Diapositiva 1

Steroidi Androgenici
Anabolizzanti (AAS)
Steroidi androgenici anabolizzanti:
endogeni ed esogeni
 Ormoni maschili endogeni (es. testosterone)
 Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa
muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della
sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la
disgregazione proteica
 Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es.
nandrolone, danazolo, THG, ecc.)
 Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti
anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo
gli effetti androgenici. Impresa non riuscita
- struttura tetraciclica
fondamentale degli steroidi -
CH3
CH3
CH3
H
HO
CH3
CH3
H
H
colesterolo
Ormoni steroidei propriamente detti
Ghiandola pituitaria
Adenoipofisi
Sella Turcica
Neuroipofisi
Divisione della ghiandola
pituitaria
Anteriore
“Adenoipofisi”
Posteriore
“Neuroipofisi”
• Ciascuna delle due parti ha un ruolo distinto nella regolazione ormonale
Produzione del Testosterone
Ipotalamo
(-)
GnRH
ipofisi ant.
(-)
Inibina
FSH
(-)
S
LH
Cellule del Sertoli
testicolo
L
S
L
Proteine leganti
gli androgeni
Cellule di Leydig
Testosterone
Sperma
(mediamente nell’uomo 8 mg/die
90-95 % testicolo 5-10% surrene)
Proteine leganti gli ormoni
Sia androgeni che estrogeni si legano alle
proteine plasmatiche; solo il 2% degli ormoni
circolanti non sono legati: tale quota è quella
biologicamente attiva. L’elevato legame prolunga
l’emivita degli ormoni
Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58%
legame)
Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni
sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)
Colesterolo
StAR
PBR
P450scc/Adx/AdR
Biosintesi degli Steroidi
Androgenici Anabolizzanti
Pregnenolone
Testosterone
5-Reduttasi I & II
Diidrotestosterone
Estrone
aromatasi
(CYP19)
17HSDII
aromatasi
17HSDI
Androstenedione
17HSDIII
17HSDV
DHEA
(Deidropiandrosterone)
17HSDII
CYP17 17-hydroxylase
CPR (b5) 17, 20-lyase
3HSD I & II
Estradiolo
3HSD
Androstanediolo
Meccanismo d’azione del
testosterone
•
•
•
•
Diffonde nelle cellule target
Metabolizato a diidrotestosterone
Si lega a recettori citoplasmitici
Il compleso attivo trasloca nel nucleo legandosi
a livello del DNA in regioni promotrici (siti di
fattori di trascrizione) e altera la trascrizione
genetica
Segnali ormonali
t
Schema semplificato del
meccanismo d’azione ormonale
CELLULA BERSAGLIO
Ormone
Nucleo
recettore
DNA
H/R
Gln
Pro
trascrizione
Gly
Complesso
ormone
recettore
DNA
Ormone
Domini leganti
TESTOSTERONE
5-alfa reduttasi
CYP19 (aromatasi)
Diidrotestosterone
Estradiolo
Recettore androgeni
(NR3A)
Recettore androgeni
(NR3A)
Recettore
estrogeni
Genitali esterni
Genitali interni
Osso
Differenziamento nella gestazione
Maturazione durante la pubertà
Patologie prostatiche
Follicoli piliferi
Incrementata crescita
durante la pubertà
Sviluppo durante la gestazione
Chiusura epifisi,
aumentata densità
Muscolo scheletrico
Aumento massa e forza
durante la pubertà
Eritropoiesi
? Osso
? Libido
Organi bersaglio ed effetti fisiologici
del testosterone e dei suoi metaboliti
• SNC ( libido, benessere,
•
aggressività)
• Ipotalamo/Pituitaria
•
( GnRH, LH/ICSH, FSH;
•
 GH)
• Laringe (abbassamento voce) •
• Petto (  dimensione)
• Fegato ( SHBG, HDL)
•
• Rene ( eritropoietina,
•
ritenzione idrosalina)
• Genitali ( sviluppo,
•
spermatogenesi, funzione erettile)
Cute ( peli, produzione di
sebo con conseguente acne)
Ossa ( densità ossea)
Muscolo ( massa magra,
forza)
Tessuto adiposo ( lipolisi, 
grasso addominale)
Sangue ( ematocrito)
Sistema immunitario (
produzione auto-anticorpi)
Prostata ( dimensione)
Raggruppamento azioni
farmacologiche
• Azioni morfogeniche: irreversibili; si
•
•
verificano durante l’embriogenesi
Azioni stimolatorie: pubertà (peli, corde
vocali, ossa)
Azioni di mantenimento: reversibili;
comportamento, libido, funzione riproduttiva
• Altre azioni: diminuzione tessuto linfoide;
stimolazione eritropoiesi.
