Vitamine Idrosolubili

VITAMINE
Le Vitamine sono sostanze essenziali per l’organismo umano e quello
animale; esse non sono sintetizzate dall’organismo ma devono essere
assunte con la dieta. Sono contenute in piccolissime quantità nelle cellule
dove svolgono un ruolo essenziale per il loro sviluppo e per il loro
metabolismo. In carenza totale o parziale di vitamine si manifestano
disfunzioni gravi del metabolismo, dette anche malattie da carenza,
avitaminosi o ipovitaminosi. Alcune vitamine agiscono direttamente in
alcuni processi specifici dell’organismo (ad esempio la vitamina D
aumenta il riassorbimento del calcio e del fosfato da parte dell’intestino e
quindi aumenta il livello ematico di questi ioni, incrementando la
formazione della sostanza che costituisce le ossa), altre vitamine
catalizzano in qualità di coenzimi o co-substrati, determinate reazioni (ad
esempio
la
vitamina
B 2,
Riboflavina,
rappresenta
come
flavinmononucleotide, FMN, o come flavin-adenin-dinucleotide, FAD, il
gruppo
prostetico
di
diversi
enzimi
coinvolti
nei
processi
di
ossidoriduzione). In regime alimentare normale, l’introduzione di vitamine
nell’organismo è sufficiente. In regime alimentare carente, stato di fame o
in altre situazioni particolari (ad esempio gravidanza, malattie infettive,
terapia intensiva con antibiotici, etc) possono comparire manifestazioni di
carenza vitaminica che richiedono una somministrazione addizionale di
vitamine. Il nome “vitamina” deriva dal fatto che la prima vitamina isolata
(Vitamina B1) conteneva una ammina. La sua scoperta risale all’inizio del
secolo scorso. Alcune popolazioni orientali che si nutrivano di riso brillato,
cioè privo del rivestimento esterno, andavano incontro ad una patologia
chiamata Beriberi che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC). Il
Vitamine
1
rivestimento esterno contiene una vitamina essenziale, la vitamina B1, la
cui carenza provoca appunto il Beriberi.
Le vitamine appartengono alle più svariate classi di sostanze chimiche e
vengono suddivise in due gruppi: al primo gruppo appartengono le
vitamine idrofile, al secondo le vitamine lipofile. Alle vitamine
idrosolubili appartengono il complesso B, C, PP.
Alle vitamine liposolubili appartengono A, D, E, K.
Vitamine Idrosolubili
Vitamina B1 Tiamina
Cl+
N
H3C
N
N
NH2
S
CH3
CH2CH2OH
E’ la prima vitamina che è stata scoperta. La sua struttura chimica è
costituita da una pirimidina sostituita unita da un ponte metilenico ad un
anello tiazolico sostituito. La vitamina B1, come tutte le vitamine
appartenenti al gruppo B, viene utilizzata dall’organismo come coenzima e
si trova accumulata in forma attiva come Tiamina Pirofosfato, detta anche
Cocarbossilasi. Essa si unisce ad un apoenzima specifico di natura proteica
per formare la Carbossilasi, un enzima che interviene nei processi
fermentativi (trasforma l’acido Piruvico in Aldeide Acetica) e nella
respirazione cellulare con un meccanismo di decarbossilazione ossidativa
degli
La sua funzione specifica è quella di essere un trasportatore di gruppi
aldeidici attivati. Una carenza di Tiamina porta una limitata ossidazione
Vitamine
2
degli 
llo ematico di acido Piruvico e
acido Lattico.
La TPP (forma coenzimatica della Tiamina) trasporta gruppi carbonilici,
acetaldeidi attivati da un atomo di carbonio all’altro.
Nella conversione del Piruvato ad AcetilCoA, utilizzato nel ciclo di Krebs,
il Piruvato viene decarbossilato dopo essersi combinato con la Tiamina
Pirofosfato (TPP); questa reazione è catalizzata dall'enzima piruvico
deidrogenasi del complesso multienzimatico. Una proprietà fondamentale
della TPP è che l'atomo di carbonio compreso fra l'atomo di azoto e quello
dello zolfo è fortemente acido e tende a ionizzarsi formando un
carboanione che si addiziona rapidamente al gruppo carbonile del
Piruvato. La vitamina B1 viene introdotta con gli alimenti, in particolare ne
sono ricchi fegato, cereali, legumi e noci. In caso di carenza compare il
Beriberi, malattia caratterizzata da turbe motorie, con tremore agli arti,
turbe sensitive, circolatorie e secretorie, che provocano uno stato generale
e grave di debolezza. In terapia la vitamina B1 viene utilizzata nel
trattamento del Beriberi ma soprattutto come antinevritico e antalgico. Si
somministra per via orale mentre è vietata la via endovenosa perché può
produrre il cosiddetto SHOCK TIAMINICO che può portare a morte.
Vitamine
3
Vitamina B2, Riboflavina
CH2OH
HO
CH
HO
CH
HO
CH
CH2
H3C
7
H3C
8
6 5
N
N
9
1
10
4 3 NH
N
O
2
O
La Vitamina B2 fa parte delle vitamine idrosolubili anche se in realtà è
pochissimo solubile in acqua. Non viene prodotta dall'uomo, quindi deve
essere introdotta con la dieta. Gli alimenti ricchi di tale vitamina sono il
fegato, i cereali, il tuorlo d'uovo, il latte e gli ortaggi verdi. La carenza di
Vitamina B2 è rara per l’elevata presenza negli alimenti (fabbisogno
giornaliero è di 1mg), la sintomatologia è simile alla carenza di vitamina
PP che determina la pellagra, con dermatiti seborroiche nelle pieghe della
pelle. In terapia la vitamina B2 viene somministrata per sopperire alla
ariboflavinosi; in genere viene usata come componente di preparati
multivitaminici. La vitamina B2 è stabile al calore ma è instabile alla luce
per cui deve essere conservata in recipienti ben chiusi e scuri.
