FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
cioè il processo per mezzo del quale un
farmaco passa dal sito di
somministrazione al torrente
circolatorio
La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,
può essere distinta in tre fasi
VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
ENDOVENA
INTRAMUSCOLO
SOTTOCUTANEA
•100% assorbimento
•effetti immediati
•utilizzata in emergenza
•possono
essere
iniettati
grossi volumi
•si possono somministrare
sostanze irritanti diluite (KCl)
•aumentato rischio di effetti
collaterali
•l’infusione deve essere
lenta
•non
utilizzabile
per
sostanze oleose o insolubili
•assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per le
preparazioni a lento rilascio
•si possono utilizzare volumi
moderati
•si utilizza per somministrare
sostanze oleose
•non utilizzabile se il pz. è
in terapia con anticoagulanti
•dolore o necrosi (rara)
utilizzando sostanze irritanti
•assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per
le preparazioni a lento rilascio
•è utilizzata per soluzioni
insolubili e per l’impianto di
pellet solidi
•non utilizzabile per grossi
volumi
•dolore o necrosi (rara)
utilizzando sostanze irritanti
Altre vie parenterali sono definite: VIE
D’ORGANO
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
PER OS
• assorbimento variabile, che
dipende da molti fattori
•gli effetti compaiono dopo
almeno 45-60 minuti
•è la via più economica
e più sicura
•possibilità di utilizzo di
PREPARAZIONI RETARD
•il pz deve essere sveglio e
collaborante
•l’assorbimento incompleto
può non permettere il
raggiungimento
della
concentrazione
minima
efficace
•effetto di primo passaggio
•assorbimento
incompleto
e
•ha una latenza d’azione
minore rispetto alla via per os
•parziale effetto di primo
passaggio
•assorbimento rapido
•l’effetto compare dopo pochi
minuti
•utilizzata in emergenza
•evita l’effetto di primo
passaggio
• corretta assunzione del
farmaco
•aumentato rischio di effetti
collaterali
variabile
RETTALE
SUBLINGUALE
UN ESEMPIO DI FARMACO A
FORMULAZIONE RETARD
Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono:
VIA TRANSCUTANEA:
VIA TRANSMUCOSA:soprattutto attraverso la mucosa vaginale
MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE
IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA
PLASMATICA
A
B
C
D
E
A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia
del farmaco
B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da trasportatore
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettore
LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI DIFFONDE PER
DIFFUSIONE PASSIVA
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
che indica come un farmaco si distribuisce
in una soluzione contenente H2O e olio:
COEFFICIENTE DI
RIPARTIZIONE
Se > 1
Se < 1
[farmaco] nella fase oleosa
= ----------------------------------[farmaco] nella fase acquosa
il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,
per esempio:
• per metabolizzazione del farmaco
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a
seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata
anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di
avvelenamento da barbiturici)
Un acido debole, come l’acido
acetilsalicilico,
varia
il proprio
coefficiente di ripartizione a seconda
del pH dell’ambiente in cui si trova
La maggior parte dei farmaci viene assorbita per
seguendo la LEGGE
DI FICK:
DIFFUSIONE PASSIVA
Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d
flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al
compartimento 2
C1 e C2
la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti
(C)
D
coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può
essere identificato come il coefficiente di ripartizione
A
d
area delle membrane che F deve attraversare
spessore delle membrane da attraversare
I capillari sanguiferi hanno un’organizzazione morfofunzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI: la
permeabilità del letto
vascolare ad un certo
farmaco è diversa a
seconda del distretto
irrorato
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche
e funzionali che permettono la realizzazione della barriera
ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido
interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere
liberamente attraverso le membrane
Nel SNC possono quindi penetrare solamente:
• farmaci con un adeguato coefficiente di
distribuzione (direttamente dipendente dal
coefficiente di ripartizione)
• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di
trasporto presenti a livello della barriera
ematoencefalica
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi
coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno
normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.
Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di
infiammazione e infezione (meningite).
PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà chimiche
natura chimica
peso molecolare
solubilità
coefficiente di ripartizione
Variabili fisiologiche
mobilità gastrica
presenza di cibo nello stomaco
pH nel sito di assorbimento
area della superficie assorbente
flusso ematico
eliminazione presistemica
concentrazione plasmatica digossina (ug/ml)
VARIABILITA’ FARMACOCINETICA
Il grafico
mostra
l’andamento
della
concentrazione plasmatica di digossina in
seguito a somministrazione allo stesso soggetto
di 4 formulazioni commerciali di digossina
prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono
formulazioni prodotte dalla stessa ditta)
3
2
A
1
B
C
D
0
1
2
3
4
5
tempo (ore)
LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI
DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
CINETICA DI I ORDINE:
LA
QUANTITA’
DI
FARMACO
ASSORBITA
NELL’UNITA’ DI TEMPO
E’ UNA % COSTANTE DI
QUELLA CHE RIMANE DA
ASSORBIRE
CINETICA DI ORDINE 0:
LA
QUANTITA’
DI
FARMACO
ASSORBITA
NELL’UNITA’ DI TEMPO
E’ COSTANTE
La maggior parte dei farmaci
diffonde per diffusione passiva,
seguendo una cinetica di I ordine
Per alcuni farmaci l’assorbimento
avviene attraverso meccanismi di
trasporto attivo saturabili (la
velocità di assorbimento dipende
dal numero di trasportatori),
seguendo una cinetica di ordine 0
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
La cinetica di I ordine indica che la quantità di farmaco assorbita in
ogni istante è proporzionale alla quantità di farmaco che resta da
assorbire; se invece una quantità costante viene assorbita nell’unità di
tempo, come avviene per un processo di trasporto attivo saturato, la
cinetica viene detta cinetica di ordine 0.