Raggruppamento azioni
farmacologiche
• Effetti virilizzanti: regolazione
gonadotropine; spermatogenesi; sviluppo
sessuale
• Effetti anabolici proteici: incremento
densità ossea, massa muscolare, globuli
rossi
Usi clinici
Terapia sostitutiva
Ipogonadismo
prepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino
alla pubertà; dosi basse di mantenimento
postpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario
alla distruzione dell’adenoipofisi
Invecchiamento e impotenza
Usi clinici
Tumore mammella; endometriosi
uso limitato a causa degli effetti virilizzanti
Azione anabolica proteica:
aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA
polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo
delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone
di bassa statura (19-nortestosterone)
AAS e doping
Epidemiologia del doping
Interviste a 1015 atleti e 216 allenatori, managers, medici italiani
[Scarpino et al. Lancet 1990; 336:1048-50]
Prevalenza del doping tra gli atleti di elite secondo atleti e tecnici
Atleti
Tecnici
Frequente Occasionale
Frequente
Occasionale
Amfetamine
11%
27%
6%
17%
Steroidi anabolizzanti
16%
26%
20%
26%
Beta-bloccanti
2%
6%
3%
13%
Trasfusioni
7%
25%
7%
17%
Epidemiologia del doping
Studio
Paese
Int J Sports Med 1997; 7:557
UK
Met.* Popolaz.
SRE
N. int.
Sostanze % pos.
Palestre
1667
9.1 (M)
Anaboliz.
2.3 (F)
J Sports Med Phys Fitness
2001; 41:132
Francia
SRE Allenatori
800
Tutte
5.8
J Sports Med Phys Fitness.
1995; 35:228
Francia
PRO
Atleti
102
Tutte
41
JAMA 1993; 270:1217
USA
SRE
Atleti
32594 Anaboliz.
2.7
Am J Dis Child 1990; 144:954
USA
SRE
Atleti
1436
Anaboliz.
5.5
USA
PRO
Atleti
1600
Anaboliz.
14.1
USA
SRE
Atleti
3403
Anaboliz.
6.6
NIDA Res Mon 1990; 102:97
JAMA 1988;260:3441
* SRE= self-reported, PRO= project-use
Epidemiologia del doping
Gli anabolizzanti risultano essere le sostanze maggiormente utilizzate
(comunque le più indagate). Va sottolineato che sono impiegate a dosaggi
superiori a quelli terapeutici. Uno studio condotto in UK [Brit J Sports Med
1997; 1:54] tra gli utilizzatori di anabolizzanti ha messo in evidenza il ricorso a
mega-dosi (da 250 a 3200 mg/settimana) ciclicamente per periodi variabili da 4
a 12 settimane. L’86% degli utilizzatori, inoltre, utilizzava anche altri farmaci in
particolare per trattare gli effetti avversi degli anabolizzanti o i sintomi di
astinenza.
Una recente indagine condotta in Svezia [Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:571]
ha evidenziato il notevole numero di reazioni avverse legate all’uso di steroidi
anabolizzanti. In 5 anni (1996-2000) 4.339 utilizzatori di sostanze dopanti
hanno riportato di avere avuto eventi negativi.
In alcuni contesti, inoltre, la percentuale di utilizzatori è particolarmente elevata,
ad esempio in uno studio condotto in Belgio su praticanti di body building, con
test antidoping senza preavviso (uno dei rarissimi studi con questa metodica),
vennero trovati positivi a diverse sostanze dopanti (in particolare steroidi
anabolizzanti) il 42% dei soggetti esaminati. [Int J Sports Med 1995; 16:66]
Il doping negli adolescenti
Studio
Paese
Popolaz.
N. int.
Sostanze % pos.
Eur J Public Health 2001; 11:195
Svezia
16 (M)
17 (M)
5827
Anaboliz.
3.6
2.8
Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:9
Svezia
14-19
1383
Anaboliz.
5.8
USA
studenti
6930
Anaboliz.
4.0 (M)
1.3 (F)
Canada
studenti
16119
Anaboliz.
2.8
Med Sci Sports Ex 1989; 21:494
USA
studenti
1010
Anaboliz.
5.0 (M)
1.4 (F)
Am J Health Syst Pharm 1996;
53:2068
USA
studenti
4722
Anaboliz.
