Diapositiva 1

PE e interazioni con la contestuale assunzione di farmaci (sintetici e naturali
Alcuni esempi:
Legame con il farmaco in vivo e perdita
dell'effetto
Mutuo antagonismo o agonismo livello
dello stesso sito d'azione o sullo stesso
sistema fisiologico (Competizione)
Interferenze con l'assorbimento
a. pH gastrointestinale
b. svuotamento e motilità
gastrointestinale
c. legame e chelazione del farmaco
d. effetti tossici sul tratto
gastrointestinale
e. competizione con siti di
assorbimento attivo
Modificazione del metabolismo del
a. induzione
farmaco
b. inibizione
c. cambiamenti del flusso sanguigno
epatico
Interferenza con l'escrezione biliare e la
circolazione enteroepatica
Modificazioni dell'escrezione renale
a. interferenza con l'escrezione renale
b. competizione per i meccanismi di
secrezione tubulare attiva
c. cambiamenti del pH urinario
Interazioni il cui meccanismo è
sconosciuto
)
Schema generale
Interazione
farmacocinetica
Interazione
farmacodinamica
Assorbimento,
distribuzione,
metabolismo,
eliminazione
Azione sullo
stesso sistema
recettoriale
Da: Garattini e Nobili. Interazioni tra farmaci,
Selecta Medica, Pavia. 2001
Interazioni specifiche PE (droga) – farmaco convenzionale
Considerazioni generali
-Le interazioni più evidenti e le più semplici da determinare sono
quelle tra PE (in genere) e farmaci sistemici più utilizzati (es.
Warfarin; salicilati; FANS, antinfiammatori steroidei)
- Le interazioni vengono divulgate dalla pubblicazione di case
reports (aspetti critici: es. ridotto numero di pazienti campione):
68.5% delle interazioni tra PE e farmaco ‘non è valutabile’
18.5% interazione ‘possibile’ (interazioni segnalate che possono
essere attribuite anche ad altri elementi)
13% interazione ‘ben documentata’
Br. J. Clin. Pharmacol., 2001
.La pubblicazione di un solo case reports non è una prova ma la
dimostrazione della possibilità di intetrazione
Interazione farmacocinetica: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale
Fase di assorbimento (tratto gastrointestinale)
-Formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su sostanze vegetali non
assorbibili (es. crusca, ispagula e riduzione di livelli plasmatici di digossina e lovastatina)
. Alcaloidi e tannini: precipitazione alcaloidi
. Alcaloidi e salicilati o citrati: insolubilità di alcaloidi
. Flavonoidi (es. biancospino) e tannini: precipitazione flavonoidi (no case reports)
-Modificazione pH gastrico: no case reports.
. in linea teorica: droghe ad amari (aumento secrezione gastrica)=aumento
assorbimento di un farmaco acido nella forma non ionizzata.
-Modificazione motilità gastrointestinale
.Gomma guar riduce lo svuotamento gastrico=ridotta concentrazione plasmatica di
digossina
. Aumento della velocità di transito (droghe lassative) = picchi ematici e precoci per
farmaci assorbiti nel primo tratto intestinale. Variazione dell’assorbimento per aumentata velocità
di transito
Fase del metabolismo (fegato come organo prevalentemente interessato)
. Reazioni di Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi
. Reazioni di Fase II: reazioni di coniugazione
-Induzione enzimatica: sintesi ex novo di enzimi microsomiali = riduzione progressiva
dell’efficacia del farmaco. Tempo: 2-3 settimane
. Esempi: Iperforina, Aglio (DAD, DAS): aumento sintesi di citocromo P450 (CYP3A4)
-Inibizione enzimatica: persistenza delleffetto farmacologico, accumulo
. Succo di pompelmo (semi in particolare): furocumarine (bergamotina) e prodotti di
dimerizzazione
. Olio essenziale di menta
. Mirtillo rosso americano (foglie e frutti)
Effetto di alcuni principi attivi vegetali su alcune isoforme del CYP450
(da: Zhou et al., 2003. Drug. Met. Rev. 35:35-98)
Principio attivo
Isoforma
In vitro/in vivo
Effetto
α-ederina
α-ederina
acido oleanoico
acido oleanoico
acido oleanoico
aglio
aglio
aglio
aglio
emodina
