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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI DEFINIZIONE Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano in maniera reversibile la conduzione dell’impulso nervoso modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello assonale Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ POTENZIALE DI MEMBRANA – Fibra nervosa Il POTENZIALE DI RIPOSO di una cellula nervosa è circa -70mV; se la membrana si depolarizza fino a -55mV ("valore soglia") si ha l'apertura di proteine dette CANALI DEL SODIO/POTASSIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI, che fanno sì che ioni positivi entrino nella cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a valori di +35 mV. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ CANALI DEL Na+ subunità La subunità è composta da una singola catena polipeptidica formata da 4 domini (I, II, III, IV); ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembranari (S1-S6) che controllano l’attivazione, l’inattivazione e la selettività ionica del canale. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ STATI FUNZIONALI DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI I CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI sono caratterizzati da tre stati funzionali: - a riposo: stato chiuso (prevale nei potenziali di riposo normali) - attivato: stato aperto (promosso da una breve depolarizzazione) - inattivato: stato di blocco (risulta dalla chiusura del canale da parte di una componente pieghevole della porzione intracellulare della proteina costituente il canale). A RIPOSO (CHIUSO) APERTO INATTIVATO PERIODO REFRATTARIO Al termine del potenziale d'azione, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato e la membrana è temporaneamente refrattaria. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ STATI DEL CANALE DEL SODIO Per ogni potenziale d'azione, i canali del sodio sono soggetti a un ciclo attraverso i tre stati (a riposo, attivato, inattivato). La durata del periodo refrattario, che determina la frequenza massima raggiungibile dai potenziali d'azione, dipende dalla velocità di recupero dall'inattivazione. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ FARMACI e CANALI DEL Na+ I farmaci che bloccano i canali del sodio (farmaci antiepilettici, farmaci antiaritmici e anestetici locali) mostrano generalmente un'affinità selettiva per uno degli stati funzionali del canale, e in presenza di queste sostanze viene aumentata la proporzione di canali che si trovano nello stato di alta affinità. BLOCCO USO-DIPENDENTE In questo tipo di blocco il legame dei farmaci aumenta in relazione all'aumento della frequenza di scarica dei potenziali d'azione, che è in stretta relazione al numero di canali in stato di inattivazione e, perciò, sensibili al farmaco. I farmaci in grado di legarsi più fortemente quando il canale è nello stato inattivato prolungano il periodo refrattario e riducono la frequenza massima di generazione dei potenziali d'azione. BLOCCO VOLTAGGIO-DIPENDENTE Molti dei farmaci che bloccano i canali del sodio a pH fisiologico sono di tipo cationico e sono quindi influenzati dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare; di conseguenza la loro azione di blocco viene favorita dalla depolarizzazione. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE K+ K+ +++ -- Na+ Na+ ++ ++ -- -- K+ Extracellular Intracellular K+ - 60 mV K+ K+ ---- Na+ K+ K+ Na+ +++ Na+ K+ ---- Intracellular K++30 mV Na+ K+ Extracellular +++ +++ Na+ ---- K+ Extracellular +++ Na+ Intracellular ---- K+ +30 mV - 60 mV Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ CONDUZIONE NERVOSA • La velocità di conduzione dell’impulso nervoso varia in rapporto al diametro dell’assone e alla presenza di guaina mielinica. Poiché questa costituisce un isolante molto efficace, il flusso di ioni attraverso la membrana si verifica solo negli intervalli tra una cellula di Schwann e l’altra (nodi di Ranvier). • Questo tipo di conduzione detta conduzione saltatoria può raggiungere i 100 m/s. L’assone può condurre un impulso in entrambe le direzioni, ma di norma la conduzione avviene verso la sua terminazione (conduzione ortodromica). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI ESTERI AMIDI Amino-Esteri Amino-Amidi (procaina, cocaina, tetracaina, benzocaina, ed altri). Il prototipo nella classe degli esteri è la procaina (1905). (lidocaina,mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, dibucaina, prilocaina). Il prototipo nella classe delle amidi è la lidocaina (1940). