malattia genetica ereditaria

MODELLI DI TRASMISSIONE
EREDITARIA
• LOCUS: regione cromosomica unica che
corrisponde ad un gene o a qualche altra
sequenza di DNA
• ALLELE: una o più forme alternative di un
gene o di una sequenza di DNA
•
Eterozigote: individuo con alleli diversi allo
stesso locus (CT)
•
Omozigote: individuo con alleli identici ad uno
stesso locus (CC o TT)
•
Genotipo: costituzione genetica
di un individuo o più specificamente gli alleli
presenti ad ogni particolare locus
•
Mutazione: alterazione della sequenza
nucleotidica di una molecola di DNA
•
Polimorfismo: variazione della sequenza
nucleotidica di un gene, senza effetto fenotipico,
che esiste nella popolazione con una frequenza di
almeno l’1%
Albero genealogico
Prevalenza alla nascita delle malattie genetiche
Classificazione delle malattie genetiche
Eredità Mendeliana
• I geni sono ereditati in coppia
(uno dal padre e l’altro dalla madre)
• Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni
dei quali (dominanti) agiscono su altri
(recessivi)
• Alla meiosi gli alleli segregano
singolarmente ed indipendentemente
nei gameti (I legge di Mendel)
Classificazione delle malattie ad eredità mendeliana
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Eredità autosomica
dominante
Caratteristiche di trasmissione
• Singola dose dell’allele mutato (Aa): patologia
• Trasmissione verticale dell’allele mutato
all’interno dell’albero genealogico
• Uguale rapporto maschi/femmine che ereditano
l’allele mutato
• Il 50% dei figli nati da genitori affetti
manifestano la stessa malattia
Albero genealogico con esempio di trasmissione
verticale di una mutazione autosomica dominante
Il 50% dei figli nati da genitori affetti
manifestano la stessa malattia
Esempio di albero genealogico con le principali
caratteristiche di trasmissione autosomica
dominante
Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo a:
A) soggetto eterozigote e partner normale
B) entrambi i soggetti eterozigoti
Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti
più frequenti
Altri esempi di malattie autosomiche dominanti
Esempio di malattia autosomica dominante: una nonna al centro, con
tre figlie ed una nipote affette da piebaldismo
Regole generali per malattie autosomiche
dominanti
• La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in
generale solo tramite gli individui affetti
• Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di
essere malato
• I figli sani di soggetti sani avranno solo figli sani
• La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine
In alcuni casi: POSSIBILITA’ DI DIAGNOSI PRENATALE
Irregolarità della trasmissione
autosomica dominante
“Salto di generazione”
SÍNDROME Di MARFAN
Albero genealogico con segregazione di malattia
autosomica dominante: apparente salto di generazione per
penetranza incompleta
Irregolarità della trasmissione
autosomica dominante
• Penetranza
Frazione di individui con un dato genotipo (Aa)
che manifestano il carattere associato con quel
genotipo
Es: acondroplasia: penetranza del 100%
• Espressività variabile
Esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo
nell’ambito di una famiglia
Es: distrofia miotonica: alcuni pazienti possono
avere solo dei sintomi clinici (cataratta)
Comparsa improvvisa di un caso di
acondroplasia da genitori sani
ACONDROPLASIA
Malattia autosomica dominante: nascita di un individuo
affetto da genitori sani a causa di una mutazione de
novo
Mutazione de novo
a
A
Mutazione che avviene durante la meiosi a
livello delle cellule gametiche parentali
(mosaicismo germinale)
Mutazione che avviene nelle prime divisioni
dello zigote (post-zigotica)
Eredità autosomica dominante
Rischi di ricorrenza
• Entrambi i genitori sono sani →
ricorre il rischio di malattia
non
(rari casi di mosaicismo germinale→rischio aumentato)
• Individuo affetto (Aa) → probabilità di
trasmettere l’allele malattia a ½ dei figli
SINDROME DI MARFAN
Frequenza: 1/5.000 nati vivi
La Sindrome di Marfan (MFS) è
una malattia genetica che colpisce
il tessuto connettivo, cioè il
tessuto
che
l’“impalcatura”
costituisce
del
corpo,
importante per la struttura e la
funzione di quasi tutti i tessuti
dell’organismo
I pazienti con MFS tendono ad essere
alti,
hanno
affusolate
spesso
ed
dita
lunghe
articolazioni
e
lasse,
eccessivamente mobili. La gravità delle
manifestazioni cliniche della MFS varia
da
caso
a
caso:
alcuni
pazienti
presentano sintomi lievi, mentre altri
possono avere disturbi più importanti
che
devono
essere
presi
in
considerazione per il monitoraggio e
l’eventuale trattamento
Manifestazioni della sindrome di Marfan
Disturbi cardiovascolari.
