Vitamine Idrosolubili
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VITAMINE Le Vitamine sono sostanze essenziali per l’organismo umano e quello animale; esse non sono sintetizzate dall’organismo ma devono essere assunte con la dieta. Sono contenute in piccolissime quantità nelle cellule dove svolgono un ruolo essenziale per il loro sviluppo e per il loro metabolismo. In carenza totale o parziale di vitamine si manifestano disfunzioni gravi del metabolismo, dette anche malattie da carenza, avitaminosi o ipovitaminosi. Alcune vitamine agiscono direttamente in alcuni processi specifici dell’organismo (ad esempio la vitamina D aumenta il riassorbimento del calcio e del fosfato da parte dell’intestino e quindi aumenta il livello ematico di questi ioni, incrementando la formazione della sostanza che costituisce le ossa), altre vitamine catalizzano in qualità di coenzimi o co-substrati, determinate reazioni (ad esempio la vitamina B 2, Riboflavina, rappresenta come flavinmononucleotide, FMN, o come flavin-adenin-dinucleotide, FAD, il gruppo prostetico di diversi enzimi coinvolti nei processi di ossidoriduzione). In regime alimentare normale, l’introduzione di vitamine nell’organismo è sufficiente. In regime alimentare carente, stato di fame o in altre situazioni particolari (ad esempio gravidanza, malattie infettive, terapia intensiva con antibiotici, etc) possono comparire manifestazioni di carenza vitaminica che richiedono una somministrazione addizionale di vitamine. Il nome “vitamina” deriva dal fatto che la prima vitamina isolata (Vitamina B1) conteneva una ammina. La sua scoperta risale all’inizio del secolo scorso. Alcune popolazioni orientali che si nutrivano di riso brillato, cioè privo del rivestimento esterno, andavano incontro ad una patologia chiamata Beriberi che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC). Il Vitamine 1 rivestimento esterno contiene una vitamina essenziale, la vitamina B1, la cui carenza provoca appunto il Beriberi. Le vitamine appartengono alle più svariate classi di sostanze chimiche e vengono suddivise in due gruppi: al primo gruppo appartengono le vitamine idrofile, al secondo le vitamine lipofile. Alle vitamine idrosolubili appartengono il complesso B, C, PP. Alle vitamine liposolubili appartengono A, D, E, K. Vitamine Idrosolubili Vitamina B1 Tiamina Cl+ N H3C N N NH2 S CH3 CH2CH2OH E’ la prima vitamina che è stata scoperta. La sua struttura chimica è costituita da una pirimidina sostituita unita da un ponte metilenico ad un anello tiazolico sostituito. La vitamina B1, come tutte le vitamine appartenenti al gruppo B, viene utilizzata dall’organismo come coenzima e si trova accumulata in forma attiva come Tiamina Pirofosfato, detta anche Cocarbossilasi. Essa si unisce ad un apoenzima specifico di natura proteica per formare la Carbossilasi, un enzima che interviene nei processi fermentativi (trasforma l’acido Piruvico in Aldeide Acetica) e nella respirazione cellulare con un meccanismo di decarbossilazione ossidativa degli La sua funzione specifica è quella di essere un trasportatore di gruppi aldeidici attivati. Una carenza di Tiamina porta una limitata ossidazione Vitamine 2 degli llo ematico di acido Piruvico e acido Lattico. La TPP (forma coenzimatica della Tiamina) trasporta gruppi carbonilici, acetaldeidi attivati da un atomo di carbonio all’altro. Nella conversione del Piruvato ad AcetilCoA, utilizzato nel ciclo di Krebs, il Piruvato viene decarbossilato dopo essersi combinato con la Tiamina Pirofosfato (TPP); questa reazione è catalizzata dall'enzima piruvico deidrogenasi del complesso multienzimatico. Una proprietà fondamentale della TPP è che l'atomo di carbonio compreso fra l'atomo di azoto e quello dello zolfo è fortemente acido e tende a ionizzarsi formando un carboanione che si addiziona rapidamente al gruppo carbonile del Piruvato. La vitamina B1 viene introdotta con gli alimenti, in particolare ne sono ricchi fegato, cereali, legumi e noci. In caso di carenza compare il Beriberi, malattia caratterizzata da turbe motorie, con tremore agli arti, turbe sensitive, circolatorie e secretorie, che provocano uno stato generale e grave di debolezza. In terapia la vitamina B1 viene utilizzata nel trattamento del Beriberi ma soprattutto come antinevritico e antalgico. Si somministra per via orale mentre è vietata la via endovenosa perché può produrre il cosiddetto SHOCK TIAMINICO che può portare a morte. Vitamine 3 Vitamina B2, Riboflavina CH2OH HO CH HO CH HO CH CH2 H3C 7 H3C 8 6 5 N N 9 1 10 4 3 NH N O 2 O La Vitamina B2 fa parte delle vitamine idrosolubili anche se in realtà è pochissimo solubile in acqua. Non viene prodotta dall'uomo, quindi deve essere introdotta con la dieta. Gli alimenti ricchi di tale vitamina sono il fegato, i cereali, il tuorlo d'uovo, il latte e gli ortaggi verdi. La carenza di Vitamina B2 è rara per l’elevata presenza negli alimenti (fabbisogno giornaliero è di 1mg), la sintomatologia è simile alla carenza di vitamina PP che determina la pellagra, con dermatiti seborroiche nelle pieghe della pelle. In terapia la vitamina B2 viene somministrata per sopperire alla ariboflavinosi; in genere