emodina
flavanoni, flavoni
quercetina, apigenina
glicirrizina
iperforina
iperforina
piperina
piperina
piperina
rutacarpina
CYP1A1/2
CYP2B1/2
CYP1A1/2
CYP2A
CYP2E1
CYP2E1
CYP1A1/2
CYP1B1/2
CYP3A4
CYP1A1/2
CYP1B1/2
CYP2B1/2
CYP1A1/2
CYP3A4
CYP2B6
CYP3A4
CYP1A1/2
CYP2B1/2
CYP2E1
CYP1A1/2
in vitro
in vitro
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vitro
in vivo
in vitro
in vitro
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
induzione
Fase di eliminazione (organo di maggiore interazione: rene)
-Principi attivi che incrementano la diuresi (mannitolo, droghe caffeiche)=aumento eliminazione farmaco
(in linea teorica)
- Salvia cinese (Salvia miltiorrhiza) diminuzione eliminazione warfarina
- coinvolgimento della glicoproteina P
Interazioni farmacodinamiche: PE (farmaco naturale)-farmaco convenzionale
-Dirette (competitive): farmaco e PE agiscono sullo stesso recettore o sistema
enzimatico
. Effetto sinergico (agonista o antagonista)
Additivo: Iperico (inibizione della ricaptazione della serotonina) e antidepressivi
serotoninergici >>> accumulo di serotonina in alcune zone cerebrali
Antagonista: Kawa kawa (Piper methysticum, kawapironi ad azione antidopaminergica) e levodopa (az. Dopaminergica, anti-Parkinson); vitamina K (es.
tè) riduce l’effetto del warfarin. Es. farmaci dopaminergici derivati dell’ergot:
Bromocriptina (Parlodel), Cabergolina (Cabaser), Diidroergocriptina (Daverium), ecc.
Kawapirone
-Indirette (non competitive): farmaco e PE influenzano lo stesso sistema fisiologico
. Anticoagulanti con PE antiaggreganti piastrinici (aglio, ginkgo, zenzero con aspirina, warfarina)
Droghe che contengono cumarine: 4-idrossicumarina può essere convertita in dicumarolo
Trifoglio (Melilotus officinalis provoca sanguinamento nel bestiame erbivoro; attenzione verso boldo, fieno
greco e salvia cinese (Salvia miltiorrhiza)
Ruolo della glicoproteina P nell’interazione tra PE e farmaco convenzionale
Glicoproteina di membrana coinvolta con un
meccanismo di pompa della distribuzione
sistemica dei farmaci, tossine e sostanze
cancerogene nei vari organi
-Funzione protettiva influenzando il trasporto
tran-sepiteliale di sostanze esogene ed
endogene
-Responsabile di fenomeni di resistenza in caso
di chemioterapia
-Prevalentemente studi in vitro tranne che per iperico e pompelmo: studi clinici su
volontari sani (vedi file Pharm_plant_interaction.pdf e tabella di seguito)
-frequente associazione tra PE che interferiscono con CYP e anche con glicoproteina P
Effetto di alcuni composti vegetali (principi attivi e droghe) sulla glicoproteina P
Droga/derivato vegetale Attività su GpP
Effetto
aglio
bergamotina
inibizione
inibizione
riduzione concentrazione plasmarica saquinavir (antiretrovirale)
probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo
biancospino
inibizione
tè verde (catechine)
Curcumina
diidrossibergamotina
inibizione
inibizione
inibizione
lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica della
digossina
non noto
non noto
probabilmente uno dei composti responsabili delle interazioni del succo di pompelmo
ginsenosidi
iperforina
iperico*
inibizione
induzione
induzione
piperina (alcaloide del pepe
nero)
inibizione
pummelo (Citrus maxima)
quercetina
rosmarino
silimarina
inibizione
inibizione
inibizione
inibizione
non noto
non noto
non noto
lieve diminuzione (cmq non significativa) della concentrazione plasmatica dell'indinavir
succo d'arancia
succo di pompelmo*
inibizione
inibizione
non noto
aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina, diltiazem (antiipertensivo
calcio antagonista), fexofenadina, nicardipina (antiipertensivo calcio antagonista),
terfenadina (profarmaco antistaminico non sedativo trasformato in fexofenadina da
CYP3A4), saquinavir, verapamile (antipertensivo calcio antagonista)
*studi clinici
da: Zhou et al., 2004. Drug Met Rev, 36: 1-48)