Vitamine
4
MECCANISMO DI AZIONE
La vitamina B2 sotto forma di fosfato entra a far parte di due coenzimi
molto importanti, il FMN e il FAD; questi coenzimi funzionano come
gruppi prostetici delle flavoproteine che sono enzimi ossidoriduttivi. Le
Flavoproteine entrano nei processi di degradazione ossidativi dell'acido
Piruvico e degli Acidi Grassi, degli Aminoacidi e nella catena di trasporto
degli elettroni. La vitamina B2 serve come trasportatore di idrogeno. E'
importante per tale azione la presenza dei due atomi di azoto legati tra loro
da due doppi legami. Si forma un radical catione, dovuto alla cessione di
un elettrone. L'atomo di idrogeno può essere ceduto dalla Riboflavina ad
altre molecole. Essa pertanto partecipa alle reazioni di ossido-riduzione.
O
CH2CHOHCHOHCHOHCH2OP
H3C
N
N
O
OH
OH
NH
H3C
N
O
Flavina mononucleotide FMN
Vitamine
5
O
CH2CHOHCHOHCHOHCH2OP
H3C
N
N
O
OH
O
O
P
OH
O
OCH2CHCHOHCHOHCH
N
N
N
NH
H3C
O
Vitamine
N
N
NH2
Flavina adenina dinucleotide FAD
6
Vitamina B6 Piridossina
CH2OH
HO
3
CH2OH
4
5
2 1
H3C
N
La Piridossina è in realtà uno dei componenti del complesso vitaminico B6
CHO
HO
CH2OH
H3C
N
naturale che comprende anche il Piridossale e la Piridossamina.
CH2NH2
HO
CH2OH
H3C
N
Questi due componenti sono anche le forme attive come piridossal-5-
CHO
HO
OH
CH2O
P
O
OH
H3C
N
fosfato e piridossamina fosfato. I coenzimi derivanti dalla Piridossina
funzionano in molte reazioni enzimatiche in cui vengono trasformati o
trasferiti aminoacidi o gruppi amminici. Interviene anche nelle racemasi,
in particolare nella trasformazione di L-Alanina non naturale in D-Alanina
Vitamine
7
naturale. Il fabbisogno giornaliero di vitamina B6 è di circa 2mg. Gli
alimenti ricchi di vitamina B6 sono il fegato, la carne rossa, il lievito, i
cereali, il tuorlo d'uovo e gli ortaggi verdi. La carenza di tale vitamina può
provocare eritemi, anemie o disturbi neurologici. In terapia viene usata
essenzialmente come antiemetico, nella profilassi delle nevriti provocate
da Isoniazide, nel trattamento delle anemie provocate dalla sua carenza,
nell'alcolismo acuto e nell'intossicazione da certi veleni industriali
(benzene, piombo…).
Vitamine
8
Vitamina B12, Cianocobalamina
CN
CH2CONH2
CH2CH2CONH2
H3C
H3C
H2NOCH2CH2C
N
Co+
N
H2NOCH2C
anello
Corrinico
CH3
CH3
N
N
CH2CH2CONH2
CH3
CH3
H2NOCH2C
O
CH2CH2CNH
H3C
CH2
N
O-
CH CH3 Ribonucleotide
O
H3C
N
O
Ribosio e
5,6-dimetilbenzil
imidazolo
P
O
OH
O
CH2OH
NH
N
N
HN
Porfirina
Vitamine
N
N
NH
N
Corrina
9
La vitamina B12 è composta da due parti caratteristiche: la più grande è
l’anello corrinico, che è simile all’anello porfirinico della emoglobina
(HB) in quanto contiene quattro anelli pirrolici, ma differisce da questo per
il fatto che due anelli mancano del ponte metinico. Coordinato ai quattro
atomi di azoto interni dell’anello corrinico si trova un atomo di Cobalto
(esacoordinato). L’altro componente della vitamina B12 è un ribonucleotide
decisamente
particolare
in
quanto
contiene
come
base
il
5,6
dimetilbenzilimidazolo, una rarità nei composti naturali, unito da un
insolito legame -N-glicosidico al D-ribosio, invece del legame  presente
nella maggior parte degli altri ribonucleotidi. Questo ribonucleotide è
legato alla Corrina con un legame di coordinazione tra l’altro atomo di
azoto del nucleotide e l’atomo di Cobalto, e da un legame estereo tra il
gruppo 3-fosfato del ribonucleotide e una catena laterale dell’anello
corrinico. La comune vitamina B12, isolata per la prima volta nel fegato di
bue, prende il nome di Cianocobalamina in quanto è presente uno ione
CN- legato covalentemente con l’atomo di Cobalto. In realtà si è visto che
questo è soltanto dovuto all’azione di ioni cianuro sui precursori naturali
della vitamina durante i processi di isolamento; la vera vitamina B 12
naturale, ottenuta da batteri, presenta un gruppo –OH al posto del –CN e
prende il nome di Idrossicobalamina, anch’essa attiva, che in soluzione
acquosa è in equilibrio con la forma idrogenata (-H2O al posto di –OH)
detta Acquocobalamina.
Vitamine
10
CN
H2O
OH
- CN - (luce)
H+
+
Co
Co+
+ CN -(buio)
Cianocobalamina
Co++
OH -
Idrossicobalamina
Aquocobalamina
La vitamina B12 non viene prodotta né dagli animali né dalle piante, ma
solo da certi microrganismi della serie Streptomyces, gli stessi che
producono anche gli antibiotici. Essa si estrae dal fegato di alcuni animali
e non è prodotta per sintesi. Nel nostro organismo viene prodotta ad opera
della flora intestinale. Il fabbisogno giornaliero è molto basso, solamente
di pochi mg. La vitamina B12 funziona da coenzima per l’azione di molti
enzimi, in questa forma detta 5-Deossiadenosilcobalamina o Cobanamide,
in cui il gruppo –CN è sostituito dal gruppo 5-deossiadenosina.