viene usata come componente di preparati multivitaminici. La vitamina B2 è stabile al calore ma è instabile alla luce per cui deve essere conservata in recipienti ben chiusi e scuri. Vitamine 4 MECCANISMO DI AZIONE La vitamina B2 sotto forma di fosfato entra a far parte di due coenzimi molto importanti, il FMN e il FAD; questi coenzimi funzionano come gruppi prostetici delle flavoproteine che sono enzimi ossidoriduttivi. Le Flavoproteine entrano nei processi di degradazione ossidativi dell'acido Piruvico e degli Acidi Grassi, degli Aminoacidi e nella catena di trasporto degli elettroni. La vitamina B2 serve come trasportatore di idrogeno. E' importante per tale azione la presenza dei due atomi di azoto legati tra loro da due doppi legami. Si forma un radical catione, dovuto alla cessione di un elettrone. L'atomo di idrogeno può essere ceduto dalla Riboflavina ad altre molecole. Essa pertanto partecipa alle reazioni di ossido-riduzione. O CH2CHOHCHOHCHOHCH2OP H3C N N O OH OH NH H3C N O Flavina mononucleotide FMN Vitamine 5 O CH2CHOHCHOHCHOHCH2OP H3C N N O OH O O P OH O OCH2CHCHOHCHOHCH N N N NH H3C O Vitamine N N NH2 Flavina adenina dinucleotide FAD 6 Vitamina B6 Piridossina CH2OH HO 3 CH2OH 4 5 2 1 H3C N La Piridossina è in realtà uno dei componenti del complesso vitaminico B6 CHO HO CH2OH H3C N naturale che comprende anche il Piridossale e la Piridossamina. CH2NH2 HO CH2OH H3C N Questi due componenti sono anche le forme attive come piridossal-5- CHO HO OH CH2O P O OH H3C N fosfato e piridossamina fosfato. I coenzimi derivanti dalla Piridossina funzionano in molte reazioni enzimatiche in cui vengono trasformati o trasferiti aminoacidi o gruppi amminici. Interviene anche nelle racemasi, in particolare nella trasformazione di L-Alanina non naturale in D-Alanina Vitamine 7 naturale. Il fabbisogno giornaliero di vitamina B6 è di circa 2mg. Gli alimenti ricchi di vitamina B6 sono il fegato, la carne rossa, il lievito, i cereali, il tuorlo d'uovo e gli ortaggi verdi. La carenza di tale vitamina può provocare eritemi, anemie o disturbi neurologici. In terapia viene usata essenzialmente come antiemetico, nella profilassi delle nevriti provocate da Isoniazide, nel trattamento delle anemie provocate dalla sua carenza, nell'alcolismo acuto e nell'intossicazione da certi veleni industriali (benzene, piombo…). Vitamine 8 Vitamina B12, Cianocobalamina CN CH2CONH2 CH2CH2CONH2 H3C H3C H2NOCH2CH2C N Co+ N H2NOCH2C anello Corrinico CH3 CH3 N N CH2CH2CONH2 CH3 CH3 H2NOCH2C O CH2CH2CNH H3C CH2 N O- CH CH3 Ribonucleotide O H3C N O Ribosio e 5,6-dimetilbenzil imidazolo P O OH O CH2OH NH N N HN Porfirina Vitamine N N NH N Corrina 9 La vitamina B12 è composta da due parti caratteristiche: la più grande è l’anello corrinico, che è simile all’anello porfirinico della emoglobina (HB) in quanto contiene quattro anelli pirrolici, ma differisce da questo per il fatto che due anelli mancano del ponte metinico. Coordinato ai quattro atomi di azoto interni dell’anello corrinico si trova un atomo di Cobalto (esacoordinato). L’altro componente della vitamina B12 è un ribonucleotide decisamente particolare in quanto contiene come base il 5,6 dimetilbenzilimidazolo, una rarità nei composti naturali, unito da un insolito legame -N-glicosidico al D-ribosio, invece del legame presente nella maggior parte degli altri ribonucleotidi. Questo ribonucleotide è legato alla Corrina con un legame di coordinazione tra l’altro atomo di azoto del nucleotide e l’atomo di Cobalto, e da un legame estereo tra il gruppo 3-fosfato del ribonucleotide e una catena laterale dell’anello corrinico. La comune vitamina B12, isolata per la prima volta nel fegato di bue, prende il nome di Cianocobalamina in quanto è presente uno ione CN- legato covalentemente con l’atomo di Cobalto. In realtà si è visto che questo è soltanto dovuto all’azione di ioni cianuro sui precursori naturali della vitamina durante i processi di isolamento; la vera vitamina B 12 naturale, ottenuta da batteri, presenta un gruppo –OH al posto del –CN e prende il nome di Idrossicobalamina, anch’essa attiva, che in soluzione acquosa è in equilibrio con la forma idrogenata (-H2O al posto di –OH) detta Acquocobalamina. Vitamine 10 CN H2O OH - CN - (luce) H+ + Co Co+ + CN -(buio) Cianocobalamina Co++ OH - Idrossicobalamina Aquocobalamina La vitamina B12 non viene prodotta né dagli animali né dalle piante, ma solo da certi microrganismi della serie Streptomyces, gli stessi che producono anche gli antibiotici. Essa si estrae dal fegato di alcuni animali e non è prodotta per sintesi. Nel nostro organismo viene prodotta ad opera della flora intestinale. Il fabbisogno giornaliero è molto basso, solamente di pochi mg. La vitamina B12 funziona da coenzima per l’azione di molti enzimi, in questa forma detta 5-Deossiadenosilcobalamina o Cobanamide, in cui il gruppo –CN è sostituito dal gruppo 5-deossiadenosina. OH HO N N CH2 O Co N + H2N N Cobanamide Vitamine 11 Le funzioni fisiologiche della vitamina B12 sono essenzialmente 3: 1) è un fattore essenziale per il normale svolgimento dei processi di accrescimento, di nutrizione e per una buona eritropoiesi partecipando, insieme