prima lezione

Università degli studi di Pisa
Fondamenti di Immunologia e e
Reumatologia
Dott.ssa Marta Mosca
Ricercatore in Reumatologia
Dipartimento di Medicina Interna
Argomenti
• Epidemiologia delle malattie reumatiche, il peso sociale delle
malattie reumatiche
• Il sistema immunitario
• Malattie autoimmuni sistemiche:
– lupus eritematoso sistemico,
– sindrome di Sjögren,
– sclerodermia,
– sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi,
– miopatie infiammatorie idiopatiche,
– vasculiti sistemiche
• Artrite reumatoide
• Osteoartrosi
• Osteoporosi
• Fibromialgia
• Polimialgia reumatica
• Le immunodeficienze
Epidemiologia delle malattie
reumatiche
Cosa sono le malattie
reumatiche?
• Condizioni morbose che determinano
disturbi a carico dell’apparato locomotore e
in generale dei tessuti connettivi di tutto
l’organismo.
• La reumatologia è la branca che studia tali
condizioni.
La classificazione delle malattie reumatiche
Reumatismi infiammatori
Osteoartrosi e altre forme degenerative
1. Artrite reumatoide e varianti,
Spondiloartriti e artriti
sieronegative
2. Cronici dell’infanzia
3. Transitori o ricorrenti
1. Osteoartrosi primaria
2. Osteoartrosi secondaria
3. Degenerazione disco intervertebrale
4. Artropatia iperostosante dismetabolica
5. Artropatia acromegalica
6. Condromalacia della rotula
Connettiviti
1. Lupus eritematoso
2. Sclerodermia
3. Polimiosite/dermatomiosite
4. Sindrome di Sjögren
5. Fascite diffusa
6. Sindromi overlap
7. Vasculiti
8. Polimialgia reumatica
9. Panniculite ricorrente
10. Policondrite ricorrente
Artropatie da alterazioni metaboliche
1. Artriti da microcristalli
2. Artropatie da deposito
Artriti da agenti infettivi
1. Artriti infettive
2. Artriti reattive
Sindromi neurologiche e neurovascolari
1. Neuropatie da compressione
2. Sindromi algodistrofiche
3. Artropatie neurogene
Malattie dell’osso
1. Osteoporosi
2. Osteomalacia
3. Malattia di Paget
4. Osteite condensante di ileo/ pube
5. Osteonecrosi asettiche
6. Osteiti infettive e tossiche
Neoplasie e sindromi paraneoplastiche
1. Neoplasie delle articolazioni
2. Sinovite villonodulare
3. Sindromi paraneoplastiche
• Malattie infiammatorie e malattie non
infiammatorie, es artrite reumatoide
e artrosi
• Malattie:
– Autoimmunitarie, es LES
– Degenerative, es osteoartrosi
– Infettive, es artriti settiche
– Metaboliche, es gotta
Epidemiologia
Malattia
Artriti giovanili
Connettiviti
- LES
- Sjögren
- Sclerodermia
- Poli-dermatomiosite
Spondilite anchilosante
Fibromialgia
Artrite psoriasica
Artrite reumatoide
Polimialgia reumatica
Osteoporosi
Osteoartrosi
Età (anni)
infanzia
M:F
1:3
20-40
30-50
30-50
10-50
15-35
20-60
30-40
40-60
> 50
> 50 donne
> 60 uomini
> 65
1:9
1:9
1:5
3:1
9:1
1:8
1:1
1:4
1:2
F> M
1:2
Età di insorgenza delle principali
malattie reumatiche
Artrite reumatoide
Artrite psoriasica
Connettiviti
Fibromialgia
Osteoporosi
Artriti giovanili
0
10
Osteoartrosi
Gotta
Spondilite
anchilosante
Polimialgia reumatica
20
30
40
Età
50
60
70
80
90 e oltre
Prevalenza malattie reumatiche
(espresso come n° casi/100,000 abitanti)
Osteoartrosi
Artrite reumatoide
Artrite psoriasica
20,000
300-2000
100
Spondilite anchilosante
Sjogren
LES
Sclerodermia
100-200
300-1500
Polimiosite-dermatomiosite
20.3
19-75
4
Caratteristiche cliniche comuni
• Malattie croniche
• Andamento che alterna riacutizzazioni e
remissioni
• Potenzialmente invalidanti
• Possibile impegno multiviscerale
• Valutazioni ambulatoriali regolari
• Necessità di terapie croniche
La Reumatologia…..
