Diapositiva 1

AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
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Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
ANESTESIA GENERALE
“Depressione reversibile, irregolarmente discendente, del Sistema
Nervoso Centrale”
Stadio 1
Analgesia
Stadio 2
Delirio
Stadio 3
Anestesia chirurgica
•Perdita riflessi spinali
•Riduzione riflessi muscolari
•Paralisi muscoli intercostali
•Scomparsa tono muscolare
Stadio 4
Paralisi
respiratoria
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ANESTETICI GENERALI
•Gli anestetici generali agiscono deprimendo con una determinata
successione il SNC ad un grado che è funzione della dose impiegata
•Gli anestetici esercitano il loro effetto attraverso l’inibizione della
trasmissione nel SNC
•Gli anestetici generali possono determinare:
•INIBIZIONE DELLE VIE ECCITATORIE (SISTEMA GLUTAMMATERGICO)
•POTENZIAMENTO DELLE VIE INIBITORIE (SISTEMA GABAERGICO)
•ATTIVAZIONE NEURONI INIBITORI DEL LOCUS CERULEUS
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•INIBIZIONE DELLE VIE ECCITATORIE
(SISTEMA GLUTAMMATERGICO)
glutammato
glicina
KETAMINA
K+
apertura
Mg++
NO
Ca++
Na+
Calmodulina
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NO/GC/GMPc
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•POTENZIAMENTO DELLE VIE INIBITORIE (SISTEMA
GABAERGICO)
BARBITURICI
GABA
BZD
apertura
Cl-
BENZODIAZEPINE e BARBITURICI possono causare anestesia potenziando
allostericamente le azioni del GABA a livello delle sinapsi inibitorie sulle
cellule piramidali
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• ATTIVAZIONE DELLE PROTEINE G INIBITORIE (NEURONI DEL
LOCUS CERULEUS)
α2-AGONISTI
MORFINA
µ
attivazione
K+
α2
α
β γ
Proteina Gk
La MORFINA e gli α2-agonisti attivano le rispettive Proteine G che
iperpolarizzano i neuroni riducendo le concentrazioni intracellulari d K+.
L’anestesia potrebbe conseguire alla rimozione degli effetti inibitori del
locus ceruleus
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ANESTETICI GENERALI PER INALAZIONE
 GASSOSI
azotati
- protossido d’azoto
idrocarburi insaturi- etilene
idrocarburi ciclici - ciclopropano
 LIQUIDI VOLATILI
idrocarburi alogenati
eteri
eteri alogenati
- cloroformio, alotano
- etere etilico
- metossifluorano, enflurano, isoflurano,
desflurano, sevoflurano
ANESTETICI GENERALI PER VIA PARENTERALE
 BARBITURICI
 STEROIDEI
 PIPERIDINICI
 GABA-derivati
 BENZODIAZEPINE
 EUGENOLI
 IMIDAZOLICI
 FENOLI DISATTIVATI
 NEUROLETTICI +
ANALGESICI
- Tiopentone
- Alfadione (Althesin ®)
- Ketamina
- Gamma OH
- Diazepam (Valium ®) Midazolam (Dormicur ®)
- Propanidide (Epontol ®)
- Etomidato
- Propofolo (Diprivan ®)
- Droperidolo (Sintodian ®) + Fentanil (Fentanest ®)
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ANESTETICI INALATORI
Il fine della anestesia generale è di raggiungere una concentrazione cerebrale di anestetico
sufficiente a permettere un intervento chirurgico.
Induzione, profondità dell’anestesia e modalità del risveglio
dipendono dalla pressione parziale (PP) che tali farmaci raggiungono a livello cerebrale
PP encefalica = PP arteriosa  PP alveolare
PP encefalica = Concentrazione alveolare
La PP alveolare si ottiene moltiplicando
Conc alveolare X Pressione Atmosferica
Quindi PP alveolare e Concentrazione alveolare sono
praticamente sinonimi
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ANESTETICI GENERALI - Potenza
Per un farmaco somministrabile come compressa o fiala la DOSE
viene espressa come MASSA di FARMACO SOMMINISTRATA
La potenza degli anestetici per inalazione viene misurata con la sigla MAC
MAC = Minima Concentrazione Alveolare
MAC50 assenza di reazione a stimoli nocicettivi nel 50% dei casi
MAC90 assenza di reazione a stimoli nocicettivi nel 90% dei casi
Caratteristiche della MAC
1.
2.
3.
4.
Scarsamente variabile da individuo ad individuo
Non modificata da sesso, altezza, peso e durata dell’anestesia
Non modificata da stimoli nocicettivi diversi
MAC di diversi anestetici sono additive
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La concentrazione dell’anestetico volatile a livello arterioso è
influenzata da molti fattori, tra cui:
1. Concentrazione
dell’anestetico nel
gas inspirato
4. Rilascio dell’anestetico
dal sangue ai tessuti
corporei
2. Ventilazione
alveolare
3. Passaggio del gas dagli alveoli al sangue
• Solubilità propria di ciascun anestetico
• Portata cardiaca
• Il gradiente di anestetico alveolo-venoso
 · Q · (PA - PV)
PB
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FATTORI CHE DETERMINANO
LA TENSIONE DI UN GAS ANESTETICO
NEL SANGUE ARTERIOSO
 PRESSIONE PARZIALE DELL’ ANESTETICO
NEL GAS INSPIRATO
 VENTILAZIONE POLMONARE
 TRASFERIMENTO DEL GAS DAGLI ALVEOLI
AL SANGUE
a) solubilità dell’anestetico nel sangue (sangue/gas)
b) flusso ematico polmonare
c) pressione parziale nel sangue arterioso e venoso
 PASSAGGIO DELL’ ANESTETICO NEI TESSUTI
a) solubilità dell’anestetico nei tessuti
b) flusso ematico tessutale
c) pressione parziale nel sangue e nei tessuti
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Coefficiente di ripartizione sangue:gas
a 37° C
ANESTETICO
Coefficiente di ripartizione olio:gas
a 37° C
( s/g)
( o/g)
MAC
Metossiflurano
15.4
825
0.16
Alotano
2.5
224
0.80
Enflurano
2.1
98.5
1.68
Isoflurano
1.4
97.8
1.15
Sevoflurano
0.7
47
2.05
Desflurano
0.4
18.7
6.00
Protossido d’azoto
0.5
1.40
105
Un basso  s/g si correla con
 induzione più rapida
 risveglio più rapido
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Un alto  o/g si correla con
maggiore potenza
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LIPOFILIA ed ATTIVITA’ ANESTETICA
azoto
argon
MAC in atmosfere
10
esafluoruro di zolfo
protossido di azoto
xenon
1
etilene
ciclopropano
0,1
0,01
fluoroxene
etere dietilico
enflurano
cloroformio
alotano
metossiflurano
1000
100
10
1
0,1
Coefficiente di ripartizione olio:gas a 37° C (λ o/g)
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PROTOSSIDO D’AZOTO
NNO
UNICO ANESTETICO GASSOSO DI USO CLINICO
Incolore, inodore, non infiammabile, non irritante
(l s/g) =
0.47
(l o/g) = 1.40 MAC
= 105%
- Analgesico a concentrazioni subanestetiche (20%)
- Perdita di coscienza 80%
-Al 70% riduce la MAC di altri anestetici:
alotano 0.75%  0.29%
enflurano 1.68%  0.60%
isoflurano 1.15%  0.50%
SCV e S. Respiratorio:  modesti effetti
Fegato e Rene:  nessun effetto
Muscolatura striata:  nessun rilassamento
DEPRESSIONE MIDOLLARE e NEUROPATIA per uso molto prolungato (ossidazione
del Cobalto della Vit B12)
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Br
ALOTANO
F3C
Cl
•La stabilità metabolica degli anestetici volatili alogenati dipende dal tipo di
alogeno
Bromo
Cloro
Fluoro
Diminuzione della metabolizzazione
•Il metabolismo è catalizzato dal citocromo P450
•Il metabolismo OSSIDATIVO porta alla formazione di Acido trifluoroacetico cloruri - bromuri
 L’alotano è l’unico anestetico generale che può subire anche un metabolismo
riduttivo
 Il metabolismo RIDUTTIVO porta alla formazione di Fluoruri e prodotti
volatili, e avviene in presenza di ipossia degli epatociti e d induzione enzimatica
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EPATOTOSSICITA’ da ALOTANO
 Moderata epatotossicità post-operatoria autolimitata
Diminuzione del flusso epatico – transitorio aumento delle transaminasi
 Rara e più grave epatotossicità (epatite da Alotano 1/10.00030.000)
Epatotossicità immuno-mediata caratterizzata da necrosi massiva, rash,
febbre, eosinofilia, artralgia.
Presenza plasmatica di Ab specifici contro Ag alotano-indotti (Precedente
esposizione - Fattori genetici)
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• METOSSIFLURANO
Etere alogenato
( s/g) = 13
( o/g) = 825
MAC = 0.16
Principale tossicità : Rene - NEFROTOSSICITA’
• ENFLURANO
Etere alogenato
( s/g) = 1.91
( o/g) = 98.5
MAC = 1.68
Principale tossicità : SNC - CONVULSIONI
• DESFLURANO
Etere alogenato
( s/g) = 0.42
( o/g) = 18.7
MAC = 6
Principale tossicità : App Respiratorio - APNEA, TOSSE,
IPERSECREZIONE, LARINGOSPASMO
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ANESTETICI GENERALI PARENTERALI
EFFETTI FARMACOLOGICI
INDUZ
AN
AMN
SCV
SR
RISV
TIOPENTALE
DOLCE/
RAPIDA
NO
MIN


