Diapositiva 1

AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
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Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
ANESTETICI LOCALI
DEFINIZIONE
Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano
in maniera reversibile
la conduzione dell’impulso nervoso modificando
la propagazione del potenziale d'azione
a livello assonale
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POTENZIALE DI MEMBRANA – Fibra nervosa
Il POTENZIALE DI RIPOSO di una cellula nervosa è circa -70mV; se la membrana si depolarizza
fino a -55mV ("valore soglia") si ha l'apertura di proteine dette CANALI DEL
SODIO/POTASSIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI, che fanno sì che ioni positivi entrino nella
cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a valori di +35 mV.
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CANALI DEL Na+
subunità 
La subunità  è composta da una singola catena polipeptidica formata da 4 domini
(I, II, III, IV); ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembranari (S1-S6) che
controllano l’attivazione, l’inattivazione e la selettività ionica del canale.
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STATI FUNZIONALI DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI
I CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI sono caratterizzati da tre stati funzionali:
- a riposo: stato chiuso (prevale nei potenziali di riposo normali)
- attivato: stato aperto (promosso da una breve depolarizzazione)
- inattivato: stato di blocco (risulta dalla chiusura del canale da parte di una
componente pieghevole della porzione intracellulare della proteina
costituente il canale).
A RIPOSO
(CHIUSO)
APERTO
INATTIVATO
PERIODO REFRATTARIO
Al termine del potenziale d'azione, molti canali del sodio si trovano nello stato
inattivato e la membrana è temporaneamente refrattaria.
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STATI DEL CANALE DEL SODIO
Per ogni potenziale d'azione, i canali
del sodio sono soggetti a un ciclo
attraverso i tre stati (a riposo, attivato,
inattivato). La durata del periodo
refrattario,
che
determina
la
frequenza massima raggiungibile dai
potenziali d'azione, dipende dalla
velocità di recupero dall'inattivazione.
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FARMACI e CANALI DEL Na+
I farmaci che bloccano i canali del sodio (farmaci antiepilettici, farmaci antiaritmici e
anestetici locali) mostrano generalmente un'affinità selettiva per uno degli stati
funzionali del canale, e in presenza di queste sostanze viene aumentata la proporzione di
canali che si trovano nello stato di alta affinità.
BLOCCO USO-DIPENDENTE
In questo tipo di blocco il legame dei farmaci aumenta in relazione all'aumento
della frequenza di scarica dei potenziali d'azione, che è in stretta relazione al
numero di canali in stato di inattivazione e, perciò, sensibili al farmaco.
I farmaci in grado di legarsi più fortemente quando il canale è nello stato
inattivato prolungano il periodo refrattario e riducono la frequenza massima di
generazione dei potenziali d'azione.
BLOCCO VOLTAGGIO-DIPENDENTE
Molti dei farmaci che bloccano i canali del sodio a pH fisiologico sono di tipo
cationico e sono quindi influenzati dal gradiente di voltaggio esistente a livello
della membrana cellulare; di conseguenza la loro azione di blocco viene favorita
dalla depolarizzazione.
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PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE
K+
K+
+++
--
Na+
Na+
++
++
--
--
K+
Extracellular
Intracellular
K+
- 60 mV
K+
K+
----
Na+
K+
K+
Na+
+++
Na+
K+
----
Intracellular
K++30 mV
Na+
K+
Extracellular
+++
+++
Na+
----
K+
Extracellular
+++
Na+
Intracellular
----
K+
+30 mV
- 60 mV
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CONDUZIONE NERVOSA
• La velocità di conduzione dell’impulso nervoso varia in rapporto al diametro
dell’assone e alla presenza di guaina mielinica. Poiché questa costituisce un isolante
molto efficace, il flusso di ioni attraverso la membrana si verifica solo negli intervalli
tra una cellula di Schwann e l’altra (nodi di Ranvier).
• Questo tipo di conduzione detta conduzione saltatoria può raggiungere i 100 m/s.
L’assone può condurre un impulso in entrambe le direzioni, ma di norma la
conduzione avviene verso la sua terminazione (conduzione ortodromica).
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ANESTETICI LOCALI
ESTERI
AMIDI
Amino-Esteri
Amino-Amidi
(procaina, cocaina, tetracaina,
benzocaina, ed altri).
Il prototipo nella classe degli
esteri è la procaina (1905).
(lidocaina,mepivacaina,
bupivacaina, etidocaina, dibucaina,
prilocaina).
Il prototipo nella classe delle amidi
è la lidocaina (1940).
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ANESTETICI LOCALI – Struttura attività
-polo lipofilo,
responsabile della diffusione, legame alle proteine plasmatiche, attività della molecola.
-polo idrofilo,
condiziona l'idrosolubilità,
diffusione, e la ionizzazione.
la
- catena intermedia, condiziona il metabolismo e l’emivita.
Gli amino-esteri sono rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle
pseudocolinesterasi; gli amino-amidi vengono degradati meno
rapidamente nei microsomi epatici.