all'acido Folico, alla sintesi degli acidi nucleici e di tutte le cellule giovani del midollo osseo; 2) sotto forma di Metilcobalamina (sesta posizione di coordinazione occupata dal CH3 al posto del CN) agisce trasportando gruppi metilici dall'acido N-metil tetraidrofolico a molecole accetrici come l'Omocisteina che viene metilata a Metionina; CH3 Co+ Metilcobalamide 3) ha una notevole importanza anche nel metabolismo dei glucidi e dei lipidi. La mancanza o carenza di vitamina B12 può essere dovuta ad un apporto insufficiente con la dieta, oppure ad una mancanza di una Glicoproteina prodotta a livello dello stomaco, chiamata fattore intrinseco di Castle, che legando una molecola di vitamina B12 ne favorisce l'assorbimento a livello intestinale. Dopo l'assorbimento viene legata ad altre proteine, prendendo il nome di Transcobalamina, e quindi viene trasferita ai tessuti. In terapia viene usata nel trattamento dell'anemia megaloblastica, soprattutto dell'anemia perniciosa. Si usa anche come sostanza antinevritica soprattutto in associazione con la Tiamina (B1) e Piridossina (B6). Un'altra azione importante è quella come anabolizzante o ricostituente tonico. Vitamine 12 Infatti, la vitamina B12 si usa spesso come anabolizzante, non di natura ormonale, nel trattamento di magrezze costituzionali, nei bambini prematuri, nei ritardi della crescita, soprattutto quando ci siano validi motivi per non ricorrere agli anabolizzanti steroidei. L'Idrossicobalamina ha un interesse particolare in quanto presenta delle indicazioni analoghe a quelle della Cianocobalamina ma, dopo somministrazione parenterale, determina livelli vitaminici più alti e più duraturi, in pratica si comporta come una vitamina B12 ritardo naturale. Questo comportamento è dovuto ad un maggior legame con le proteine seriche (proteine sierose) del sangue. La via di somministrazione migliore è quella intramuscolare, soprattutto se vi è una carenza del fattore intrinseco di Castle, che renderebbe inutile una somministrazione per via orale. Vitamine 13 Vitamina PP, Nicotinamide COOH CONH2 N N Vitamina PP pro Vitamina PP La Nicotinamide deriva chimicamente dall'acido Nicotinico, che si comporta quindi da provitamina PP. L'acido Nicotinico si chiama così perché è un componente della Nicotina, un alcaloide del tabacco. La vitamina PP svolge un ruolo importante in quanto entra a far parte di due coenzimi, il Nicotinamide-Adenin-Dinucleotide (NAD) e il Nicotinamide-Adenin-Dinucleotide Fosfato (NADP). Questi coenzimi entrano a far parte di numerosi enzimi chiamati "Deidrogenasi piridiniche" che funzionano da accettori di elettroni durante la rimozione di atomi di idrogeno dal substrato. Uno ione idruro H- viene trasferito dal substrato al gruppo nicotinamide di questi enzimi nella loro forma ossidata (NAD+ o NADP+), formando i corrispondenti enzimi ridotti (NADH o NADPH): Il fabbisogno giornaliero di vitamina PP è di 10-20 mg. Gli alimenti ricchi di vitamina PP sono il pesce, la carne rossa, le uova, i cereali. Una alimentazione ricca di mais può provocare una carenza di vitamina PP perché il mais è povero di aminoacidi, in particolare dell'aminoacido triptofano che tramite la vitamina B6 si trasforma in Niacina o acido Nicotinico, precursore della vitamina PP. La carenza di tale vitamina provoca la Pellagra, che si manifesta con eritemi nelle parti scoperte del corpo, come faccia, mani e collo, disturbi intestinali e a volte anche Vitamine 14 disturbi mentali con ansietà e delirio. L'acido Nicotinico può essere usato come vasodilatatore periferico con azione quindi ipotensiva e a dosi molto alte come normolipidemizzante. Questa azione probabilmente è dovuta ad un meccanismo che favorisce i processi catabolici del colesterolo e che inibisce la liberazione degli acidi grassi. Vitamine 15 Acido Pantotenico CH3 HO CH2 C CH O C NHCH2CH2COOH CH3OH E' costituito da due frammenti, un diidrossi acido unito con un legame ammidico alla -alanina (l'aminoacido naturale è -alanina). L'acido Pantotenico è un fattore di crescita prodotto da piante e microrganismi ma non dagli animali superiori come l'uomo, che devono quindi assumerlo con la dieta. E' presente in molti alimenti (da cui il nome Pantotenico) come le bistecche, le interiora, il tuorlo d'uovo, etc, di conseguenza la carenza di tale vitamina è molto rara. L'acido pantotenico è molto importante perché entra a far parte della molecola del Coenzima A. Il Coenzima A ha la funzione di trasportare dei gruppi Acile nelle reazioni enzimatiche dell'ossidazione degli acidi grassi, della sintesi degli acidi grassi e nell'ossidazione dell'acido Piruvico. Il gruppo acile viene trasportato tramite il gruppo -SH che si trasforma in un O CH3 C S CoA tioestere Vitamine 16 Coenzima A NH2 O N N O OH OPO32CH2O P N N O O OH Adenosina fosforilata in 3' P OH Pirofosfato CH3 O CH2 C CH O O C NH(CH2)2 C NH(CH2)2SH CH3OH Acido Pantotenico Cistei na Vediamo uno dei numerosi processi in cui partecipa il CoA: trasformazione dell'acido Ossalacetico in acido Citrico (Ciclo di Krebs) O COOH O Vitamine C + CH3 C COOH S CoA HO C CH2COOH + CH2 CH2 COOH COOH CoASH 17 Acido Folico H2N N N O N N CH2 NH C NH CH OH CH2 