4.5 (M)
0.8 (F)
J Fam Pract 1992; 35):401
USA
stud. M
3900
Anaboliz.
5.8
Clin J Sport Med 1995; 5:108
Clin J Sport Med 1996; 6:9
Il doping negli adolescenti
Studio
Scand J Soc Med 1998; 26:71
J Community Health 1999;
24:131
Int J Sports Med 2004; 25:133
Paese
Popolaz.
N. int. Sostanze
% pos.
Svezia
studenti
2742
Tutte
2.7 (M)
0.4 (F)
USA
studenti
calciatori
873
Anaboliz.
6.3
Francia
stud atleti
1459
Tutte
4.0
Il doping negli adolescenti
Alcuni dati della metanalisi di P. Laure su 29 studi epidemiologici [J Sports Med
Phys Fitness 1997; 37:218]:
 3-5%: prevalenza di uso di steroidi anabolizzanti nei bambini (a partire
dall’età di 8 anni)
 5-15 % (SRE) o 15-25% (PRO) prevalenza del doping fra chi pratica sport a
livello amatoriale. Soprattutto utilizzo di anabolizzanti, stimolanti, sostanze
stupefacenti.
Studi condotti negli USA tra gli adolescenti hanno dimostrato che almeno
375.000 ragazzi e 175.000 ragazze hanno utilizzato almeno una volta
anabolizzanti [Am J Sports Med 1996; 20:1552]
Esperti americani in tema di doping stimano che il 3-12% di maschi e l’1-2% di
femmine adolescenti utilizzano anabolizzanti. [Bailliere Clin Endoc 2000; 14:25]
Dati altrettanto allarmanti si riscontrano in Canada, dove il Center for Drugs
free Sport ha stimato che, nel 1993, circa 83.000 ragazzi tra gli 11 e i 18 anni
hanno utilizzato anabolizzanti. [J Endocrinol 2001; 170:55]
Steroidi anabolizzanti di uso comune
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000)
Testosterone*
Stanazolo
Danazolo
Nandrolone
Diidrotestosterone (DHT)
Deidropiandrosterone (DHEA)
Androstenedione
Metandienone
Tetraidrogestrinone (THG)
Ecc. ecc.
*In giallo gli ormoni naturali
Atleti come promotori del doping
• I produttori dichiaravano che
l’androstenedione è un “proormone”
che può aiutare a costruire i muscoli
• La sua popolarità iniziò nel 1998
“grazie” a Mark McGwire, uno dei
più famosi giocatori di baseball
americani, che ne pruomoveva l’uso
“Well, I didn't endorse it. I didn't promote it. It's just
something that helped me through my workouts.
Period. That's it. Everybody takes supplements when
they work out. You need to.” -Mark McGwire on
Androstene, ESPN Magazine May 17, 1999
• Disponibile come prodotto OTC sia
negli USA che in UK
Tetraidrogestrinone (THG)
 Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante
specificatamente sviluppato come sostanza per aumentare la
performance fisica e per cercare di evitare la sua individuazione
nei test antidoping
 Atleti del baseball negli USA, quali Barry Bonds, Jason Giambi e
Gary Sheffield, hanno testimoniato nel corso di un processo
contro la Bay Area Laboratory Co-Operative (BALCO)
 Negli USA si è svolta una vera e proprio guerra prima di mettere
al bando questa sostanza, particolarmente utilizzata e non
proibita nel baseball (ora lo è)
 Il caso del THG evidenzia la continua necessità di migliorare i
metodi per la detenzione delle sostanze dopanti
 Per la prima volta il THG è stato testato alle Olimpiadi di Atene
Modalità di assunzione degli AAS come doping
 Via somministrazione: orale o parenterale
 Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero
 A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi
decrescenti
 Stoccaggio: uso contemporaneo di più anabolizzanti
(tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a
un particolare steroide
 Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a
100 volte superiori a quelle terapeutiche
 Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina
corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di
testosterone endogeno soppresso dall’assunzione cronica degli
steroidi
 L’ aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da
adeguati protocolli di allenamento
Massa muscolare
Curve Dose-Risposta AAS
Soprafisiologica
Eugonadica
Ipogonica
Dose AAS
Testosterone sopra-fisiologico
No Exercise + Exercise
Test.
Plac.
Test.
Weight (Kg) 1.3
3.5
0.9
6.0
Quads (mm2 ) 0
600
530
1,200
Change
Plac.