Le cinetiche di I ordine sono molto più frequenti nei procesi
dominati dalla diffusione e da altri fenomeni passivi, sono cioè
molto più naturali e frequenti rispetto alle cinetiche di ordine 0,
che richiedono la presenza di processi di trasporto attivi.
Un farmaco assorbito per trasporto attivo mostra una
cinetica di eliminazione di ordine 0 solo se il trasporto
attivo è saturato e lavora a pieno regime, mentre se è
sotto saturato, il trasporto tende a divenire
proporzionale al legame tra farmaco e trasportatore e
perciò alla concentrazione del farmaco, cioè segue una
cinetica di I ordine.
Rappresentazione
lineare
e
semilogaritmica
dell’assorbimento di un farmaco secondo una cinetica
di I ordine e di ordine 0
% farmaco da assorbire
100
grafico lineare
100
50
80
60
40
10
5
20
0
tempo
grafico semilogaritmico
CINETICHE DI I ORDINE
1
Concentrazione (gr/l)
0.9
0.8
4
0.5
2
0.25
1
0.125
0
2 5
6,9
13,8
tempo (minuti)
20,7
0
Concentrazione/conc. iniziale
8
Se
un
farmaco
ha
una
concentrazione di 8 g/l e ne viene
assorbito 1/10 nell’unità di tempo
(minuto), dopo un minuto ne rimarrà
da assorbire 8 - 0.8 = 7,2 g/l e così
via. Ragionando in termini di frazione,
se 8 gr/l è = 1, dopo 1 minuto resterà
0,9, dopo 2 minuti 0,9 - 0,09 = 0,81,
ecc. In generale, se una frazione k
viene assorbita nell’unità di tempo, ne
resterà una frazione (1-k)t dopo t
minuti.
Trasformando la curva in scala
semilogaritmica, possiamo introdurre
un numero, chiamato e in modo tale
che se k è un numero molto piccolo
(k<<1), 1-k = e-k, così la frazione che
resta da ssorbire al tempo t sarà e-kt.
Il log in base e (log) di questa
frazione è -kt.
CINETICHE DI I ORDINE
8
2,079
Concentrazione (gr/l)
4
0.693
2
0
1/e
0
6,93
13,8 20,9
tempo (minuti)
27,7
-1
Log (concentrazione)
1,386
Se trasformiamo il grafico precedente
in scala logaritmica, il numero e
diventa la base dei logaritmi naturali.
Se mettiamo in grafico il logaritmo
della concentrazione iniziale (C0)
rispetto al tempo, l’equazione sarà:
log (C0 x e-kt) = log C0 - kt
cioè una retta che partendo dal
logaritmo di C0 scende con pendenza
k rispetto al tempo. k è definito anche
come costante di assorbimento, cioè
la frazione assorbita nell’unità di
tempo.
La cinetica può essere descritta
come:
C = C0 x e-kt
CINETICHE DI I ORDINE
k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione
assorbita nell’unità di tempo. Il suo inverso 1/k, definito t è detta
costante di tempo dell’assorbimento.
Un utile parametro per definire l’andamento della concentrazione del
farmaco è il tempo necessario per dimezzarne la concentrazione nel
sito di assorbimento, definito come TEMPO DI DIMEZZAMENTO,
ovvero EMIVITA di assorbimento, cioè quando C/C0 = 1/2
QUINDI:
C = C0 x e-kt
t1/2 = log (2)/k
C/C0 = e-kt
t1/2 = log(2) x 1/k
1/2 = e-kt
t1/2 = t x 0,693
La velocità di assorbimento determina il picco
plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo
Un farmaco viene somministrato
in due muscoli con irrorazione
diversa. Nel primo caso (grafici A
e C) l’assorbimento ha emivita di
28’, nel secondo (grafici B e D)
di 84’.
Le
diverse
velocità
di
assorbimento (linea tratteggiata)
influenzano sia i flussi di
eliminazione (linea continua) che
le concentrazioni plasmatiche (C
e D).
Il tempo di picco corrisponde al
momento in cui i flussi di
assorbimento e di eliminazione
hanno pari valore.
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata
Il
picco
di
concentrazione
plasmatica
di
un
farmaco
dipende
dalla
velocità
di
assorbimento:
più
lento
è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmatico
