Principali funzioni
Funzioni di contenimento (racchiude fluidi e tessuti corporei);
Funzioni protettiva nei confronti di stimoli esterni nocivi:
barriera termica, elettrica, chimica e nei confronti di
microorganismi e di radiazioni;
Funzione sensoriale: recezione di stimoli esterni (tattili, dolorifici,
termici);
Regolazione della temperatura corporea.
Sintesi e metabolismo;
Eliminazioni di prodotti metabolici (sali di sodio, acido urico, ecc.)
attraverso le secrezioni ghiandolari.
Sezione della pelle
Strato corneo ≈
10 µ
Strato granuloso
Strato spinoso
Strato
germinativo
Particolare dell’epidermide
Vie di penetrazione attraverso la pelle
dotti sudoripari;
strato corneo;
follicoli piliferi.
Assorbimento percutaneo
La penetrazione di un farmaco attraverso la pelle è un processo di tipo passivo.
Dipende dalla differente concentrazione del p.a. tra la superficie esterna e gli strati più profondi
della pelle.
Il flusso del farmaco attraverso la pelle può essere determinato impiegando:
la 1° legge di FICK:
dQ = Kp C A
dt’
dQ/ dt’ = quantità di farmaco permeata nell’unità di tempo;
Kp = coefficiente di permeabilità del farmaco;
C = concentrazione del farmaco applicato sulla pelle (assumendo che la conc. all’interno della
pelle sia praticamente uguale a zero);
A = area della superficie di applicazione.
Kp = Dm K
h
Dm = coefficiente di diffusione del farmaco;
K = coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo ;
h = spessore dello strato corneo.
Quindi, la capacità di penetrazione di una sostanza attraverso la pelle dipenderà:
coefficiente di diffusione attraverso lo strato corneo;
coefficiente di ripartizione veicolo / strato corneo.
Bisogna tener presente che l’efficacia terapeutica di un farmaco somministrato per
via topica, dipende:
1. dalla capacità di penetrazione attraverso la pelle;
2. dalla velocità di rilascio dal veicolo.
Perciò, è importante conoscere:
- la velocità di rilascio del farmaco dal veicolo;
- modifiche che tale velocità subisce in seguito all’applicazione topica:
evaporazione dei componenti volatili del veicolo,
precipitazione del farmaco nel veicolo,
inversione di fase,
rottura di emulsioni.
Gli stadi dell’assorbimento percutaneo
Farmaco in
sospensione
1. Dissoluzione del p.a.
VEICOLO
2. Diffusione del p.a.
3. Ripartizione nello strato corneo
STRATO
CORNEO
4. Deposito
5. Diffusione nello strato corneo
6. Ripartizione nell’epidermide
EPIDERMIDE
VIVA
8. RECETTORE
9. Diffusione nell’epidermide
7. Sito metabolico
10. Ripartizione nel derma
12. RECETTORE
11. Sito metabolico
DERMA
15. Assorbimento
sistemico
14.
Diffusione
nel derma
13. Deposito
16.Ripartizione nei grassi
GRASSO
SOTTOCUTANEO
17. Deposito nei grassi
Veicolo
Attività termodinamica
Occlusione
Penetration enhancers
Liposomi
Effetto di alcuni VEICOLI per uso topico
sull’idratazione e sulla permeabilità cutanea
VEICOLO
COSTITUENTI
EFFETTO
SULL’IDRATAZIONE
EFFETTO SULLA
PERMEABILITA’
Sistemi occlusivi
Film plastici
Prevengono la perdita
d’acqua;
Idratazione completa
Marcato incremento
Lipofilo
Paraffine, oli, grassi,
cere, acidi grassi,
alcoli, esteri, siliconi
Prevengono la perdita
d’acqua;
Possono dare idratazione
completa.
Marcato incremento
Basi di assorbimento
Lipidi anidri associati a
emulsionanti A/O
Prevengono la perdita
d’acqua;
Marcata idratazione.
Marcato incremento
Basi emulsionanti
Lipidi anidri associati a
emulsionanti O/A
Prevengono la perdita
d’acqua;
Marcata idratazione.
Marcato incremento
Emulsioni A/O
Creme oleose
Ritardano la perdita d’acqua;
Incrementata idratazione.
Incremento
Emulsioni O/A
Creme acquose
Possono fornire acqua;
Lieve aumento
dell’idratazione.
Lieve incremento?
