DERMATOLOGIA

DERMATOLOGIA
PROGRAMMA
-STRUTTURA E FUNZIONI DELLA CUTE.
-SEMEIOTICA MORFOLOGICO-CLINICA.
-PSORIASI.
-TURBE DELLA PIGMENTAZIONE MELANICA. NEI. MELANOMI. PSEUDOMELANOMI
-DERMATOSCOPIA.
-PRECANCEROSI - EPITELIOMI (carcinoma basocellulare BCC e squamocellulare SCC).
-LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI. PSEUDOLINFOMI.
-METASTASI CUTANEE.
-PATOLOGIA A CARATTERE BOLLOSO (pemfigo, pemfigoidi, dermatite erpetiforme,
epidermolisi bollosa).
-MALATTIE INFIAMMATORIE DEL CONNETTIVO (lupus eritematoso, acuto, subacuto e
cronico, dermatomiosite, sclerodermia)
-ERITEMA ESSUDATIVO POLIMORFO.
-MALATTIE SESSUALMENTE TRASMESSE (sifilide, streptobacillosi, linfogranuloma venereo,
uretriti gonococciche e non gonococciche, aids).
-PATOLOGIA SU SICURA BASE IMMUNOLOGICA (dermatite atopica, dermatite da contatto,
orticaria, patologia da farmaci, la cute come organo spia di deficit immunologico).
-PATOLOGIA DI NATURA INFETTIVA (da virus, da miceti, da piogeni, da bacilli tubercolari e
leproso, da protozoi)
-LA CUTE COME ORGANO DI PATOLOGIA NEOPLASTICA DI ALTRI ORGANI.
-MORBO DI KAPOSI.
-DERMO - IPODERMITI.
-ACNE
-PARASSITOSI (scabbia e pediculosi).
-ALOPECIE
-LICHEN PLANUS
-ITTIOSI
-MASTOCITOSI.
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STRUTTURA E FUNZIONE DELLA CUTE
La cute è un organo che ricopre l’ intera superficie corporea (1,5-2 m2). Essa rappresenta sia la
frontiera che il punto di contatto con l’ esterno.
Istologicamente è costituita da:
Epidermide: Strato corneo (barriera di protezione)
(Strato lucido)
Strato granuloso
Strato spinoso
Strato basale (collegamento con il derma)
Derma: Tessuto di origine mesodermica, si suddivide comunemente in papillare e reticolare.
Protezione meccanica contro traumi, è composto da:
-Fibre (elastiche, collagene, argentofile).
-Sostanza fondamentale (GAG).
-Elementi cellulari (fibroblasti, istiociti).
-Vasi ematici (plesso superficiale e profondo) e linfatici.
-Fibre nervose: Corpuscoli di Meissner (sensibilità tattile), Corpuscoli di Pacini (sensibilità
pressoria).
-Ghiandole (sebacee, eccrine, apocrine).
-Follicoli piliferi.
Ipoderma o tessuto sottocutaneo: È costituito da tessuto connettivo lasso che delimita con le sue
maglie, dette retinacula cutis, degli spazi in cui sono alloggiate cellule adipose sotto forma di
ammassi, il pannicolo adiposo sotto cutaneo.
Tessuto muscolare.
I differenti aspetti istologici e citochimici che le cellule dei vari strati presentano, sono espressione
delle tappe evolutive del processo di cheratinizzazione cui va incontro la cellula basale.
Il tempo necessario affinché la cellula basale si trasformi in cellula cornea è di 14-28 giorni.
La riproduzione cellulare e la desquamazione sono in costante equilibrio.
 Cellule della cute:
Melanociti: derivati dai melanoblasti e provenienti dalla cresta neurale. Essi sono deputati alla
sintesi dei granuli di melanina, pigmento che, in rapporto alla densità, permette la maggiore o
minore penetrazione delle radiazioni solari, influendo così nella sintesi di vitamina D. I melanociti
sono localizzati nello strato basale in rapporto di 1 ogni 8-10 cellule germinative. I melanociti
presentano estroflessioni del citoplasma che appaiono come prolungamenti ramificati che si
estendono verso la superficie. In tali prolungamenti avviene il trasporto dei granuli di melanina. Il
pigmento viene espulso dalla cellula e, per fagocitosi, nei cheratinociti e nei melanofori
connettivali. Esso viene eliminato con le cellule cornee in esfoliazione.
Cellule di Langerhans: a funzione immunologica, rappresentano circa il 4% di tutte le cellule dell’
epidermide (480-1000/mm2). Sono cellule dendridiche, che derivano dal midollo osseo, situate a
livello dello strato spinoso. Il loro ciclo di replicazione è ci circa 16 giorni. Possiedono il marker di
superficie HLA-DR, i recettori di membrana per la frazione C3b del complemento e la porzione Fc
delle IgG e delle IgE. Questi markers sono importanti per il riconoscimento dell’ antigene e la
presentazione dell’ antigene ai linfociti T, funzioni che le rendono importanti nella patogenesi della
dermatite da contatto e della psoriasi. Giocano inoltre un ruolo importante nella patogenesi di
malattie quali il rigetto di trapianti, tolleranza immunitaria ed iniziali neoplasie.
Cellule di Merkel: sono localizzate alla base dell’epidermide in contatto con le fibre nervose.
Sembra originino dai cheratinociti.
Cellule Indeterminate
Linfociti T: difesa, reazioni immuno-mediate.
Cellule Ospiti
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 Annessi cutanei:
Follicoli piliferi: Può essere suddiviso in 2 segmenti: il superiore, composto dall’ infundibulo e
dall’ istmo, e l inferiore, con il bulbo ed il germinale. Il primo è fisso, il secondo partecipa al ciclo
I capelli-peli hanno varie fasi di crescita (anagen) in differenti parti del corpo. Il risultato di queste
differenze è la diversa lunghezza dei peli del corpo.
La crescita del capello è ciclica ed è composta da tre fasi:
1. Anagen (crescita) fase di crescita di 3-10 anni,
2. Catagen (involuzione) fase di involuzione di 3-4 settimane
3. Telogen (riposo) fase di riposo di 3-4 mesi
Ghiandole sebacee: Secrezione di lipidi, lubrificazione. Acinose a secrezione olocrina, annesse ai
follicolo piliferi (assenti a livello palmo-plantare). Picco di attività nel periodo puberale. Controllo
ormonale prevalentemente androgenico.
-Composizione del sebo: trigliceridi, esteri di cere, squalene, acidi grassi liberi.
Ghiandole sudoripare apocrine: Tubulari a secrezione merocrina, annessa al complesso pilosebaceo (ascelle,capezzoli,area perianale). Controllo androgenico. Entrano nella composizione del
sudore: soluzione salina poco concentrata contenente grassi in quantità maggiore rispetto al sudore
eccrino, priva di odore quando viene emessa, acquista aroma per decomposizione batterica
(ascelle). Funzione limitata nell’ uomo = lubrificazione, si associa al film idrolipidico.
Ghiandole sudoripare eccrine: Tubulo-glomerulare, merocrina, presenti su tutto il corpo escluso
prepuzio, glande, piccole labbra. Composizione del sudore: soluzione salina ipotonica acqua 99% +
NaCl; lattati, < glucosio, potassio e proteine.
Funzione: termoregolazione(evaporazione), contribuisce al film idro-lipidico (idratazione ed
elasticità). Regolazione nervosa adreno-colinergica.
Unghie: matrice, radice, cuticola, corpo, lamina, letto ungueale.
 Funzioni della cute
-Protezione dall’ ambiente esterno (virus, batteri, radiazioni solari)
-Termoregolazione ( attraverso la sudorazione)
-Attività metabolica
-Funzioni endocrine
-Funzione neuro-sensoriale ( trasmissione stimoli dolorifici, freddo, caldo)
-Immunoregolazione
-Sintesi di vitamina D3
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LESIONI DERMATOLOGICHE ELEMENTARI PRIMITIVE
Per porre una diagnosi dermatologica è indispensabile saper riconoscere le lesioni elementari più
importanti che, da sole o, più spesso, associate tra loro, entrano nella composizione del quadro
morboso.
Macula: area circoscritta di alterazione del colorito della cute normale senza elevazione o
depressione della superficie. Le dimensioni sono varie e sono il risultato di iperpigmentazioni o
ipopigmentazioni o anomalie vascolari permanenti.
-Macule eritematose: hanno un colore rosso vino che scompare alla vitropressione, quando sono
indotte da un’ iperemia attiva (es.morbillo, rosolia, roseola sifilitica).
-Macule emorragiche: sono indotte dalla diffusione di globuli rossi nella cute e nelle mucose
(petecchie).
-Macule iperpigmentate: cloasma, nevi, macchie mongoliche.
-Macule ipo-acromiche: vitiligine, pitiriasi alba, lebbra.
Placca: Lesione lievemente rilevata sul piano cutaneo, di diametro > 1 cm (Psoriasi micosi
fungoide).
Papula: rilevatezza solida della cute di piccole dimensioni (< 1 cm). Spesso regredisce senza
lasciare esiti. Il colore è variabile ed importante. Dermica, dermo-epidermica o epidermica.
Nodulo: Lesione cutanea solida chiaramente apprezzabile alla palpazione che risolve con esiti
cicatriziali. Il nodulo è generalmente una lesione dermica.
Vescicola: Lesione circoscritta e rilevata a contenuto fluido e dimensioni delle dimensioni < 0,5
cm. (La bolla è una lesione con le stesse caratteristiche ma dimensioni maggiori). Sono
contraddistinte da differenti meccanismi patogenetici.
-vescicola/bolla subcornea: raccolta subito al di sotto dello strato corneo (es. psoriasi pustolosa).
-vescicola/bolla spongiotica: da edema intercellulare (es. Dermatite da contatto).
-vescicola/bolla acantolitica:danno ai sistemi di giunzione intercheratinocitaria (es. Pemfigo).
-vescicola/bolla da degenerazione balloniforme cellulare: dovuta all’ infezione di alcuni virus (es.
Herpes Simplex).
-vescicola/bolla subepidermica: dovuta ad alterazioni della giunzione dermo-epidermica (es.
Pemfigoide bolloso).
Bolla: cavità contente liquido sieroso o siero-ematico, più grande della vescicola. Può essere intraepidermica o tra epidermide e derma.
Pustola: Cavità circoscritta della cute contenente un essudato purulento.
Pomfo: Rilevatezza solida della cute, fugace (da pochi minuti a qualche ora) e spesso pruriginosa.
È il risultato di una rapida formazione di edema circoscritto nel derma. Ha colore inizialmente
rosso-roseo e, successivamente, bianco porcellanaceo.
Cunicolo: Cavità sinuosa della lunghezza di 5-15 mm scavata nello spessore dello strato corneo,
che termina con una dilatazione detta vescicola perlacea. È la lesione patognomonica della scabbia.
Scutulo: Formazione di colore giallastro, tondeggiante, friabile, incassata nella cute. È la lesione
patognomonica della Tinea Favosa.
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LESIONI DERMATOLOGICHE ELEMENTARI SECONDARIE
Atrofia: Assottigliamento della cute con aspetto liscio, madreperlaceo per alterazione tessuto
connettivo.
Cicatrice: Manifestazione clinica di un processo riparativo del derma e/o dell’ ipoderma, è
costituita da tessuto collagene privo di annessi. In fase iniziale è rilevata sul piano cutaneo ed ha
colorito rosso. Con il tempo si appiattisce ed assume colore bianco-porcellanaceo.
 Cicatrice ipertrofica: una proliferazione eccessiva di tessuto fibroso conseguente ad un
trauma o ad un evento infiammatorio locale, che appare circoscritta nella sede primitiva del
trauma.
 Cheloide: si estende oltre la sede del trauma invadendo i tessuti ed interessando le aree
cutanee adiacenti.
Sclerosi
Poichilodermia
Squama: È un agglomerato di lamelle cornee visibili ad occhio nudo. Può essere piccola e
scarsamente aderente (squama pitiriasica o furfuracea) oppure di grandi dimensioni ed aderente
(squama lamellare o foliacea).
Crosta: rappresenta la normale evoluzione di bolle e vescicole e si presenta come un conglomerato
di sierosità e detriti cellulari. Ha colorito giallastro o bruno.
Erosione: Perdita di sostanza che interessa alcuni strati o l intera epidermide. Si forma per rottura di
una bolla o di una vescicola e ripara senza esiti cicatriziali.
Escoriazione
Fistola: Canale scavato nell’ epitelio che si apre sulla superficie cutanea e può originare nella cute
stessa o in un organo sottostante (linfonodo, osso, tratto gastrointestinale) (Ascesso periapicale).
Fissurazione: Difetto lineare che si estende dalla superficie cutanea al derma. (Lichen simplex
cronico).
Ulcerazione: Perdita di sostanza che interessa l’ epidermide, il derma e, talvolta, anche l' ipoderma.
Non mostra alcuna tendenza alla risoluzione spontanea.
Gangrena: Processo necrotico massivo che interessa derma e ipoderma.
 Gangrena secca
 Gangrena umida
 Gangrena gassosa
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LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI
Definizione: LNH che si presenta con lesioni cutanee senza evidenza di localizzazioni extra cutanee
al momento della diagnosi dopo accurato staging.
Classificazione WHO-EORTC
LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE T ED NK
A basso grado di malignità ( indolent )
1. Micosi fungoide e varianti
a. MF follicolotropica (associata a mucinosi follicolare)
b. Reticulosi pagetoide
c. Cute lassa granulomatosa
2. Spettro dei disordini linfoproliferatvi CD30+
a. Linfoma a grandi cellule anaplastico
b. Papulosi linfomatoide
3. Linfoma sottocutaneo simil-panniculite (SPLT)
4. Linfoma pleomorfico a piccole e medie cellule CD4+ (provisional)
Ad alto grado di malignità ( aggressive )
1. Sindrome di Sézary
2. Linfoma a cellule NK/T nasal type
3. Leucemia/linfoma a cellule T dell’ adulto
4. Linfoma aggressivo epidermotropo CD8+ (provisional)
5. Linfoma a cellule T / (provisional)
6. Linfomi a cellule T non specificati (provisional)
LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE B
A basso grado di malignità ( indolent )
1. Linfoma del centro follicolare
2. Linfoma della zona marginale
Aggressività intermedia ( Intermediate )
1. Linfoma B diffuso a grandi cellule della gamba
2. Linfoma B diffuso a grandi cellule (other)
3. Linfoma B a grandi cellule intravascolare
Precursori di neoplasie ematologiche
Linfoma blastico a cellule NK (neoplasie ematodermiche CD4+/CD56+)
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LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE T/NK - BASSO GRADO DI MALIGNITA’
1. MICOSI FUNGOIDE E VARIANTI
Età di insorgenza: > 30 anni
Maschi : Femmine = 2:1
Evoluzione clinica tipica
Decorso: 10-20 anni
Sopravvivenza a 5 anni: 88%
Il termine micosi fungoide dovrebbe essere usato per la forma classica di Alibert-Bazin,
caratterizzata dall' evoluzione in macule, placche e noduli/tumori, e per le sue varianti
cliniche.