disturbi più gravi
Il problema maggiore
dilatazione dell’aorta.
è
costituito
dalla
La
dilatazione
dell’aorta
avviene
progressivamente nel tempo e può passare
inosservata anche per molti anni, perché può
essere asintomatica
Quando le pareti dell’aorta si allargano
(aneurisma aortico), c’è il rischio di rottura, un
evento pericoloso che deve essere prevenuto
con
frequenti
controlli
cardiologici
(ecocardiogramma) ed opportuni interventi
chirurgici preventivi.
Quando avviene la rottura dell’aorta il paziente avverte
improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o
all’addome spesso con perdita di coscienza.
Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato.
Oggi la diagnosi di MFS fa si che il paziente venga posto in un
ambito di monitoraggio clinico all’interno del quale le dimensioni
dell’aneurisma vengono controllate e si interviene con interventi
di correzione elettiva prima che si giunga al rischio di rottura
Disturbi dell’apparato scheletrico
Le persone affette da MFS hanno un aspetto
longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Le
articolazioni
sono
“lasse”,
con
frequenti
lussazioni.
Spesso è presente piede piatto.
Si possono avere anche deformità della gabbia
toracica come il petto carenato e il petto
escavato, e problemi alla spina dorsale come
scoliosi e lordosi di gravità variabile.
Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE
DEL CRISTALLINO
In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina
SINDROME DI MARFAN
E’ causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1
(FBN1).
La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente
importante delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo.
Le mutazioni che causano la MFS sono numerose:
a tutt’oggi sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e
questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi
genetica per identificare la presenza di una mutazione.
Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di
altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e,
in parte, dell’aneurisma aortico-toracico familiare
El Nino de Vallecas
Museo del Prado, Madrid
Velázquez
L'acondroplasia è la più comune causa
di nanismo nell'uomo con una prevalenza
1/25 000 nati vivi
Caratterizzata da un mancato sviluppo
armonico della cartilagine di accrescimento
delle ossa lunghe degli arti con quindi
gravi disturbi della crescita
Diagnosi in epoca
avanzata di gravidanza
Già alla nascita i bambini hanno la testa
grande e gli arti corti e tozzi, rispetto al
resto del corpo.
Altre caratteristiche:
• fronte prominente
• radice del naso infossata.
• mano e dita corte e tozze
("mano a tridente")
•parte bassa della colonna vertebrale è
esageratemente curvata in avanti
(lordosi lombare)
Esempio di malattia autosomica dominante: sette fratelli affetti da
acondroplasia che si esibivano in un circo
Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre una
proteina chiamata "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", FGFR3.
Questo recettore, in condizioni normali, quando interagisce con la sua
"molecola segnale" cioè l’FGF, esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della
cartilagine di accrescimento
Mutazioni nel gene dell'FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato
(sono infatti mutazioni definite come “guadagno di funzione”)
l’FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo,
col risultato di inibire l’allungamento dell’osso
Acondroplasia: mutazione G1138A nel
gene FGFR3 in ~98% dei casi
L‘acondroplasia si trasmette con modalità
autosomica dominante, questo significa che
è sufficiente una copia del gene FGFR3
mutato per dar luogo alla malattia.
Non
esistono
portatori
sani
per
l’acondroplasia.