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ANESTETICI LOCALI
IONIZZAZIONE
H
N+
R-NH+
pH
pKa
R-N + H+
H+
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ANESTETICI LOCALI
Coefficiente di ripartizione
pH = 7.4
Procaina:
pKa = 9.0
pH = 7.4
pH = 7.0
La proporzione di farmaco non ionizzato a pH fisiologico di 7.4 può essere calcolata
secondo l’equazione di Henderson –Hasselbach
pH  pK a  log 10
log 10
R  NH 
RN
R  NH 
 pK a  pH  9.0  7.4  1.6
RN
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ANESTETICI LOCALI
limitano
esso e
a dallo
azio
ellulare
Il legame degli anestetici locali è
influenzato dal gradiente di
voltaggio esistente a livello della
membrana cellulare e favorito
dalla depolarizzazione
che
cano il
e del
aco
Siti che limitano
l’ingresso e
l’uscita dallo
spazio
extracellulare
Siti che limitano
l’ingresso e
l’uscita dallo
spazio
extracellulare
Siti che
modificano il
legame del
farmaco
Gli anestetici locali si legano al
canale del sodio sul versante
interno, che raggiungono dal lato
intracitoplasmatico
Siti che
modificano il
legame del
farmaco
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ANESTETICI LOCALI - TIPO DI BLOCCO DEI CANALI DEL Na+
USO
Gli anestetici locali mostrano un'affinità selettiva
per il canale del sodio nello stato inattivato e
generano un blocco della corrente del sodio
frequenza-dipendente
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ANESTETICI LOCALI - ORDINE DI BLOCCO DELLE FIBRE NERVOSE
Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli Anestetici
Locali che dipende dal diametro e dal grado di mielinizzazione delle
fibre nervose
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DIFFERENTE SENSIBILITA’ DELLE FIBRE AGLI ANESTETICI LOCALI
Tipo di fibra
Funzione
Tipo A
Alpha
Beta
Gamma
Delta
Propriocezione
Moto
Tocco, Pressione
Fusi muscolari
Dolore, Temperatura
Tipo B
Pregangliare
Autonomo
Tipo C
Dolore
Radice dorsale
Postgangliare
Simpatico
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Diametro
(mm)
Sensibilità
12-20
5-12
3-6
2-5
+
++
++
+++
<3
++++
0.4-1.2
0.3-1.3
++++
++++
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CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
ASSORBIMENTO :
 Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale);
 Dose somministrata e volume;
 Attività vasodilatatrice intrinseca;
 Presenza o meno del vasocostrittore;
 Idro-liposolubilità della molecola.
DISTRIBUZIONE :
 Concentrazione ematica della forma non ionizzata del farmaco;
 Rapporto idro/liposolubilità;
 Struttura delle membrane cellulari;
 Vascolarizzazione tissutale.
METABOLISMO:
 Aminoesteri: rapida inattivazione per idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle
esterasi tissutali;
 Aminoamidi: metabolismo epatico per ossidazione (stabilità e resistenza all’idrolisi).
LEGAME FARMACOPROTEICO:
 Con le proteine plasmatiche, spt con la glicoproteina acida α1;
 Con le proteine eritrocitarie.
ESCREZIONE:
 Renale.
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IONIZZAZIONE
Normale: pH 7.4
Anestetico locale
pKa=7.9
100 U
R  NH 
 100.5  3
RN
75% R-NH+
R  NH 
 101.4  25
RN
25% R-N
75 U
Infiamm: pH 6.5
25 U
25 U
pH intracell: 7.0
R  NH 
 100.9  8
RN
4% R-N
4U
90%
21.5 U
10% R-N
96 U
4U
10% R-N
R-NH+
96% R-NH+
0.4 U
90% R-NH+
3.6 U
minore
2.5 U
maggiore
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ANESTETICI LOCALI
Onset of conduction block (min)
Caratteristiche generali
INSORGENZA
20
Ametocaina
16
In vitro Relative Potency
12
27.5
Lidocaina
4
0
pKa
7.7
8.1
8.5
9.1
%R-N
25
18
5
2
Bupivacaina
80
DURATA
Ametocaina
Lidocaina
Prilocaina
40
20
In vitro
recovery from block
40
Bupivacaina
Ametocaina
Mepivacaina
Lidocaina
80
40
0
2
4
Lidocaina
0.9
Prilocaina
0.8
Mepivacaina
0
2
4
6
8
In vivo Relative Potency
Etidocaina
141
Bupivacaina
2.9
Lidocaina
0.9
Prilocaina
0.8
Mepivacaina
0
2
4
6
8
In vivo
recovery from block
Procaina
0
2.9
60
Washout (min)
120
Bupivacaina
27.5
Procaina
0
Partition coefficient
8
0
Etidocaina
141
Bupivacaina
120
Protein binding (%)
POTENZA
Procaina
6
8
10
12
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Duration of anesthesia (h)
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ANESTETICI LOCALI
Caratteristiche generali
PKa
% R-N a
pH 7.4
Legam
Prot
Coeff
Ripartizione
Insorgenza
Potenza
Relativa
Durata
Procaina
9.1
2
6
0.02
Lenta
1
Breve
Ametocaina
8.5
5
76
4.1
Lenta
8
Lunga
Prilocaina
7.9
25
76
0.9
Veloce
2
Moderata
Mepivacaina
7.6
40
78
0.8
Veloce
2
Moderata
Lidocaina
7.9
25
64
2.9
Veloce
2
Moderata
Bupivacaina
8.1
18
96
27.5
Moderata
8
Lunga
Etidocaina
7.7
33
94
141
Veloce
6
Lunga
Anestetico
Esteri
Amidi
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AGGIUNTA DI UN VASOCOSTRITTORE
- riduce il riassorbimento ematico,
- aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa
- migliora la qualità e prolunga la durata del blocco.
