesi proteica (regolazione
della lunghezza durante l’accrescimento). La
combinazione di allungamento e forza (stimolazione) ha
effetti additivi.
Documentato aumento di volume del 35% in 4 giorni;
corrispondente aumento dell’RNA totale del 250%
Fattori meccanici e fenotipo: la frequenza di
stimolazione determina il tipo di fibra (esperimenti di
innervazione crociata). Questo effetto è in parte
indiretto, legato alla deformazione meccanica.
Tutte le fibre muscolari sarebbero veloci finché non
sono sottoposte a stiramento e stimolazione.
Fra i fattori di crescita: IGF1 (insulin-like growth
factor) di tipo muscolare.