• Branca molto eterogenea
• Include
malattie
ad
eziologia
patogenesi estremamente differente
e
• Pazienti di ogni fascia di età e sesso
• Alcune malattie reumatiche sono molto
frequenti (osteoartrosi, osteoporosi,
fibromialgia, artrite reumatoide)
Approccio al paziente
reumatico
La valutazione del malato
reumatico
• Valutazione della attività di malattia
• Valutazione del danno prodotto dalla
malattia
• Valutazione della qualità di vita:
– health assessment questionnaire
– SF36
– altro…..
Il dolore in reumatologia
• Il dolore cronico è una fonte principale di stress
• Il controllo del dolore è centrale per il benessere
psicologico del paziente e per limitare la sua
invalidità
• Nel tempo il dolore causa intolleranza, irritabilità,
demoralizzazione, perdita di concentrazione
Circolo vizioso in cui il dolore causa inattività e
depressione che a loro volta aumentano il dolore
Tipo di dolore
Infiammatorio
Meccanico
Fibrositico
Nevralgico
Osteoporotico
Sede
Articolare
Articolare
Extra-articolare
Territorio di
un nervo
Vertebrale
Costanza nella sede
Fisso
Fisso
Migrante
Fisso
Fisso
Costanza nel tempo
Persistente
Persistente
Incostante
Persistente
Persistente
Massima intensità
Mattutina
Serale
Variabile
mattutina
Variabile
Serale
Carattere
Tensivo
Gravativo
Trafittivo
Trafittivo
Gravativo
Dolore notturno
Presente
In fase
avanzata
Presente
In fase
iniziale
In fase avanzata
Effetto del movimento
Si accentua
Compare
Variabile
Si accentua
Si accentua
Effetto del riposo
Persiste
Scompare
Talora aumenta
Secondo
postura
Talora si attenua
Effetto calore locale
Variabile
Si attenua
Si attenua
Modesto
Modesto
Effetto freddo locale
Si attenua
Si accentua
Si accentua
Modesto
Modesto
Effetto meteorologico
Modesto
Evidente
Molto evidente
Modesto
Modesto
Dolorabilità pressione
Articolare
Articolare
Punti trigger
Decorso
nervoso
Vertebrale
Manovre per accentuarlo Mobilizzazione
articolare
Mobilizzazione mobilizzazione
articolare
brusca arti
Compression
e indiretta
nervo
Percussione
corpi vertebrali
obiettività
Articolare
artrosica
Assente
Vertebrale,
cifosi
Articolare
infiammatoria
Assente
Artrite
reumatoide
Sindrome
di Sjögren
Spondilite
anchilosante
Artrosi
Dolore articolare, infiammazione di una
articolazione (oltre 100 malattie specifiche)
Gotta
Artrite reumatoide
giovanile
Sclerodermia
Lupus eritematoso
sistemico
Gestione psicosociale delle
malattie reumatiche
• Una assistenza completa al paziente richiede che il
medico sia attento alle necessità psicologiche del
paziente stesso
• Il danno psicologico fa parte di molte malattie croniche
• E’ quindi importante che il medico sia capace di aiutare il
paziente a superare anche tali problemi
• Nella gran parte delle malattie reumatiche, tra medico e
paziente si sviluppa una relazione che dura tutta la vita
nella quale gli aspetti del normale vivere quotidiano e le
fasi della malattia si intersecano in modo complesso
Il peso sociale delle malattie
reumatiche
Impatto sociale
• La artrite e le malattie muscoloscheletriche sono più frequenti e sono
causa di disabilità molto più delle
malattie cardiache o del cancro
• Malattie CRONICHE!!!