Una coppia in cui entrambi i genitori sono affetti da ACP ha 1
probabilità su 4 di concepire un figlio\a affetto da una grave forma
di acondroplasia letale alla nascita (chiamata acondroplasia
omozigote), 1 probabilità su 4 di avere figli normali e 1 su 2 di
avere un figlio affetto come loro.
Non esiste ad oggi nessuna terapia in grado di guarire dall'ACP
Attualmente una delle possibilità per migliorare la qualità della vita
dei pazienti è l'intervento ortopedico, per correggere la curvatura
della schiena e per aumentare l'altezza
L'operazione mira ad allungare chirurgicamente le ossa del
femore e della tibia, consentendo di "guadagnare" circa 20
centimetri in altezza. Questa operazione comporta un lungo
periodo di immobilità ed un grosso carico fisico e psichico per il
paziente e perciò la sua opportunità va valutata attentamente
insieme al medico
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Caratteristiche
Sono necessarie due copie
dell’allele mutato (aa) per causare
la malattia

In un incrocio tra due portatori vi
è il 25% di rischio di avere figli
affetti
Aa
aA

Maschi e femmine sono
ugualmente affetti

AA
Aa
aA aa
Rappresentazione della I legge di Mendel: nel quadro di Punnet sono
riportati i possibili genotipi dei figli di genitori eterozigoti (Aa) per
un carattere
Fenotipi:
3 con carattere A
1 senza carattere A
CONSANGUINEITA’
cugini di primo grado
Aumento del rischio di
specie dal 3 al 6%
Quindi due cugini primi
rischiano il 6% di
avere un figlio
OMOZIGOTE
AFFETTO da
qualsiasi tipo di
patologia
autosomica
recessiva
CARATTERI AUTOSOMICI
RECESSIVI
•Si manifestano in omozigosi
•Rischio di ricorrenza 25% da genitori
entrambi eterozigoti
•Più frequenti tra la prole di genitori
consanguinei
Malattia autosomica recessiva: esempio di albero
genealogico con trasmissione orizzontale della malattia
Esempio di segregazione di un allele causa di una
malattia autosomica recessiva in consanguinei
Alcune malattie genetiche autosomiche recessive più
frequenti
Altri esempi di malattie autosomiche recessive
Esempi di alberi genealogici in cui sono illustrate le
principali caratteristiche delle malattie a trasmissione
autosomica recessiva
Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione
dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo:
entrambi genitori eterozigoti.
Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione
dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo:
un solo genitore eterozigote.
Malattie autosomiche recessive: probabilità di trasmissione
dell’allele mutato e relativo rischio riproduttivo:
uno dei due genitori omozigote affetto.
Esempi di malattie autosomiche recessive: l’albinismo oculocutaneo
Esempi di malattie autosomiche recessive: la beta talassemia
Mutazioni nel gene della -globina
4°-6° mese di vita: difficoltà di crescita e pallore, difficoltà di alimentazione…
Se non si eseguono trasfusioni→ritardo di crescita, epatosplenomegalia, modificazioni
scheletriche, febbricola
Morte tra i 3 e i 6 anni di vita
Diagnosi: grave anemia microcitica, alterazioni quadro elettroforetico emoglobine
Terapia: trasfusioni (+chelanti del Fe), trapianto di midollo
→ caso clinico
Regole generali per malattie autosomiche recessive
•
Gli eterozigoti sono normali come aspetto fenotipico, ma portatori del
carattere abnorme
•
Quando un individuo affetto nasce da genitori normali, si deve ritenere
che entrambi i genitori siano eterozigoti e che, con media statistica ¼
della prole risulterà affetta, ½ portatrice e ¼ normale
•
Quando un individuo affetto contrae matrimonio con una persona
genotipicamente normale, la prole sarà genotipicamente eterozigote e
fenotipicamente normale
•
Quando contraggono matrimonio due individui ammalati, tutta la prole
risulterà affetta
•
La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine
•
Il rischio di ricorrenza nelle generazioni successive è basso, a meno
che non si verifichino particolari circostanze che favoriscono l’unione
tra due eterozigoti (consanguineità, alta frequenza del gene)
FIBROSI CISTICA
DEFINIZIONE
•Malattia genetica ereditaria
•Difetto nella produzione di una proteina (CFTR)
•Anomalia di secrezione delle ghiandole esocrine
•Ostruzione delle vie respiratorie, pancreatiche e
biliari, con progressivo danno degli organi
coinvolti
Gene CFTR
(cystic fibrosi transmembrane regulator)
localizzato sul
cromosoma 7q31
Canale per il passaggio di ioni cloro
Oltre 700 mutazioni note nel mondo
In Italia ~ 40 mutazioni più frequenti
(ΔF508: ~51%)
Tecniche utilizzate per la ricerca
di mutazioni frequenti e note
FIBROSI CISTICA
EPIDEMIOLOGIA
•E’ la più frequente malattia genetica ereditaria
nella popolazione caucasica
•Colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti
•Incidenza che varia da 1:2000 a 1:2600 neonati
•Frequenza di portatori del 4% circa (1:25).