Bench (Kg)
0
9
10
22
Squat (Kg)
3
13
25
38
Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)
“Occhio” ai numeri
No Exercise
+ Exercise
Placebo Test.
Placebo Test.
Bench
 Wt
0
2.2
8.4
2.8
 Squat
 Wt
1.8
2.9
18
4.7
Bhasin et al NEJM 335:1-7 (1996)
Distance (meters)
18
17
Distance (meters)
Turinabol orale:
effetto sul lancio del
peso in un atleta
donna della DDR
19
20
19
18
17
Non sempre funzionano:
effetti del DHEA e androstenedione dopo
12 settimane di allenamento
Wallace et al., MSSE, 1999
Tecniche antidoping per AAS
• Steroidi sintetici: GC/MS dei metaboliti
– HPLC-MS di metaboliti coniugati
• Testosterone: T/Epi-T Ratio > 6 (nl < 2)
– T/LH > 30; Ketoconazole Suppression Test
• Ratio di 5:non-5 C19 Steroidi
• Isotope Ratio Mass Spectrometry
Antidoping
Strategie per evitare di essere individuati
• Utilizzo di sostanze difficili da
individuare
• Periodi di astinenza
– AAS sintetici iniettabili individuali fino ad
oltre 6 mesi
• Diuretici per diluire le urine
• Contaminanti batterici
• Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)
Individuare il diidrotestosterone (DHT)
• Problemi: breve emivita (t1/2), DHT endogeno
• Isotope Ratio Mass Spectrometry
– 13C contenuto di DHT endogeno vs esogeno
– d13C% < -29 suggerisce una fonte esogena
• Ratio of 5:non-5 C19 steroidi
– 5-/5- Androsterone-3,17-dioli
– Sviluppato dalla Mitsubishi Chemical Co.
– Utilizzato nei campionati di nuoto asiatici (1994)
per individuare ricorso al doping nelle atlete cinesi
DHT: nuotatrici cinesi
Atleta
1
2
2
2
2
3
4
5
5
Limite superiore
normale:
DHTcorr 5/5-A
388.67 56.61
89.54
12.65
60.73
10.21
77.40
10.62
47.93
17.75
18.63
14.02
16.38
67.88
28.70
62.45
15.68
70.52
12.13
1.88
5A/Etio
5.70
1.99
1.92
1.99
2.26
2.53
2.91
2.52
2.51
2.20
DHT/EpiT
83.14
24.77
13.22
29.07
17.43
4.73
9.38
6.42
7.80
2.72
Reazioni avverse degli AAS
• Cardiovascolari
– Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio
• Fegato
– Danno epatocellulare, colestasi
– Tumori
• Dislipidemia
– Aumento LDL, diminuzione HDL
– Attivazione lipasi epatiche
AAS: reazioni avverse a
livello del SNC
• Euforia, mania, paranoia
• Aggressività, ira, tendenza all’omicidio,
abusi sessuali
• Depressione, tendenza al suicidio durante
l’astinenza
Dipendenza dagli AAS
• Dipendenza psicologica comune
• Dipendenza fisica controversa
Sindrome d’astinenza da AAS (modello bifasico)
• Prima fase (1-2 settimane)
– agitazione, instabilità vasomotoria
– Può essere necessaria ospedalizzazione
• Seconda fase (mesi)
– depressione, debolezza
– Esacerbazione sintomatologia da stato
ipogonadale
Altre reazioni avverse degli AAS
• Bambini
– Fusione piastra epifisaria
– Arresto della crescita
• Infezioni
– Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali
• Rotture tendini (superallenamento?)
• Edemi per ritenzione idrica
• Policitemia
Reazioni avverse degli AAS
specifiche per l’uomo
• Infertilità
– Incidenza incrementata durante l’uso
– Reversibile alla sospensione e con uso di
gonadotropine corioniche
• Ginecomastia
– Si può utilizzare il testolattone (derivato del
testosterone
• Iperplasia prostatica, tumori prostata
Reazioni avverse degli AAS
specifiche per la donna
•
•
•
•
•
•
Amenorrea
Atrofia del seno
Irsutismo
Ispessimento del clitoride
Abbassamento della voce
Effetti spesso irreversibili
Abuso di steroidi anabolizzanti
Polifarmacia per mascherare gli effetti avversi
Effetti avversi
Ginecomastia
Acne
Atrofia testicolare
Edemi
Farmaci
Tamoxifene
Testolattone
Tretinoina o antibiotici
Gonadotropine
Diuretici