Malattie croniche che causano
invalidità
Malattie reumatiche
Malattie della colonna
Malattie cardiache
Malattie polmonari
Ipertensione
Rigidità o deformità di un arto
Diabete
Cecità o riduzione della vista
Sordità o riduzione dell’udito
Ictus
0
2
4
6
8
10
12
14
Percentuale delle disabilità
Source: MMWR, 1994
16
18
Il sistema immunitario
Definizione
Complesso sistema di cellule e molecole
che collaborano strettamente fra di loro
con lo scopo di difendere l’organismo
contro agenti esterni
Risposta immunitaria
Reazione
a
sostanze
estranee
all’organismo (microbi, trapianti, proteine
ambientali),
indipendentemente
dal
significato fisiologico o patologico della
stessa.
I tipi di risposta immunitaria
• Immunità naturale: è presente dalla nascita
e include elementi non specifici (barriere
fisiche, enzimi, macrofagi), non è specifica
e non ha memoria.
• Immunità
acquisita: le sue caratteristiche
principali sono la specificità e la memoria.
Risposta immunitaria acquisita
(specifica)
• Si tratta di una risposta immunologica in cui le
cellule responsabili sono in grado di riconoscere
l’agente penetrato nell’organismo come estraneo e
di reagire contro di esso
• Viene mantenuto un “ricordo” di tale reazione che
facilita l’eliminazione dell’agente estraneo in
successivi incontri
• L’agente estraneo viene definito ANTIGENE
Le cellule della risposta
immune acquisita
• Cellule presentanti l’antigene (APC)
• Linfociti T (thymus derived)
• Linfociti B (bone marrow derived)
I tipi di risposta immune
acquisita
•
Risposta umorale:
•
Risposta cellulo-mediata:
– mediata dagli anticorpi
– le cellule di questo tipo di immunità sono i linfociti B
– difesa principale contro microbi extracellulari e tossine
– le cellule di questo tipo di immunità sono i linfociti T
– difesa principale contro microbi intracellulari (ex virus)
Gli anticorpi
• Gli anticorpi o immunoglobuline sono delle proteine
presenti nel siero
• La maggior parte degli anticorpi sono presenti nella
frazione delle gamma-globuline del siero
• Si legano in modo specifico all’antigene che ne ha
causato la produzione
• Gli anticorpi sono secreti dai linfociti B
• Gli anticorpi possono essere di diverse classi: IgG,
IgA, IgM, IgE, IgD
Fasi della risposta immune
•
•
•
Fase del riconoscimento: legame dell’antigene
a recettori specifici.
Fase di attivazione: in risposta all’antigene i
linfociti proliferano e si differenziano (in
cellule effettrici o memoria).
Fase effettrice: eliminazione dell’antigene.
La risposta immune acquisita
Plasmacellule
Attivazione e
proliferazione
ANTIGENE
Anticorpi
Attivazione
ICAM-1
LFA- 1
Antigene +
Class II MHC
B-cell
CD40L
TCR-CD3
complex
B7-1/B7-2
CD40
IL-2
IFN-g
CD28
Macrofagi
attivati
TNF alfa
IL-6
IL-1
Macrofago
IL-2R
CD2
LFA-3
CD8/CD4
T cells
(IL-1)
APC
CD4+ T-cell
CD4+ T cell
attivata
T-cells
I tessuti linfoidi
•
Tessuti linfoidi primari:
– rappresentano le sedi in cui i linfociti vanno incontro a
maturazione
– midollo osseo e timo
•
Tessuti linfoidi periferici:
– sedi in cui vengono iniziate e si sviluppano le risposte
dei linfociti agli antigeni
– linfonodi, milza, tessuti linfoidi associati alle mucose,
sistema immunitario cutaneo
Cosa è la autoimmunità?