Polmone
Pancreas
Fegato
Intestino
Apparato genitale
Ghiandole sudoripare
SINTOMATOLOGIA
POLMONE
Tosse persistente con espettorato viscoso e
purulento
Bronchiti
Bronchiectasie
Broncopolmoniti
Broncopneumopatia
Infezioni polmonari (Staphylococcus aureus
e Pseadomonas aeruginosa)
SINTOMATOLOGIA
PANCREAS
Insufficienza pancreatica
Avitaminosi
Alterazione assorbimento dei grassi e
delle proteine
INTESTINO
Ileo da meconio (ostruzione intestinale
durante le prime 24ore)
SINTOMATOLOGIA
APPARATO GENITALE
Inizio ritardato della pubertà (per i problemi
respiratori ed il malassorbimento degli
alimenti)
Infertilità femminile per le alterazioni del
muco cervicale
Infertilità maschile ed azoospermia (colpisce
il 95% dei maschi)
SINTOMATOLOGIA
FEGATO
Epatopatia
Cirrosi epatica (il 5% dei casi)
Accumulo di grassi (steatosi)
ALTRE CONSEGUENZE
Sinusite e poliposi nasale
Maggior sensibilità ai colpi di calore
Diabete
Nessun effetto sulle capacità intellettive
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Cure croniche (fisioterapia respiratoria e
somministrazione di enzimi pancreatici)
Cure
frequenti
o
(antibioticoterapia, aerosol)
subcontinue
Dieta equilibrata
Terapia medica e/o chirurgica delle
complicanze e trapianto di organi
(….in futuro… Terapia genica)
MALATTIE X-LINKED
Eredità X-linked
(o Eredità legata all’X o eredità legata al sesso)
Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie),
2 cromosomi sessuali che determinano il sesso:
Femmine: XX
Maschi: XY
Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y.
I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI
L’eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi
legata al sesso.
Grandezze relative dei cromosomi sessuali nel
maschio e nella pianta Melandrium album con regioni
omologhe e regioni differenziali
Diverso meccanismo di compenso per geni sul
cromosoma X nei mammiferi e in Drosofila
Il fenomeno della Lyonizzazione (inattivazione quasi
totale casuale di uno dei due cromosomi X nella femmina)
Mosaicismo somatico in femmine eterozigoti per un
carattere legato al cromosoma X
Gatto Calico, fenomeno di Lyonizzazione per i colori nero
e fulvo della pelliccia
Malattia a trasmissione X-linked: esempio di albero
genealogico con trasmissione diagonale
La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e
quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti)
Di conseguenza, le principali caratteristiche di un albero genealogico dove
segrega una malattia recessiva legata all’X sono:
-La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)
-La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio malato ma vi è una
trasmissione così detta a “zig-zag” da maschio malato a circa la metà dei nipoti
maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).
A
A
A
a
a
a
X X = Femmina normale
X X = Femmina portatrice
X X = Femmina malata (evento raro!)
