Diapositiva 1 - Area

In experiments involving human volunteers injected with
Escherichia coli toxin, subjects described symptoms of
chills, fever, rigors and myalgia within 1–3 hours. PCT
concentrations started to rise at 4 hours, peaked at 6 hours
and then plateaued at 8–24 hours.In comparison with
other inflammatory markers, PCT peaked after TNF-a (90
minutes) and IL-6 (3 hours). However, these cytokines
returned to baseline after only 6 and 8 hours, respectively,
giving them a relatively narrow testing window to be useful.
C-reactive protein (CRP), which takes 12–24 hours to rise
and 20–72 hours to plateau, remains elevated for 3–7 days.
This is longer than the 2–3 days it takes PCT concentrations
to normalise, offering PCT a natural advantage in
monitoring disease
CRP was so named because it was first discovered as a substance in the serum of patients with
acute inflammation that reacted with the C- (capsular) polysaccharide of pneumococcus.
Discovered by Tillett and Francis in 1930 , it was initially thought that CRP might be a pathogenic
secretion as it was elevated in people with a variety of illnesses including cancer, however, discovery
of hepatic synthesis demonstrated that it is a native protein.
The CRP gene is located on the first chromosome (1q21-q23).
CRP is a 224-residue protein[9] with a monomer molar mass of 25106 Da.
The protein is an annular pentameric disc in shape and a member of the small pentraxins family.
Function
The acute phase response develops in a wide range of acute and chronic inflammatory conditions
like bacterial, viral, or fungal infections; rheumatic and other inflammatory diseases; malignancy;
and tissue injury or necrosis.
These conditions cause release of interleukin-6 and other cytokines that trigger the synthesis of CRP
and fibrinogen by the liver.
During the acute phase response, levels of CRP rapidly increase within 2 hours of acute insult,
reaching a peak at 48 hours.
With resolution of the acute phase response, CRP declines with a relatively short half-life of 18
hours.
Measuring CRP level is a screen for infectious and inflammatory diseases.
Rapid, marked increases in CRP occur with inflammation, infection, trauma and tissue necrosis,
malignancies, and autoimmune disorders. Because there are a large number of disparate conditions
that can increase CRP production, an elevated CRP level does not diagnose a specific disease.
The physiological role of CRP is to bind to phosphocholine expressed on the surface of dead or dying cells
(and some types of bacteria) in order to activate the complement system. CRP binds to phosphocholine on
microbes and damaged cells and enhances phagocytosis by macrophages.
Thus, CRP participates in the clearance of necrotic and apoptotic cells.
CRP is a member of the class of acute-phase reactants, as its levels rise dramatically during inflammatory
processes occurring in the body.
This increment is due to a rise in the plasma concentration of IL-6, which is produced predominantly by
macrophages[2] as well as adipocytes.[3]
CRP binds to phosphocholine on microbes. It is thought to assist in complement binding to foreign and
damaged cells and enhances phagocytosis by macrophages (opsonin mediated phagocytosis), which express
a receptor for CRP.
It is also believed to play another important role in innate immunity, as an early defense system against
infections.
CRP rises up to 50,000-fold in acute inflammation, such as infection. It rises above normal limits within 6
hours, and peaks at 48 hours. Its half-life is constant, and therefore its level is mainly determined by the rate
of production (and hence the severity of the precipitating cause).
Clinical significance
Elevations of CRP in the absence of clinically significant inflammation can occur in renal failure.
CRP level is an independent risk factor for atherosclerotic disease.
Patients with high CRP concentrations are more likely to develop stroke, myocardial infarction, and severe
peripheral vascular disease.
A high-sensitivity CRP (hs-CRP) test measures low levels of CRP using laser nephelometry.
The test gives results in 25 minutes with a sensitivity down to 0.04 mg/L.
Normal concentration in healthy human serum is usually lower than 10 mg/L, slightly increasing
with aging.
Higher levels are found in late pregnant women, mild inflammation and viral infections (10–
40 mg/L), active inflammation, bacterial infection (40–200 mg/L), severe bacterial infections and
burns (>200 mg/L).[22]
CRP is a more sensitive and accurate reflection of the acute phase response than the VES.
The half-life of CRP is constant.
Therefore, CRP level is mainly determined by the rate of production (and hence the severity of
the precipitating cause).
In the first 24 h, VES may be normal and CRP elevated.
CRP returns to normal more quickly than VES in response to therapy.
La calcitonina (32 aa) ed i suoi precursori si dimostrarono elevati nei pazienti affetti da neoplasie di
origine neuroendocrina,quelle a cellule C della tiroide;da neoplasia polmonare a piccole cellule o da
tumori carcinoidi.
Successivamente i precursori della Calcitonina,Procalcitonina inclusa (116 aa) si dimostrarono
notevolmente elevati nel siero di pazienti che versavano in uno stato di grave infiammazione
sistemica:danno polmonare da inalazione o da aspirazione,ustioni,pancreatite,infarto
mesenterico,trauma multiplo,chirurgia maggiore.
Nel 1983 elevati valori di PCT furono riportati in corso di malattie infettive e più tardi anche nella sepsi.
In questo caso la fonte principale di PCT risultarono essere le cellule parenchimali non neuroendocrine di
tutti gli organi,che non disponevano inoltre della capacità di trasformare il precursore nella sua forma
definitiva.
Questo fenomeno fu attribuito allo stimolo derivato dalla traslocazione batterica di lipopolisaccaride o
altre componenti batteriche o ad uno stimolo di carattere proinfiammatorio il TNFα.
Questo ha creato non poche difficoltà sia in letteratura che nella pratica nella valutazione di un paziente
con iper ProPCT.