CH2 COOH Pteridina Acido p-amminobenzoico COOH Acido Glutammico Acido Pteroico L'acido Folico si chiama così perché si trova facilmente nelle foglie verdi, in particolare negli spinaci. Chimicamente è formato da tre unità: una Pteridina sostituita, un acido p-amminobenzoico e un acido Glutammico. La Pteridina è un composto biciclico azotato, quello presente nell'acido Folico è la 6metilpteridina. Il coenzima attivo dell'acido Folico, detto Coenzima F, è l'acido Tetraidrofolico Vitamine 18 H2N N H N O N OH N H CH2 NH C NH CH CH2 CH2 COOH COOH che è un trasportatore di unità monocarboniose come gruppi idrossimetile (-CH2OH), formile (-CHO) e metile (-CH3), in un gran numero di reazioni enzimatiche in cui questi gruppi sono trasferiti da un metabolita ad un altro. E' un costituente fondamentale nel processo di sintesi delle basi Puriniche e Pirimidiniche. L'uomo assume l'acido Folico con la dieta, mentre i microrganismi lo sintetizzano da precursori semplici, per cui l'uso di antagonisti di tali precursori come l'acido p-amminobenzoico (PAB), impedisce la sua sintesi e quindi porta alla morte dei microrganismi. L'acido Folico è importante anche per la normale produzione di eritrociti. Nell'uomo la carenza di acido Folico può originarsi essenzialmente da un diminuito apporto nutrizionale (anemia macrocitica nutrizionale), da un'insufficiente capacità di assorbimento (Sprue) o dall'impossibilità di utilizzarlo dopo averlo assorbito (anemia Perniciosa). Vitamine 19 Vitamina H, Biotina COOH (CH2)4 H S * H * * H H N O N H La Biotina ha una struttura chimica costituita da due anelli fusi insieme, uno è la Tetraidrourea (anello Imidazolonico) e l'altro è il Tetraidrotiofene. Presenta tre centri chirali quindi possiamo avere 8 stereoisomeri, la forma attiva è quella sopra riportata. Gli alimenti ricchi di Biotina sono le interiora, il tuorlo d'uovo e le arachidi. La carenza di tale vitamina è stata evidenziata dal fatto che persone aventi un'alimentazione ricca di albume d'uovo andavano incontro a numerose patologie. L'albume d'uovo è ricco di Avidina, una proteina che lega irreversibilmente la Biotina e ne inibisce l'assorbimento. I ruoli biologici della Biotina non sono del tutto chiari, comunque sicuramente interviene nelle reazioni di carbossilazione con il trasferimento di molecole di CO2 che si legano all'NH (coenzima della carbossilasi). La parte attiva della molecola è costituita dai due atomi di azoto. Vitamine 20 Vitamina C, acido L-Ascorbico CH2OH H C OH HO OH CH O C OH C OH O O CH CH2OH OH C O Chimicamente la Vitamina C è un lattone con due ossidrili enolici che sono importanti per conferirle il carattere acido. Infatti l'acido LDeidroascorbico (forma ossidata) non presentando i due ossidrili, è una sostanza quasi neutra. Allo stato solido la Vitamina C è abbastanza stabile e non si altera né all'aria né al calore; in soluzione invece subisce un processo di deidrogenazione con formazione di acido deidroascorbico ancora attivo. Questa reazione è reversibile, ma una volta che subisce idrolisi con formazione dell'acido 2,3 dichetogluconico diventa inattivo e la reazione è irreversibile Questi processi di ossidazione sono favoriti dalla presenza di ossigeno e di ioni di metalli pesanti. Per impedire che queste reazioni accadano, si preparano soluzioni di Vitamina C con acqua bidistillata deareata, con un pH compreso tra 5 e 6 e contenente degli antiossidanti come il solfito sodico e dei deattivanti per gli ioni metallici quali Tiourea, Cisteina, 8Idrossichinolina. Vitamine 21 La Vitamina C è largamente presente in natura, sia nel regno vegetale, in particolare nel cavolfiore, nella verdura in genere e nella frutta, specie negli agrumi, sia nel regno animale. Il fabbisogno di vitamina C è di 75 mg. La Vitamina C ha una funzione antiossidante e immunoesaltante, è implicata nei processi di trasferimento di idrogeno. L'azione antiossidante è dovuta alla generazione di radicali liberi stabili; tale fatto può essere sfruttato anche come profilassi antitumorale. I radicali liberi che si generano nell'organismo per varie cause (es. raggi X) sono molto reattivi e possono provocare mutazioni nel DNA cellulare attirando geni oncogeni. I radicali stabili, generati dalla Vitamina C, funzionano da "spazzini" di quelli instabili, con cui formano legami covalenti. Per ottenere questi effetti la Vitamina C deve essere somministrata ad alte dosi, circa 10 g al giorno. Un altro valido uso è quello come profilattico dell'influenza e del raffreddore. Si visto infatti che una dose da 500 mg a 1gr al giorno di Vitamina C, pur non essendo in grado di alleviare i sintomi del raffreddore, è capace di proteggere l'individuo impedendogli entro certi limiti di contrarre malattie. La carenza di Vitamina C provoca una patologia nota con il nome di Scorbuto caratterizzata da temperatura sub febbrile, debolezza generalizzata con dolori articolari, anemia, emorragie multiple, petecchie soprattutto a livello delle gengive, caduta dei denti e disturbi dell'apparato gastro-enterico. L'utilizzo fondamentale della Vitamina C è quindi come sostanza antiscorbuto. Vitamine 22 Vitamine Liposolubili Queste vitamine