A
X Y = Maschio normale
a
X Y = Maschio malato
Caratteristiche della
eredità X-linked recessiva:
1) Il carattere si manifesta solo nei maschi:
Una donna, infatti, può essere affetta solo se (evento raro)
la madre è portatrice e il padre è affetto:
a
A a
XY
X X
Probabilità=1/2
a a
X X
2) Assenza di trasmissione da maschio malato
a figlio malato
(perché il maschio non trasmette l’X ai figli maschi):
a
XY
A A
XX
.
A
XY
A
X Y
A a
X X
.
A a
X X
Probabilità di un
figlio malato= 0
3) Presenza, in tutte le figlie di un maschio malato,
dell’X mutato del padre:
tutte le figlie sono perciò eterozigoti
(portatrici sane):
a
X Y
A A
Probabilità che la
figlia
femmina di un padre
malato sia portatrice
X X
=1
.
A
X Y
A
X Y
.
A a
X X
A
X X
a
4) Le femmine eterozigoti (portatrici sane)
trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi
(MALATI) e al 50% delle figlie femmine
(PORTATRICI):
a
A A
X Y
X X
Da una femmina
portatrice:
.
.
A
A
X Y
XaY
X Y
X
A
Y
A
X X
X
-Probabilità che un figlio
maschio sia malato = 1/2
-Probabilità che una figlia
femmina sia portatrice=1/2
A
a
A
A
X Y
X
A
X X
X
A
.
X
a
a
Principali malattie recessive legate all’X
MALATTIA
Frequenza per 10.000 maschi
Daltonismo
Ritardo mentale X fragile
Distrofia muscolare di Duchenne
Emofilia A (difetto di coagulazione da deficit di fattore VIII)
Emofilia B (difetto di coagulazione da deficit di fattore IX)
800
5
3
2
0.3
La regina Vittoria d’Inghilterra con parentela
Alcune malattie genetiche a trasmissione legata al
cromosoma X
Altri esempi di malattie recessive legate al cromosoma X
Esempio di malattia X-linked: la distrofia muscolare di Duchenne
Neonati clinicamente normali
Debolezza muscolare evidente tra i 3 e i 5 anni
Sintomi di esordio:
-andatura “dondolante” sulla punta dei piedi
-difficoltà nell’alzarsi da terra o dalla posizione
seduta
-difficoltà nella corsa e nel salire le scale
Debolezza muscolare progressiva
Perdita della deambulazione intorno ai 10-11 anni
Decesso per insufficienza cardiaca e/o respiratoria
nella IIa - IIIa decade di vita
Diagnosi: CK, EMG, biopsia muscolare +
analisi del DNA gene “distrofina” sul crom. Xp21
(necessaria per stabilità della fibra muscolare)
Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:
A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale
Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:
B) femmina eterozigote e maschio emizigote affetto (RARO!!!!!)
Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:
C) femmina omozigote per l’allele normale e maschio emizigote affetto
Regole generali per malattie recessive legate al cromosoma X
 La malattia è sempre trasmessa attraverso una femmina
eterozigote che appare fenotipicamente normale
 La femmina eterozigote trasmette il gene mutato a metà
della prole:statisticamente i figli maschi sono per metà
affetti e per metà normali; le femmine presentano tutte
un aspetto normale, ma sono per metà portatrici
 Le figlie di un maschio affetto sono tutte portatrici
 Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile
Eredità X- linked Dominante
Patologie molto rare poiché letali in emizigosi
Es. Ipofosfatemia (rachitismo resistente alla vitamina D)
I)
I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie;
i figli maschi sonoA tutti sania a
XY
a
XY
a
XY
XX
Aa
XX
A a
X X
II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli
(sia maschi sia femmine) A
A a
X Y
A
X Y
a
XY
X X
A a
XX
a a
XX
Alberi caratteristici della trasmissione di un carattere
DOMINANTE legato all’X
Principali caratteristiche dei diversi modelli di
trasmissione ereditaria di malattie mendeliane