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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTESIA GENERALE “Depressione reversibile, irregolarmente discendente, del Sistema Nervoso Centrale” Stadio 1 Analgesia Stadio 2 Delirio Stadio 3 Anestesia chirurgica •Perdita riflessi spinali •Riduzione riflessi muscolari •Paralisi muscoli intercostali •Scomparsa tono muscolare Stadio 4 Paralisi respiratoria Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI GENERALI •Gli anestetici generali agiscono deprimendo con una determinata successione il SNC ad un grado che è funzione della dose impiegata •Gli anestetici esercitano il loro effetto attraverso l’inibizione della trasmissione nel SNC •Gli anestetici generali possono determinare: •INIBIZIONE DELLE VIE ECCITATORIE (SISTEMA GLUTAMMATERGICO) •POTENZIAMENTO DELLE VIE INIBITORIE (SISTEMA GABAERGICO) •ATTIVAZIONE NEURONI INIBITORI DEL LOCUS CERULEUS Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ •INIBIZIONE DELLE VIE ECCITATORIE (SISTEMA GLUTAMMATERGICO) glutammato glicina KETAMINA K+ apertura Mg++ NO Ca++ Na+ Calmodulina Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia NO/GC/GMPc Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ •POTENZIAMENTO DELLE VIE INIBITORIE (SISTEMA GABAERGICO) BARBITURICI GABA BZD apertura Cl- BENZODIAZEPINE e BARBITURICI possono causare anestesia potenziando allostericamente le azioni del GABA a livello delle sinapsi inibitorie sulle cellule piramidali Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ • ATTIVAZIONE DELLE PROTEINE G INIBITORIE (NEURONI DEL LOCUS CERULEUS) α2-AGONISTI MORFINA µ attivazione K+ α2 α β γ Proteina Gk La MORFINA e gli α2-agonisti attivano le rispettive Proteine G che iperpolarizzano i neuroni riducendo le concentrazioni intracellulari d K+. L’anestesia potrebbe conseguire alla rimozione degli effetti inibitori del locus ceruleus Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI GENERALI PER INALAZIONE GASSOSI azotati - protossido d’azoto idrocarburi insaturi- etilene idrocarburi ciclici - ciclopropano LIQUIDI VOLATILI idrocarburi alogenati eteri eteri alogenati - cloroformio, alotano - etere etilico - metossifluorano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano ANESTETICI GENERALI PER VIA PARENTERALE BARBITURICI STEROIDEI PIPERIDINICI GABA-derivati BENZODIAZEPINE EUGENOLI IMIDAZOLICI FENOLI DISATTIVATI NEUROLETTICI + ANALGESICI - Tiopentone - Alfadione (Althesin ®) - Ketamina - Gamma OH - Diazepam (Valium ®) Midazolam (Dormicur ®) - Propanidide (Epontol ®) - Etomidato - Propofolo (Diprivan ®) - Droperidolo (Sintodian ®) + Fentanil (Fentanest ®) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI INALATORI Il fine della anestesia generale è di raggiungere una concentrazione cerebrale di anestetico sufficiente a permettere un intervento chirurgico. Induzione, profondità dell’anestesia e modalità del risveglio dipendono dalla pressione parziale (PP) che tali farmaci raggiungono a livello cerebrale PP encefalica = PP arteriosa PP alveolare PP encefalica = Concentrazione alveolare La PP alveolare si ottiene moltiplicando Conc alveolare X Pressione Atmosferica Quindi PP alveolare e Concentrazione alveolare sono praticamente sinonimi Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI GENERALI - Potenza Per un farmaco somministrabile come compressa o fiala la DOSE viene espressa come MASSA di FARMACO SOMMINISTRATA La potenza degli anestetici per inalazione viene misurata con la sigla MAC MAC = Minima Concentrazione Alveolare MAC50 assenza di reazione a stimoli nocicettivi nel 50% dei casi MAC90 assenza di reazione a stimoli nocicettivi nel 90% dei casi Caratteristiche della MAC 1. 2. 3. 4. Scarsamente variabile da individuo ad individuo Non modificata da sesso, altezza, peso e durata dell’anestesia Non modificata da stimoli nocicettivi diversi MAC di diversi anestetici sono additive Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ La concentrazione dell’anestetico volatile a livello arterioso è influenzata da molti fattori, tra cui: 1. Concentrazione dell’anestetico nel gas inspirato 4. Rilascio dell’anestetico dal sangue ai tessuti corporei 2. Ventilazione alveolare 3. Passaggio del gas dagli alveoli al sangue • Solubilità propria di ciascun anestetico • Portata cardiaca • Il gradiente di anestetico alveolo-venoso · Q · (PA - PV) PB Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ FATTORI CHE DETERMINANO LA TENSIONE DI UN GAS ANESTETICO NEL SANGUE