OH
HO
N
N
CH2
O
Co
N
+
H2N
N
Cobanamide
Vitamine
11
Le funzioni fisiologiche della vitamina B12 sono essenzialmente 3:
1) è un fattore essenziale per il normale svolgimento dei processi di
accrescimento, di nutrizione e per una buona eritropoiesi
partecipando, insieme all'acido Folico, alla sintesi degli acidi
nucleici e di tutte le cellule giovani del midollo osseo;
2) sotto forma di Metilcobalamina (sesta posizione di coordinazione
occupata dal CH3 al posto del CN) agisce trasportando gruppi
metilici dall'acido N-metil tetraidrofolico a molecole accetrici come
l'Omocisteina che viene metilata a Metionina;
CH3
Co+
Metilcobalamide
3) ha una notevole importanza anche nel metabolismo dei glucidi e dei
lipidi.
La mancanza o carenza di vitamina B12 può essere dovuta ad un apporto
insufficiente con la dieta, oppure ad una mancanza di una Glicoproteina
prodotta a livello dello stomaco, chiamata fattore intrinseco di Castle, che
legando una molecola di vitamina B12 ne favorisce l'assorbimento a livello
intestinale. Dopo l'assorbimento viene legata ad altre proteine, prendendo
il nome di Transcobalamina, e quindi viene trasferita ai tessuti. In terapia
viene usata nel trattamento dell'anemia megaloblastica, soprattutto
dell'anemia perniciosa. Si usa anche come sostanza antinevritica
soprattutto in associazione con la Tiamina (B1) e Piridossina (B6). Un'altra
azione importante è quella come anabolizzante o ricostituente tonico.
Vitamine
12
Infatti, la vitamina B12 si usa spesso come anabolizzante, non di natura
ormonale, nel trattamento di magrezze costituzionali, nei bambini
prematuri, nei ritardi della crescita, soprattutto quando ci siano validi
motivi per non ricorrere agli anabolizzanti steroidei. L'Idrossicobalamina
ha un interesse particolare in quanto presenta delle indicazioni analoghe a
quelle della Cianocobalamina ma, dopo somministrazione parenterale,
determina livelli vitaminici più alti e più duraturi, in pratica si comporta
come una vitamina B12 ritardo naturale. Questo comportamento è dovuto
ad un maggior legame con le proteine seriche (proteine sierose) del
sangue. La via di somministrazione migliore è quella intramuscolare,
soprattutto se vi è una carenza del fattore intrinseco di Castle, che
renderebbe inutile una somministrazione per via orale.
Vitamine
13
Vitamina PP, Nicotinamide
COOH
CONH2
N
N
Vitamina PP
pro Vitamina PP
La Nicotinamide deriva chimicamente dall'acido Nicotinico, che si
comporta quindi da provitamina PP. L'acido Nicotinico si chiama così
perché è un componente della Nicotina, un alcaloide del tabacco.
La vitamina PP svolge un ruolo importante in quanto entra a far parte di
due
coenzimi,
il
Nicotinamide-Adenin-Dinucleotide
(NAD)
e
il
Nicotinamide-Adenin-Dinucleotide Fosfato (NADP). Questi coenzimi
entrano a far parte di numerosi enzimi chiamati "Deidrogenasi piridiniche"
che funzionano da accettori di elettroni durante la rimozione di atomi di
idrogeno dal substrato. Uno ione idruro H- viene trasferito dal substrato al
gruppo nicotinamide di questi enzimi nella loro forma ossidata (NAD+ o
NADP+), formando i corrispondenti enzimi ridotti (NADH o NADPH):
Il fabbisogno giornaliero di vitamina PP è di 10-20 mg. Gli alimenti ricchi
di vitamina PP sono il pesce, la carne rossa, le uova, i cereali. Una
alimentazione ricca di mais può provocare una carenza di vitamina PP
perché il mais è povero di aminoacidi, in particolare dell'aminoacido
triptofano che tramite la vitamina B6 si trasforma in Niacina o acido
Nicotinico, precursore della vitamina PP. La carenza di tale vitamina
provoca la Pellagra, che si manifesta con eritemi nelle parti scoperte del
corpo, come faccia, mani e collo, disturbi intestinali e a volte anche
Vitamine
14
disturbi mentali con ansietà e delirio. L'acido Nicotinico può essere usato
come vasodilatatore periferico con azione quindi ipotensiva e a dosi molto
alte come normolipidemizzante. Questa azione probabilmente è dovuta ad
un meccanismo che favorisce i processi catabolici del colesterolo e che
inibisce la liberazione degli acidi grassi.
Vitamine
15
Acido Pantotenico
CH3
HO
CH2 C
CH
O
C
NHCH2CH2COOH
CH3OH
E' costituito da due frammenti, un diidrossi acido unito con un legame
ammidico alla -alanina (l'aminoacido naturale è -alanina). L'acido
Pantotenico è un fattore di crescita prodotto da piante e microrganismi ma
non dagli animali superiori come l'uomo, che devono quindi assumerlo con
la dieta. E' presente in molti alimenti (da cui il nome Pantotenico) come le
bistecche, le interiora, il tuorlo d'uovo, etc, di conseguenza la carenza di
tale vitamina è molto rara.
L'acido pantotenico è molto importante perché entra a far parte della
molecola del Coenzima A. Il Coenzima A ha la funzione di trasportare dei
gruppi Acile nelle reazioni enzimatiche dell'ossidazione degli acidi grassi,
della sintesi degli acidi grassi e nell'ossidazione dell'acido Piruvico. Il
gruppo acile viene trasportato tramite il gruppo -SH che si trasforma in un
O
CH3 C
S
CoA
tioestere
Vitamine
16
Coenzima A
NH2
O
N
N
O
OH OPO32CH2O
P
N
N
O
O
OH
Adenosina fosforilata in 3'
P
OH
Pirofosfato
CH3
O
CH2 C
CH
O
O
C
NH(CH2)2 C
NH(CH2)2SH
CH3OH
Acido Pantotenico
Cistei
na
Vediamo uno dei numerosi processi in cui partecipa il CoA:
trasformazione dell'acido Ossalacetico in acido Citrico (Ciclo di Krebs)
O
COOH
O
Vitamine
C
+
CH3 C
COOH
S
CoA
HO
C
CH2COOH +
CH2
CH2
COOH
COOH
CoASH
17
Acido Folico
H2N
N
N
O
N
N
CH2 NH
C NH CH
OH
CH2 CH2
COOH
Pteridina
Acido p-amminobenzoico
COOH
Acido Glutammico
Acido Pteroico
L'acido Folico si chiama così perché si trova facilmente nelle foglie verdi, in particolare negli spinaci.