sono solubili nei grassi. Una componente ricorrente in C H2C CH CH2 CH3 queste vitamine è l'Isoprene. L'Isoprene (2-metilbutadiene) può considerarsi il mattone con cui si costruiscono sostanze anche molto complesse come le essenze di alcune piante. Vitamina A, Retinolo 2 1 3 6 CH2OH 13 8 10 12 14 5 4 In natura la Vitamina A si trova in due forme, Vitamina A1 o Retinolo e Vitamina A2 o Retinolo2. La seconda differisce dalla prima per la presenza di un altro doppio legame tra i carboni 3 e 4 dell'anello; solamente la Vitamina A1 ha interesse farmaceutico. Chimicamente può essere definita come un composto Isoprenico, cioè formato da 4 molecole di Isoprene legate insieme. La struttura contiene un anello cicloesenico con una catena laterale di 11 carboni con 4 doppi legami coniugati. L'-OH terminale della catena, essendo instabile, viene protetto con l'esterificazione. I precursori della Vitamina A sono i carotenoidi, pigmenti di colore giallo-arancione con struttura polienica, diffusi sia nel regno vegetale, in particolare nelle carote, che in quello animale, in particolare nell'olio di fegato di pesci. In molti carotenoidi i Vitamine 23 due gruppi terminali sono generalmente rappresentati dall' o dal ionone: O O -ionone -ionone Dato che questi gruppi terminali possono essere uguali o diversi, avremo carotenoidi a struttura sia simmetrica, sia asimmetrica. I carotenoidi secondo la loro struttura, possono essere considerati delle provitamine A. La provitamina fondamentale è il -carotene dal quale si ricavano due molecole di Vitamina A. Vitamine 24 2 1 3 6 7 8 9 11 10 15 13 12 14 5 4 -Carotene Nell'organismo per lisi ossidativa del legame sul carbonio 15 si ottengono due molecole di Vitamina A -Carotene L'-Carotene per lisi ossidativa dà una sola molecola di Vitamina A Sintesi: Vitamine 25 I preparati di Vitamina A sono sensibili all'aria, alla luce e al calore. La causa principale di alterazione è l'ossidazione. Le soluzioni di acetato sono più stabili e meno soggette ad ossidazione. Nella Vitamina A, essendoci 4 doppi legami, sono possibili 16 diastereoisomeri geometrici. Alcuni di questi non sono possibili per impedimento sterico. Per l'azione della vitamina A è molto importante la stereoisomeria, infatti la forma attiva deve avere tutti i 4 doppi legami in forma trans. La Vitamina A è un fattore di accrescimento ed è importante nella stabilizzazione degli epiteli, sembra che intervenga nelle sintesi dei mucopolisaccaridi e inoltre una carenza di vitamina provoca una ridotta gluconeogenesi, a causa di una ridotta produzione di ormoni glucocorticoidi. Di solito in terapia è associata alla Vitamina D (fattore di crescita e fattore antirachitismo) nell'infanzia. Ha un ruolo fondamentale nel ciclo visivo dei mammiferi. La retina dell'uomo contiene due tipi di fotorecettori sensibili alla luce: i Bastoncelli e i Coni. I Bastoncelli sono sensibili alle basse intensità luminose (visione notturna in bianco e nero) ma non ai colori; sono infatti deputati alla visione notturna e la loro funzione viene alterata dalla mancanza di Vitamina A. I Coni, sensibili al colore, rispondono invece a intensità luminose elevate. I Bastoncelli contengono un gran numero di vescicole a forma di disco, disposte a pila e parallele alla superficie della retina esposta alla luce, che rappresentano i fotorecettori. Buona parte delle proteine della loro membrana sono costituite da Rodopsina o porpora visiva, pigmento fotosensibile formato dalla proteina Opsina e dall'11-cis-Retinale. L'11-cis-retinale è l'aldeide Vitamine 26 della Vitamina A, contiene 4 doppi legami, 3 in conformazione trans e quello in posizione 11 in conformazione cis. 11 O CH 11-cis-Retinale Quando la Rodopsina è esposta alla luce l'11-cis-Retinale si trasforma in trans-Retinale. La Rodopsina, in seguito alla isomerizzazione, si decolora e si dissocia in Opsina e trans-Retinale. Questa dissociazione altera la permeabilità della membrana delle vescicole permettendo agli ioni Ca++ di uscire dalle vescicole generando l'impulso nervoso sulla retina associato alla visione. Al buio spontaneamente l'11-trans Retinale viene di nuovo isomerizzato a 11-cis-Retinale ad opera di una serie di reazioni enzimatiche; a questo punto si riassocia con l'Opsina per riformare Rodopsina e il ciclo comincia di nuovo. Luce Rodopsina 11-cis-Retinale + Opsina Retinale-trans Opsina trans-Retinale Gli alimenti ricchi di Vitamina A sono il fegato, i reni, l'olio di fegato di merluzzo, la frutta e i vegetali con alto contenuto di caroteni come carote, spinaci, pesche prugne e albicocche. Il fabbisogno giornaliero per una Vitamine 27 persona adulta basata sul peso corporeo è di 0,30 mcg per Kg. La carenza di vitamina A provoca un difetto di adattamento all'oscurità che può arrivare anche a cecità notturna, risolvibile con somministrazione di Vitamina. Un'altra patologia più grave, causata da carenza di Vitamina A, è la Xeroftalmia, in particolare nei neonati e nei bambini, con una visione alterata e occhi secchi; una somministrazione di Vitamina non risolve la patologia. I giovani sono più sensibili alla carenza di tale Vitamina, mentre negli adulti uno stato di