ARTERIOSO PRESSIONE PARZIALE DELL’ ANESTETICO NEL GAS INSPIRATO VENTILAZIONE POLMONARE TRASFERIMENTO DEL GAS DAGLI ALVEOLI AL SANGUE a) solubilità dell’anestetico nel sangue (sangue/gas) b) flusso ematico polmonare c) pressione parziale nel sangue arterioso e venoso PASSAGGIO DELL’ ANESTETICO NEI TESSUTI a) solubilità dell’anestetico nei tessuti b) flusso ematico tessutale c) pressione parziale nel sangue e nei tessuti Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ Coefficiente di ripartizione sangue:gas a 37° C ANESTETICO Coefficiente di ripartizione olio:gas a 37° C ( s/g) ( o/g) MAC Metossiflurano 15.4 825 0.16 Alotano 2.5 224 0.80 Enflurano 2.1 98.5 1.68 Isoflurano 1.4 97.8 1.15 Sevoflurano 0.7 47 2.05 Desflurano 0.4 18.7 6.00 Protossido d’azoto 0.5 1.40 105 Un basso s/g si correla con induzione più rapida risveglio più rapido Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Un alto o/g si correla con maggiore potenza Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ LIPOFILIA ed ATTIVITA’ ANESTETICA azoto argon MAC in atmosfere 10 esafluoruro di zolfo protossido di azoto xenon 1 etilene ciclopropano 0,1 0,01 fluoroxene etere dietilico enflurano cloroformio alotano metossiflurano 1000 100 10 1 0,1 Coefficiente di ripartizione olio:gas a 37° C (λ o/g) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ PROTOSSIDO D’AZOTO NNO UNICO ANESTETICO GASSOSO DI USO CLINICO Incolore, inodore, non infiammabile, non irritante (l s/g) = 0.47 (l o/g) = 1.40 MAC = 105% - Analgesico a concentrazioni subanestetiche (20%) - Perdita di coscienza 80% -Al 70% riduce la MAC di altri anestetici: alotano 0.75% 0.29% enflurano 1.68% 0.60% isoflurano 1.15% 0.50% SCV e S. Respiratorio: modesti effetti Fegato e Rene: nessun effetto Muscolatura striata: nessun rilassamento DEPRESSIONE MIDOLLARE e NEUROPATIA per uso molto prolungato (ossidazione del Cobalto della Vit B12) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ Br ALOTANO F3C Cl •La stabilità metabolica degli anestetici volatili alogenati dipende dal tipo di alogeno Bromo Cloro Fluoro Diminuzione della metabolizzazione •Il metabolismo è catalizzato dal citocromo P450 •Il metabolismo OSSIDATIVO porta alla formazione di Acido trifluoroacetico cloruri - bromuri L’alotano è l’unico anestetico generale che può subire anche un metabolismo riduttivo Il metabolismo RIDUTTIVO porta alla formazione di Fluoruri e prodotti volatili, e avviene in presenza di ipossia degli epatociti e d induzione enzimatica Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ EPATOTOSSICITA’ da ALOTANO Moderata epatotossicità post-operatoria autolimitata Diminuzione del flusso epatico – transitorio aumento delle transaminasi Rara e più grave epatotossicità (epatite da Alotano 1/10.00030.000) Epatotossicità immuno-mediata caratterizzata da necrosi massiva, rash, febbre, eosinofilia, artralgia. Presenza plasmatica di Ab specifici contro Ag alotano-indotti (Precedente esposizione - Fattori genetici) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ • METOSSIFLURANO Etere alogenato ( s/g) = 13 ( o/g) = 825 MAC = 0.16 Principale tossicità : Rene - NEFROTOSSICITA’ • ENFLURANO Etere alogenato ( s/g) = 1.91 ( o/g) = 98.5 MAC = 1.68 Principale tossicità : SNC - CONVULSIONI • DESFLURANO Etere alogenato ( s/g) = 0.42 ( o/g) = 18.7 MAC = 6 Principale tossicità : App Respiratorio - APNEA, TOSSE, IPERSECREZIONE, LARINGOSPASMO Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ ANESTETICI GENERALI PARENTERALI EFFETTI FARMACOLOGICI INDUZ AN AMN SCV SR RISV TIOPENTALE DOLCE/ RAPIDA NO MIN DOLCE/ RAPIDA DIAZEPAM DOLCE/ LENTA NO SI DOLCE/ PROLUN MIDAZOLAM DOLCE/ INTERM NO SI DOLCE/ INTERM ETOMIDATO DOLCE/ RAPIDA NO MIN = DOLCE/ RAPIDA KETAMINA ECCITAZ/ RAPIDA SI MIN MIN AGITATO/ INTERM PROPOFOL DOLCE/ RAPIDA NO MIN DOLCE/ RAPIDA Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ KETAMINA (Ketalar®) Arilcicloexamina simile alla Fenciclidina, di cui manifesta alcune attività sul SNC. Altamente liposolubile pka = 7.5. CH2 CH2 NMDA NMDAR1 NMDAR2A-D AMPA GluR1-4 NHCH3HCl glutammato glicina METABOTROPI K+ Kainato GluR5-7 KA1-2 Cl CH2 Recettori del GLUTAMMATO IONOTROPI CH2 KETAMINA apertura Mg++ mGluR1-6 NO Ca++ Na+ Calmodulina NO/GC/GMPc ANESTESIA DISSOCIATIVA Stato catalettico, occhi aperti, nistagmo, ipertono muscolare. Amnesia (persiste per circa 1h dopo il risveglio) Stato confusionale: allucinazioni visive, olfattive, propiocettive Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