Chimicamente è formato da tre unità: una Pteridina sostituita, un acido p-amminobenzoico e un acido
Glutammico. La Pteridina è un composto biciclico azotato, quello presente nell'acido Folico è la 6metilpteridina.
Il coenzima attivo dell'acido Folico, detto Coenzima F, è l'acido Tetraidrofolico
Vitamine
18
H2N
N
H
N
O
N
OH
N
H
CH2 NH
C NH CH
CH2 CH2
COOH
COOH
che è un trasportatore di unità monocarboniose come gruppi idrossimetile (-CH2OH), formile (-CHO) e
metile (-CH3), in un gran numero di reazioni enzimatiche in cui questi gruppi sono trasferiti da un
metabolita ad un altro. E' un costituente fondamentale nel processo di sintesi delle basi Puriniche e
Pirimidiniche. L'uomo assume l'acido Folico con la dieta, mentre i microrganismi lo sintetizzano da
precursori semplici, per cui l'uso di antagonisti di tali precursori come l'acido p-amminobenzoico (PAB),
impedisce la sua sintesi e quindi porta alla morte dei microrganismi. L'acido Folico è importante anche per
la normale produzione di eritrociti. Nell'uomo la carenza di acido Folico può originarsi essenzialmente da un
diminuito apporto nutrizionale (anemia macrocitica nutrizionale), da un'insufficiente capacità di
assorbimento (Sprue) o dall'impossibilità di utilizzarlo dopo averlo assorbito (anemia Perniciosa).
Vitamine
19
Vitamina H, Biotina
COOH
(CH2)4 H
S
*
H
*
*
H
H
N
O
N
H
La Biotina ha una struttura chimica costituita da due anelli fusi insieme,
uno è la Tetraidrourea (anello Imidazolonico) e l'altro è il
Tetraidrotiofene. Presenta tre centri chirali quindi possiamo avere 8
stereoisomeri, la forma attiva è quella sopra riportata. Gli alimenti ricchi
di Biotina sono le interiora, il tuorlo d'uovo e le arachidi. La carenza di
tale vitamina è stata evidenziata dal fatto che persone aventi
un'alimentazione ricca di albume d'uovo andavano incontro a numerose
patologie. L'albume d'uovo è ricco di Avidina, una proteina che lega
irreversibilmente la Biotina e ne inibisce l'assorbimento. I ruoli
biologici della Biotina non sono del tutto chiari, comunque sicuramente
interviene nelle reazioni di carbossilazione con il trasferimento di
molecole di CO2 che si legano all'NH (coenzima della carbossilasi). La
parte attiva della molecola è costituita dai due atomi di azoto.
Vitamine
20
Vitamina C, acido L-Ascorbico
CH2OH
H
C
OH
HO
OH
CH
O
C
OH
C
OH
O
O
CH
CH2OH
OH
C
O
Chimicamente la Vitamina C è un lattone con due ossidrili enolici che
sono importanti per conferirle il carattere acido. Infatti l'acido LDeidroascorbico (forma ossidata) non presentando i due ossidrili, è una
sostanza quasi neutra. Allo stato solido la Vitamina C è abbastanza
stabile e non si altera né all'aria né al calore; in soluzione invece subisce
un
processo
di
deidrogenazione
con
formazione
di
acido
deidroascorbico ancora attivo. Questa reazione è reversibile, ma una
volta
che
subisce
idrolisi
con
formazione
dell'acido
2,3
dichetogluconico diventa inattivo e la reazione è irreversibile
Questi processi di ossidazione sono favoriti dalla presenza di ossigeno e
di ioni di metalli pesanti. Per impedire che queste reazioni accadano, si
preparano soluzioni di Vitamina C con acqua bidistillata deareata, con
un pH compreso tra 5 e 6 e contenente degli antiossidanti come il solfito
sodico e dei deattivanti per gli ioni metallici quali Tiourea, Cisteina, 8Idrossichinolina.
Vitamine
21
La Vitamina C è largamente presente in natura, sia nel regno vegetale, in
particolare nel cavolfiore, nella verdura in genere e nella frutta, specie
negli agrumi, sia nel regno animale. Il fabbisogno di vitamina C è di 75
mg. La Vitamina C ha una funzione antiossidante e immunoesaltante, è
implicata nei processi di trasferimento di idrogeno. L'azione antiossidante
è dovuta alla generazione di radicali liberi stabili; tale fatto può essere
sfruttato anche come profilassi antitumorale. I radicali liberi che si
generano nell'organismo per varie cause (es. raggi X) sono molto reattivi e
possono provocare mutazioni nel DNA cellulare attirando geni oncogeni. I
radicali stabili, generati dalla Vitamina C, funzionano da "spazzini" di
quelli instabili, con cui formano legami covalenti. Per ottenere questi
effetti la Vitamina C deve essere somministrata ad alte dosi, circa 10 g al
giorno. Un altro valido uso è quello come profilattico dell'influenza e del
raffreddore. Si visto infatti che una dose da 500 mg a 1gr al giorno di
Vitamina C, pur non essendo in grado di alleviare i sintomi del
raffreddore, è capace di proteggere l'individuo impedendogli entro certi
limiti di contrarre malattie. La carenza di Vitamina C provoca una
patologia nota con il nome di Scorbuto caratterizzata da temperatura sub
febbrile, debolezza generalizzata con dolori articolari, anemia, emorragie
multiple, petecchie soprattutto a livello delle gengive, caduta dei denti e
disturbi dell'apparato gastro-enterico. L'utilizzo fondamentale della
Vitamina C è quindi come sostanza antiscorbuto.