avitaminosi è più difficile che si verifichi in quanto il fegato può immagazzinare una quantità di Vitamina A sufficiente per mesi o anche per anni. Alcune malattie delle pelle, come ad esempio l'acne, possono essere curate con medicamenti contenenti la Vitamina A. Un'eccessiva somministrazione di Vitamina A può causare avvelenamenti, talvolta fatali, in quanto si accumula nei tessuti adiposi creando ipervitaminosi. I sintomi sono anoressia, ipereccitabilità, ispessimento della pelle e delle ossa, la visione indistinta, diplopia e anormalità scheletriche. Vitamine 28 Vitamine D 21 18 19 11 9 3 HO 10 A 4 5 H 6 Vitamina D1 C 8 1 2 12 7 13 14 20 22 17 D 16 15 23 24 25 26 h 27 H H HO Ergosterolo Vitamina D2 Ergocalciferolo h H HO HO 7-Deidrocolesterolo Vitamine H H Vitamina D3 Colecalciferolo 29 Delle varie Vitamine D esistenti in natura solo la Vitamina D2 o Ergocalciferolo e la Vitamina D3 o Colecalciferolo, hanno interesse farmaceutico. Le vitamine D, pur non essendo derivati steroidei, derivano da precursori steroidei, le provitamine D subiscono l'apertura dell'anello B per azione fotochimica e termica associate producendo i Secosteroidi che hanno struttura simile agli steroidi. La Vitamina D2, contenuta nei lieviti e la Vitamina D3, contenuta nei tessuti animali, si ottengono a partire dall'Ergosterolo la prima e dal 7-Deidrocolesterolo la seconda, per irradiazione. La vitamina D per eccellenza nell'uomo è la Vitamina D 3, che può essere assunta o con la dieta, con olii di fegato di vari pesci, oppure ottenuta per trasformazione del 7-Deidrocolesterolo, sintetizzato dalla cute, tramite irradiazione della pelle da parte della luce solare. La Vitamina D è importante per un normale processo di calcificazione ossea; infatti, una volta assorbita viene trasportata nel fegato dove viene trasformata, ad opera di un complesso enzimatico, in 25- Idrossicolecalciferolo che, a sua volta, viene trasportata al rene. Vitamine 30 OH OH OH nel rene HO HO 25-Idrossicolecalciferolo Vitamine 1,25-Diidrossicolecalciferolo 31 Quando la calcemia tende a diminuire, le paratiroidi secernono il Paratormone il quale, oltre a promuovere la liberazione di calcio dalla matrice ossea, induce anche nel rene la trasformazione del 25Idrossicolecalciferolo in 1,25-Diidrossicolecalciferolo. Questo si comporta come un ormone in quanto, dal luogo di produzione viene portato, dal sangue, fino al sito di azione che è la mucosa intestinale. Qui il 1,25-Diidrossicolecalciferolo facilita i processi di assorbimento intestinale di Calcio in quanto stimola, nelle cellule dell'epitelio, la formazione di una proteina che lega il Calcio e per trasporto attivo lo fa assorbire. Il fabbisogno giornaliero è di 0,01 mg di Colecalciferolo o Ergocalciferolo. Una carenza di vitamina D provoca nei bambini il Rachitismo: è una sindrome caratterizzata da un'insufficiente assorbimento intestinale di Calcio per cui la calcemia viene mantenuta a livelli normali a spese del calcio contenuto nelle ossa. La corrispondente carenza vitaminica negli adulti provoca l'Osteomalacia, cioè un rammollimento osseo. Un eccesso di Vitamina D causa nausea, perdita di appetito, sete, aumento della calcemia e fosfatemia con deposizione di Calcio e Fosfati nel cuore, polmoni, reni e conseguente demineralizzazione delle ossa. Vitamine 32 Vitamina E, -Tocoferolo HO 6 5 7 8 4 1 3 1 3 5 7 9 11 13 2 O Il termina di Vitamina E si applica ad un insieme di sostanze naturali comunemente indicate come Tocoferoli e derivanti dal Tocolo HO O Tocolo I vari Tocoferoli, sono tutti derivati del Tocolo. L'-Tocoferolo corrisponde al 5,7,8 trimetiltocolo ed è il più attivo dei tre, il -Tocoferolo, meno attivo, corrisponde al 5,8-dimetiltocolo, mentre il -Tocolo, inattivo, corrisponde al 7,8-dimetiltocolo. Gli alimenti ricchi di Vitamina E sono gli olii vegetali, i cereali, le uova e il burro. Il fabbisogno giornaliero è di 5-30 mg di -Tocoferolo. Per la Vitamina E non è stato messo in evidenza un ruolo enzimatico. Essa si comporta come un fattore antisterile in alcuni animali (ratto), non nell'uomo. Possiede invece un'ottima attività antiossidante: infatti, come la Vitamina C, può formare radicali liberi stabili sull'-OH fenolico che fungono da "spazzini" dei radicali liberi che si formano nell'organismo. Pertanto previene l'ossidazione degli acidi grassi poliinsaturi esposti all'ossigeno molecolare. In base a questo si pensa che uno degli effetti della Vitamina E sia quello di proteggere gli acidi grassi Vitamine 33 poliinsaturi dei lipidi delle membrane cellulari dagli effetti dannosi dell'ossigeno molecolare agendo a livello delle membrane stesse, grazie alla sua catena derivante dall’isoprene che gli permette di integrarsi sullo strato lipidico. Non si conosce nell'uomo una carenza di Vitamina E, ma nelle distrofie muscolari, aborto abituale e malattie cardiache, una somministrazione di -Tocoferolo ha prodotto buoni risultati. Vitamina K O 1 2 3 2' 4 3' 1' O Vitamina K1 La Vitamina K è un fattore indispensabile per un normale tempo di coagulazione del sangue. In realtà esistono diverse sostanze che presentano attività vitaminica K e che hanno una struttura chimica