 Evoluzione clinica: 3 stadi
-Macula
-Placca
-Nodulo (ulcerazione)
 Varianti cliniche:
-Disidrosica
-Bollosa
-Iperpigmentata / Ipopigmentata
-Palmoplantare
-Poichilodermica
-Verrucosa
-Ittiosiforme
-Papulosa
 MF con esordio prima dei 20 anni:
-24/554 pazienti (4.3%)
-1 caso diagnosticato all’ età di 22 mesi
-5 pazienti (21%) con ipopigmentazione
“Early onset MF” non ha un comportamento clinico più aggressivo rispetto a quella con esordio in
età adulta.
 MF unilesionale:
-Variante non frequente
-Lesione unica
-Prognosi favorevole
 MF trasformazione:
-Linfoma CD30+
-Linfoma a cellule T non specificato (pleomorfo, immunoblastico)
 MF - istologia:
-Macula: l’infiltrato è spesso scarso; è importante ai fini diagnostici il riscontro di linfociti atipici
singoli od in teche nell’epidermide.
-Placca: l’infiltrato è disposto a banda nel derma superficiale con tendenza all’epidermotropismo.
-Nodulo: pattern diffuso con perdita dell’epidermotropismo.
 Nel 30% dei casi è possibile osservare aggregati di linfociti B e plasmacellule disposti alla
base delle lesioni ed in sede perivascolare correlabile ad una prognosi peggiore.
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 MF - diagnosi differenziale con i simulatori spongiotici della MF:
-Linfociti singoli nello strato basale in assenza di spongiosi.
-Linfociti nell’epidermide di dimensioni maggiori rispetto a quelli presenti nel derma.
-Clusters di linfociti nell’epidermide.
-Linfociti con alone.
 Immunoistochimica
- CD3+ CD4+ CD45RO+ CD8- CD30- In rari casi CD3+ CD4-e CD8+
- Nelle fasi terminali si presenta frequentemente un fenotipo aberrante con perdita degli antigeni
pan T (CD2 CD3 CD5)
 Varianti immunoistochimiche:
-Micosi Fungoide CD8+ : la presenza di cellule neoplastiche con pattern immunoistochimico
CD8+ è stata in passato associata ad un comportamento clinico più aggressivo.
 MF: Riarrangiamento del TCR:
Clonalità delle cellule:
-Macula o placca: 52-81%
-Nodulo: 100%
-Fase eritrodermica: 83%
 Prognosi in pazienti con MF:
-Favorevole se <10% della superficie corporea (chiazze – placche)
-Sfavorevole in presenza di lesioni tumorali.
-Relativamente più favorevoli in pazienti con lesioni tumorali che interessano <10% della superficie
corporea rispetto ai pazienti con chiazze e placche disseminate.
-Sfavorevole in pazienti con eritrodermica.
-Recenti studi hanno dimostrato che la prognosi non sembra influenzata né dal fenotipo (CD4+
CD8-/ CD4-CD8+ / TIA-1+ Granzyme B+)
-né dalla clonalità delle cellule (riarrangiamento del TCR+/-).
 Diagnosi:
-Aspetti clinici
-Biopsie cutanee multiple ( la morfologia delle lesioni può variare da paziente a paziente e nelle
diverse lesioni dello stesso paziente).
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a. Follicolotropica (associata a mucinosi follicolare)
Prognosi peggiore che la caratterizza rispetto alla MF classica, sopravvivenza a 5 anni: 80%
Sede: cuoio capelluto e al collo
Istologia: infiltrati folliculotropici con o senza degenerazione mucinosa del follicolo pilifero.
 La variante acneiforme di mucinosi follicolare non deve essere considerata una micosi
fungoide.
b. Reticulosi pagetoide
Sopravvivenza a 5 anni: 100%
Sede: arti inferiori
Istologia: placche ipercheratosiche che istologicamente presentano una proliferazione di Linfociti T
neoplastici intraepidermici.
c. Cute lassa granulomatosa
Sopravvivenza a 5 anni: 100%
Sede: grandi pieghe del corpo
Istologia: infiltrato granulomatoso di cellule T (clonali) con distruzione del tessuto elastico.
 MF – stadiazione: TNM
T 1: chiazze e/o placche cutanee che coinvolgono <10% della superficie corporea
2: chiazze e/o placche cutanee che coinvolgono >10% della superficie corporea
3: una o più lesioni nodulo-tumorali cutanee
4: eritrodermia
N 0: linfonodi clinicamente normali e istologicamente negativi
1: linfonodi clinicamente aumentati di volume ma istologicamente negativi
2: linfonodi clinicamente normali ma istologicamente positivi
3: linfonodi clinicamente aumentati di volume e istologicamente positivi
M 0: coinvolgimento viscerale assente
1: coinvolgimento viscerale presente
 MF – terapia:
Stadio I: corticosteroidi topici
carmustina
mecloretamina,
PUVA terapia
fototerapia con UVB (sia ad ampio spettro che a banda stretta: 311 nm).
Stadio II: IFN + retinoidi + PUVA.
Stadio III: radioterapia (“total skin electron beam” TSEB)
fotoferesi
Stadio IV: chemioterapia sistemica
IFN e/o retinoidi e/o fotoferesi
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2. SPETTRO DEI DISORDINI LINFOPROLIFERATVI CD30+
a. Linfoma a grandi cellule anaplastico
-Bambini-adolescenti; adulti, M:F = 2-3:1
-Lesioni nodulari singole o multiple localizzate in un distretto cutaneo
-Regressione spontanea: 25%
-Coinvolgimento dei linfonodi regionali: 10%
-Sopravvivenza a 5 anni: 95%, a 10 anni >90%
 Criteri diagnostici:
-Predominanza (>75%) di cellule grandi CD30+.
-Assenza di aspetti clinici di PL (lesioni croniche, recidivanti, autorisolventi)
-Assenza di precedente o concomitante MF, PL o di altro tipo di linfoma cutaneo
-Assenza di localizzazioni extra-cutanee
 Istologia:
-Infiltrato non epidermotropo costituito da grandi cellule tumorali con nucleo grande, di forma
ovale o irregolare, uno o più nucleoli eosinofili ed abbondante citoplasma.
-Le cellule neoplastiche tendono a riunirsi in gruppi o “clusters”.
-Cellule multinucleate, tipo Reed-Stemberg
-Eosinofili
-Presenza di piccoli linfociti, per lo più intorno ai clusters
 Immunoistochimica:
-L’immunofenotipo può essere di tipo T, con perdita variabile degli antigeni CD2, CD3 e CD5,
oppure può essere di tipo non T non B.
-Almeno il 75% delle grandi cellule T neoplastiche deve esprimere il CD30.
b. Papulosi linfomatoide
Dermatosi cronica ricorrente autorisolvente con aspetti istologici suggestivi di linfoma cutaneo.
-Lesioni papulose, papulo-necrotiche e/o nodulari
-Decorso cronico-recidivante con risoluzione cutanea
-Sopravvivenza a 5 anni: 100%
-Possibili associazioni od evoluzione: MF, linfoma CD30+, Morbo di Hodgkin
 Relazione tra PL e MF:
-Evoluzione di PL in MF: possibile
-Evoluzione di MF in PL: no
-Probabilmente si tratta di trasformazione di MF in linfoma CD30+
 Relazione tra linfoma CD30+ primitivo cutaneo e PL (di tipo A):
-Gli aspetti morfologici e fenotipici della PL di tipo A sono molto simili a quelli dei linfomi CD30+
-Nella maggioranza dei casi, tuttavia, alcuni criteri sono di aiuto diagnostico.
 In alcuni casi la distinzione tra linfomi CD30+ e PL di tipo A è molto difficile:
forme “borderline”: quadri con
-aspetto clinico di PL ed istologia tipica di linfoma CD30+.
-aspetto clinico di linfoma CD30+ ed istologia di PL.
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MORBO DI HODGKIN PRIMITIVO CUTANEO
 Immunoistochimica:
-HLA-DR +
-CD25 +
-CD45R -CD15 +
-CD30 +
3. LINFOMA SOTTOCUTANEO SIMIL-PANNICULITE (SPLT)
-Sopravvivenza a 5 anni: 82%
-Fenotipo /: rara forma di linfoma T cutaneo.
-Istologia: con predominante coinvolgimento del tessuto adiposo sottocutaneo da parte di linfociti T
citotossici neoplastici. Linfociti disposti linearmente intorno agli adipociti (rimming)
-Sede: arti inferiori
-La variante di SPLT a fenotipo / è al contrario caratterizzata da un comportamento clinico
aggressivo ed è considerata assieme agli altri linfomi T/NK a fenotipo /.
-Rimming di cellule CD8+ è da considerarsi come segno prognostico sfavorevole.
4. LINFOMA PLEOMORFICO A PICCOLE E MEDIE CELLULE CD4+
Clinica: lesione (placca/nodulo) più frequentemente solitaria.
Sede: regione testa/collo o tronco.
Istologia: denso infiltrato spesso fino al sottocutaneo di piccole e medie cellule pleomorfiche a
fenotipo CD4+.
Prognosi: sopravvivenza a 5 anni 75%
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LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE T/NK - ALTO GRADO DI MALIGNITA’
1. SINDROME DI SÉZARY
Triade di Sézary:
I. Eritrodermia
II. Linfoadenopatia generalizzata
III. Cellule T neoplastiche (cellule di Sézary) nella cute, linfonodi e sangue periferico
-Caratteristiche cliniche frequenti: prurito, onicodistrofia, alopecia
-Decorso: 1-5 anni
-Sopravvivenza a 5 anni: 11-24%
 Diagnosi:
-Aspetti clinici ed ematochimici
- n. cellule di Sézary > 1000/mm3;
-CD4+/CD8+ >10
-Analisi molecolare: clonalità nel sangue periferico e nella cute
-Caratteristiche istologiche
-Studi immunoistochimici
-Le cellule di Sèzary spesso mostrano una perdita di espressione del CD7 e CD26
2. LINFOMA A CELLULE NK/T NASAL TYPE
-CD 56+ , EBV associato
-Si manifesta con noduli o lesioni tumorali che possono ulcerarsi e disseminarsi agli organi interni
-Comportamento clinico aggressivo: la prognosi è sempre infausta (exitus in circa 12 mesi)
- Terapia: chemioterapia sistemica. Le lesioni solitarie possono essere trattate con la radioterapia.
4. LINFOMA AGGRESSIVO EPIDERMOTROPO CD8+ (PROVISIONAL)
-Clinica: chiazze, placche noduli e/o tumori generalizzati.
-Istologia: infiltrato a banda di cellule T pleomorfe o diffusa infiltrazione di epidermide acantotica.
con spongiosi, bolle intraepidermiche e necrosi.
-Prognosi: decorso aggressivo: sopravvivenza a 5 anni: 18% .
-Metastasi: a polmone, testicolo, SNC, cavità orale, senza interessamento linfonodale.
5. LINFOMA A CELLULE T / (provisional - Ketron-Gudman )
-Placche disseminate o noduli ulcero-necrotici
-Istologia: 3 pattern principali (epidermotropo, dermico, sottocutaneo), cellule medio-grandi a volte
blastiche.
-Immunofenotipo:  F1-CD4-CD8-CD3+ CD2+ CD56+
-Prognosi: decorso aggressivo, resistenza a polichemioterapia o radioterapia.
6. LINFOMI A CELLULE T NON SPECIFICATI (provisional)
Per tutti quei linfomi primitivi cutanei a cellule T non meglio classificabili
-Istologia: infiltrati nodulari o diffusi, cellule da medie a grandi e pleomorfiche o immunoblastiche
-Immunofenotipo: CD 30-con variabile perdita aberrante di antigeni pan-T
-Prognosi: sopravvivenza a 5 anni <20%
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LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE B – BASSO GRADO DI MALIGNITÀ
1. LINFOMA DEL CENTRO FOLLICOLARE
Età: adulti
Tipo di lesioni: papule, placche e/o tumori
Sedi: testa, collo, tronco
Disseminazione extracutanea: rara
Sopravvivenza a 5 anni: 95%
 Istologia:
Infiltrato nodulare o diffuso spesso con risparmio dell’epidermide. L’aspetto istologico varia a
seconda dell’età della lesione.
 lesioni iniziali sono caratterizzate da centrociti, pochi centroblasti e molti linfociti T
reattivi.
 lesioni tardive sono caratterizzate da numerose cellule B neoplastiche con scarsi
linfociti T reattivi
Possibile il riscontro nello stesso paziente di pattern istologici follicolari-diffusi-follicolari.
 Immuistochimica:
-Bcl 2-Bcl 6+
-CD20+
2. LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE
Età: adulti
Tipo di lesioni: papule, placche e/o tumori
Sedi: testa, collo, estremità
Disseminazione extracutanea: rara
Sopravvivenza a 5 anni: 99%
 Una minoranza di casi associata ad infezione da Borrelia burgdorferi
 Istologia:
Sono linfomi caratterizzati dalla proliferazione di:
-piccoli linfociti
-cellule B della zona marginale
-cellule linfoplasmocitoidi
-plasmacellule monotipiche per le clg
-Include casi precedentemente designati come immunocitoma
-Casi eccezionali di plasmocitomi primitivi cutanei (in assenza di mieloma multiplo) sono inclusi
in questa categoria.
 Immunoistochimica:
-Infiltrato CD20+ circondato da cellule CD20 -componente marginale bcl-2 + , centro germinativo bcl-2 -.
-bcl-6 (al contrario di bcl2) + nel centro e - nella zona marginale.
-centri sono CD3 - zona marginale CD3 +
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LINFOMI PRIMITIVI CUTANEI A CELLULE B – AGGRESSIVITÀ INTERMEDIA
1. LINFOMA B DIFFUSO A GRANDI CELLULE DELLA GAMBA
Età: > 70 anni
Tipo di lesioni: noduli o tumori di colorito rosso o bluastro
Sedi: estremità inferiori
Sopravvivenza a 5 anni: 55%
 Immunoistochimica:
-Bcl-2
-MUM-1/IRF4
2. LINFOMA B DIFFUSO A GRANDI CELLULE (other)
Include varianti:
-anaplastiche
-plasmablastiche,
-varianti ricche in cellule T/istiociti
Sopravvivenza a 5 anni: 50%
3. LINFOMA B A GRANDI CELLULE INTRAVASCOLARE
Tipo di lesioni: chiazze e placche di colorito violaceo disseminate e/o lesioni teleangectatiche
Sedi: estremità inferiori
Istologia: proliferazione intravasale di cellule B neoplastiche
Sopravvivenza a 5 anni: 65%
 Immunoistochimica:
-CD79a +
-Bcl2 +
TERAPIA DEI LINFOMI B
• Asportazione chirurgica
• Radioterapia locale
• Rituximab (anti-CD20) i.v. o i.l.
• Chemioterapia sistemica
• IFN 2°i.l.
• Antibiotici
PRECURSORI DI NEOPLASIE EMATOLOGICHE
Linfoma blastico a cellule NK (neoplasie ematodermiche CD4+/CD56+)
Noduli solitari o multipli, con o senza localizzazioni extracutanee
Pazienti con sole lesioni cutanee all’esordio mostrano rapidamente un coinvolgimento del
-midollo osseo
-sangue periferico
-linfonodi
-localizzazioni extranodali
DD con leucemia cutis mielomonocitica
Malattia aggressiva e prognosi infausta: sopravvivenza media di 14 mesi
14

Protocollo diagnostico
I livello:
• visita specialistica dermatologica completa
• biopsia cutanea ed esame istologico
• analisi immunoistochimica
II livello:
• analisi molecolare (PCR, Southern Blot)
– riarrangiamento clonale T-cell receptor o delle catene pesanti Ig (casi dubbi)
– Valutazione espressione oncogeni specifici (bcl-1/2, c-myc, etc.)