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI – Struttura attività -polo lipofilo, responsabile della diffusione, legame alle proteine plasmatiche, attività della molecola. -polo idrofilo, condiziona l'idrosolubilità, diffusione, e la ionizzazione. la - catena intermedia, condiziona il metabolismo e l’emivita. Gli amino-esteri sono rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi; gli amino-amidi vengono degradati meno rapidamente nei microsomi epatici. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI IONIZZAZIONE H N+ R-NH+ pH pKa R-N + H+ H+ Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI Coefficiente di ripartizione pH = 7.4 Procaina: pKa = 9.0 pH = 7.4 pH = 7.0 La proporzione di farmaco non ionizzato a pH fisiologico di 7.4 può essere calcolata secondo l’equazione di Henderson –Hasselbach pH pK a log 10 log 10 R NH RN R NH pK a pH 9.0 7.4 1.6 RN Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI limitano esso e a dallo azio ellulare Il legame degli anestetici locali è influenzato dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare e favorito dalla depolarizzazione che cano il e del aco Siti che limitano l’ingresso e l’uscita dallo spazio extracellulare Siti che limitano l’ingresso e l’uscita dallo spazio extracellulare Siti che modificano il legame del farmaco Gli anestetici locali si legano al canale del sodio sul versante interno, che raggiungono dal lato intracitoplasmatico Siti che modificano il legame del farmaco Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI - TIPO DI BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ USO Gli anestetici locali mostrano un'affinità selettiva per il canale del sodio nello stato inattivato e generano un blocco della corrente del sodio frequenza-dipendente Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI - ORDINE DI BLOCCO DELLE FIBRE NERVOSE Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli Anestetici Locali che dipende dal diametro e dal grado di mielinizzazione delle fibre nervose Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ DIFFERENTE SENSIBILITA’ DELLE FIBRE AGLI ANESTETICI LOCALI Tipo di fibra Funzione Tipo A Alpha Beta Gamma Delta Propriocezione Moto Tocco, Pressione Fusi muscolari Dolore, Temperatura Tipo B Pregangliare Autonomo Tipo C Dolore Radice dorsale Postgangliare Simpatico Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Diametro (mm) Sensibilità 12-20 5-12 3-6 2-5 + ++ ++ +++ <3 ++++ 0.4-1.2 0.3-1.3 ++++ ++++ Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE ASSORBIMENTO : Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale); Dose somministrata e volume; Attività vasodilatatrice intrinseca; Presenza o meno del vasocostrittore; Idro-liposolubilità della molecola. DISTRIBUZIONE : Concentrazione ematica della forma non ionizzata del farmaco; Rapporto idro/liposolubilità; Struttura delle membrane cellulari; Vascolarizzazione tissutale. METABOLISMO: Aminoesteri: rapida inattivazione per idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tissutali; Aminoamidi: metabolismo epatico per ossidazione (stabilità e resistenza all’idrolisi). LEGAME FARMACOPROTEICO: Con le proteine plasmatiche, spt con la glicoproteina acida α1; Con le proteine eritrocitarie. ESCREZIONE: Renale. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ IONIZZAZIONE Normale: pH 7.4 Anestetico locale pKa=7.9 100 U R NH 100.5 3 RN 75% R-NH+ R NH 101.4 25 RN 25% R-N 75 U Infiamm: pH 6.5 25 U 25 U pH intracell: 7.0 R NH 100.9 8 RN 4% R-N 4U 90% 21.5 U 10% R-N 96 U 4U 10% R-N R-NH+ 96% R-NH+ 0.4 U 90% R-NH+ 3.6 U minore 2.5 U maggiore Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI Onset of conduction block (min) Caratteristiche generali INSORGENZA 20 Ametocaina 16 In vitro Relative Potency 12 27.5 Lidocaina 4 0 pKa 7.7 8.1 8.5 9.1 %R-N 25 18 5 2 Bupivacaina 80 DURATA Ametocaina Lidocaina Prilocaina 40 20 In vitro recovery from block 40 Bupivacaina Ametocaina Mepivacaina Lidocaina 80 40 0 2 4 Lidocaina 0.9 Prilocaina 0.8 Mepivacaina 0 2 4 6 8 In vivo Relative Potency Etidocaina 141 Bupivacaina 2.9 Lidocaina 0.9 Prilocaina 0.8 Mepivacaina 0 2 4 6 8 In vivo recovery from block Procaina 0 2.9 60 Washout (min) 120 Bupivacaina 27.5 Procaina 0 Partition coefficient 8 0 Etidocaina 141 Bupivacaina 120 Protein binding (%) POTENZA Procaina 6 8 10 12 Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Duration of anesthesia (h) Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali PKa % R-N a pH 7.4 Legam Prot Coeff Ripartizione