analoga. La parte fondamentale è costituita dal nucleo naftochinonico, con la presenza necessaria del gruppo -CH3 in posizione 2; un gruppo più grande come l'etile causa una diminuzione dell'attività, mentre la sostituzione con un Cl dà luogo ad una sostanza con attività opposta. La catena isoprenica in posizione 3 (4 unità isopreniche) non è essenziale per l'attività biologica. L'insaturazione in 2' accresce l'attività, ma in altre posizioni la riduce. Vitamine 34 O CH3 (CH2CH C CH2)n H O Vitamina K2 n = da 6 a 10 La Vitamina K2 in realtà è una miscela di 2 metilnaftochinoni sostituiti in posizione 3 con residui isoprenici di lunghezza variabile da 6 a 10. Delle Vitamine naturali, K1 e K2, l'unica ad avere un serio interesse farmaceutico è la K1 o Fitomenadione. O OCOCH3 O OCOCH3 Vitamina K3 OH NH2 NH2 NH2 Vitamina K5 Vitamine Vitamina K4 Vitamina K6 35 L'attività del Fitomenadione, come quella delle altre Vitamine K di sintesi, è essenziale per consentire al fegato di sintetizzare l'enzima Proconvertina (Fattore VII), che ha il compito di portare alla formazione di Protrombina. La Vitamina K agisce anche facilitando la trasformazione di Protrombina in Trombina, provocando la carbossilazione dell'acido Glutamico componente della Protrombina in acido -Carbossiglutamico. La Trombina è una proteina essenziale nel processo di trasformazione del Fibrinogeno in Fibrina, dando quindi inizio alla formazione del coagulo. Nelle persone adulte la carenza di Vitamina K è raramente un problema, perché è facilmente reperibile con la dieta ed inoltre viene prodotta a livello intestinale dalla flora batterica Uno stato carenziale può determinarsi quando l'assorbimento della vitamina sia alterato come nelle malattie che influenzano il livello dei sali biliari oppure durante la somministrazione di antibiotici che distruggono la flora batterica intestinale ed inoltre a seguito di somministrazione di farmaci della serie cumarinica che inibiscono competitivamente la Vitamina K, e quindi impediscono la sintesi di Protrombina. In seguito a carenza si può andare incontro a fatti emorragici provocati da un abbassamento della normale concentrazione di Protrombina. In terapia, le principali indicazioni della Vitamina K sono nella sindrome emorragica indotta da ipoprotrombina, come antidoto di eventuali effetti non desiderati nella terapia con anticoagulanti con i derivati Cumarinici. La Vitamina K 1 è quella che reagisce più rapidamente ed inoltre ha un effetto più potente e duraturo rispetto alle altre Vitamine del gruppo K. Le Vitamine K prodotte per sintesi presentano rispetto alla K1 il vantaggio di essere più Vitamine 36 economiche e di essere idrosolubili, quindi possono essere somministrate per via intramuscolo. Vitamine 37 Anticoagulanti Vengono definiti come farmaci Anticoagulanti quelle sostanze che, con vario meccanismo, possono interferire con i processi di coagulazione del sangue. La coagulazione del sangue avviene con due meccanismi: 1) coagulazione intrinseca; 2) coagulazione estrinseca. La coagulazione del sangue in generale consiste nella trasformazione del sangue da liquido ad una massa solida. Il processo fondamentale è dovuto alla formazione del coagulo, costituito da un reticolo di Fibrina che imbriglia gli elementi figurati del sangue (piastrine, globuli rossi e globuli bianchi) e lo trasforma in una massa gelatinosa. In genere il processo di formazione della Fibrina prende origine dall'attivazione della Protrombina a Trombina, attivazione che si verifica in presenza di ioni calcio e in presenza di Tromboplastina, fattore liberato dai tessuti lesi e dalle piastrine che vengono a contatto con corpi estranei. La Trombina a sua volta è in grado di trasformare il Fibrinogeno in Fibrina. 1) Il processo di coagulazione intrinseca avviene all'interno dei vasi anche in assenza di lesioni, quando la superficie interna dei vasi è alterata. Si può verificare l'attivazione di un fattore particolare detto Fattore XII, che dà inizio all'attivazione a catena di altri fattori XI, IX, VIII, fino ad arrivare al Fattore X; questo fattore, in presenza di ioni Calcio, di una frazione lipidica di origine piastrinica e del Fattore V attivato, forma un complesso attivatore della Protrombina che si trasforma in Trombina e quindi in seguito si forma la Fibrina. Vitamine 38 2) La coagulazione estrinseca segue invece una via più breve. Dai tessuti lesi si libera Tromboplastina, che in presenza del Fattore VII o Proconvertina, è in grado di attivare direttamente il Fattore X, il quale a sua volta, in presenza di ioni Calcio e del Fattore V, catalizza la trasformazione di Protrombina in Trombina. La coagulazione estrinseca avviene molto rapidamente ma determina la formazione di un coagulo labile che solo successivamente viene stabilizzato dalla coagulazione intrinseca. Vitamine 39 Coagulazione Estrinseca Intrinseca XII XI Fattori piastrinici Danno Tissutale IX Tromboplastina Tissutale ++ Ca VII o Proconvertina VIII X V + Fattori Piastrinici Ca++ Trombina Protrombina Fibrinogeno Fibrina instabile Ca++ Fibrina insolubile Plasminogeno Plasmina Attivatore plasminogeno Vitamine 40 Per quello che riguarda i