ADRENALINA, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace
e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000)
espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia.
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ANESTETICI E VASOCOSTRITTORI
AGENTE
CONC
(%)
SOLO ANESTETICO
PIÙ ADRENALINA
Max dose
(mg)
Durata
(min)
Max dose
(mg)
Durata
(min)
1.0-2.0
800
15-30
1000
30-90
Lidocaina
0.5-1.0
300
30-60
500
120-360
Mepivacaina
0.5-1.0
300
45-90
500
120-360
Prilocaina
0.5-1.0
500
30-90
600
120-360
Bupivacaina
0.25-0.5
175
120-240
225
180-420
Etidocaina
0.5-1.0
300
120-180
400
180-420
Breve
Procaina
Moderata
Prolungata
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EFFETTI COLLATERALI
Sono la conseguenza della azione sistemica (non desiderata) di queste molecole, e sono
legati alla interferenza con i canali del Na in organi e tessuti diversi dalle fibre
nervose su cui si intendeva diretta la loro azione
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LIDOCAINA
La lidocaina è classificata come agente antiaritmico di
classe IB secondo Vaughan-Williams. La sua
distribuzione sistemica in seguito ad assorbimento
accidentale può quindi influenzare profondamente la
funzione cardiaca ed indurre alterazioni del ritmo
Anestesia topica: l’applicazione topica sotto
forma di crema, unguento o gel, richiede
cautela per la possibilità di assorbimento
significativo.
Il rischio aumenta quando la lidocaina è
applicata su ampie zone di cute, in
concentrazione elevate e/o con bendaggio
occlusivo (il bendaggio occlusivo aumenta la
temperatura
cutanea
e
favorisce
l’assorbimento del farmaco).
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EFFETTI COLLATERALI
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Sintomi iniziali (dose approx 6.0 mcg/mL)
•
•
•
•
•
Testa vuota
Vertigini
Disturbi visivi e uditivi (difficile messa a fuoco, tinniti)
Disorientamento
Sonnolenza
Sintomi con dosi più elevate (>10 mcg/mL)
•
•
•
•
•
Spesso si verificano dopo una iniziale eccitazione del SNC rapidamente seguita
da una depressione del SNC
Spasmi muscolari
Convulsioni
Perdita di coscienza Coma
Depressione e arresto respiratorio
Depressione e collasso cardiocircolatorio
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EFFETTI COLLATERALI
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Effetti cardiaci diretti
•
•
Depressione miocardica (tetracaina, etidocaina, bupivacaina),
Disturbi del ritmo (bupivacaina), cardiotossicità in gravidanza.
Effetti periferici
•
•
Vasocontrizione a basse dosi
Vasodilatazione a dosi maggiori (ipotensione)
Segni e sintomi di tossicità cardiovascolare
•
•
•
•
•
•
•
Dolore toracico
Dispnea con respirazione superficiale
Cardiopalmo
Testa vuota
Diaforesi
Ipotensione
Sincope
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EFFETTI COLLATERALI
EMATOLOGICI
• METEMOGLOBINEMIA (prilocaina, lidocaina e benzocaina). La O-toluidina, il
metabolita epatico della prilocaina, è un potente ossidante dell’emoglobina a
metemoglobina.
• A bassi livelli (1-3%), la metemoglobinemia può essere asintomatica, ma a livelli
più elevati (10-40%) può essere accompagnata dai seguenti segni e sintomi:
• Cianosi
• Discolorazione cutanea (grigia)
• Tachipnea
• Dispnea
• Intolleranza all’esercizio fisico
• Fatica a riposo
• Vertigini e sincope
• Astenia
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EFFETTI COLLATERALI
IPERSENSIBILITÀ
(Esteri > amidi) : Orticaria, rashes.
La tossicità sotto forma di reazioni anafilattiche è molto rara, si manifesta
inizialmente con starnutazioni e respiro affannoso.
DANNO TISSUTALE LOCALE
Alte dosi di anestetico possono determinare un blocco irreversibile della
conduzione in 5 min
La neurotossicità periferica può manifestarsi sotto forma di deficits motori e
prolongata insensibilità. Si pensa che a queste manifestazioni possa
contribuire una condizione di basso pH e la presenza di Sodio Metabisolfito
nella soluzione.
Danni muscolari scheletrici, a volte riportati, sono reversibili.
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Anestesia plessica
Anestesia intravenosa regionale
(Bier’s Block)
Anestesia epidurale
Anestesia subaracnoidea
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