non noto
uno dei composti responsabli delle interazioni dell'iperico
riduzione della concentrazione plasmatica di ciclosporina, digossina, fexofenadina
(antistaminico non sedativo), indinavir (antiretrovirale), irinotecano (antitumorale),
metadone (oppioide sintetico)
aumento concentrazione plasmatica di fenitoina (antiepilettico), rifampicina (antibiotico
semisintetico derivato dalla Amycolaptosis rifamycinica)
Interazioni tra alimenti e farmaci
-Interazione farmacocinetica:
. a livello dellassorbimento: il volume di cibo può essere tale da
ridurre/impedire lassorbimento dei PE o dei farmaci
. Fe e Ca si legano a PA vegetali e farmaci riducendone lassorbimento (latte
e tetracicline o metotrexato)
. Verdure (broccoli, cavolfiori, cavoli) provocano diminuzione plasmatica di
fenacetina (analgesico); aumento della sintesi di citocromo P450
-Interazione farmacodinamica:
.bevande caffeiche possono potenziare effetti anoressizzanti, farmaci
contro l’obesità; antagonizzare farmaci ansiolitici e sedativi
. Cibi ricchi di potassio (banane, ananas, pomodori) se assunti
contestualmente a diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori possono
provocare iperpotassiemia
. Cibi ricchi di vit. K (cavolfiori, spinaci, fagioli, rape, lattuga, pesce)
possono ridurre gli effetti della warfarina
. Bevande alcoliche aumentano gli effetti sedativi di psicofarmaci
(benzodiazepine, triciclici antidepressivi, barbiturici, oppioidi)
Farmaci sedativi del sistema nervoso Se si associa una terapia di
farmaci sedativi con estratti di valeriana (Valeriana officinalis), si potrebbe
creare un sinergismo ed avere un eccessivo effetto calmante.
Farmaci immunosoppressori Dopo un trapianto, quando si è costretti a
sopprimere le difese immunitarie con farmaci immunosoppressori, per
evitare il rigetto, non assumere ginseng e eleuterococco e nessuna delle tre
specie di Echinacea in commercio (E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida),
tutte specie con proprietà immunostimolanti aspecifiche, perché l’uso
contemporaneo ridurrebbe l’efficacia dei farmaci ed aumenterebbe le
probabilità di rigetto.
Farmaci contro l’acidità gastrica Se si assumono farmaci per curare
l’eccesso di acidità gastrica, evitare il consumo di achillea (Achillea
millefolium) le cui sommità fiorite in tisane vengono usate contro la
dismenorrea e la colite spastica; e l’assunzione dell’artiglio del diavolo
(Harpagophytum procumbens), antinfiammatorio e antidolorifico nelle malattie
reumatiche.
Farmaci per il malfunzionamento della tiroide Se si soffre di ipertiroidismo evitare
Farmaci antiaritmici, glucosidi digitatici Per chi ha problemi cardiaci e fa
uso di farmaci antiaritmici a base di glucosidi digitatici, dovrebbe evitare il
consumo di alcune erbe che modificano l’equilibrio acido-base e idrosalino
nell’organismo, tra cui la liquirizia (Glycyrrhiza glabra), la verga d’oro
(Solidago virgaurea), ed alcune piante ad azione lassativa come la senna
(Cassia angustifolia) e la frangula (Rhamnus frangula). Mentre l’uso del
biancospino (Crataegus monogyna) è sconsigliato in quanto ne
potenzierebbe l’effetto. Per qualsiasi farmaco Alcune piante possono
ridurre o alterare l’assorbimento dei medicinali e modificandone l’efficacia: il
pompelmo (Citrus maxima) contiene flavonoidi in grado di inibire gli enzimi
intestinali che metabolizzano i farmaci; l’altea (Althaea officinalis) contiene
nelle radice mucillagini che formano una certa viscosità che rende i
medicinali meno assimilabili; l’iperico (Hypericum perforatum) contiene nelle
sommità fiorite alcuni principi attivi come l’ipericina, l’iperforina ed i
flavonoidi, utili per il trattamento degli stati ansiosi e delle lievi depressioni,
ma interagisce anche con degli enzimi che metabolizzano i farmaci,
compresi i contraccettivi orali, riducendone l’effetto terapeutico.