Stadiazione
I livello:
• Esami ematochimici: emocromo con formula, immunoelettroforesi, LDH, beta 2
microglobulina, ferritina, Ig quantitative, striscio di sangue periferico, sottopopolazioni linfocitarie
• Ecografia linfonodi e addome
• Rx torace
• TC addome
• Biopsia linfonodi clinicamente sospetti
• Biopsia osteo-midollare facoltativa nella Micosi Fungoide Stadio I e nei linfomi a cell. B con
lesioni localizzate (se non su specifiche indicazioni emerse dalle altre indagini per la stadiazione)
II livello:
• Tipizzazione linfocitaria sangue circolante
• Analisi molecolare (linfonodi istologicamente sospetti, sangue circolante)
PSEUDOLINFOMI
Quadri che possono simulare da un punto di vista clinico e/o istologico un linfoma cutaneo.
 Clinica (50%):
Sede: guance, naso, orecchie, torace, estremità superiori.
Sesso: donne affette più frequentemente degli uomini.
Età: nei bambini predomina la forma solitaria, mentre nelle persone più anziane quella generalizzata
Decorso: variabile da settimane ad anni; in alcuni casi risolvono spontaneamente, in altri possono
recidivare.
Lesioni: singole o disseminate
Aspetto: maculo-papule, placche infiltrate, noduli
Consistenza: dura, duro-elastica
Colore: variabile da roseo-rossiccio a rosso, violaceo, marrone
Superficie: generalmente liscia, raramente papillomatosa, moriforme. Assenza di ulcerazione
Sintomi: a volte prurito
Localizzazione:
-Lobo auricolare
-Capezzolo
-Genitali
-Dorso
-Cuoio capelluto
15
 Istologia (75%):
Architettura
-Pseudolinfomi con infiltrato disposto a forma di “V”.
-Pseudolinfomi con infiltrato “a banda” localizzato prevalentemente al derma superficiale.
-Pseudolinfomi con infiltrato perivascolare e periannessiale.
Citomorfologia
-Infiltrato misto (linfociti, plasmacellule, eosinofili, istiociti)
-Elementi cellulari di piccole dimensioni
“Clues” nella diagnosi istologica:
-Aspetto a “cielo stellato”
-Conta mitotica
-Cellule giganti multinucleate
-Netta demarcazione dei centri germinativi circondati da un mantello linfocitario
 Immunoistochimica (85%):
-L’introduzione degli anticorpi monoclonali ha permesso l’esatta fenotipizzazione degli elementi
cellulari coinvolti nei processi linfoproliferativi.
-L’uso degli anticorpi monoclonali ha permesso di distinguere: pseudolinfomi a fenotipo T (helper)
e pseudolinfomi a fenotipo B.
-Gli anticorpi monoclonali possono essere usati sia su sezioni congelate che su tessuti inclusi in
paraffina.
“Clues” nella diagnosi immunoistochimica:
Il criterio più importante nelle lesioni a fenotipo B consiste nell’analisi delle catene leggere delle
immunoglobuline:
Policlonali  pseudolinfomi
Monoclonali  linfomi maligni
- Perdita dei markers pan-T
 Biologia molecolare (95%):
Differenziazione di una popolazione monoclonale da una policlonale (Linfoma cutaneo vs
pseudolinfoma)
 Diagnosi differenziale
DD linfoma vs pseudolinfoma cutaneo
Caratteristiche cliniche
N° lesioni
Età
Prurito
Coinvolgimento extracutaneo
Recidive
Sopravvivenza
Istologia
Pattern dell’infiltrato
Trasformazione
Immunoistotipo
Catene leggere Ig
Genotipo
Riarrangiamento TCR o Ig
16
LINFOMA
PSEUDOLINFOMA
Solitarie o multiple
Anziani
NO
Possibile
Probabile
Variabile
Solitarie
Giovani
SI
Assente
NO
-
Diffuso o nodulare
Possibile
Nodulare
Assente
Monotipiche
Politipiche
Maggioranza dei casi
Assente
PSORIASI
La psoriasi è una dermatite eritemato-squamosa cronica recidivante.
 Clinica:
CUTE
• Lesioni a margini netti e ben definite
• La superficie si presenta con squame argentee non coesive
• Sotto le squame è presente una substrato eritematoso
• Presenza del Segno di Auspitz (goccioline puntiformi di sangue)
UNGHIE
• Coinvolte in circa il 50% dei pazienti affetti
• Le manifestazioni vanno dall’onicodistrofia alla perdita completa del letto ungueale (psoriasi
pustolosa)
BOCCA
• Lesioni orali presenti in circa il 10% dei pazienti
• Caratterizzate da un aspetto figurato della superficie della lingua
 Istologia:
EPIDERMIDE
• Notevole ispessimento dell’epidermide (3-5 volte)
• Ipercheratosi paracheratosica (presenza di nuclei nello strato corneo ispessito)
• Papillomatosi (allungamento delle creste epidermiche)
• Presenza di elementi polimorfonucleati nello strato corneo (microascessi di Munro)
DERMA
• Allungamento delle papille dermiche
• Presenza di capillari dilatati e tortuosi
• Edema dello strato papillare
• Infiltrato infiammatorio di tipo misto confinato al derma papillare
 Immunofenotipo dell’infiltrato linfocitario:
•Presenza prevalente di linfociti T-helper (CD3+, CD4+)
•Scarso numero di linfociti T-suppressor (CD3+, CD8+)
•Presenza di linfociti in fase di attivazione (CD25+, CD71+, HLA-DR+)
 Eziologia: Patogenesi multifattoriale:
• Fattori genetici: abnorme risposta immunitaria di tipo 1 verso autoAg cutanei e/o delle entesiarticolazioni.
• Fattori ambientali: Alterata risposta cutanea e/o delle entesi-articolazioni a segnali infiammatori e
fattori di crescita.
 Fattori genetici:
• Scarsa incidenza in Africa ed Asia, 2-3% di incidenza nella popolazione europea
• Uguale prevalenza nei i due sessi
• Età di insorgenza: distribuzione bimodale:
. Precoce: 16 aa (F) – 22 aa (M)
. Tardiva: 57 aa (F) – 60 aa (M)
-La trasmissione genetica della psoriasi non sembra essere legata semplicemente a modelli
di tipo autosomico dominante o recessivo.
-L’ereditarietà potrebbe essere collegata a meccanismi multifattoriali, oppure i pazienti
potrebbero ereditare una predisposizione alla patologia.
•Nei cromosomi 6p, 17q, 4q, 1q, 3q, 1p, 16q esistono geni responsabili della suscettibilità a
sviluppare la malattia: PSORS1 PSORS2 PSORS3 PSORS4 PSORS5 PSORS7 PSORS8
rispettivamente.
17
• Psoriasi di tipo 1 (ad insorgenza precoce): notevole associazione con fattori ereditari,
elevata incidenza di alcuni markers HLA (Cw6, B17, DR7), decorso clinico ad andamento
irregolare, spiccata tendenza alla generalizzazione.
• Psoriasi di tipo 2 (ad insorgenza tardiva): scarsa o nessuna associazione con fattori ereditari, bassa
incidenza di specifici markers HLA, sporadicità.
 Fattori ambientali:
• Meccanici: segno di Koebner (isomorfismo reattivo su traumi), danni solari
• Psicologici: stress
• Farmacologici: -bloccanti, ACE-inibitori, antimalarici, litio, indometacina
• Infettivi: streptococco--emolitico
• Stile di vita: alcool, fumo, obesità, tatuaggi
 Istopatogenesi
-Cheratinociti + linfociti T attivati e proteine indotte dall’INF
Perché i linfociti T sono attivati?
• Superantigeni batterici che interagiscono con la catena variabile beta (V.) del TCR
• Possibile coinvolgimento di virus nell’attivazione linfocitaria
 L’efficacia clinica di una proteina di fusione IL-2-diphteria, specifica per i linfociti T attivati
con alta affinità per i IL-2R ma che non reagisce con i cheratinociti, provò che i linfociti T
causavano la placca psoriasica.
 Trattamenti sperimentali con Ab antiCD4.
Super-Ag <----APC
1. Attivazione policlonale di cellule T CD4+ con una specifica V.
2. Un sottogruppo di cellule T autoreattive che posseggono il recettore di homing CLA migra nella
cute.
3. Riconoscimento di un autoAg espresso dai cheratinociti (cross-reazione tra SAg e cellule T
attivate autoreattive)
3. Iperplasia dei KC, alterata differenziazione e reazione del tessuto angiogenico
4. Neo-angiogenesi/gli epitopi sono generati dal mantenersi della stimolazione da parte delle cell T.
5. Mantenimento della psoriasi.
 Processo patogenetico - 4 fasi:
1. Incontro tra un Ag "x" e l'APC dermica nella cute.
2. Interazione APC -linfocita T nel linfonodo*.
3. Migrazione dei linfociti T attivati nella cute.
4. Funzione effettrice della cellula T nella cute attraverso la secrezione di citochine e la successiva
cascata immunologica.
*Nel linfonodo:
APC
Linfocita-T attivato (Th1)
MHC------------------TCR
ICAM-1---------------LFA-1 (CD 11a, CD 13)
LFA-3----------------CD 2
IL-2-----------------IL-2R (CD 25)
 Citochine
Molte citochine, rilasciate dai cheratinociti e dai leucociti, possono contribuire all’induzione e/o al
mantenimento del processo infiammatorio della psoriasi.
IL-1
-Stimola la produzione di citochine chemotattiche.
-Induce l’espressione di fattori di adesione endoteliale per i leucociti(ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1)
-Probabile induzione diretta della proliferazione cheratinocitaria
18
INF
• Induce l’espressione di ICAM-1 e HLA-DR (solamente nelle porzioni altamente infiammate delle
lesioni) dei cheratinociti.
• La somministrazione sistemica di INF non induce benefici o, comunque, non evidenti
TNF
• È espresso dai dendrociti dermici (macrofagi), dai cheratinociti e dalle cellule di Langerhans
epidermiche.
• Induce la produzione di IL-8, ICAM-1 e TGF. da parte dei cheratinociti.
IL-12
• È espressa essenzialmente dalle cellule mononucleari dermiche
• Promuove e mantiene l’attivazione dei linfociti T
• Induce citochine tipo Th1, come l’INF-.
IL-6 ed IL-8
• Aumentata concentrazione di IL-6 nelle lesioni psoriasiche
• L’IL-8 è un potente chemotattico per le cellule T ed i neutrofili (microascessi di Munro)
• IL-6 e IL-8 stimolano la normale proliferazione cheratinocitaria in vitro
IL-10
• Inibisce la produzione di citochine da parte delle cellule Th1 (IL-2, INF e TNF)
• Diminuisce la funzione delle cellule dendritiche
• I raggi UV inducono la sua produzione da parte dei KC
• Debolmente espressa od assente nelle placche psoriasiche
 Terapia:
Psoriasi lieve-moderata
Terapia topica
• Catrame
• Corticosteroidi
• Derivati della Vitamina D
• Retinoidi
• Bioflavonoidi
• Tacalcitolo
• Calcitriolo
• Talidomide
Psoriasi moderata-grave / grave
Tradizionale
-Acitretina
-Ciclosporina A:
 Anti-proliferativo sui linfociti T e cheratinociti
 Anti-infiammatorio
 Anti-angiogenetico
-Esteri acido fumarico
-Metotrexate
Fototerapia
-UVB a banda larga (290-320 nm)
-UVB a banda stretta (320-340 nm)
-PUVA: psoralene per os
Biologici (molecole derivate da organismi viventi prodotte mediante DNA ricombinante)
-Efalizumab (Ab anti CD11a / LFA-1)
-Etanercept (Proteina di fusione p75 del TNFR / Fc IgG1)
-Infliximab (Ab anti TNF)
-Adalimumab (Ab anti TNF)
-Anti IL-12p40
19
Psoriasi volgare grave e nelle forme eritrodermica, pustolosa ed artropatica
Terapie Sistemiche
• Corticosteroidi
• Idrossiurea
• Antimitotici (Razoxane-Azatioprina)
• Retinoidi
• Metotrexate
• Ciclosporina
• Esteri dell’Acido Fumarico
• Terapie Biologiche
 Forme cliniche:
Psoriasi volgare: chiazza o papula eritemo-squamosa (bianco-argento) che evolve in una placca dai
margini netti.
Sedi elettive: gomiti, ginocchia, regione lombo-sacrale, cuoio capelluto, unghie.
Grattamento squame:
 segno della goccia di cera (imbiancamento lesione)
 pellicola di Brocq (pellicola traslucida, strato del Malpighi)
 segno di Auspitz (stillicidio ematico del derma)
PASI: Psoriasis Area Severity Index: punteggio 0-4 soggettivo.
BSI: Body Surface Index: % superficie corporea usando “regola del 9”, (<20% lieve-moderata)
Psoriasi guttata
Sedi: tronco, estremità prossimali
Etiopatogenesi: infanzia-adolescenza per streptococco--emolitico di gruppo A.
 Forma nummulare: dimensioni lesioni >4cm a mappa geografica.
 Forma spinulosica: cheratosi follicolare di gomiti e ginocchia.
Psoriasi invertita
Chiazze eritematose prive di squame.
Sedi: pieghe inguinali, sottomammarie, interglutea, ascelle.
Etiopatogenesi: soggetti obesi diabetici, affetti da candida.
Psoriasi delle mucose
Nella mucosa orale con lingua a carta geografica o sul glande.
Psoriasi ungueale
Pits: depressioni puntate sulla lamina ungueale “aspetto a ditale da cucito”
Ipercheratosi subunguale: accumulo di squame sotto la lamina ungueale
Pachionichia: ispessimento della lamina ungueale.
Onicolisi: distacco della lamina dal letto ungueale.
Chiazze salmone: aree irregolari giallo-rosa.
Forme gravi:
Psoriasi eritrodermica
Complicazione di psoriasi volgare per:
-assunzione di farmaci (FANS, -bloccanti).
-sospensione terapia sistemica corticosteroidea.
Segni e sintomi: cute eritemo-desquamata, unghie ispessite e gialle, linfoadenite superficiale,
febbre, disturbi digestivi, oliguria, dimagrimento.
Complicanze: setticemia, disturbi della termoregolazione,complicanze cardiovascolari.
20
Psoriasi pustolosa
 Forma localizzata: psoriasi palmo-plantare di Barber.
 Acrodermatite di Hallopeau: dalle falangi distali a quelle prossimali.
 Forma generalizzata: di Von Zambusch chiazze con pustole, mialgie, artralgie.
 Impetigo erpetiforme di Hebra-Kaposi: variante di psoriasi pustolosa generalizzata
nelle aree flessorie, palmo-plantari, mucose che colpisce le donne nell’ultimo
trimestre di gravidanza + ipoparatiroidismo + ipocalcemia.
Psoriasi artropatica
 Forma periferica oligo o poliarticolare: deformazione delle dita di mani e piedi
 Forma assiale o spondiloartrite: della colonna vertebrale.