Vitamine
22
Vitamine Liposolubili
Queste vitamine sono solubili nei grassi. Una componente ricorrente in
C
H2C
CH
CH2
CH3
queste vitamine è l'Isoprene.
L'Isoprene (2-metilbutadiene) può considerarsi il mattone con cui si
costruiscono sostanze anche molto complesse come le essenze di alcune
piante.
Vitamina A, Retinolo
2
1
3
6
CH2OH
13
8
10
12
14
5
4
In natura la Vitamina A si trova in due forme, Vitamina A1 o Retinolo e
Vitamina A2 o Retinolo2. La seconda differisce dalla prima per la
presenza di un altro doppio legame tra i carboni 3 e 4 dell'anello;
solamente la Vitamina A1 ha interesse farmaceutico. Chimicamente può
essere definita come un composto Isoprenico, cioè formato da 4
molecole di Isoprene legate insieme. La struttura contiene un anello
cicloesenico con una catena laterale di 11 carboni con 4 doppi legami
coniugati. L'-OH terminale della catena, essendo instabile, viene
protetto con l'esterificazione. I precursori della Vitamina A sono i
carotenoidi, pigmenti di colore giallo-arancione con struttura polienica,
diffusi sia nel regno vegetale, in particolare nelle carote, che in quello
animale, in particolare nell'olio di fegato di pesci. In molti carotenoidi i
Vitamine
23
due gruppi terminali sono generalmente rappresentati dall' o dal ionone:
O
O
-ionone
-ionone
Dato che questi gruppi terminali possono essere uguali o diversi,
avremo carotenoidi a struttura sia simmetrica, sia asimmetrica. I
carotenoidi secondo la loro struttura, possono essere considerati delle
provitamine A. La provitamina fondamentale è il -carotene dal quale si
ricavano due molecole di Vitamina A.
Vitamine
24
2
1
3
6
7
8
9
11
10
15
13
12
14
5
4
-Carotene
Nell'organismo per lisi ossidativa del legame sul carbonio 15 si ottengono due molecole di Vitamina A
-Carotene
L'-Carotene per lisi ossidativa dà una sola molecola di Vitamina A
Sintesi:
Vitamine
25
I preparati di Vitamina A sono sensibili all'aria, alla luce e al calore. La
causa principale di alterazione è l'ossidazione. Le soluzioni di acetato sono
più stabili e meno soggette ad ossidazione.
Nella Vitamina A, essendoci 4 doppi legami, sono possibili 16
diastereoisomeri geometrici. Alcuni di questi non sono possibili per
impedimento sterico. Per l'azione della vitamina A è molto importante la
stereoisomeria, infatti la forma attiva deve avere tutti i 4 doppi legami in
forma trans.
La Vitamina A è un fattore di accrescimento ed è importante nella
stabilizzazione degli epiteli, sembra che intervenga nelle sintesi dei
mucopolisaccaridi e inoltre una carenza di vitamina provoca una ridotta
gluconeogenesi, a causa di una ridotta produzione di ormoni
glucocorticoidi. Di solito in terapia è associata alla Vitamina D (fattore di
crescita e fattore antirachitismo) nell'infanzia. Ha un ruolo fondamentale
nel ciclo visivo dei mammiferi. La retina dell'uomo contiene due tipi di
fotorecettori sensibili alla luce: i Bastoncelli e i Coni. I Bastoncelli sono
sensibili alle basse intensità luminose (visione notturna in bianco e nero)
ma non ai colori; sono infatti deputati alla visione notturna e la loro
funzione viene alterata dalla mancanza di Vitamina A. I Coni, sensibili al
colore, rispondono invece a intensità luminose elevate. I Bastoncelli
contengono un gran numero di vescicole a forma di disco, disposte a pila e
parallele alla superficie della retina esposta alla luce, che rappresentano i
fotorecettori. Buona parte delle proteine della loro membrana sono
costituite da Rodopsina o porpora visiva, pigmento fotosensibile formato
dalla proteina Opsina e dall'11-cis-Retinale. L'11-cis-retinale è l'aldeide
Vitamine
26
della Vitamina A, contiene 4 doppi legami, 3 in conformazione trans e
quello in posizione 11 in conformazione cis.
11
O
CH
11-cis-Retinale
Quando la Rodopsina è esposta alla luce l'11-cis-Retinale si trasforma in
trans-Retinale. La Rodopsina, in seguito alla isomerizzazione, si decolora e
si dissocia in Opsina e trans-Retinale. Questa dissociazione altera la
permeabilità della membrana delle vescicole permettendo agli ioni Ca++ di
uscire dalle vescicole generando l'impulso nervoso sulla retina associato
alla visione. Al buio spontaneamente l'11-trans Retinale viene di nuovo
isomerizzato a 11-cis-Retinale ad opera di una serie di reazioni
enzimatiche; a questo punto si riassocia con l'Opsina per riformare
Rodopsina e il ciclo comincia di nuovo.
Luce
Rodopsina
11-cis-Retinale + Opsina
Retinale-trans
Opsina
trans-Retinale
Gli alimenti ricchi di Vitamina A sono il fegato, i reni, l'olio di fegato di
merluzzo, la frutta e i vegetali con alto contenuto di caroteni come carote,
spinaci, pesche prugne e albicocche. Il fabbisogno giornaliero per una
Vitamine
27
persona adulta basata sul peso corporeo è di 0,30 mcg per Kg. La carenza
di vitamina A provoca un difetto di adattamento all'oscurità che può
arrivare anche a cecità notturna, risolvibile con somministrazione di
Vitamina. Un'altra patologia più grave, causata da carenza di Vitamina A,
è la Xeroftalmia, in particolare nei neonati e nei bambini, con una visione
alterata e occhi secchi; una somministrazione di Vitamina non risolve la
patologia. I giovani sono più sensibili alla carenza di tale Vitamina, mentre
negli adulti uno stato di avitaminosi è più difficile che si verifichi in
quanto il fegato può immagazzinare una quantità di Vitamina A sufficiente
per mesi o anche per anni. Alcune malattie delle pelle, come ad esempio
l'acne, possono essere curate con medicamenti contenenti la Vitamina A.
