IX lezione File

Il destino dei farmaci
nell’organismo
Concentrazione del farmaco
L’azione dei farmaci dipende dalla
concentrazione raggiunta al sito d’azione.
Tale concentrazione costituisce la variabile
quantitativa principalmente considerata dalla
farmacologia per spiegare l’azione dei farmaci.
Farmacologia
• Farmacocinetica: studio degli eventi che il
farmaco subisce all’interno dell’organismo che
regolano la concentrazione del farmaco
• Farmacodinamica: studio delle interazioni tra I
farmaci ed i loro recettori molecolari
Quantita’ di
farmaco
somministrata
Dose
Volume di
distribuzione
Concentrazione
del farmaco al
sito attivo
Farmacocinetica
Farmacodinamica
Processi che influenzano il destino dei
farmaci nell’organismo
•
•
•
•
Assorbimento al sito di somministrazione
Distribuzione nell’organismo
Metabolismo (biotrasformazione)
Eliminazione
ADME
Attraversamento delle membrane biologiche da
parte dei farmaci
I farmaci per esplicare la loro azione
farmacologica devono in genere attraversare
diverse membrane biologiche.
La capacità dei farmaci di attraversare le
membrane
influenza
tutti
i
processi
farmacocinetici (assorbimento e distribuzione
prima di tutto, ma anche metabolismo ed
eliminazione/escrezione)
Attraversamento barriere cellulari
Un farmaco può essere efficace solo se e’ in
grado di superare le barriere presenti
nell’organismo e quindi di distribuirsi.
Il passaggio di un farmaco attraverso le
membrane cellulari dipende dalle seguenti
caratteristiche:
- dimensione/struttura della molecola;
- liposolubilita’;
- grado di ionizzazione/dissociazione.
Dimensione molecolare
Coefficiente di diffusione è inversamente proporzionale
alla radice quadrata del peso molecolare.
La dimensione molecolare influenza in minima parte le
caratteristiche farmacocinetiche di «small molecular
entities» (200 – 1000 Da), mentre ha un ruolo
importante per i farmaci biologici costituiti da
macromolecole.
Modalità di passaggio dei farmaci attraverso le
membrane cellulari: piccole molecole
Membrana cellulare
Spessore compreso fra 7 e 12 nm
Formata da un doppio strato di fosfolipidi, attraversato parzialmente o completamente da proteine.
Modalità di attraversamento delle
barriere cellulari da parte dei farmaci
Modalità di passaggio dei farmaci attraverso le
membrane cellulari: macromolecole
Liposolubilità
Si può misurare utilizzando il coefficiente di
ripartizione tra una fase idrofoba ed una idrofila
(per esempio, coefficiente di ripartizione
ottanolo acqua).
Importanza della liposolubilità nel
passaggio delle membrane
Il numero di molecole che attraversano la
membrana per unità di superficie e nell’unità di
tempo è dato dal coefficiente di permeabilità e
dalla differenza di concentrazione fra i due lati
della membrana
Attraversamento dei farmaci delle membrane
biologiche (formula generale)
dM/dt = [D x A x (K1 C1 – K2 C2)] / h
dM/dt = flusso attraverso la membrana
D = coefficiente di diffusione (dipende dalle dimensioni della
molecola)
A = superficie di assorbimento
K1 = coefficiente di ripartizione fra membrana e fluido donatore
C1 = concentrazione in fluido donatore
K2 = coefficiente di ripartizione fra membrana e fluido accettare
C2 = concentrazione in fluido accettore
h = spessore membrana
Attraversamento dei farmaci delle membrane
biologiche (formula generale)
dM/dt = [D x A x K x (C1 – C2)] / h
dM/dt = flusso attraverso la membrana
D = coefficiente di diffusione (dipende dalle dimensioni della
molecola)
A = superficie di assorbimento
K = coefficiente di ripartizione fra membrana e acqua
C1 = concentrazione in fluido donatore
C2 = concentrazione in fluido accettore
h = spessore membrana
Lipofilicità e coefficiente di ripartizione
A parità di gradiente di
concentrazione,
una
sostanza
lipofila
(coefficiente
di
ripartizione K elevato)
diffonderà
più
velocemente rispetto una
sostanza con coefficiente
di ripartizione K ridotto.
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
Molti farmaci sono dal punto di vista chimico
acidi o basi deboli e quindi possono trovarsi nei
fluidi biologici nella forma ionizzata o non
ionizzata.
La forma ionizzata presenta una liposolubilità
molto bassa e non è in genere in grado di
attraversare le membrane (ad esclusione di casi
in cui è presente un meccanismo di trasporto
specifico).
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑡𝑎]
𝐿𝑜𝑔
= 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑜𝑛 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑡𝑎]
pKa rappresenta il pH a cui metà del farmaco (acido
debole o base debole) si trova in forma ionizzata
Forma protonata = HA o BH+
Forma non protonata = A- o BH
Dissociazione dei farmaci (acido/base) e
attraversamento membrane
Influence of pH on the distribution of a weak acid between plasma and gastric juice separated by a
lipid barrier. A. The dissociation of a weak acid, pKa = 4.4. B. Dissociation of the weak acid in
plasma (pH 7.4) and gastric acid (pH 1.4). The uncharged from, HA, equibrates across the
membrane. Blue numbers in brackets show relative concentrations of HA and A−.
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
I farmaci acidi (pKa < 7) tendono a concentrarsi
nei compartimenti basici, mentre i farmaci basici
(pKa > 7) tendono a concentrarsi nei
compartimenti acidi.
Queste proprieta’ possono essere sfruttare per
facilitare
l’eliminazione
dei
farmaci
dall’organismo con l’alcalinizzazione delle urine
(per farmaci acidi, e.g., salicilati).
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
Acido acetil
salicilico (FANS)
petidina/meperidina
(analgesico oppioide)
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑡𝑎]
𝐿𝑜𝑔
= 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻
[𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑜𝑛 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑡𝑎]
pKa rappresenta il pH a cui metà del farmaco (acido
debole o base debole) si trova in forma ionizzata
Forma protonata = HA o BH+
Forma non protonata = A- o BH
Dissociazione dei farmaci
(acido/base) e loro distribuzione
Acido acetil
salicilico (FANS)
petidina/meperidina
(analgesico oppioide)
Antagonisti degli oppiodi con
effetti locali per trattamento stipsi
Sostanza che non è in grado di passare la barriera ematoencefalica
per cui contrasta gli effetti degli oppiodi solo a livello periferico.
Anti-istaminici di II generazione
Cetirizina (LogP a pH 7.4 = 1,70)
Sono meno lipofili rispetto agli anti-istaminici di I generazione e per questo motivo
attraversano meno la barriera ematoencefalica e danno meno effetti avversi centrali
(sonnolenza).
Per esempio, prometazina (antiistaminico di I generazione) (LogP a pH 7.4 = 4,81)
Classificazione dei meccanismi di
trasporto di membrana
Trasportatori
Tipo trasportatore
Fonte di energia per
il trasporto
Numero
trasportatori
nell’organismo
ATP binding cassette
(ABC)
Idrolisi ATP
49 geni raggruppati in 7
famiglie (ABC-A – ABC-G)
Solute liquid carrier
(SLC)
Gradiente ionico/
concentrazione
315 trasportatori in
48 famiglie
I trasportatori SLC si suddividono in organic cation transporter (OCT) e organic
anion transporter (OAT)
Dobson and Kell 2008
Flussi trans-epiteliali e trans-endoteliali