DOLCE/
RAPIDA
DIAZEPAM
DOLCE/
LENTA
NO
SI


DOLCE/
PROLUN
MIDAZOLAM
DOLCE/
INTERM
NO
SI


DOLCE/
INTERM
ETOMIDATO
DOLCE/
RAPIDA
NO
MIN
=

DOLCE/
RAPIDA
KETAMINA
ECCITAZ/
RAPIDA
SI
MIN

MIN
AGITATO/
INTERM
PROPOFOL
DOLCE/
RAPIDA
NO
MIN


DOLCE/
RAPIDA
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KETAMINA (Ketalar®)
Arilcicloexamina simile alla Fenciclidina, di cui
manifesta alcune attività sul SNC. Altamente
liposolubile pka = 7.5.
CH2
CH2
NMDA
NMDAR1
NMDAR2A-D
AMPA
GluR1-4
NHCH3HCl
glutammato
glicina
METABOTROPI
K+
Kainato
GluR5-7
KA1-2
Cl
CH2
Recettori del GLUTAMMATO
IONOTROPI
CH2
KETAMINA
apertura
Mg++
mGluR1-6
NO
Ca++
Na+
Calmodulina
NO/GC/GMPc
ANESTESIA DISSOCIATIVA
Stato catalettico, occhi aperti, nistagmo, ipertono muscolare.
Amnesia (persiste per circa 1h dopo il risveglio)
Stato confusionale: allucinazioni visive, olfattive, propiocettive
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