Un'eccessiva somministrazione di Vitamina A può causare avvelenamenti,
talvolta fatali, in quanto si accumula nei tessuti adiposi creando
ipervitaminosi. I sintomi sono anoressia, ipereccitabilità, ispessimento
della pelle e delle ossa, la visione indistinta, diplopia e anormalità
scheletriche.
Vitamine
28
Vitamine D
21
18
19
11
9
3
HO
10
A
4
5
H
6
Vitamina D1
C
8
1
2
12
7
13
14
20
22
17
D 16
15
23
24
25
26
h
27
H
H
HO
Ergosterolo
Vitamina D2
Ergocalciferolo
h
H
HO
HO
7-Deidrocolesterolo
Vitamine
H
H
Vitamina D3 Colecalciferolo
29
Delle varie Vitamine D esistenti in natura solo la Vitamina D2 o
Ergocalciferolo e la Vitamina D3 o Colecalciferolo, hanno interesse
farmaceutico. Le vitamine D, pur non essendo derivati steroidei, derivano
da precursori steroidei, le provitamine D subiscono l'apertura dell'anello B
per azione fotochimica e termica associate producendo i Secosteroidi che
hanno struttura simile agli steroidi. La Vitamina D2, contenuta nei lieviti e
la Vitamina D3, contenuta nei tessuti animali, si ottengono a partire
dall'Ergosterolo la prima e dal 7-Deidrocolesterolo la seconda,
per
irradiazione. La vitamina D per eccellenza nell'uomo è la Vitamina D 3, che
può essere assunta o con la dieta, con olii di fegato di vari pesci, oppure
ottenuta per trasformazione del 7-Deidrocolesterolo, sintetizzato dalla
cute, tramite irradiazione della pelle da parte della luce solare.
La Vitamina D è importante per un normale processo di calcificazione
ossea; infatti, una volta assorbita viene trasportata nel fegato dove viene
trasformata,
ad
opera
di
un
complesso
enzimatico,
in
25-
Idrossicolecalciferolo che, a sua volta, viene trasportata al rene.
Vitamine
30
OH
OH
OH
nel rene
HO
HO
25-Idrossicolecalciferolo
Vitamine
1,25-Diidrossicolecalciferolo
31
Quando la calcemia tende a diminuire, le paratiroidi secernono il
Paratormone il quale, oltre a promuovere la liberazione di calcio dalla
matrice ossea, induce anche nel rene la trasformazione del 25Idrossicolecalciferolo
in
1,25-Diidrossicolecalciferolo.
Questo
si
comporta come un ormone in quanto, dal luogo di produzione viene
portato, dal sangue, fino al sito di azione che è la mucosa intestinale. Qui il
1,25-Diidrossicolecalciferolo
facilita
i
processi
di
assorbimento
intestinale di Calcio in quanto stimola, nelle cellule dell'epitelio, la
formazione di una proteina che lega il Calcio e per trasporto attivo lo fa
assorbire. Il fabbisogno giornaliero è di 0,01 mg di Colecalciferolo o
Ergocalciferolo. Una carenza di vitamina D provoca nei bambini il
Rachitismo: è una sindrome caratterizzata da un'insufficiente assorbimento
intestinale di Calcio per cui la calcemia viene mantenuta a livelli normali a
spese del calcio contenuto nelle ossa. La corrispondente carenza
vitaminica negli adulti provoca l'Osteomalacia, cioè un rammollimento
osseo. Un eccesso di Vitamina D causa nausea, perdita di appetito, sete,
aumento della calcemia e fosfatemia con deposizione di Calcio e Fosfati
nel cuore, polmoni, reni e conseguente demineralizzazione delle ossa.
Vitamine
32
Vitamina E, -Tocoferolo
HO
6
5
7 8
4
1
3
1
3
5
7
9
11
13
2
O
Il termina di Vitamina E si applica ad un insieme di sostanze naturali
comunemente indicate come Tocoferoli e derivanti dal Tocolo
HO
O
Tocolo
I vari Tocoferoli,  sono tutti derivati del Tocolo. L'-Tocoferolo
corrisponde al 5,7,8 trimetiltocolo ed è il più attivo dei tre, il -Tocoferolo,
meno attivo, corrisponde al 5,8-dimetiltocolo, mentre il -Tocolo, inattivo,
corrisponde al 7,8-dimetiltocolo. Gli alimenti ricchi di Vitamina E sono gli
olii vegetali, i cereali, le uova e il burro. Il fabbisogno giornaliero è di 5-30
mg di -Tocoferolo. Per la Vitamina E non è stato messo in evidenza un
ruolo enzimatico. Essa si comporta come un fattore antisterile in alcuni
animali (ratto), non nell'uomo. Possiede invece un'ottima attività
antiossidante: infatti, come la Vitamina C, può formare radicali liberi
stabili sull'-OH fenolico che fungono da "spazzini" dei radicali liberi che si
formano nell'organismo. Pertanto previene l'ossidazione degli acidi grassi
poliinsaturi esposti all'ossigeno molecolare. In base a questo si pensa che
uno degli effetti della Vitamina E sia quello di proteggere gli acidi grassi
Vitamine
33
poliinsaturi dei lipidi delle membrane cellulari dagli effetti dannosi
dell'ossigeno molecolare agendo a livello delle membrane stesse, grazie
alla sua catena derivante dall’isoprene che gli permette di integrarsi sullo
strato lipidico. Non si conosce nell'uomo una carenza di Vitamina E, ma
nelle distrofie muscolari, aborto abituale e malattie cardiache, una
somministrazione di -Tocoferolo ha prodotto buoni risultati.