• Sviluppo di una risposta immunitaria nei confronti
dei propri antigeni (il cosiddetto “self”)
• Nel 1900 Paul Erlich descrisse tale condizione come
“horror autotoxicus” proprio per indicare le
reazioni immunitarie dannose rivolte contro il self
• Si distinguono due tipi di malattie autoimmuni
– malattie organo-specifiche: ex tiroidite autoimmune,
vitiligine, psoriasi….
– malattie sistemiche: connettiviti….
Cosa sono gli auto-anticorpi?
• Immunoglobuline
• Sono rivolti contro antigeni “propri”
(SELF)
• Possono essere “organo-specifici”
(per esempio gli anticorpi rivolti
contro antigeni della tiroide) o “non
organo-specifici” (per esempio gli
anticorpi anti-nucleo)
Gli autoanticorpi
Significato clinico
• Valore diagnostico: anticorpi marker
• Valore clinico/prognostico: correlazione fra
anticorpi di determinate specificità e
danno d’organo o attività di malattia
Autoanticorpi
più
comunemente
ricercati nelle malattie autoimmuni
sistemiche:
• Anticorpi antinucleo, anticorpi anti-dsDNA,
anticorpi anti-ENA
• Anticorpi anti-fosfolipidi
• Fattore reumatoide
Gli anticorpi anti-nucleo
Anticorpi antinucleo
Definizione
• Anticorpi non-organo
antigeni “self”
• Antigeni
a
sede
citoplasmatica
specifici
nucleare,
rivolti
contro
nucleolare
e
• Tali antigeni sono:
– Intracellulari, normalmente inaccessibili
– Filogeneticamente conservati
– Implicati in importanti funzioni cellulari (sintesi proteica,
polimerizzazione di acidi nucleici, varie funzioni di
trasporto)
Anticorpi antinucleo
Classificazione
• Anticorpi
diretti
contro
dessossiribonucleoproteico (DNA)
l’acido
• Anticorpi diretti contro proteine associate al
DNA
• Anticorpi diretti contro proteine associate
all’acido
ribonucleoproteico
(RNA),
a
localizzazione non esclusivamente nucleare ma
anche nucleolare o citoplasmatica
Anticorpi antinucleo
Classificazione degli autoantigeni
Antigene
Associazione clinica
Acidi nucleici (nucleo)
ssDNA
dsDNA
LES, mal. infettive
LES
Proteine associate al
DNA (nucleo)
Istoni
Topoisomerasi I (Scl70)
proteine centromeriche
KU
PCNA
LES, LES da farmaci
Sclerodermia
Sclerodermia
LES, sclerodermia, miosite
LES
Proteine associate
all’RNA
Nucleari
•Sm
•RNP
LES
LES, MCTD
Nucleolari
•U3RNP
•PM/Scl
•RNA polimerasi 1
Sclerodermia
Sclerodermia
Sclerodermia
Citoplasmatiche
Ro/SSA
La/SSB
Jo1
Sjogren, LES
Sjogren, LES
PM
Anticorpi diretti contro il DNA
• Anti-ssDNA
– Riconoscono le singole basi puriniche e pirimidiniche
– Presenti nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) attivo e nel
LES indotto da farmaci, ma anche in corso di epatiti
autoimmuni e di malattie infettive.
– Scarsa utilità clinica.
• Anti-dsDNA
– Riconoscono la sequenza delle basi puriniche e pirimidiniche o
lo scheletro del ribosio-fosfato
– Marcatori specifici del LES
Anticorpi diretti contro proteine
associate al DNA
• Anti-istoni
– Componenti proteiche dei nucleosomi.
– 95% dei casi di LES da farmaci, anche in altre malattie autoimmuni.