Diagnosi differenziale:
1. Tinea corporis
2. Pitiriasi rosea di Gilbert
3. Pitiriasi rubra pilare
4. Candidiasi
5. Sifilide secondaria
6. Malattia di Bowen
7. Morbo di Paget
8. Eritroplasia di Queyrat
9. Pseudolinfoma da farmaci
10. DAC e DA
11. Sindrome di Sézary
12. Micosi fungoide
21
NEOPLASIE CUTANEE EPITELIALI
TUMORI EPITELIALI
Benigni
Cheratosi seborroica e varianti
Cheratoacantoma
Maligni
 Intraepidermici
Morbo di Bowen
Morbo di Paget
 A invasività dermica
Carcinoma basocellulare (BCC)
Carcinoma spinocellulare (SCC)
TUMORI MELANOCITARI
Benigni
Nevi
Maligni
Melanoma
TUMORI VASCOLARI
Benigni
Angioma, linfangioma
Maligni
Angiosarcoma, sarcoma di Kaposi.
TUMORI CONNETTIVALI
Benigni
Fibroma, dermatofibroma, lipoma
Maligni
Fibrosarcoma,dermatofibrosarcoma
protuberans, liposarcoma
TUMORI ANNESSIALI
Benigni
A differenziazione eccrina, apocrina, sebacea
o pilare
Maligni
A differenziazione eccrina, apocrina, sebacea
o pilare
Insorgono su cute fotoesposta tanto da far ritenere che l’irradiazione ultravioletta (UVA -UVB)
solare sia la causa principale dell’insorgenza di tali neoplasie.
• Importanza del fototipo cutaneo.
Cause scatenanti
Irradiazione solare:
• raggi UV, per mutazioni a livello del DNA cellulare.
• inadeguata riparazione delle alterazioni genetiche.
• immunodepressione indotta dagli UV che impedisce l’eliminazione dei cloni tumorali.
 Fotocarcinogenesi
Tappe
• Alterazioni fotoindotte del DNA (insorgenza di mutazioni a livello dei geni oncosoppressori p53).
• Attivazione della ornitina decarbossilasi (induzione della progressione).
• Perossidazione dei lipidi (alterazione dei recettori di membrana e liberazione di mediatori che
modificano la biologia cellulare).
• Fotoimmunosoppressione (ostacola l’eliminazione delle cellule iniziate ed influenza
indirettamente la promozione e la progressione).
22
LESIONI PRECANCEROSE O PRECANCEROSI CUTANEE:
lesioni che possono evolvere verso lesioni tumorali, benigne o maligne.
Si distinguono in:
• Facoltative: bassa frequenza di evoluzione maligna.
• Obbligate: alta frequenza di evoluzione maligna.
Facoltative
Lupus vulgaris
Radiodermite
Cheilite cronica
Lichen sclero-atrofico
Ulcere vasculo-dipendenti
arti inferiori
Cicatrici da ustioni
Obbligate
Cheratosi attinica*
Corno cutaneo
Leucoplachia
Xeroderma pigmentoso
Epidermodisplasia verruciforme
*Cheratosi attinica – KA: la più comune precancerosi cutanea
• Area teleangectasica che progressivamente diventa ipercheratosica
• La squama è caratteristicamente ben adesa
• Il suo distacco determina un sanguinamento
• Talvolta l’ipercheratosi è tale da realizzare un corno (corno cutaneo)
• Frequente in elementi multipli
• 0.125 -16% per anno
• Rischio di progressione in SCC invasivo
• KIN (Keratinocytic Intraepidermal Neoplasia)
• 60% dei SCC probabilmente insorge su cheratosi attiniche!
Cheratosi attiniche vs SCC:
Evidenze di progressione:
-Criteri morfologici: atipia citologica.
-Aumentati apoptosi ed indici di proliferazione.
-Aumentate mutazioni di p53.
-Inattivazione di geni soppressori tumorali p16(INK4a) sulla regione 9p21.
-Espressione dell’mRNA di metalloproteasi-1 (stato displastico avanzato)
Terapia:
• Curettage
• Criochirurgia
• Escissione chirurgica
• (caustici / agenti citotossici)
• 3% diclofenac (Solaraze®)
• 5% imiquimod (Aldara®)
• 0.5% 5-fluorouracile (Efudix®)
• MAL-PDT (Metvix®)
 Patogenesi
• Le mutazioni di p53 rappresentano l’alterazione genetica più frequente e precoce nelle KA e nei
SCC;
• Alterazioni del pathway di Sonic-Hedgehog (PTCH) sono coinvolte precocemente nello sviluppo
dei BCC.
23
TUMORI EPITELIALI MALIGNI – AD INVASIVITA’ DERMICA
CARCINOMA BASOCELLULARE (Basalioma - BCC)
Neoplasia maligna cutanea di origine epiteliale caratterizzata, nella maggior parte dei casi, da
una crescita lenta ed invasività locale, e che insorge prevalentemente in individui caucasici.
 Istopatologia:
-Uno o più aggregati di cellule basalioidi (germinative) che sono simili allo strato basale
dell’epidermide e allo strato germinativo embrionale che produce un follicolo.
 Citomorfologia:
-Nuclei monomorfi piccoli, ovali e scarso citoplasma
-Le cellule alla periferia degli aggregati sono colonnari e sono disposte a palizzata,simulando
l’aspetto di un follicolo germinale embrionale.
 Epidemiologia
• Il carcinoma basocellulare è una neoplasia comune nei soggetti caucasici
• Si osserva meno frequentemente nelle razze mongoliche ed è raro negli individui di pelle nera
• La frequenza relativa rispetto al totale dei tumori cutanei varia in modo notevole:
 48%-65% in Europa
 48.2% in Australia
 12%-40% in Asia
 2%-16% in Africa
Sedi: soprattutto zone fotoesposte
Frequenti: naso, guance, regione frontale, regione palpebrale, cuoio capelluto.
Rare: tronco, arti.
Istogenesi
Il BCC viene considerato come un tumore nevoide o amartoma, costituito quindi da cellule
epidermiche immature pluripotenti, capaci di differenziarsi in strutture di tipo ghiandolare o
follicolare e di proliferare attivamente.
Tali processi sarebbero in gran parte influenzati e regolati dallo stroma del tumore.
Classificazione:
-Nodulare
-Ulcerativo (ulcus terebrans, ulcus rodens)
-Piano-cicatriziale
-Superficiale
-Morfeiforme
-Pigmentato
-Fibroepitelioma di Pinkus: questa rara variante del carcinoma basocellulare, si presenta come una
neoformazione di tipo papuloso o nodulare, di colorito roseo, a superficie liscia, di consistenza
fibrosa, che insorge spesso in elementi multipli, a volte peduncolati, localizzati prevalentemente in
regione dorso-lombare, a volte in sedi sottoposte a radioterapia anti-infiammatoria locale.
Queste varianti possono talora evolvere lentamente in forme di tipo ulcerativo, con carattere
spiccatamente invasivo.
CARCINOMA BASOCELLULARE METASTATICO
Il BCC è una neoplasia che metastatizza molto raramente.
• I tumori primari sono spesso di grandi dimensioni, di tipo ulcerativo, dotati di spiccata invasività
locale e tendenza a recidivare dopo trattamento; la loro sede coincide generalmente con quella delle
forme non metastatizzanti.
24
 Caratteristiche istopatologiche frequenti:
• Necrosi di alcune singole cellule basaloidi
• Necrosi “en masse”
• Figure mitotiche in alcune cellule basaloidi
• Alterazioni del tessuto connettivo (edema, fibrosi)
• Presenza di linfociti nel derma
• “Clefts” tra gli aggregati di cellule neoplastiche e lo stroma adiacente
 Varianti istologiche rare:
• Varietà admantinoide
• Varietà a cellule chiare
• Varietà granulare
• Varietà pigmentata
• Fibro-epitelioma di Pinkus
• Varietà superficiale
• Varietà sclerodermiforme
 Terapia:
•Escissione chirurgica
•Microchirurgia di Mohs
•Diatermocoagulazione
•Crioterapia
•Radioterapia
 Terapia medica (trattamento alternativo non invasivo):
• Antimetabolita (5-FU)
• Terapia fotodinamica (PDT -acido delta-amino-levulinico ALA o MAL metil-aminolevulinato)
• Immunoterapia (IFN)
• Antimitotica (Bleomicina)
• Retinoidi topici (Tazarotene)
• Modificatori della risposta biologica (Imiquimod)
CARCINOMA SPINOCELLULARE (Carcinoma squamocellulare – Spinalioma - SCC)
Tumore maligno ad origine epiteliale, infiltrante e destruente, ad evoluzione progressiva,
metastatizzante per via ematica e linfatica.
-Età avanzata
-Precedenti predisposizioni e fattori di rischio
-Lesione infiltrante, nodulare, che evolve in ulcerazione non dolente facilmente sanguinante.
-Si sviluppa prevalentemente su cheratosi attinica o su un morbo di Bowen.
 Clinica:
• Voluminoso ed incassato nel derma
• Il fondo dell’ulcerazione è irregolare sanguinolento
• Margini duri estroflessi e spessi
 Terapia:
–Asportazione chirurgica
25
TUMORI MELANOCITARI
BENIGNI: NEVI
NEVI MELANOCITICI CONGENITI
I nevi melanocitici congeniti sono proliferazioni melanocitarie presenti alla nascita o che insorgono
nelle prime settimane(o mesi)di vita.
•Piccoli diametro < 1.5 cm
•Medi diametro 1.5-7cm
•Grandi diametro 7-20cm
•Giganti diametro > 20 cm
Varianti particolari:
•Kissing nevus
•“a giacchetta”
•“a mutandina da bagno”
•Nevo spilus
•Nevo cerebriforme
Nevi blu e varianti
I nevi blu sono neoplasiemelanocitarie benigne caratterizzate dalla presenza di melanociti
intensamente pigmentati,alcuni dei quali a morfologia dendridica.
Varianti clinico-patologiche dei nevi blu:
A. Nevi blu “comuni”:
•Macule
•Papule
•Noduli
•Placche
•Nevo blu agminato
B. Nevi blu “cellulari”:
•Nevo blu cellulare
•Neuronevo di Masson
C. Nevi blu combinati
D. Melanocitosi dermiche:
•Nevo di Ota
•Nevo di Ito
•Macchia mongolica
NEVI MELANOCITI ACQUISITI
Classificazione dei nevi melanocitici acquisiti:
Nevo di Clark o nevo melanocitico atipico (displastico):
Sede: tronco ed alle estremità.
Tipo lesione: lesioni piatte o lievemente elevate, margini spesso sfumati.
Colore: pigmentazione marrone, spesso irregolare.
 Istologia:
Nevo giunzionale: proliferazione di melanociti alla giunzione dermo-epidermica, isolati o aggregati.
Nevo composto: continua la proliferazione giunzionale e poi i melanociti migrano nel derma.
Nevo dermico: l’attività moltiplicativa cessa e si perde l’attività giunzionale; nel derma le cellule
sono addensate in ammassi o cordoni.
• Displastico: a sottolinearne il probabile ruolo come precursore del melanoma, ruolo tuttora
controverso.
• Rappresenta comunque la lesione melanocitaria più difficilmente differenziabile dal melanoma in
situ ed il melanoma iniziale.
26
 Problema della DD: Nevo di Clark vs Melanoma
Caratteri istopatologici distintivi:
-proliferazione di melanociti atipici
-proliferazione basale di melanociti atipici
-alterazioni stromali
Nevo di Spitz:
Sede: volto.
Tipo lesione: papule e noduli.
Colore: spesso colorito rosso-roseo, a volte apigmentato.
Istologia: melanociti nel derma (epiteliodi o fusati) e nella giunzione dermo-epidermica
 DD melanoma: globuli epidermici eosinofili definiti globuli di Kamino.
Nevo di Reed (o Spitz pigmentato - Nevo di Spitz/Reed):
Sede: arti inferiori di giovani donne
Tipo lesione: lesioni piatte, a volte a placca. Melanociti fusati.
Colore: fortemente pigmentato
-Nevi melanociti comuni:
Nevo di Miescher:
Sede: viso.
Tipo lesione: lesioni rilevate a superficie liscia.
Colore: pigmentazione bruna.
Nevo di Unna:
Sede: dorso e tronco.
Tipo lesione: lesioni papillomatose, aspetto fibromatoso.
Colore: roseo-bruno, spesso non pigmentate.
Nevo combinato
MALIGNI: MELANOMI
Il melanoma è una neoplasia maligna che origina dal melanocita, cellula a derivazione dalla cresta
neurale che tra l’ottava e la decima settima di gestazione migra alla cute, alle mucose, all’uvea e
alle meningi.
MELANOMA EXTRACUTANEO
Localizzazione:
•Apparato oculare
•Leptomeningi
•Pleura
•Apparato digerente
•Tendini ed aponeurosi
MELANOMA CUTANEO
Diagnosi clinica
•Forma
•Dimesioni
•Margini irregolari
•Colore non uniforme(zone a pigmentazione variabile dal bruno al nero ed aree di depigmentazione)
•Ulcerazione
•Rapido accrescimento (melanoma nodulare)
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Classificazione:
Varianti principali
Lentigo maligna melanoma
 10% dei Melanomi nella razza caucasica
 Soggetti anziani
 Sedi fotoesposte (capo, viso, collo)
 Prolungata fase di crescita centrifuga (5-20 anni)
Melanoma a diffusione superficiale
 Forma più frequente
 60-70% dei casi nella razza caucasica
 Sedi elettive: -arti inferiori nelle donne
-dorso negli uomini
 Lesione piana con margini generalmente irregolari, a volte multicromatica.
Melanoma nodulare
 10% dei melanomi nella razza caucasica.
 Sede: dorso,capo,collo,braccia e gambe
 Può insorgere d’emblèe su melanoma a diffusione superficiale
 Clinica: come un nodulo a rapida crescita, con colorazione in genere uniforme, talvolta con
superficie ulcerarata.
Melanoma acrale-lentigginoso
 neoplasia particolarmente aggressiva localizzata agli arti
 45-50% dei melanomi in soggetti di razza asiatica
 5% dei casi nella razza caucasica
 Variante subungueale: -2-3% dei melanomi in individui di razza bianca
-Patereccio melanico
Varianti rare
Melanoma Mucoso
 15% dei melanomi in Giappone, raro nei caucasici
 Sedi: Congiuntiva
Prime vie respiratorie
Mucosa orale
Mucosa genitale
Mucosa ano-rettale
Melanoma su nevo blu (nevo blu maligno)
 Pazienti di media età ed anziani
 Sedi: volto, cuoio capelluto, torace
 Insorge in genere su di un preesistente nevo blu cellulare
 Comportamento aggressivo
Melanoma desmoplastico (e Neurotropico)
 Soggetti anziani
 Sede: volto
 Lesione in genere scarsamente pigmentata
 Spesso secondario ad asportazioni inadeguate
 Se presenta neurotropismo si caratterizza per una prognosi peggiore
Melanoma “Animal-type” (“equine-type”)
 Lesione nodulare, intensamente pigmentata
 Simile al melanoma osservabile in una particolare razza di cavalli bianchi,a prognosi
solitamente benigna.