Vitamina K
O
1
2
3
2'
4
3'
1'
O
Vitamina K1
La Vitamina K è un fattore indispensabile per un normale tempo di
coagulazione del sangue. In realtà esistono diverse sostanze che presentano
attività vitaminica K e che hanno una struttura chimica analoga. La parte
fondamentale è costituita dal nucleo naftochinonico, con la presenza
necessaria del gruppo -CH3 in posizione 2; un gruppo più grande come
l'etile causa una diminuzione dell'attività, mentre la sostituzione con un Cl
dà luogo ad una sostanza con attività opposta. La catena isoprenica in
posizione 3 (4 unità isopreniche) non è essenziale per l'attività biologica.
L'insaturazione in 2' accresce l'attività, ma in altre posizioni la riduce.
Vitamine
34
O
CH3
(CH2CH C
CH2)n H
O
Vitamina K2
n = da 6 a 10
La Vitamina K2 in realtà è una miscela di 2 metilnaftochinoni sostituiti in
posizione 3 con residui isoprenici di lunghezza variabile da 6 a 10. Delle
Vitamine naturali, K1 e K2, l'unica ad avere un serio interesse farmaceutico
è la K1 o Fitomenadione.
O
OCOCH3
O
OCOCH3
Vitamina K3
OH
NH2
NH2
NH2
Vitamina K5
Vitamine
Vitamina K4
Vitamina K6
35
L'attività del Fitomenadione, come quella delle altre Vitamine K di sintesi,
è essenziale per consentire al fegato di sintetizzare l'enzima Proconvertina
(Fattore VII), che ha il compito di portare alla formazione di Protrombina.
La Vitamina K agisce anche facilitando la trasformazione di Protrombina
in Trombina, provocando la carbossilazione dell'acido Glutamico
componente della Protrombina in acido -Carbossiglutamico. La Trombina
è una proteina essenziale nel processo di trasformazione del Fibrinogeno in
Fibrina, dando quindi inizio alla formazione del coagulo.
Nelle persone adulte la carenza di Vitamina K è raramente un problema,
perché è facilmente reperibile con la dieta ed inoltre viene prodotta a
livello intestinale dalla flora batterica
Uno stato carenziale può determinarsi quando l'assorbimento della
vitamina sia alterato come nelle malattie che influenzano il livello dei sali
biliari oppure durante la somministrazione di antibiotici che distruggono la
flora batterica intestinale ed inoltre a seguito di somministrazione di
farmaci della serie cumarinica che inibiscono competitivamente la
Vitamina K, e quindi impediscono la sintesi di Protrombina. In seguito a
carenza si può andare incontro a fatti emorragici provocati da un
abbassamento della normale concentrazione di Protrombina. In terapia, le
principali indicazioni della Vitamina K sono nella sindrome emorragica
indotta da ipoprotrombina, come antidoto di eventuali effetti non desiderati
nella terapia con anticoagulanti con i derivati Cumarinici. La Vitamina K 1
è quella che reagisce più rapidamente ed inoltre ha un effetto più potente e
duraturo rispetto alle altre Vitamine del gruppo K. Le Vitamine K prodotte
per sintesi presentano rispetto alla K1 il vantaggio di essere più
Vitamine
36
economiche e di essere idrosolubili, quindi possono essere somministrate
per via intramuscolo.
Vitamine
37
Anticoagulanti
Vengono definiti come farmaci Anticoagulanti quelle sostanze che, con
vario meccanismo, possono interferire con i processi di coagulazione del
sangue.
La coagulazione del sangue avviene con due meccanismi:
1) coagulazione intrinseca; 2) coagulazione estrinseca.
La coagulazione del sangue in generale consiste nella trasformazione del
sangue da liquido ad una massa solida. Il processo fondamentale è dovuto
alla formazione del coagulo, costituito da un reticolo di Fibrina che
imbriglia gli elementi figurati del sangue (piastrine, globuli rossi e globuli
bianchi) e lo trasforma in una massa gelatinosa. In genere il processo di
formazione della Fibrina prende origine dall'attivazione della Protrombina
a Trombina, attivazione che si verifica in presenza di ioni calcio e in
presenza di Tromboplastina, fattore liberato dai tessuti lesi e dalle piastrine
che vengono a contatto con corpi estranei. La Trombina a sua volta è in
grado di trasformare il Fibrinogeno in Fibrina.
1) Il processo di coagulazione intrinseca avviene all'interno dei vasi
anche in assenza di lesioni, quando la superficie interna dei vasi è
alterata. Si può verificare l'attivazione di un fattore particolare detto
Fattore XII, che dà inizio all'attivazione a catena di altri fattori XI,
IX, VIII, fino ad arrivare al Fattore X; questo fattore, in presenza di
ioni Calcio, di una frazione lipidica di origine piastrinica e del
Fattore V attivato, forma un complesso attivatore della Protrombina
che si trasforma in Trombina e quindi in seguito si forma la Fibrina.
Vitamine
38
2) La coagulazione estrinseca segue invece una via più breve. Dai
tessuti lesi si libera Tromboplastina, che in presenza del Fattore VII
o Proconvertina, è in grado di attivare direttamente il Fattore X, il
quale a sua volta, in presenza di ioni Calcio e del Fattore V,
catalizza la trasformazione di Protrombina in Trombina. La
coagulazione estrinseca avviene molto rapidamente ma determina la
formazione di un coagulo labile che solo successivamente viene
stabilizzato dalla coagulazione intrinseca.
