La Matematica delle Cellule
Corno Andrea
V BLT
Anno Scolastico 2006/2007
Perché i Modelli Matematici per
la Biologia?
• Strumenti di analisi di
dati
• Elaborazioni di
“leggi”(che possono
essere predittive)
• Modellizzazione
(dinamica) della realtà
• Costruzione e
formalizzazione di
teorie
La Cellula della Biologia
Classica
Il dogma principale della cellula:
DNA mRNA Proteine
1. Duplicazione di DNA
2. Trascrizione di mRNA
3. Traduzione in amminoacidi
Duplicazione di DNA
La Cellula della Biologia
Cellulare Computazionale
• Ramo sperimentale della Biologia Moderna
• Studia e analizza le diverse interazioni tra le
molecole biologiche (soprattutto le proteine)
• Capire come le proteine interagiscano tra di loro,
quali siano le connessioni che stabiliscono e
come esse variano in funzione degli stimoli
ambientali aiuta a comprendere meglio il
funzionamento di una cellula nel suo insieme.
Nuova Biologia, nuovo Dogma
• Il funzionamento di una cellula è dato
dall’insieme delle interazioni tra
macromolecole.
• Diverse interazioni tra macromolecole
costituiscono una rete, definita NETWORK
Il network nel dettaglio
Gli elementi di un network sono:
Nodi
Rappresentano le macromolecole coinvolte nell’insieme
di interazioni del network
Frecce
Indicano le interazioni presenti tra le macromolecole:
• reazioni di attivazione ()
• reazioni di inibizione (--| )
Da Fenomeno Biologico…
a Modello Matematico
1. Analisi del fenomeno biologico da
studiare
2. Rappresentazione del sistema in esame
in un modello matematico
3. Simulazione del funzionamento del
modello matematico
4. Predizioni e/o conclusioni
Operone Lac in termini
computazionali
Analisi
Traduzione
Simulazione
Conclusioni
Approfondimento...
Controllo dell’espressione genica
• Espressione genica: traduzione
dell’informazione genica dai geni alle proteine
(dal genotipo al fenotipo)
• Il controllo di tale processo permette alle cellule
di specializzarsi, producendo determinate
proteine solo quando necessarie
• Il controllo è attuato da un insieme di relazioni
tra macromolecole, e ciò è oggetto di studio
della Biologia Cellulare Computazionale
1. Analisi fenomeno biologico
Operone: insieme specifico di
geni che vengono regolati
insieme, tramite processi di
attivazione/inibizione.
Uno tra i primi operoni studiati
nella storia della Biologia, da
Jacques Monod, fu l’Operone
Lac (o Operone Lattosio) che
fornisce enzimi per l’uso del
lattosio da parte del batterio
E. Coli.
Struttura schematica Operone-Lac
Gene
regolatore
Geni per
l’utilizzo
Promotore
Operatore
del lattosio
Sequenza
di
nucleotidi,
daaenzimi
cui
Geni
Sequenza
corrispondenti
nucleotidica
di
nucleotidi,
a riconosciuta
tre
cuiverrà
si
sintetizzato
il regolatrice
repressore
importanti
legherà
dalla
la per
proteina
RNA-polimerasi
funzioni
strettamente
attiva
correlate con il lattosio (per esempio,
il trasporto)
Senza lattosio…
NESSUNA SINTESI DI
ENZIMI
Con lattosio…
SINTESI DI ENZIMI (in
minime quantità)
Con lattosio, ma carenza di glucosio…
SINTESI DI ENZIMI (in
notevoli quantità)
2. Creazione del modello
matematico
Dall’osservazione del fenomeno biologico, è
possibile definire i “ruoli” dei nodi del futuro
network:
– Il repressore inibisce la produzione degli enzimi
necessari
– Il lattosio inibisce il repressore, favorendo quindi la
produzione degli enzimi
– In carenza di glucosio, viene attivato un complesso
che aumenta la produzione di enzimi
Valori basali Valori massimi
Lattosio
REP
Enzima
Glucosio
cAMP + Crp
0 or 1
1
1
0 or 1
1
1
1
2
1
1
3. Simulazione
Osserviamo come funziona l’operone Lac
in termini computazionali:
Casi
Lattosio
Glucosio
Enzima
a
0
0
0
b
0
1
0
c
1
1
1
d
1
0
2
Caso a)
abcde
a = Lattosio ; b = repressore ; c = enzima
d = glucosio ; e = cAMP+Crp
Caso b)
abcde
a = Lattosio ; b = repressore ; c = enzima
d = glucosio ; e = cAMP+Crp
Caso c)
abcde
a = Lattosio ; b = repressore ; c = enzima
d = glucosio ; e = cAMP+Crp
Caso d)
abcde
a = Lattosio ; b = repressore ; c = enzima
d = glucosio ; e = cAMP+Crp
4. Conclusioni
• In ogni caso, i valori della tavola delle
verità compaiono nel rispettivo stato
stabile; si e’ dimostrato, inoltre, che e’
necessario almeno il lattosio per produrre
l’enzima.
• Sono stati riscontrati stati stabili
• Non sono state riscontrate oscillazioni tra
diversi stati
Possiamo fidarci del nuovo
dogma?
I vantaggi:
• Capire come agisce una determinata
macromolecola all’interno di un sistema di
regolazione può essere utile per la
creazione di farmaci specifici, o per capire
come si sviluppano determinate patologie
(per esempio i tumori)
• Il binomio “Biologia computazionale –
laboratorio” possiede un notevole
potenziale, se sfruttato al meglio
Possiamo fidarci del nuovo
dogma?
Eventuali difficoltà:
• Numero elevato di variabili necessità di
semplificazione
• Sostituzione del modello alla realtà, con
rischio di falsificazione
• Estrapolazione dal semplice al complesso
• Mancanza di corretta pianificazione degli
esperimenti in funzione della modellazione
La Biologia Cellulare Computazionale ha trovato
impiego in laboratori internazionali di ricerca: in Gran
Bretagna, in Svizzera, negli USA e anche in Italia
(presso IFOM – Istituto FIRC di Oncologia Molecolare
di Milano).
Nuove sfide e nuove conoscenze attendono la
Biologia sperimentale in questo campo. Si prospetta,
quindi, un futuro innovato da nuove scoperte e da
nuovi saperi, un futuro che la Ricerca costruisce
giorno dopo giorno.
Fonti:
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Kaplan D. , Glass L. – Understanding Nonlinear Dynamics – SpringerVerlag
Tyson J. J. , Chen K. , Novak B. – Network dynamics and cell physiology
(2001)
Gonzales A. , Naldi A. , Sánchez L. , Thieffry D. , Chaouiya C. – GINsim: A
software suite for the qualitative modelling, simulation and analysis of
regulatory networks (2005)
Sánchez L. , Thieffry D. – Dynamical modelling of pattern formation during
embryonic development (2003)
Thieffry D. , Thomas R. – Qualitative analysis of gene networks
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson –
Computational Cell Biology
Enciclopedia on-line Wikipedia (it.wikipedia.org)
Il genoma umano – DVD, supporto integrativo di Le Scienze
Federico Tibone e BioMEDIA Associates – Biologia della Cellula (cd-rom) –
2001 – Zanichelli Editore
Sito web IFOM - Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (www.ifom-firc.it)