 Nell’uomo la prognosi è invece imprevedibile,con metastasi in molti casi
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Melanoma acromico
I melanomi completamente amelanotici sono in realtà molto rari: la maggior parte di questi tumori
acromici ha una pigmentazione presente nella cute adiacente.
 1.8-8.1% dei casi
 Può simulare patologie non melanocitiche di diversa origine
Simulatori clinici di melanoma acromico
Lesioni Benigne
• Nevo Dermico
• Cheratosi seborroica
• Verruca volgare
• Eczema
• Granuloma piogenico
• Granuloma anulare
• Cicatrice
• Cheratosi attinica
• Linfocitoma cutis
• White Dysplastic Nevus
Lesioni Maligne
• Epitelioma basocellulare
• Cheratoacantoma
• Malattia di Bowen
• Carcinoma a cellule di Merkel
• Fibroxantoma atipico
Regressione “parziale” del melanoma
•E’ un fenomeno di non rara osservazione, riscontrabile in circa 1/3 dei casi
•Se osservato nel melanoma sottile (<1mm) è considerato fattore prognostico sfavorevole
Regressione “totale” del melanoma
•E’ un fenomeno raro (2% dei casi)caratterizzato dalla sola presenza di metastasi in organi interni.
•L' identificazione della sede del tumore primitivo è,in alcuni casi impossibile (melanoma occulto).
•È probabile che la lesione primitiva sia andata incontro a regressione spontanea oppure che la
neoplasia sia insorta nei linfonodi o in organi interni.
Melanoma associato a nevo
•Circa 1 melanoma su 3 (30% circa) si sviluppa su un nevo melanocitico preesistente:
-di questi circa il 40% è rappresentato da nevi congeniti.
-il 60% circa è rappresentato da nevi atipici.
Melanoma associato a nevo congenito
•Per i nevi congeniti giganti (> 20 cm) il rischio di trasformazione maligna è ampiamente
riconosciuto.
•Per i nevi congeniti di medie (diametro tra 1,5 e 20 cm) e piccole dimensioni (< 1,5 cm), il
problema è ancora controverso.
Melanoma sottile: fase iniziale in cui gli elementi neoplastici non hanno ancora superato la
giunzione dermo-epidermica.
•Difficile diagnosi
Diagnosi precoce di melanoma cutaneo
Criteri:
•A: asimmetria della lesione
•B: bordi irregolari
•C: colore variabile
•D: dimensioni >5-8mm
•E: evoluzione della lesione
elevazione della lesione
età del soggetto
•F: frequenza dei nevi melanocitici
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Evoluzione: progressione e metastasi
•Via linfatica:
–Evento precoce
–Interessamento linfonodi regionali
•Via ematica:
–Cute e tessuto sottocutaneo
–Polmone
–Encefalo
–Fegato
–Ossa
Istologia:
La diagnosi istologica di melanoma si basa su 2 aspetti:
1. Architettura dell’infiltrato
-Asimmetria della lesione neoplastica.
-Nidi cellulari, costituiti da melanociti atipici, variabili per forma e dimensioni.
-Tendenza alla confluenza di tali nidi.
-Presenza di melanociti atipici nella giunzione dermo-epidermica delle aree circostanti la massa
neoplastica e nell’epitelio degli annessi cutanei.
-Melanociti atipici in tutti gli strati dell’epidermide.
-Aumento del numero dei melanociti presenti a livello epidermico sia come elementi cellulari
singoli che riuniti in gruppi di cellule.
-Assenza di processo di maturazione dei nuclei cellulari che non diventano più piccoli ma man
mano che aumenta l’interessamento del derma sottostante.
2. Citomorfologia
-Nucleo aumentato di dimensioni, spesso con nucleoli molto evidenti.
-Forma irregolare del nucleo.
-Presenza di ipercromatismo variabile.
-Pleomorfismo, che può essere, comunque, completamente mancante.
-Deposizione di cromatina lungo la membrana nucleare.
-Numerose figure mitotiche che assumono notevole valore diagnostico quando sono localizzate alla
base della lesione.
Immunoistochimica:
L’identificazione di questi Ag mediante metodiche immunoistochimiche può, nei casi dubbi,
confermare la diagnosi e permettere inoltre di ottenere alcune indicazioni di ordine prognostico.
•Diagnosi differenziale
•Prognosi e progressione
Algoritmo immunoistochimico del melanoma:
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Prognosi e progressione
•PCNA
•Ki-67
•Rec. transferrina
Fattori prognostici:
•Spessore del tumore (Spessore di Breslow - Livello di Clark)
•Presenza di ulcerazione
•Presenza di regressione
•Pattern di crescita
•Altri aspetti istopatologici (angioinvasione, desmoplasia, neurotropismo, indice mitotico)
•Età
•Sesso
•Markers molecolari
Il Melanoma nel terzo millennio
•Incidenza della neoplasia raddoppia ogni dieci anni
•Maggiore impegno sociale nella prevenzione
o RUOLO DEL DERMATOLOGO:
•Aumento delle diagnosi in fase precoce (< 1mm)
•Sviluppo procedure chirurgiche mini-invasive
•Follow-up a breve termine
•Ruolo incerto della chemioterapia adiuvante
Fattori di rischio
•Nevo congenito
•Nevo displastico:
 Diametro: >5mm
 Forma: irregolare
 Bordi: frastagliati
 Colore: non omogeneo
•Lentigo maligna
•Pregresso melanoma cutaneo
•Melanoma familiare
•Immunosoppressione
Melanoma e nevi
•Sembra infatti che individui che presentano una conta elevata di nevi melanocitici possano
sviluppare un melanoma con una frequenza da 10 a 60 volte superiore rispetto ai controlli.
Sole e melanoma
•La possibilità che il melanoma insorga anche in sedi non fotoesposte (acrosedi, mucosa orale,
genitale, ecc…) dimostra l’esistenza anche di altri fattori causali.
Terapia:
Escissione chirurgica
0.5 cm . Melanoma in situ
1 cm . Melanoma < 1 mm spessore di Breslow
2 cm . Melanoma 1 – 4 mm spessore di Breslow
3 cm . Melanoma > 4 mm
• No linfoadenectomia elettiva
Terapie complementari
•INF 3/18 milioni UI
•DTIC dacarbazina
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Terapie sperimentali
•Autovaccino
•Anticorpi monoclonali
•IL-2
•Cellule NK
Stadiazione del paziente
•Rx Torace, Ecografia epatosplenica
•LDH, Fosfatasi alcalina
•TC torace, addome, pelvi, cranio
•Non effettuare RMN se il pz non presenta segni o sintomi specifici
Linee guida per il monitoraggio dei pazienti con melanoma
•Documentazione fotografica
•Autoesame ogni due mesi
•Follow-up ogni 3-12 mesi
•D-ELM:nuove lesioni o modificazioni di lesioni esistenti
•Terapiachirurgica di ogni lesione sospetta
•Fotoprotezione
•Screening degli individui non affetti appartenenti alla stessa famiglia
PSEUDOMELANOMI
Lesioni melanoctiche e non, a carattere benigno, congenite o acquisite, che mimano clinicamente
e/o istologicamente il melanoma.
Lesioni melanocitiche
•Nevo di Spitz/Reed
•Nevo displastico
•Nevo acrale
•Nevo genitale dell’infanzia
•Nevo delle mucose
•Nevo melanocitico ricorrente
•Nevo combinato
•Pseudomelanoma congenito
Lesioni non melanocitiche
•Lentigo reticolare (ink-spot lentigo)
•Epitelioma basocellulare pigmentato
•Cheratosi seborroica
•Angioma trombizzato
•Dermatofibroma
•Emorragia subcornea e subungueale
•Tumori annessiali
Diagnosi differenziale clinica - melanoma acromico:
•Tumore a cellule di Merkel
•Malattie linfoproliferative
•Metastasi cutanee
TUMORI VASCOLARI MALIGNI
SARCOMA DI KAPOSI
È una neoplasia multifocale, che origina dalla proliferazione delle cellule endoteliali e che colpisce
cute, mucose e visceri.
I fattori che influiscono, in maniera determinante, nell’insorgenza delle diverse forme cliniche sono:
• Predisposizione genetica (fattori genetici e razziali)
• Influenze ambientali in differenti aree geografiche
• Alterazioni immunitarie (immunodepressione, AIDS)
• HHV8, è stato fortemente associato al SK. La recente identificazione di sequenze di DNA
dell’HHV8 (detto anche KSHV), nelle cellule fusate endoteliali del SK, suggeriscono una eziologia
virale.
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CLINICA:
1. Forma “classica” (sporadico): fu quella descritta per la prima volta, nel 1872, da Kaposi.
 Dove: nel bacino del Mediterraneo (ebrei, greci, italiani e abitanti del Nord Africa)
 Chi: anziani e di sesso maschile
 Sede: cute degli arti inferiori, rare localizzazioni orali e/o viscerali
 Tipo di lesione: noduli rosso-brunastri, multifocali.
 Assenza di sintomatologia ed una prognosi sostanzialmente buona.
2. Forma Africana (endemica - Africa centrale - Zaire)
 Chi: bambini e giovani adulti maschi.
 Forme cliniche: asintomatica classica, o localmente invasiva fino a quella fulminante.
3. Forma iatrogena.
 Chi: pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi di lunga durata (ad esempio,
trapianto cardiaco o renale).
 Sede: arti multifocali, ma anche organi interni e mucose e linfonodi.
4. Forma epidemica (associata a HIV)
 Il SK è la neoplasia più frequentemente associata ad Aids.
 Chi: bianchi e gli omosessuali.
 Prognosi infausta: morte entro 1-2 anni.
 Clinica: quota di linfociti CD4+ <200/µl.
 Lesioni: orali, cutanee e/o viscerali.
ISTOLOGIA
Fase precoce - MACULA: proliferazione angiomatosa (vascolare) con la formazione di spazi
vascolari irregolari.
Fase intermedia - PLACCA: alterazioni angiomatoidi diffuse, proliferazione peri-vascolare di
cellule fusiformi (spindle cells) e angolari.
Fasi tardiva - NODULO: l’aspetto è sempre più dominato dalla proliferazione di cellule fusiformi
angolari e le mitosi diventano più numerose. Pochi saranno gli spazi vascolari.
o Altre componenti del quadro istologico sono:
· Presenza di stravasi di eritrociti.
· Depositi di pigmento emosiderinico e macrofagi carichi di pigmenti ematici.
· Infiltrato infiammatorio mononucleato.
Immunoistochimica: CD 31 + CD 34 +
DIAGNOSI
La diagnosi differenziale va fatta con diverse entità cliniche:
-Alcuni tipi di epulide
-Angiomi o angiosarcomi.
-Emangiomi
-Melanoma e nevi pigmentati
-Lesioni emorragiche traumatiche: porpora orale, ecchimosi.
-Eritroplachia
-Angiomatosi bacillare
TERAPIA
Lesioni singole: escissione chirurgica
farmaci antineoplasici
INF
agenti sclerosanti
Forme localizzate: radioterapia
Forme diffuse: chemioterapia
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METASTASI CUTANEE DA NEOPLASIE DEGLI ORGANI INTERNI
Il coinvolgimento cutaneo da una neoplasia può avvenire per:
1) “estensione diretta”
2) “metastasi” (locale - a distanza)
Patterns di distribuzione delle metastasi:
• Stasi meccanica
• Organo specificità
• Non selettivo
• Metastasi di metastasi (fegato – polmone)
Eventi patogenetici :
• Distacco delle cellule neoplastiche dal tumore primitivo
• Invasione dei tessuti adiacenti
• Circolazione nel sistema ematico e/o linfatico
• Colonizzazione di un organo bersaglio e sviluppo di tumori secondari
EPIDEMIOLOGIA
• Incidenza: 0.6-10.4%
• Età: 5a-7a decade
• Età infantile: neuroblastoma e leucemie
• Il rapporto maschi/femmine è in relazione al tumore primitivo
METASTASI DA NEOPLASIE DELLA MAMMELLA (75.5%)
SEDE
-parete anteriore del torace
-viso
-collo
TIPO DI LESIONE
-eritematosa
-placche, papule, noduli
-erisipelatoide
-placca ulcerata
-verrucoide
IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratina (LU5, PKK1, CK, AE1/AE3)
+ EMA
+ CEA
ISTOLOGIA
-tipo epidermotropo: 3.3% dei casi, era caratterizzato dalla presenza di cellule neoplastiche
nell’epidermide, isolate o con tendenza a disporsi in piccoli nidi.
-tipo intravascolare: 23.4% dei casi era caratterizzato dalla presenza di vasi, di dimensioni variabili,
pieni di cellule neoplastiche fittamente stipate. Le dimensioni degli aggregati differivano nei vari
casi e spesso coesisteva una zona di necrosi centrale.
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-tipo diffuso con poche cellule: 7.3% dei casi consisteva nella presenza di pochi elementi cellulari
disposti:
 alcune volte a formare strutture simil-ghiandolari;
 altre volte si aggregavano in piccoli gruppi ed assumevano in alcuni casi l’aspetto “a fila
indiana”.
-tipo diffuso con molte cellule: 30% dei casi era costituito, a differenza del precedente, da un
abbondante numero di elementi cellulari spesso disposti in “fila indiana”.
-tipo nodulare (a nodulo unico): 20% dei casi era caratterizzato da cellule neoplastiche fittamente
stipate.
 Nell’ambito della lesione era possibile osservare aspetti simil-ghiandolari, oppure
mixomatosi.
 In alcuni casi la neoplasia aveva carattere anaplastico.
-tipo nodulare (a noduli multipli): 16% dei casi era caratterizzato da noduli multipli di dimensioni
variabili disposti nel derma medio e profondo.
 Non sono stati riscontrati aspetti simil-siringoidi o mixomatosi;le cellule erano ammassate a
formare aggregati compatti di varie dimensioni.
METASTASI DA NEOPLASIE DEL POLMONE (9%)
SEDE
-capillizio
-gengive
-torace
-estremità superiori
ISTOLOGIA
-nodulare
con
lesioni
singole e multiple:
 differenziazione
adenocarcinomatosa
 differenziazione
spinocellulare
 differenziazione “oat
cells"
-tipo verrucoide
- “naso da clown”
IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratine
+ NSE
+ CEA - NCA55
+ EMA
METASTASI DA NEOPLASIE DELL’APPARATO DIGERENTE
SEDE
-addome
-capillizio
-viso
-torace
-dorso
SEDE
-addome
-perineo
-arti inferiori
-torace
STOMACO (4%)
ISTOLOGIA
-nodulare- “Sister MaryJoseph” : localizzato al
derma medio e profondo
che, talvolta, si estendeva
all’ipoderma.
 Un
reperto
importante
era
costituito
da
elementi “a castone”
INTESTINO (grosso intestino 3%)
ISTOLOGIA
-nodulare - Sister MaryJoseph
-a placca infiltrata ed
ulcerata
-a placca ulcerata
IMMUNOISTOCHIMICA
-Ab anti-citcheratine
-TPA (Ag polipeptidico
tissutale)
-CEA-NCA
-EMA
IMMUNOISTOCHIMICA
-Ab anti-citcheratine
-TPA (Ag polipeptidico
tissutale)
-CEA-NCA
-EMA
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METASTASI DA NEOPLASIE DELL’APPARATO UROGENITALE
RENE (3%)
SEDE
-torace
-glutei
-dorso
-arti inferiori
-capillizio
ISTOLOGIA
-nodulare
(singolo
multiplo)
o
IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratine
+ antiorosomucoide
+ anti-alfa-feto-proteina
+ EMA
VESCICA (1%)
SEDE
-inguine
ISTOLOGIA
-papulosa
-nodulo-ulcerata
IMMUNOISTOCHIMICA
-Ab anti-citocheratine
-TPA
-Ca1
PROSTATA (1%)
SEDE
-addome
-torace
ISTOLOGIA
-nodulare: con elementi
multipli riuniti in forma di
placca (zosteriforme).