Vitamine
39
Coagulazione
Estrinseca
Intrinseca
XII
XI
Fattori
piastrinici
Danno Tissutale
IX
Tromboplastina
Tissutale
++
Ca
VII o Proconvertina
VIII
X
V + Fattori Piastrinici
Ca++
Trombina
Protrombina
Fibrinogeno
Fibrina instabile
Ca++
Fibrina insolubile
Plasminogeno
Plasmina
Attivatore plasminogeno
Vitamine
40
Per quello che riguarda i farmaci Anticoagulanti dobbiamo distinguere
fra farmaci che agiscono inibendo la coagulazione del sangue in vitro
(Citrato acido di sodio, Citrato sodico neutro) e farmaci anticoagulanti
sistemici. I primi agiscono complessando o precipitando ioni Calcio
necessari per la coagulazione, mentre i secondi possono agire attraverso
vari meccanismi:
1) azione antitrombinica (Eparina, eparinoidi);
2) azione inibente la formazione di fattori della coagulazione (derivati
cumarinici e indandionici);
3) azione complessante e quindi inattivante nei confronti di alcuni
fattori della coagulazione (sali di terre rare).
Mentre il Citrato sodico e i farmaci del primo e terzo gruppo possono
essere considerati come anticoagulanti diretti, perché agiscono
direttamente sul sangue e la loro azione si esplica in breve tempo, quelli
del secondo gruppo possono essere considerati anticoagulanti indiretti
in quanto inibiscono la formazione dei diversi fattori coinvolti nella
emocoagulazione mentre non modificano quelli già esistenti nel sangue.
La loro azione compare dopo un periodo di latenza compreso tra 1 e 3
giorni.
Gli anticoagulanti sistemici trovano corrente impiego terapeutico nel
trattamento e nella profilassi degli stati trombotici, quindi nelle
trombosi venose, embolia polmonare, trombo-embolia celebrale, angina
pectoris, cardiopatia reumatica, infarto del miocardio acuto e nella
terapia continuativa dopo infarto del miocardio. Sono usati anche nel
corso di operazioni chirurgiche al cuore. E' importante sottolineare che
gli anticoagulanti si usano come prevenzione della formazione dei
Vitamine
41
trombi vasali, quando i trombi sono già formati non ha nessuno scopo
somministrare anticoagulanti, ma si usano degli enzimi Urochinasi, che
sciolgono il trombo.
Un eccessivo prolungamento del tempo di coagulazione o fatti
emorragici provocati dall'uso di Eparina possono essere trattati
sospendendo la somministrazione del farmaco o somministrando
antagonisti eparinici come la Portamina; nel caso invece degli
anticoagulanti cumarinici, la sospensione del trattamento in genere non
è sufficiente per riportare alla norma la coagulazione, a causa
dell'azione protratta di questi farmaci. L'antidoto specifico per questi
anticoagulanti è rappresentato dalla Vitamina K1.
Anticoagulanti Cumarinici
I derivati cumarinici ed 1,3-idantoinici rappresentano gli anticoagulanti
orali più attivi. Chimicamente derivano dalla 4-idrossicumarina.
OH
6 5
4
7 8
1
O
3
2
O
4-idrossicumarina
Il primo farmaco di questa serie è stato il Dicumarolo, sostanza naturale
presente in alcune piante (trifoglio) che però attualmente non è più
utilizzato a causa della lenta comparsa della sua azione e della lunga
durata d'azione, provocando emorragie da iperdosaggio o da accumulo.
Vitamine
42
Gli altri farmaci appartenenti a questa serie vengono invece largamente
usati come anticoagulanti orali. La somministrazione di questi farmaci
deve essere effettuata sotto diretto controllo medico, soprattutto per
quello che riguarda il controllo del Tempo di Protrombina (criterio per
valutare il contenuto di Protrombina nel sangue), nel caso in cui ci si
trovi in pericolo emorragico si deve sospendere immediatamente il
farmaco e somministrare per via endovenosa l'antidoto corrispondente,
cioè il Fitomenadione o Vitamina K1. Gli anticoagulanti cumarinici
sono usati come ratticidi.
Warfarin
OH
CH2COCH3
CH
O
O
Presenta un carbonio asimmetrico, la forma attiva ha configurazione
assoluta S.
Vitamine
43
Anticoagulanti Indandionici
Sono farmaci che derivano chimicamente dall'1,3-Indandione.
O
6 7
5
1
2
4
3
O
Indano
1,3-Indandione
Il primo farmaco di questa classe è stato il Fenindione. Gli
anticoagulanti Indandionici agiscono prolungando il tempo di
Protrombina attraverso l'inibizione della formazione del Fattore VII e
della Protrombina. Come i farmaci della serie cumarinica, anche quelli
Indandionici sono caratterizzati dalla somministrazione orale, da una
comparsa piuttosto lenta dell'attività e dalla sua lenta scomparsa.
L'antidoto fondamentale per contrastare i disturbi da iperdosaggio è
sempre la Vitamina K1.
Vitamine
44
Fenindione
O
O
Clorindione
O
O
Cl
Bromindione
O
O
Vitamine
Br
45
Eparina
O
O
O
O
CH2OSO3-
COO-
CH2OSO3-
O
OH
OH
OSO3O
O
NHAc
OH
NHSO3-
L' Eparina è un mucopolisaccaride bipolimero di carattere acido,
otticamente attivo; è una sostanza endogena liberata dai mastociti.
L'Eparina per uso terapeutico viene estratta di solito dalla mucosa
intestinale suina o dal polmone bovino. L'attività anticoagulante
dell'Eparina è dovuta all'inibizione della conversione della Protrombina
in Trombina nel corso del processo di coagulazione del sangue, più
precisamente inibisce o complessa la Tromboplastina ed i fattori V, IX e
XI indispensabili per la produzione di Trombina. L'Eparina agisce
anche come antiaggregante piastrinico e riduce anche l'iperlipemia per
attivazione di una lipasi lipoproteica distribuita ubiquitariamente
nell'organismo, specialmente nella parete vasale. Questo enzima
idrolizza i trigligeridi in glicerolo e acidi grassi, che formano con le
proteine seriche dei complessi insolubili, come tali eliminati dal circolo.
Vitamine
46