• Anti-Topoisomerasi I
– Regione C terminale della DNA-Topoisomerasi I
– Specifici per la Sclerodermia, nella forma sistemica diffusa
• Anti-centromero (ACA)
– Antigeni centromerici
– Associati alla Sclerodermia, nella variante sistemica limitata
• Anti-Ku
– Eterodimero associato alla cromatina
– Associati a sindrome overlap Sclerodermia-Polimiosite,
connettivite mista (MCTD)
• Anti-PCNA
– Proteina nucleare coinvolta nella proliferazione cellulare
– Associato al LES (2-3% dei pazienti)
LES,
Anticorpi diretti contro proteine
associate all’RNA
• Anti-Sm e snRNP
– Autoanticorpi diretti contro
“small nuclear ribonucleoproteins”,
costituite da RNA complessato con proteine di vario peso molecolare.
• Anti-Ro/SSA e La/SSB.
– Hanno come target due distinte ribonucleoproteine. L’antigene Ro è
costituito da una proteina di 60 kD o da una di 52 kD associata a RNA
a basso peso molecolare. L’antigene La è una ribonucleoproteina con
peso molecolare di 48 kD.
• Anticorpi anti-proteina P ribosomiale.
– Hanno come target le proteine ribosomiali PO, P1, P2
• Anti- aminoacil-tRNA sintetasi
– enzimi che catalizzano il legame di ciascun aminoacido con il rispettivo
tRNA (anti-Jo1, PL7,PL12, OJ, EJ)
Anticorpi anti-ENA
• La maggior parte degli anticorpi del secondo e
terzo gruppo sono detti anti-ENA (Extractable
Nuclear Antigens) che riconoscono
antigeni
nucleari facilmente estraibili in tampone salino
fosfato
• Gli anticorpi anti-ENA più frequenti sono:
Anti-Sm
marker di LES; presenti nel 15-30% dei
pazienti
Anti-U1RNP
ad alto titolo costituiscono criterio diagnostico
per la diagnosi di connettivite mista
Anti-SSA/Ro
60%-90% nella sindrome di Sjogren; 30% dei
pazienti con LES. Lupus cutaneo subacuto.
Lupus neonatale
Anti-SSB/La
Sia nei pazienti con SS che in quelli con LES
sono presenti con frequenza inferiore rispetto
agli anticorpi anti SSA/Ro. Associazione con
Lupus neonatale
Anti-proteina P
ribosomiale
LES,
correlati
con
manifestazioni
neuropsichiatriche, impegno epatico e renale.
Anti-Jo-1
specifici per polimiosite/dermatomiosite
Anticorpi anti-ENA: specificità rare
Anti-PM-Scl:
Miosite
Anti-U3-RNP (fibrillarina):
Sclerodermia (5% dei pazienti)
Anti-RNA polimerasi I e III Sclerodermia (20%)
Anti-proteina P ribosomiale
LES, impegno neurologico
Anti-PCNA
LES in fase attiva
Gli anticorpi anti-fosfolipidi
Anticorpi anti-fosfolipidi
• Gli anticorpi anti-fosfolipidi più comuni sono
detti anti-cardiolipina e Lupus anticoagulant
(LAC)
• Tali anticorpi sono rivolti principalmente contro
proteine che si legano ai fosfolipidi presenti
nelle membrane delle cellule
• Il legame tra gli anticorpi e le proteine
interferisce con la normale funzione delle
proteine stesse e causa un aumentata incidenza
di trombosi arteriose e/o venose e di problemi
ostetrici
Il fattore reumatoide
Fattori reumatoidi
• Autoanticorpi diretti contro determinanti
antigenici localizzati sul frammento Fc delle
IgG umane
• I
fattori
reumatoidi
appartengono
principalmente alla classe immunoglobulinica
IgM, possono appartenere anche alle classi
IgG, IgA, IgE
• Fattori reumatoidi sono rilevabili nel 1-2%
della popolazione sana
• I FR sono presenti nelle connettiviti
sistemiche, nelle infezioni acute e
croniche, nelle neoplasie maligne
• Tuttavia nella AR sono presenti ad alti
livelli, e sono presenti in frequenza
maggiore