IMMUNOISTOCHIMICA
+ PSA
+ Ab anti-citocheratina
+anti-fosfatasi
acida
prostatica
+ CEA-NCA-95+
UTERO (1.5%)
SEDE
-regioni vulvare
-sovrapubica
-arti
ISTOLOGIA
-noduli non ulcerati di varie
dimensioni
IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratina
OVAIO (0.5%)
SEDE
-radice della coscia
ISTOLOGIA
-nodulare: depressa ed ulcerata al centro, a
margini rilevati e di consistenza dura
METASTASI DA NEOPLASIE DI ALTRI ORGANI
PAROTIDE (1%)
SEDE
-torace
-viso
ISTOLOGIA
-placca infiltrata
-papulo-nodulare
SEDE
-collo
TIROIDE (0.5%)
ISTOLOGIA
-papulo-nodulari multiple
(alone infiammatorio)
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IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratine
+ Ab anti-alfa-amilasi
+ Ab anti-orosomucoide
IMMUNOISTOCHIMICA
+ Ab anti-citocheratina
+ Ab anti-tireoglobulina
CONNETTIVITI
-Le malattie auto-immunitarie sono reazioni immunitarie contro antigeni self.
-Possono coinvolgere un solo organo o essere sistemiche.
-Sono causate da perdita della "Self-Tolerance":
I. Delezione clonale
II. Anergia clonale
III. Soppressione periferica mediata da cellule T-suppressor
IV. Ignoranza clonale
-Assenza di risposta immunitaria contro Ag propri dell’ individuo (self-Ag)
1. LUPUS ERITEMATOSO
a. Lupus Eritematoso Sistemico (LES)
Malattia autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoAb, in
particolare verso costituenti del nucleo (Ab anti-nucleo)
-Età 15-40 anni (90 % donne), in infanzia e > 65 anni F:M 2:1
-La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR
1. Rash malare
8. Mal ematologica (anemia emolitica,
2. Rash discoide
bianchi <4000, linfociti <1500,
3. Fotosensibilità
piastrine <100.000)
4. Ulcere orali
9. Disordine immunologico (LAC, ACA,
5. Artrite (non erosiva, di 2 o più
anti-DNA, anti-Sm, VDRL)
articolazioni)
10. Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o
6. Sierosite
cilindruria)
7. Mal neurologica (convulsioni, psicosi)
11. ANA +
Presenza di Ab anti-nucleo (ANA):
-Ab anti DNA
-Ab anti istone (lupus da farmaci)
-Ab anti proteine non istoniche legate all' RNA
-Ab anti antigeni nucleolari
 Il test per la rilevazione degli ANA è sensibile ma NON specifico
Fattori genetici:
-Concordanza del 30% in gemelli monozigoti
-Associazione tra LES e HLA-DQ
Fattori ambientali:
-Farmaci
-Ormoni: gli androgeni proteggono al contrario degli estrogeni
-UV: possono indurre lo sviluppo del LES
Fattori immunologici:
-L' iperreattività delle cellule B è una caratteristica del LES ed è causata da una aumentata attività
T-helper.
-I meccanismi alla base della perdita della self-tolerance non sono ancora noti.
Meccanismi di danno tissutale:
-Ipersensibilità tipo III (reazione con complessi DNA-anti-DNA che si depositano nei piccoli
vasi)
-Presenza di cellule LE -fagociti (neutrofili o macrofagi) che inglobano nuclei denaturati di cellule
(evidenza di danno cellulare ed esposizione dei nuclei)
37
Classificazione istologica della nefrite lupica (Classi WHO)
I. Normale
II. Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig)
III. GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 % dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi di
IC mesangio e anse capillari)
IV. GNF proliferativa diffusa
V. Ispessimento generalizzato delle anse capillari (IC intramembranosi e subepiteliali)
Ruolo degli autoAb nella patologia lupica
Si legano ad antigeni di superficie:
-globuli rossi: anemia emolitica
-piastrine: trombocitopenia autoimmune
-neutrofili e linfociti: leucopenia
Formano immunocomplessi:
-DNA-antiDNA nefrite lupica
-vasculite
-artrite
Auto-Ab con meccanismo patogenetico non chiarito:
-anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi
-anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale
Auto-Ab nel LES e correlazioni cliniche
-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia.
-istoni: LES e LES da farmaci.
-Sm (specifico, poco sensibile).
-SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren.
-LAC e ACA ( 2GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit sensibile) neurologici focali, livedo
reticularis, piastrinopenia)
Mortalità e morbidità nel LES
Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 %
Cause più frequenti di morte: infezione
Concausa: uso eccessivo di corticosteroidi
La mortalità tardiva è legata alla coronaropatia.
Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA.
Frequente il danno d' organo.
Terapia
La terapia dipende dall' organo interessato e dalla gravità.
Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi
della terapia stessa.
 Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva
aggressiva.
Sindrome degli Ab anti fosfolipidi
(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)
Criteri clinici:
-Trombosi vascolare:
-Morbidità in gravidanza (aborti, grave eclampsia, insufficienza placentare)
Criteri di laboratorio:
-Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto
titolo.
-LAC (lupus anti-coaugulant) presente in 2 occasioni a 6
settimane di intervallo.
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PRIMARIA (PAPS)
SECONDARIA:
-Malattie autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide)
-Vasculiti sistemiche
-Tumori
-Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV, Mycoplasma)
-Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina, procainamide, idralazina)
b. Lupus Eritematoso Subacuto
Si riscontra esclusivamente nel sesso femminile (20-40 anni)
Costituisce il 3% del LE cutaneo
Clinica:
Inizia come elemento eritematoso alquanto rilevato che si ricopre di sottili squame
Evolve in:
1. Forma papulo-squamosa
2. Forma anulare
Sedi:
-capillizio
-volto
-area a V del collo
-parte superiore del petto e del dorso
-superficie estensoria delle spalle e degli arti
-risparmia le superfici flessorie e le articolazioni delle mani (DD Dermatomiosite)
-Possono coesistere:
1. Segni cutanei (alopecia, ulcerazione della mucosa orale, LEC)
2. Sintomi sistemici (nella forma anulare: artriti, mialgie, fenomeno di Raynaud, miositi, sierositi,
vasculiti)
DD LES vs LEC:
-LES secondo i criteri ARA
-LEC secondo criteri clinici
Tuttavia presentano caratteristiche cliniche e sierologiche che permettono la DD:
Criteri Clinici:
-Assenza della componente ipercheratosica follicolare
-Risoluzione delle lesioni senza residua atrofia cicatriziale
-Presenza frequente di immunocomplessi circolanti
-Complementemia normale
-Lupus Band test: positivo solo nel 25% delle lesioni
-ANA ad alto titolo solo su cellule Hep-2
-Ab anti SSA/Ro nel 100% dei pazienti
-Ab anti ssDNA e anti nRNP
Evoluzione e prognosi:
Andamento capriccioso, sono possibili risoluzioni temporanee, anche protratte.
La prognosi è ottima.
Terapia:
-Antimalarici di sintesi (clorochina, idrossiclorochina)
-Corticosteroidi, citostatici,
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c. Lupus Eritematoso Discoide (LED) o Cronico
Insorge negli adulti, più frequente nel sesso femminile
Clinica:
Piccola lesione ipercheratosica orlata da eritema che si estende in senso centrifugo deprimendosi al
centro, assumendo quindi la forma “discoide”.
Eritema, ipercheratosi in sede follicolare, atrofia cicatriziale.
Sedi tipiche:
Guance, dorso del naso e fronte
Anche: padiglioni auricolari, capillizio, regioni mastoidee, pseudo-mucosa delle labbra, mucosa
delle guance o del palato.
Varianti :
Topografiche
-Forma Localizzata
-Forma generalizzata
Cliniche
-Tumida
-Ipertrofica o verrucosa
-Chilblain lupus (sul dorso delle mani, assomiglia ai geloni)
-Profonda o Lupus panniculitis
-Quadro simil-discoide associato a malattia cronica granulomatosa
Reperti immunologici:
-ANA con pattern omogeneo (a basso titolo)
-Anticorpi anti ssDNA (privi di specificità clinica)
-Lupus Band test (positivo solo su cute lesa)
Reperti istologici:
-Infiltrazione linfocitaria a disposizione perifollicolare
-Assenza di ipergranulosi localizzata (dd con Lichen)
Evoluzione:
-Discromia, atrofia cicatriziale, alopecia.
-Possibile evoluzione verso il LES (specie nella forma generalizzata)
-Possibile coesistenza del LES (in questo caso il LES ha un andamento meno aggressivo)
Terapia:
-Clorochia o idrossiclorochina
-Escissione chirurgica (se chiazza localizzata)
-Dapsone
-Sulfasalazina
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2. SCLERODERMIA
SISTEMICA
-Acrosclerosi
-Diffusa
-Sindrome intermedia
-REST
-CREST
LOCALIZZATA
-Generalizzata*
-Guttata*
-Eritematosa*
-Profonda*
-Nodulare
-Lineare encoup de sabre*
A. SCLERODERMIA SISTEMICA
Malattia multisistemica di origine sconosciuta, caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di vari
organi e apparati (gastro-enterico, polmone, rene, cuore), di gravità molto diversa.
Classificazione:
-diffusa (tronco e arti prossimali)
-limitata (viso, collo e arti distalmente )
-overlap
-MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi anti-RNP
Patogenesi della sclerosi sistemica
Inizialmente:
-attivazione e danno endoteliale
-attivazione dei fibroblasti
-attivazione del sistema immunitario con infiltrato T cellulare perivasale
Successivamente:
-Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle cell endoteliali, proliferazione dell intima,
restringimento del lume e trombosi.
-Fibrosi tessutale
Segni e sintomi:
Astenia, anoressia, calo peso
Cute
Progressione della mal cutanea
Raynaud
Artralgie
Sfregamenti tendinei
Insufficienza d' organo
Coinvolgimento viscerale nella sclerodermia a varietà diffusa e Ab associati:
Polmone: fibrosi interstiziale
Cuore: ipertrofia -dilatazione
Rene: crisi ipertensive
gastro-intestinale: alterazioni della motilità - assorbimento
Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)
Coinvolgimento viscerale nella sclerodermia varietà limitata e Ab associati:
Ipertensione polmonare
Cirrosi biliare
Sindrome sicca
Anticorpi: anti-centromero
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Classificazione del fenomeno di Raynaud
-Primario o idiopatico
-Collagenopatie (SSc, LES, Polimiosite)
-Occlusione arteriosa (aterosclerosi, TAO)
-Mal neurologiche ( siringomielia, compressioni midollo)
-Emopatie (agglutinine a freddo,crioglobuline)
-Traumi (martello pneumatico, vibrazioni)
-Farmaci ( -bloccanti, ergotamina, cisplatino, vinblastina)
Terapia (è basata sul coinvolgimento d organo):
Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti
Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti, infusione di PG, anti-endotelina
Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica
Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina
Malassorbimento: procinetici, antibiotici,supplementi vitaminici
Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)
b. SCLERODERMIA LOCALIZZATA (MORFEA)
Chiazza di colorito avorio o biancastro al centro, circondata da un alone violaceo (lilac ring)
Il lilac ring ha un duplice significato:
-diagnostico
-evolutivo (indica lesioni ancora attive)
Clinica:
Le lesioni si possono auto-risolvere in 3-5 anni con atrofia ed iperpigmentazione, oppure persistere
per molti anni.
Varianti:
FORMA GENERALIZZATA
-Numerose chiazze in vari distretti
-NON sono mai presenti segni di sistematicità
FORMA GUTTATA
-Chiazze piccole, poco dure biancastre disseminate sul petto, collo e spalle
FORMA ERITEMATOSA
-Inizia con piccole chiazze localizzate al tronco, caratterizzata da una evoluzione
rapida e risoluzione con iperpigmentazione.
FORMA PROFONDA
-Una sola chiazza localizzata sulla parte alta del torace
-Caratterizzata istologicamente da un denso infiltrato di cellule T e B nel sottocutaneo
con sclerosi marcata e ialinizzazione del connettivo.
FORMA LINEARE "EN COUPE DE SABRE"
-Ha sede negli arti (inferiori), al torace, in regione frontale e fronto-parietale
-La lesione si dispone a forma di banda
-Tende a ledere anche gli strati profondi, provocando a volte impotenza funzionale
-Nei bambini si può associare ad atrofia muscolare
-La localizzazione a sede frontale e parietale è definita "a colpo di sciabola" "en coupe de sabre" per
la sua forma a tipo solco molto depresso-esteso dal capillizio al limite inferiore della fronte.
Reperti di laboratorio:
-ANA omogeneo (su cellule Hep29 ssDNA positivi nelle forme a chiazza guttata e generalizzata)
-Eosinofilia
-A volte positività della ricerca di Ab anti Borrelia bugdorferi (Malattia di Lyme)
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Terapia:
-Vista la possibilità di risoluzione spontanea a volte ci si può astenere dalla terapia
-Corticosteroidi per via locale
-Penicillamina
-Ig ad alto dosaggio
3. DERMATOMIOSITE
-Le manifestazioni cutanee si accompagnano a quelle muscolari.
-Lesioni eritematose o eritemato-desquamate localizzate alle palpebre, alle dita delle mani, in
corrispondenza delle articolazioni inter-falangee, ai gomiti e alle ginocchia.
-Alle lesioni eritematose si associano teleangectasie.
-Può essere presente alopecia diffusa
-Dermatomiosite paraneoplastica
Sintomi miositici:
Interessano in particolare il cingolo scapolare e quello pelvico.
Criteri per la diagnosi di miosite:
1. Astenia muscolare: prossimale e simmetrica
2. Enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH
3. EMG patologico: per sofferenza muscolare
4. Biopsia: infilatrato infiammatorio, atrofia perifascicolare, degenerazione/rigenerazione.
5. AutoAb miosite specifici: anti-SRP (signal recognition particle), anti-Mi2 (Ag nucleare),
anti Jo-1 (t-RNA).
6. Tipico rash cutaneo: eliotropico, rush di Gottron (sulle interfalangee e metacarpofalangee)
Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoAb nella miosite:
Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta
alla terapia (frequenti recidive).
Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia.
Anti Mi2: dermatomiosite classica, con tipico rash e alterazioni del perionichio.
Caratteristiche immunologiche delle miositi:
-Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l’infiltrato infiammatorio è sostenuto
soprattutto da linfociti CD4+ e B.
-Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.
Diagnosi differenziale delle miopatie infiammatorie:
Malattie neuromuscolari: genetiche o metaboliche.
Malattie endocrine: ipo-ipertiroidismo, Addison, Cushing
Disordini elettrolitici: ipo-K-Mg-Ca
Miopatie tossiche: alcool, cocaina.
Infezioni: HIV, cocchi, toxoplasma.