Umettanti
Basi solubili in acqua,
glicerolo, glicoli
Possono assorbire acqua;
Ridotta idratazione
Possibile riduzione o
effetto promotore
Polveri
Argilla, sostanze
organiche e
inorganiche
Facilitano l’evaporazione
dell’acqua riducono l’eccesso
di idratazione
Scarso effetto sullo strato
corneo
Promotori di assorbimento
Sono molecole
che presentano
caratteristiche
chimiche
diverse e che
hanno la
capacità di
migliorare la
penetrazione del
farmaco
attraverso la
pelle
Meccanismo d’azione dei promotori di assorbimento
Interazione con le teste polari dei lipidi (sito A): provoca alterazione dei legami idrogeno e
delle forze ioniche. L’interazione a questo livello favorisce la penetrazione di molecole polari.
L’interazione con le teste polari può alterare anche l’impaccamento delle catene lipidiche con
conseguente incremento della penetrazione di molecole lipidiche con conseguente incremento
della penetrazione di molecole lipofile (DMSO, sostanze idratanti)
B
A
C
Modifica della composizione della fase acquosa (sito B): il promotore può modificare
in modo diretto la composizione della regione acquosa. Ad es. propilen glicole ed
etanolo, dopo essere penetrati nella regione acquosa, ne aumentano la capacità di
solubilizzare le molecole lipofile.
Viene quindi favorita la ripartizione del p.a. lipofilo in questo strato con conseguente
aumento della concentrazione del farmaco nella pelle.
Azione sul bilayer lipidico (sito C): il promotore si inserisce tra le code idrofobiche
del biilayer. Modificando l’impaccamento lipidico ed aumentando il grado di disordine
dei lipidi, viene in tal modo facilitata la diffusione dei farmaci attraverso lo strato
corneo (azone, acido oleico).
Alcuni promotori richiedono l’impiego di un appropriato cosolvente per esercitare il loro
effetto (per es. Azone, propilen glicole)
B
A
C
Azione sulla via intracellulare: solventi aprotici (DMSO, DMA, DMF) ed i tensioattivi
possono interagire con la cheratina dei corneociti (idratazione dei gruppi polari, alterazione
della conformazione dell’elica) facilitando la diffusione dei farmaci.
REQUISITI IDEALI DEI PROMOTORI DI
ASSORBIMENTO
Non devono determinare alcuna risposta farmacologica;
Devono avere un’azione specifica;
Devono agire immediatamente, con una durata
prevedibile;
La loro azione deve essere reversibile;
Devono essere chimicamente e fisicamente stabili e
compatibili con tutti gli ingredienti della formulazione;
Devono essere privi di odore, colore e sapore;
Devono essere privi di tossicità, non allergenici e non
irritanti.
È il tipo di celle di
diffusione
più
comunemente
utilizzato
negli studi di assorbimento
percutaneo in vitro.
Recentemente ne è stato
proposto l’impiego per la
determinazione
della
velocità di rilascio del p. a.
da formulazioni topiche e
per il controllo di qualità
(uniformità tra diversi lotti
di produzione, conformità
alle specifiche di rilascio,
ecc.)
La struttura della pelle
sebo
strato corneo
epidermide
derma
Strato corneo
Epidermide
Derma
Annessi cutanei
Funzione di barriera
Natura lipofila
Struttura a “calce (corneociti)
e mattoni (lipidi intercellulari)”
Costituita da diversi tipi di cellule
(cheratociti, melanociti etc.)
Natura idrofila
Costituito da una rete di fibre di elastina
e collagene in una matrice idrofila
Natura idrofila
Bulbi piliferi
Ghiandole sebacee
Ghiandole sudoripare
Via intercellulare
Via transcellulare
Vie di shunt
Non polare
Associata ai lipidi intercellulari
Polare
Associata ai componenti proteici
Annessi cutanei
Il percorso più utilizzato è la via intercellulare
Le vie di shunt possono contribuire in modo rilevante alla
permeazione di molecole ad alto P.M. (es. eparina)
ASSORBIMENTO PERCUTANEO
rilascio
farmaco
deposito legame
barriera
legame
penetrazione
retro
diffusione
metabolismo
strato corneo
epidermide
riassorbimento
derma
legame
vaso
linfatico
vaso
sanguigno
vaso
linfatico
sottocutaneo
Rilascio dal veicolo
Cinetiche di assorbimento
Binding
Metabolismo cutaneo
Distribuzione cellulare
Cinetiche di escrezione
Interazione veicolo-farmaco
Interazione veicolo-pelle
Sito di applicazione
Variazioni interindividuali
Condizioni della pelle
Occlusione
Concentrazione e superficie di
applicazione
Applicazione a dosi multiple
farmaco
strato corneo
follicoli
ghiandole sudoripare
epidermide
legame
metabolismo
derma
sangue
urine e feci
sottocutaneo