Infiammazione sistemica senza infezione
Valori molto elevati indifferenziabili da quelli riscontrati in corso di sepsi.
Lipopolisaccaride o altri prodotti batterici?
Grave trauma
valori elevati in pazienti non infetti :
Aumento entro 2 – 4 ore con picco 1^ - 2^ giornata : da 2 – 3 fino a 10 – 20 ng/ml
Valori precocemente elevati predicono MOF
Valori persistentemente elevati o un secondo picco:infezione o sepsi
Chirurgia maggiore
valori precocemente elevati di ProPCT indipendentemente da infezione o sepsi
Valori iniziali molto elevati o persistenti o 2° picco possono preannunciare infezione o sepsi
Ustioni
1 studio: a 24 ore: valori da indeterminabili a 350 ng/ml
Infezioni “localizzate”
Polmoniti batteriche
1 studio : 35 pz.: ProPCT vm 19.5 ng/ml;2° studio vp 62 ng/ml.
Polmoniti associate a batteriemia tendono ad avere valori più elevati
Infezioni vie urinarie
Valori fino a 10 ng/ml
Valori proporzionali all’entità di coinvolgimento del rene
Sepsi o infezioni gravi
I valori variano entro un range molto ampio pari a 102 – 103
Valori soglia > 2 ng/ml
< 2 ng/ml meno probabile
0,4 0,5 ng/ml improbabile
Nonostante ciò pazienti con diagnosi di infezione grave o sepsi hanno livelli < 2ng/ml fino a < 0,5 ng/ml
Considerando un sostanziale overlap dei valori i pazienti con sepsi hanno valori superiori rispetto a quelli
con SIRS e pazienti con sepsi severa e shock settico esibiscono i valori massimi.
Valore prognostico
Valori elevati nelle fasi iniziali hanno significato prognostico negativo.
ProPCT è solo una delle molte variabili per valutare la gravità
della malattia:
Valori estremamente elevati: paziente più malato con
prognosi più sfavorevole.
Ma è vero anche il contrario.
Per ciascun range : valori singoli o occasionale creano
confusione:conta di più il trend.
La persistenza di valori elevati : rischio decesso
La riduzione : > probabilità di sopravvivenza
Anche qui risultati non univoci.
Batteriemia valori più elevati
Gram negativi valori più elevati
Nel paziente in shock settico >> cardiogeno.
Infezioni virali
valori mediamente più bassi
1 Su 236 pazienti solo 3 pazienti avevano valori > 2 ng/ml con valore di picco 5,2 ng/ml.
Infezioni virali sistemiche
Valori elevati con possibile overlap con i valori riscontrati in corso di infezioni batteriche
1 In uno studio su 45 bambini gli autori concludono che la ProPCT non può essere impiegata per
discriminare tra infezione virale e batterica
Risultati variabili anche in caso di infezioni fungine.
Mediamente sono riportati valori più contenuti anche in caso di infezioni gravi ed estese
1 In 15 pazienti con candidemia ProPCT > 5,5 ng/ml escludeva la infezione da candida
2 Ma valori più elevati sono stati evidenziati in uno studio condotto in bambini con candidemia :
vm di ProPCT di 6,7 ng/ml rispetto a vm di 10,8 ng/ml in pazienti con batteriemia.
La traslocazione batterica viene supposta come possibile causa di elevati valori di ProPCT nei pazienti
con queste infezioni
ProPCT e score di gravità
La ProPCT ha dimostrato una buona correlazione con APACHE II e SAPS,SOFA,BSS in pazienti
con sepsi,SIRS,ustioni
ProPCT/CRP nella sepsi
La maggior parte degli studi sostiene che la Pro PCT sia un marker migliore
Aumenta e si riduce più precocemente,avrebbe una maggiore sensibilità ed un migliore
valore prognostico negativo.
Correlerebbe meglio sia con l’intero corso della malattia che con l’outcome
ProPCT nelle metanalisi
1^ 12 studi :ProPCT in grado di differenziare sepsi/SIRS e infezioni virali/batteriche
Andrebbe impiegata su larga scala a questi scopi.
2^ 15 studi:grande variabilità dei markers per la diagnosi di infezione:
La ProPCT non sarebbe il gold standard per la diagnosi di infezione
Ma la qualifica come un buon strumento di screening e marker biologico da impiegarsi nella
pratica clinica.
3^ riporta una bassa performance diagnostica nella sepsi
1131 pz in totale
6 studi su pz adulti,1 su neonati
5 monocentrici ,2 multicentrici
Range del campione da 27 a 621 pz
3 ICUs mediche,chirurgiche e miste;3 ICUs chirurgiche
40% CAI 60 % HAI;
Polmonite la infezione + frequente in mixed ICU:180 cap,141 vap73 hap
Peritonite la infezione più frequente nelle ICU chirurgiche seguita dalla
polmonite post op.
Possibilità che gli algoritmi basati sulla PCT abbiano impatto sulla decisione di iniziare la
terapia,specie se associati a promettenti tests di diagnosi molecolare.
L’impiego di cut – off differenti (infezione o microorganismo specifici) avranno maggiore
possibilità di migliorare l’efficacia della strategia orientata dalla PCT ?
La riduzione in valore assoluto o in pewrcentuale è l’end point di scelta per la decisione di
sospendere la terapia ?
Come performano gli algoritmi PCT rispetto ai protocolli?
Qual è li ruolo del monitoraggio con PCT nel managment dei pazienti
immunocompromessi,con infezioni sostenute da batteri multidrug resistent o ricoverati
in T:I: per lunghi periodi ?
Qual è il costo di questa strategia?