Terapia
-Corticosteroidi
-Immunosoppressori di seconda linea
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DERMATITI DAC & DA
DAC - Dermatite Allergica da Contatto
EPIDEMIOLOGIA
-Professionale
Rappresenta il 10-30% delle patologie professionali
Ambienti di lavoro: Industria (metal-meccanica, alimentare, tessile,…), edilizia, sanità, estetica,
imprese di pulizia, agricoltura.
-Extraprofessionale
Prevalenza 1.5 – 5% della popolazione generale, probabilmente sottostimata Donne > Uomini
Rara in età pediatrica
IMMUNOPATOGENESI
Ipersensibilità ritardata IV tipo
a - Fase di sensibilizzazione: incontro aptene
b - Fase di elicitazione: (24 – 48 ore, reintroduzione allergene applicazione topica)
Principali forme cliniche ed apteni responsabili:
 DAC da metalli: Nichel Solfato, Potassio Bicromato, Cloruro di Cobalto, Rame
 DAC da cosmetici: Profumi Mix, Balsamo del Perù, Lyral
 DAC da gomma: Tiuram Mix, Mercaptobenzotiazolo, Latex
 DAC da coloranti: Disperso Giallo, Rosso, Blu, Arancio
 DAC da indumenti di abbigliamento e/o scarpe: Fibre, Dispersi colorati, Cromati
 DAC da medicamenti Topici (antibiotici, corticosteroidi, emollienti):
 Dac da dispositivi medici (cerotti, cateteri, protesi, contraccettivi, pace-maker)
DAC Acuta --------- DAC Cronica
Eritema
Lichenificazione
Macule
Noduli
Vescicole
Fissurazione
Essudazione sierosa
Squamo-croste
Infiltrazione
 Per individuare gli allergeni in causa viene impiegato il Test Epicutaneo (Patch Test):
applicazione in occlusione sulla cute del dorso di varie sostanze (apteni standard, speciali o forniti
dal paziente)
 Se tra le sostanze testate c’è quella cui il paziente è sensibilizzato, nel punto di applicazione
si verificherà una reazione eczematosa ritardata (in media 12-72h) più o meno intensa.
 DD DAC vs DIC (Dermatite Irritativa da Contatto)
DIC: Prime ore dopo il contatto, Patch test DA – Dermatite Atopica
La dermatite atopica (DA pura) è una malattia cutanea infiammatoria a carattere cronicorecidivante altamente pruriginosa, spesso associata ad altre malattie atopiche (DA mista, asma,
rinocongiuntivite) e\o storia familiare di atopia.
La malattia è poligenica, multifattoriale:
-fattori immulogici: aumentati livelli di IgE.
-fattori genetici: iperreattività risposta immunologica Th2.
-fattori ambientali: stress, teoria igienica dei paesi industrializzati.
 Insorge generalmente nella prima infanzia ma può persistere o anche esordire nell’età
adulta.
44
Nel 60% dei casi ad esordio infantile
-Primi due anni di vita: viso, guance e fronte
-Dai due anni di età all’adolescenza: regioni flessorie degli arti superiori ed inferiori.
-Nell’adolescente e nell’adulto: estremo polimorfismo clinico, viso (regione periorale, fronte, in
particolare palpebre), collo e tronco
Indagini ematochimiche routinarie
 Formula leucocitaria
 IgE sieriche totali
 Prick test (Prick by Prick)
 Patch test – Atopy Patch Test
 IgE specifiche (aeroallergeni, alimenti)
 ICAM-1, CD-30, E-selectina solubile, IL-16
Terapia
Topica
Emollienti
Idratanti
Antibiotici
Corticosteroidi
Modificatori della risposta biologica
Sistemica
Antinfiammatori: corticosteroidi (prednisone)
Immunosoppressori:
ciclosporina
A,
metotrexate, azatioprina
Immunomodulanti: IFN-.
Antipruriginosi: antistaminici anti-H1
Fototerapia: UVA - UVB - PUVA
MALATTIE BOLLOSE (PEMFIGO & PEMFIGOIDI)
Sono malattie caratterizzate dalla formazione di bolle all’interno dell' epidermide per effetto di una
lisi primitiva del desmosoma (acantolisi) adopera di autoAb di tipo IgG o IgA.
ETIOPATOGENESI
1. IgG4 + Ag della superficie dei cheratinociti
2. Rilascio ed attivazione del plasminogeno
3. Liberazione di plasmina => acantolisi
4. Perdita di coesione tra i KC
5. Formazione di cavità che si riempie di plasma
Pemfighi con bolle a tutto
spessore
Pemfigo volgare
Pemfigo vegetante
Pemfighi superficiali
Pemfigo
seborroico
eritematoso
Pemfigo foliaceo
Pemfigo brasiliano
o
Pemfigo ad IgA
Pemfigo erpetiforme
Pemfigo indotto da farmaci
Pemfigo paraneoplastico
PEMFIGO VOLGARE
Età: 40-50 anni (80% dei casi)
Diversa distribuzione etnica:
 Ebrei aschenaziti HLADR 10402
 Italiani, austriaci, giapponesi HLADR 1401
Familiari di pazienti affetti: autoAb contro desmogleina 3
Associazioni: timoma e miastenia grave
Esordio subdolo
Fasi iniziali: erosioni del cavo orale a livello della mucosa geniena, palatina e gengivale (“stomatite
persistente”)
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Clinica: bolle flaccide di colore rosso vivo, orlate da un collaretto epiteliale, non precedute da
fenomeni infiammatori.
Altre sedi di esordio: ombelico, mucose genitali o congiuntivali, cuoio capelluto, cavo ascellare e
inserzioni ungueali.
ISTOLOGIA
Evidente piano di clivaggio intraepidermico subito sopra lo strato basale, con la formazione di una
bolla ripiena di cellule epiteliali atipiche (cellule acantolitiche)
-Infiltrato dermico linfocitario modesto
-Eosinofili: relativa benignità
DIAGNOSI
Aspetti clinici
-Segno di Nikolski
-Esame istologico
-Immunofluorescenza diretta (su biopsia di cute) e indiretta (su esofago di scimmia)
-Western blot (IgG dirette contro desmogleina 3)
PROGNOSI ED EVOLUZIONE
-Lo stato generale è compromesso talvolta in modo sproporzionato rispetto all’entità dell’affezione
cutanea
-Mortalità: 4% dei casi
TERAPIA
-MTX
-Immunoglobuline ad alte dosi
-Anti CD 20 (rituximab)
-Plasmaferesi
PEMFIGOIDI
La bolla è clinicamente ben visibile e persistente poiché il piano di clivaggio è sotto l’epidermide.
Risposta autoimmune che ha come bersaglio la giunzione dermo-epidermica
 Varianti cliniche:
1. Pemfigoide bolloso di Lever (70% delle malattie bollose)
Malattie a bolle sottoepidermiche con deposito di IgG e complemento nella lamina lucida.
Soggetti adulti (>70 anni).
IPOTESI PATOGENETICHE:
-Farmaci: spironolattone, neurolettici, sartane
-Neoplasia maligna (casuale) associata.
-Altre malattie associate: diabete, psoriasi, sclerosi multipla
ASPETTI CLINICI
-Esordio con prurito “sine materia" cronico,che disturba il sonno; comparsa di chiazze eczematoidi
o orticarioidi nelle regioni inguinali o sottomammarie.
-Eruzione cutanea: bolle di grandi dimensioni,tese, a contenuto limpido o emorragico,che insorgono
su cute sana o su una chiazza di tipo orticarioide; macule e papule eritematose,a volte con aspetto
orticarioide o a bersaglio;croste ed erosioni. Prurito intenso.
-Disposizione simmetrica: arti inferiori e addome.
-Segno di Nikolski assente.
-Ipereosinofilia (>2000/mm3).
DIAGNOSI
-IF diretta: deposito lineare di IgG e/o C3 nella MB
-IF indiretta: IgG anti-membrana basale (70% dei casi)
-Western Blot: Ag intracellulare - desmoplachina 1
Ag extracellulare - collagene di tipo VII
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TERAPIA
-Corticosteroidi (1mg/kg/die di prednisone)
-Azatioprina
-Ciclofosfamide
-Dapsone
-Tetracicline o macrolidi
2. Pemfigoide cicatriziale
CLINICA
-Maschi >60 anni
-Mucosa orale (85%): gengivite desquamativa
-Sinechie congiuntivali (65%) . cecità
-Balanite e vulvite con riparazione cicatriziale
-Alopecia cicatriziale (25%)
ISTOLOGIA E DIAGNOSI
-IF diretta = pemfigo bolloso
-IF indiretta: IgG e/o C nella lamina lucida
-AutoAg: BPAG2 (180 KD; extracellulare) e laminina
TERAPIA: corticosteroidi e dapsone
3. Herpes gestationis
Pemfigoide bolloso che compare in gravidanza (21a settimana) o dopo il parto o in pazienti con
tumori trofoblastici.
Associazioni: HLA A1,B8, D8; malattia di Basedow, alopecia areata, vitiligine
CLINICA: intenso prurito, papule, placche, vescicole e bolle disseminate
DAGNOSI: IF diretta: depositi lineari di IgG e C3 nella MB (30%)
TERAPIA: corticosteroidi ad elevato dosaggio; piridossina
4. Epidermolisi bollosa acquisita
5. Dermatite erpetiforme di Dhuring (dermatite polimorfa dolorosa di Brocq)
È una malattia a bolle sottoepidermiche con deposito di IgA all’apice delle papille dermiche.
-M:F = 1,5:1 giovani adulti ma possibile nell’infanzia
Associazione con HLA B8DRw3 o DQw2
 Peculiare e specifica l’associazione con l’enteropatia da glutine!
6. Dermatosi ad IgA lineari
CLINICA: chiazze eritematose e/o orticarioidi, sulle quali insorgono vescicolo-papule
molto pruriginose che il grattamento determina ulcere, croste emorragiche e cicatrici.
-Sedi: arti superiori ed inferiori, dorso
 Stomatite erosiva
POSSIBILI ASSOCIAZIONI
-Celiachia (enteropatia da glutine) con diarrea cronica, dolori addominali, dimagrimento
-Patologie autoimmuni tiroidee
-Acloridria e atrofia gastrica
-Frequente insorgenza di linfomi gastrici
Ab CIRCOLANTI
•Anti-microsomiali tiroidei:20%
•Anti-mucosa gastrica: 20-25%
•IgA anti-endomisio: 70% Duhring–100% morbo celiaco
•IgG e IgA anti-reticolina
•IgA e IgG anti-gliadina
ISTOLOGIA
-Raccolta di neutrofili all’apice delle papille dermiche con piccolo distacco dermo-epidermico
(papulo-vescicole)
-Dopo 2-3 giorni comparsa anche di eosinofili
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TERAPIA
-Dieta priva di glutine
-Dapsone (50-100 mg/die)
-Sulfapiridina
ACNE
L’acne volgare è una dermatosi follicolare caratterizzata da infiammazione dell’unità pilosebacea.
EZIOLOGIA DELL’ ACNE
• Fattori genetici
• Fattori ormonali
• Altri fattori (esacerbazioni)
PATOGENESI DELL’ ACNE
3 principali fattori patogenetici:
1. SEBORREA: Ipersecrezione delle ghiandole sebacee (controllata principalmente dagli
androgeni)
2. COMEDOGENESI: Ipercheratinizzazione dell’epitelio follicolare
3. INFIAMMAZIONE: Proliferazione del Propionibacterium acnes (idrolizza, mediante le lipasi, i
trigliceridi presenti nel sebo in acidi grassi liberi che promuovono il processo infiammatorio. )
CLINICA
Lesioni non infiammatorie:
• Comedoni chiusi (punti bianchi)
• Comedoni aperti (punti neri)
Lesioni infiammatorie:
• Papule
• Pustole
• Noduli e/o cisti
Complicazioni:
• Cicatrici (atrofiche, ipertrofiche, cheloidi)
Localizzazioni: viso, collo, dorso e torace anteriore.
 Acne da cause estrinseche
• Acne cosmetica
• Acne occupazionale (chlor-acne)
• Acne meccanica
• Acne escoriata
TERAPIA
Terapie topiche:
Terapie sistemiche:
-Retinoidi topici
-Antibiotici
-Antibiotici topici
-Terapia ormonale
(contraccettivi, antiandrogeni)
-Corticosteroidi
SIFILIDE (Malattie a trasmissione sessuale – Treponema Pallidum)
Fasi:
Incubazione: 10-90 giorni
Primaria:
dopo 3-5 sett. -guarigione in 3-8 sett.
Secondaria: dopo 4-10 sett. -guarigione in 3-12 sett.
Latente:
asintomatica
25% sviluppa recidive: 65% entro 6 mesi
90% entro 1 anno
95% entro 5 anni
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1/3 guarigione clinica, istologica e sierologica.
1/3 latenza asintomatica per tutta la vita.
1/3 sifilide terziaria cardiovascolare (10%), neurologica (6.5%), cutanea o dei tessuti molli (16%).
SIFILIDE SECONDARIA
Manifestazioni cliniche
-Linfoadenopatia: simmetrica, indolente, bilaterale.
-Irite: segno tardivo, più spesso nelle recidive.
-Periostite: dolore osseo nel 6% dei casi, segni radiologici nell’11% dei casi.
-Artrite: da immunocomplessi o da infezione articolare diretta.
-Glomerulonefrite acuta: raramente sindrome nefrosica.
-Epatite: 10% asintomatica.
SIFILIDE TERZIARIA
Manifestazioni cliniche
-Sifilide latente: esclusiva positività sierologica.
-Sifilide tubero-ulcero-serpiginosa: noduli dermo-epidermici raggruppati arciformi di colorito rosso
rameico ad evoluzione cicatriziale.
-Gomme: lesioni dermo-ipodermiche palpabili ad evoluzione ulcerosa colliquativa ed esito
cicatriziale, in corrispondenza dei piani ossei, del palato o dei visceri interni.
-Sifilide cardiovascolare: aortite luetica.
-Neurosifilide: tabe dorsale, paralisi progressiva.
SIFILIDE CONNATALE
Passaggio transplacentare del TP dopo la 18a settimana di gestazione.
-Sifilide materna nei primi 3 mesi di gestazione: la terapia eviterà il contagio del feto;
-Infezione entro il 5° mese: aborto tardivo o partoprematuro con feto macerato;
-Infezione tra il 6°-8° mese: gravidanza a termine con neonato o portatore di lesioni in atto o
comparenti nelle prime settimane di vita, oppure apparentemente sano con successiva comparsa di
sifilide tardiva;
-Infezione nell’ultimo mese: possibile contagio dal canale del parto.
 Sifilide connatale precoce
Lesioni simili alla forma secondaria ma più localizzate e meno persistenti:
-Pemfigo palmo-plantare sifilitico
-Condilomi piani
-Cicatrici periorali raggiate di Fournier
-Coriza luetica
-Epatosplenomegalie
-Osteocondriti (pseudoparalisi di Parrot)
-Periostiti
-Manifestazioni nervose
-Idrocefalo
 Sifilide connatale tardiva
Dopo i 6-7 anni di età, ma anche >30, manifestazioni nodulari o gommose come la sifilide terziaria.