farmaci Anticoagulanti dobbiamo distinguere fra farmaci che agiscono inibendo la coagulazione del sangue in vitro (Citrato acido di sodio, Citrato sodico neutro) e farmaci anticoagulanti sistemici. I primi agiscono complessando o precipitando ioni Calcio necessari per la coagulazione, mentre i secondi possono agire attraverso vari meccanismi: 1) azione antitrombinica (Eparina, eparinoidi); 2) azione inibente la formazione di fattori della coagulazione (derivati cumarinici e indandionici); 3) azione complessante e quindi inattivante nei confronti di alcuni fattori della coagulazione (sali di terre rare). Mentre il Citrato sodico e i farmaci del primo e terzo gruppo possono essere considerati come anticoagulanti diretti, perché agiscono direttamente sul sangue e la loro azione si esplica in breve tempo, quelli del secondo gruppo possono essere considerati anticoagulanti indiretti in quanto inibiscono la formazione dei diversi fattori coinvolti nella emocoagulazione mentre non modificano quelli già esistenti nel sangue. La loro azione compare dopo un periodo di latenza compreso tra 1 e 3 giorni. Gli anticoagulanti sistemici trovano corrente impiego terapeutico nel trattamento e nella profilassi degli stati trombotici, quindi nelle trombosi venose, embolia polmonare, trombo-embolia celebrale, angina pectoris, cardiopatia reumatica, infarto del miocardio acuto e nella terapia continuativa dopo infarto del miocardio. Sono usati anche nel corso di operazioni chirurgiche al cuore. E' importante sottolineare che gli anticoagulanti si usano come prevenzione della formazione dei Vitamine 41 trombi vasali, quando i trombi sono già formati non ha nessuno scopo somministrare anticoagulanti, ma si usano degli enzimi Urochinasi, che sciolgono il trombo. Un eccessivo prolungamento del tempo di coagulazione o fatti emorragici provocati dall'uso di Eparina possono essere trattati sospendendo la somministrazione del farmaco o somministrando antagonisti eparinici come la Portamina; nel caso invece degli anticoagulanti cumarinici, la sospensione del trattamento in genere non è sufficiente per riportare alla norma la coagulazione, a causa dell'azione protratta di questi farmaci. L'antidoto specifico per questi anticoagulanti è rappresentato dalla Vitamina K1. Anticoagulanti Cumarinici I derivati cumarinici ed 1,3-idantoinici rappresentano gli anticoagulanti orali più attivi. Chimicamente derivano dalla 4-idrossicumarina. OH 6 5 4 7 8 1 O 3 2 O 4-idrossicumarina Il primo farmaco di questa serie è stato il Dicumarolo, sostanza naturale presente in alcune piante (trifoglio) che però attualmente non è più utilizzato a causa della lenta comparsa della sua azione e della lunga durata d'azione, provocando emorragie da iperdosaggio o da accumulo. Vitamine 42 Gli altri farmaci appartenenti a questa serie vengono invece largamente usati come anticoagulanti orali. La somministrazione di questi farmaci deve essere effettuata sotto diretto controllo medico, soprattutto per quello che riguarda il controllo del Tempo di Protrombina (criterio per valutare il contenuto di Protrombina nel sangue), nel caso in cui ci si trovi in pericolo emorragico si deve sospendere immediatamente il farmaco e somministrare per via endovenosa l'antidoto corrispondente, cioè il Fitomenadione o Vitamina K1. Gli anticoagulanti cumarinici sono usati come ratticidi. Warfarin OH CH2COCH3 CH O O Presenta un carbonio asimmetrico, la forma attiva ha configurazione assoluta S. Vitamine 43 Anticoagulanti Indandionici Sono farmaci che derivano chimicamente dall'1,3-Indandione. O 6 7 5 1 2 4 3 O Indano 1,3-Indandione Il primo farmaco di questa classe è stato il Fenindione. Gli anticoagulanti Indandionici agiscono prolungando il tempo di Protrombina attraverso l'inibizione della formazione del Fattore VII e della Protrombina. Come i farmaci della serie cumarinica, anche quelli Indandionici sono caratterizzati dalla somministrazione orale, da una comparsa piuttosto lenta dell'attività e dalla sua lenta scomparsa. L'antidoto fondamentale per contrastare i disturbi da iperdosaggio è sempre la Vitamina K1. Vitamine 44 Fenindione O O Clorindione O O Cl Bromindione O O Vitamine Br 45 Eparina O O O O CH2OSO3- COO- CH2OSO3- O OH OH OSO3O O NHAc OH NHSO3- L' Eparina è un mucopolisaccaride bipolimero di carattere acido, otticamente attivo; è una sostanza endogena liberata dai mastociti. L'Eparina per uso terapeutico viene estratta di solito dalla mucosa intestinale suina o dal polmone bovino. L'attività anticoagulante dell'Eparina è dovuta all'inibizione della conversione della Protrombina in Trombina nel corso del processo di coagulazione del sangue, più precisamente inibisce o complessa la Tromboplastina ed i fattori V, IX e XI indispensabili per la produzione di Trombina. L'Eparina agisce anche come antiaggregante piastrinico e riduce anche l'iperlipemia per attivazione di una lipasi lipoproteica distribuita ubiquitariamente nell'organismo, specialmente nella parete vasale. Questo enzima idrolizza i trigligeridi in glicerolo e acidi grassi, che formano con le proteine seriche dei complessi insolubili, come tali eliminati dal circolo. Vitamine 46