Insorgenza Potenza Relativa Durata Procaina 9.1 2 6 0.02 Lenta 1 Breve Ametocaina 8.5 5 76 4.1 Lenta 8 Lunga Prilocaina 7.9 25 76 0.9 Veloce 2 Moderata Mepivacaina 7.6 40 78 0.8 Veloce 2 Moderata Lidocaina 7.9 25 64 2.9 Veloce 2 Moderata Bupivacaina 8.1 18 96 27.5 Moderata 8 Lunga Etidocaina 7.7 33 94 141 Veloce 6 Lunga Anestetico Esteri Amidi Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ AGGIUNTA DI UN VASOCOSTRITTORE - riduce il riassorbimento ematico, - aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa - migliora la qualità e prolunga la durata del blocco. ADRENALINA, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI E VASOCOSTRITTORI AGENTE CONC (%) SOLO ANESTETICO PIÙ ADRENALINA Max dose (mg) Durata (min) Max dose (mg) Durata (min) 1.0-2.0 800 15-30 1000 30-90 Lidocaina 0.5-1.0 300 30-60 500 120-360 Mepivacaina 0.5-1.0 300 45-90 500 120-360 Prilocaina 0.5-1.0 500 30-90 600 120-360 Bupivacaina 0.25-0.5 175 120-240 225 180-420 Etidocaina 0.5-1.0 300 120-180 400 180-420 Breve Procaina Moderata Prolungata Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EFFETTI COLLATERALI Sono la conseguenza della azione sistemica (non desiderata) di queste molecole, e sono legati alla interferenza con i canali del Na in organi e tessuti diversi dalle fibre nervose su cui si intendeva diretta la loro azione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ LIDOCAINA La lidocaina è classificata come agente antiaritmico di classe IB secondo Vaughan-Williams. La sua distribuzione sistemica in seguito ad assorbimento accidentale può quindi influenzare profondamente la funzione cardiaca ed indurre alterazioni del ritmo Anestesia topica: l’applicazione topica sotto forma di crema, unguento o gel, richiede cautela per la possibilità di assorbimento significativo. Il rischio aumenta quando la lidocaina è applicata su ampie zone di cute, in concentrazione elevate e/o con bendaggio occlusivo (il bendaggio occlusivo aumenta la temperatura cutanea e favorisce l’assorbimento del farmaco). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EFFETTI COLLATERALI SISTEMA NERVOSO CENTRALE Sintomi iniziali (dose approx 6.0 mcg/mL) • • • • • Testa vuota Vertigini Disturbi visivi e uditivi (difficile messa a fuoco, tinniti) Disorientamento Sonnolenza Sintomi con dosi più elevate (>10 mcg/mL) • • • • • Spesso si verificano dopo una iniziale eccitazione del SNC rapidamente seguita da una depressione del SNC Spasmi muscolari Convulsioni Perdita di coscienza Coma Depressione e arresto respiratorio Depressione e collasso cardiocircolatorio Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EFFETTI COLLATERALI SISTEMA CARDIOVASCOLARE Effetti cardiaci diretti • • Depressione miocardica (tetracaina, etidocaina, bupivacaina), Disturbi del ritmo (bupivacaina), cardiotossicità in gravidanza. Effetti periferici • • Vasocontrizione a basse dosi Vasodilatazione a dosi maggiori (ipotensione) Segni e sintomi di tossicità cardiovascolare • • • • • • • Dolore toracico Dispnea con respirazione superficiale Cardiopalmo Testa vuota Diaforesi Ipotensione Sincope Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EFFETTI COLLATERALI EMATOLOGICI • METEMOGLOBINEMIA (prilocaina, lidocaina e benzocaina). La O-toluidina, il metabolita epatico della prilocaina, è un potente ossidante dell’emoglobina a metemoglobina. • A bassi livelli (1-3%), la metemoglobinemia può essere asintomatica, ma a livelli più elevati (10-40%) può essere accompagnata dai seguenti segni e sintomi: • Cianosi • Discolorazione cutanea (grigia) • Tachipnea • Dispnea • Intolleranza all’esercizio fisico • Fatica a riposo • Vertigini e sincope • Astenia Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EFFETTI COLLATERALI IPERSENSIBILITÀ (Esteri > amidi) : Orticaria, rashes. La tossicità sotto forma di reazioni anafilattiche è molto rara, si manifesta inizialmente con starnutazioni e respiro affannoso. DANNO TISSUTALE LOCALE Alte dosi di anestetico possono determinare un blocco irreversibile della conduzione in 5 min La neurotossicità periferica può manifestarsi sotto forma di deficits motori e prolongata insensibilità. Si pensa che a queste manifestazioni possa contribuire una condizione di basso pH e la presenza di Sodio Metabisolfito nella soluzione. Danni muscolari scheletrici, a volte riportati, sono reversibili. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ Anestesia plessica Anestesia intravenosa regionale (Bier’s Block) Anestesia epidurale Anestesia subaracnoidea Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