-Tibia a lama di sciabola
-Fronte olimpica
-Naso a sella
-Palato ogivale
-Malformazioni dentarie nella seconda dentizione
-Sordità labirintica
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SIERODIAGNOSI
IgM 19S e IgG 7S
Test di screening:
-Reazione di Wasserman (fissazione del complemento)
-VDRL (veneral disease research laboratory)
-RPR rapid plasma reagin
Test di conferma:
-Reazione di Nelson
-FTA-ABS (immunofluorescenza)
-TPHA (emoassorbimento in fase solida)
TERAPIA
Sifilide recente (primaria, secondaria, latente <1anno)
-Benzatin-penicillina: 2.400.000 UI i.m. in dose singola
-Procain-penicillina: 600.000 UI i.m. x 10
Sifilide tardiva (secondaria papulo-pustolosa, terziaria, latente >1anno)
-Benzatin-penicillina: 7.200.000 UI i.m. x 3
-Procain penicillina: 900.000 UI i.m. x 15
ONICOMICOSI
L’onicomicosi (tinea unghium) è un’infezione cronica di porzioni dell’ungueale da parte di miceti:
-30% delle dermatofitosi
-50% delle patologie ungueale
PATOGENESI MULTIFATTORIALE
-Età: all’aumentare dell’età
-Sesso: >60 maschi
-Genetica: trasmissione autosomica dominante
-Stili di vita: fumo, attività sportive.
-Condizioni predisponenti locali:
 onicolisi traumatica
 paronichia
 pachionichia
 onicogrifosi
-Condizioni predisponenti sistemiche:
 diabete mellito
 vasculopatie periferiche
 immunodeficienze
EZIOLOGIA
Dermatofiti (90%): antropofili, geofili, zoofili
-Trichophyton rubrum (71%)
-Trichophyton mentagrophytes (20%)
Lieviti (10%) e muffe (10%):
-Candida albicans
-Scopulariopsis brevicaulis
-Aspergillum
-Fusarium
VARIANTI CLINICHE
1. Onicomicosi subungueale distale (OSD)
 Onicomicosi subungueale distale e laterale (OSDL): tipica del I dito del piede, inizia al
margine distale e/o laterale e si diffonde sotto la lamina ungueale interessando il letto
ungueale.
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 3 aspetti clinici principali:
-ipercheratosi subungueale
-onicolisi
-paronichia
 Patogeni:
-dermatofiti: T.rubrum, Scytalidium dimidiatum
-lieviti: Candida Albicans
 Onicomicosi “endonyx”: Diffusa colorazione bianco-latte dell’unghia affetta da T.
Soudanense
2. Onicomicosi bianca superficiale (OBS): E’ dovuta all’invasione della lamina ungueale del III e
IV dito.
 Patogeni:
-Dermatofiti: T. mentagrophytes, T.rubrum,Scytalidium.
-Muffe: Acremonium, Aspergillus, Fusarium.
3. Onicomicosi subungueale prossimale (OSP): può essere associata a paronichia ed è causata da
differenti organismi:
-senza paronichia: da T.rubrum.
-con paronichia da Candida.
-con paronichia da muffe: Fusarium e Scopulariopsis brevicaulis (colorito bianco o biancobrunastro) Aspergillus (colorazione nerastra o verdastra).
4. Onicomicosi totale distrofica (OTD): E’ caratterizzata dalla completa distruzione della lamina
ungueale.
2 forme:
OTD secondaria: progressione di onicomicosi preesistente.
OTD primaria: in corso di candidosi muco-cutanea cronica.
Gradi di valutazione del coinvolgimento dell’unità ungueale:
1. lieve: < 25%
2. moderato: 26 – 74%
3. grave: > 75%
DIAGNOSI
1. Esame microscopico (dopo chiarificazione con KOH o NaOH)
2. Esame colturale (agar glucosio, Sabouraud, chrom-agar)
3. Esame istologico (colorazione PAS)
TERAPIA
Terapia topica
Terapia sistemica
Parziale avulsione chimica (cheratolitici) o chirurgica
Piede del paziente diabetico
onicomicosi – paronichia - cellulite
-neuropatia
-vasculopatia periferica
-suscettibilità alle infezioni
-traumi
-rallentata riparazione delle ferite
-compromissione del sistema immunitario
Trattamento delle onicomicosi in pazienti diabetici ad alto rischio
-Anti-micotici orali
-Toilette fisico-chirurgica delle unghie interessate
-Cura ed autoesame delle estremità
-Applicazione di anti-micotici topici
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TECNICHE
DERMOSCOPIA
La dermoscopia (dermatoscopia, microscopia ad epiluminescenza) è una metodica diagnostica
non invasiva che permette l’osservazione in vivo delle lesioni pigmentate cutanee.
-La dermoscopia consente di visualizzare caratteristiche morfologiche strutturali non apprezzabili
ad occhio nudo, divenendo così l’anello di congiunzione tra la clinica e l’istologia.
E’ fondamentale che coloro che praticano la dermoscopia nella loro attività clinica, abbiano:
-adeguata preparazione nella metodica.
-coscienza delle potenzialità ma anche dei limiti e dei rischi ad essa connessi.
Vantaggi per il paziente:
-Esame non invasivo, assenza di controindicazioni e di effetti collaterali
-Diminuzione del numero di lesioni asportate
-Attenzione del dermatologo su ogni singola lesione
-Possibilità di essere sottoposti ad un controllo digitale nel tempo
Vantaggi per il dermatologo:
-Aumento dell’accuratezza diagnostica
-Pratica archiviazione e agevole consultazione (follow-up digitale)
-Migliore gestione clinica dei pazienti con numerose lesioni melanocitarie acquisite.
-Diminuzione dei costi per il SSN
-Applicazione della telemedicina attraverso il teleconsulto via internet
-Possibile sviluppo di sistemi di diagnosi computer assistita
La tecnica
Consiste nell’apposizione di una goccia d’olio, acqua od alcool sulla cute, allo scopo di rendere
trasparente lo strato corneo e poter così osservare la distribuzione del pigmento nell’epidermide e
nel derma papillare.
Gli strumenti utilizzati sono:
a. il dermatoscopio manuale: lampadina alogena con lente sferica acromatica 10x.
b. il dermaphot
c. lo stereomicroscopio: binoculare, 6-40x, intensità luminosa variabile, telecamera o pc.
d. il videodermatoscopio: sonda con telecamera interna ad alta risoluzione, pc.
Analisi dei patterns, criteri diagnostici:
CARATTERISTICHE GLOBALI
1. Aspetto reticolare (nevi, melanomi)
2. Aspetto globulare (nevo di Clark, nevo di Unna)
3. Aspetto ad acciottolato (nevi dermici papillomatosi, nevi congeniti)
4. Aspetto omogeneo (nevi grigio-blu, o nero-marrone)
5. Aspetto a stella che esplode (nevo di Spitz-Reed)
6. Aspetto parallelo (nevi acrali di palmi e piante)
7. Aspetto multicomponente (melanoma, BCC)
8. Aspetto lacunare (angiomi, angiocheratomi)
9. Aspetto aspecifico (malanoma, BCC)
CARATTERISTICHE LOCALI
1. Reticolo pigmentario (tipico: nevo di Clark, atipico: melanoma insorto su nevo di Clark)
 Pseudoreticolo: -Lentigo solare
-Cheratosi seborroica
-Nevo di Miescher
-Lentigo maligna
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2. Punti e globuli (melanoma, nevo dermico papillomatoso)
3. Strie (nevo di Reed, melanoma, )
4. Velo blu-biancastro (nevo di Reed, melanoma, )
5. Pigmentazione (regolare: nevo di Clark; irregolare: melanoma)
6. Ipopigmentazione (regolare: nevo di Clark; irregolare: melanoma)
7. Strutture di regressione (cheratosi attinica, nevo di Clark, melanomi)
8. Strutture vascolari: -Vasi a virgola: nevi dermici
-Vasi arborescenti: BCC
-Vasi a forcina: melanoma, cheratosi seborroica
-Vasi puntiformi: melanoma, nevo di Spitz
-Vasi lineari irregolari: melanoma
-Vasi nel contesto di strutture di regressione: melanoma in regressione
9. Altri criteri:
-Pseudocisti cornee: cheratosi seborroiche, nevi dermici papillomatosi.
-Sbocchi simil-comedonici: cheratosi seborroiche, nevi dermici papillomatosi (nevo di Unna).
-Strutture papillari esofitiche
-Lacune rosse: angiomi, angiocheratomi.
-Aree a foglia d’albero: BCC
-Area bianca centrale: dermatofibroma
DERMATOCHIRURGIA
D. diagnostica: biopsia cutanea incisionale o escissionale.
D. escissionale ed oncologica: chirurgia micrografica di Mohs per neoplasie maligne.
D. riparativa: -lembi: di rotazione, avanzamento, trasposizione.
-innesti: da altre sedi del corpo.
D. cosmetologica: liposuzione, blefaroplastica, ringiovanimento cutaneo ecc.
FOTOTERAPIA
La fototerapia si basa sull'applicazione di radiazioni ultraviolette (UV).
Spettro UV:
•UVA (320-400nm) penetra fino al derma.
•UVA1(340-400nm) penetra fino al derma.
•UVB (280-320nm) penetra fino alla giunzione dermo-epidermica.
•UVB a banda stretta (311-313nm)
•Infrarossi: superano epidermide, derma e giungono all’ipoderma.
Sorgenti:
-Lampade alogeno-metalliche: contengono vapori di mercurio a media alta pressione dentro un
involucro quarzo.
-Lampade a fluorescenza: contengono vapori di mercurio a bassa pressione dentro sottili tubi di
vetro con rivestimento fosforico dal lato interno.
 L'optimum nel trattamento della psoriasi tra 308 e 315 nm.
Di ogni sorgente luminosa utilizzata devono essere note 3 principali caratteristiche:
1. Spettro di emissione: potenza relativa di ogni singola lunghezza d'onda emessa;
2. Irradianza: potenza complessiva dell'energia emessa nell'intervallo spettrale;
3. Campo di irradiazione: distribuzione 3D nello spazio.
Lampade in fototerapia:
•Lampade UVB a banda larga: (broad-band BB-UVB 280-320nm)
•Lampade UVB a banda stretta: (narrow-band NB-UVB 312 ± 2nm)
•Lampade UVA con il 98-99% dell'emissione nella banda 320-400nm)
•Lampade UVA+UVB: con emissione biologicamente bilanciata di UVB (4-8%) e UVA (92-96%).
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Reazioni fotobiologiche: 4tipi
•Fototermico
•Fotoablativo
•Fotomeccanico
(tutte utilizzate nella laser terapia)
•Fotochimico: aerobie o anaerobie.
UVB - Meccanismo d'azione:
Il bersaglio biologicamente più importante degli UVB è il DNA
Nei cheratinociti, gli UVB inducono una sovraregolazione significativa della sintesi e del rilascio di
diverse citochine\chemochine.
A dimostrazione dell’avvenuto inizio del processo apoptotico:
-incremento p53 fattore inducente l’apoptosi.
-riduzione proteina antiapoptotica Bcl-2.
-riduzione proteina Ki-67 che determina l’indice di proliferazione cellulare.
Dose minima eritemigena MED: dose minima UVB necessaria per ottenere un eritema appena
percettibile.
-Dipende dal fototipo:
FOTOTIPO I = 200 mJ/cm2
FOTOTIPO II = 250 mJ/cm2
FOTOTIPO III = 300/350 mJ/cm2
FOTOTIPO IV = 350/400 mJ/cm2
Effetti collaterali: scottature, secchezza cutanea con prurito e, raramente, lo scatenamento di
recidive di fotodermatosi o herpes simplex.
I più importanti rischi delle esposizioni UVB sono: fotoinvecchiamento e lo sviluppo di tumori
cutanei.
PEELING CHIMICI
Una soluzione chimica viene applicata sulla cute al fine di distaccare gli strati più superficiali
dell’epidermide fino al distacco dermo-epidermico.
Principali soluzioni chimiche:
-acido glicolico (40-80%)
-acido tricloroacetico (15-50%)
-acido salicilico (25-35%)
-acido piruvico (50-70%)
-acido lattico
Potenza: tanto maggiore è la capacità della sostanza di ossidarsi (in base alla costante di
dissociazione dell’acido), tanto maggiore è l’azione del peeling.
Controindicazioni:
Effetti collaterali:
-fotosensibilità
-discromie temporanee
-malattie autoimmuni
-infezioni
-infezioni virali in atto (h. simplex)
-cicatrici
-gravidanza e allattamento
-dermatite da contatto
-ipersensibilità ai prodotti utilizzati
-fotosensibilità
-fototipo scuro
Procedura:
-Prescrivere uso acido alcune settimane prima;
-Sgrassamento della cute con alcool o acetone per rimuovere film idrolipidico;
-Applicazione della soluzione mediante pennello e cotton-fiocc;
-Neutralizzazione dell’acido, dopo qualche minuto, con soluzione alcalina.
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PARASSITOSI (scabbia e pediculosi).
Scabbia
Agente etiologico: Sarcoptes scabiei hominis, artropode, la femmina scava un cunicolo e depone le
uova nello strato corneo, quando le larve escono formano delle tasche.
Sedi: donne: seno; uomini: genitali; lattanti: mani e piedi.
Vie di contagio: contatto diretto tramite biancheria o lenzuola infestate da femmine fecondate.
Terapia: sostanza topiche acaricide.
Pediculosi
Agente etiologico: Pediculus humanus (capitis e corporis), ematofagi.
Sedi: regione occipitale, e retroauricolari.
Vie di contagio: si attaccano ai capelli o peli, pidocchi.
Terapia: preparati a base di pietrine sintetiche.
ALOPECIE
Riduzione quantitativa dei peli in una qualsiasi regione del corpo.
Alopecie congenite: da anomalie del fusto con o senza aumentata fragilità.
Alopecie acquisite: cicatriziale: assenza degli ostii follicolari; o non cicatriziale.
Terapia: sostanze immunomodulanti o ormoni (alopecia nella donna)
LICHEN PLANUS
Dermatite papulosa frequente che colpisce la cute e/o le mucose, donne e uomini, 3-4a decade.
Etiologia: malattia autoimmune con processo citotssico mediato da linfociti T che attaccano i
cheratinociti.
Sedi: superficie flessoria dei polsi, avambracci, gambe, genitali, mucosa orale, unghie, capelli.
Terapia: sintomatica per sedare il prurito.
ITTIOSI
Genodermatosi caratterizzate da accentuata desquamazione ed accumulo di squame con difetti della
cheratizzazione.
Sedi: viso, tronco, arti.
Terapia: sintomatica con emollienti e cheratolitici.
MASTOCITOSI.
Infiltrazione mastocitaria con iperplasia dei mastociti in differenti organi e tessuti quali la cute, il midollo
osseo, il fegato, la milza e i linfonodi.
Eziologia: rilascio di mediatori nei mastociti (eparina, istamina e altre), per mutazione somatica del gene
KIT che codifica per il recettore del fattore di crescita.
Epidemiologia: età infantile come orticaria pigmentosa o mastocitosi cutanea diffusa
Sintomatologia: lesioni, prurito, arrossamento, diarrea, vomito, nausea, artralgia, sincope e shock.
Terapia: antistaminici anti-H1
Varianti cliniche: mastocitosi cutanea e mastocitosi sistemica.
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