Patologia Prof Eboli 27-3-2006 ore 8.30-10.30
Fisiopatologia tiroide
Introduzione
Esistono nella tiroide due componenti endocrine:
- la prima è quella che secerne il T3 e il T4
- la seconda componente è quella relativa alle cellule C a calcitonina.
Tenere presente il concetto di ‘iperplasia associata all’ormone’.
Riferendoci alle quattro condizioni: necrosi, ipersensibilità, infiammazione e tumori, le
principali patologie tiroidee sono:
1. tumori
2. ipersensibilità
Quando si parla di ipersensibilità ci si riferisce sostanzialmente a patologie di tipo
allergico o autoimmuni – ci si colloca cioè in un ambito un po’ più ristretto. Sicuramente il
discorso di ipersensibilità autoimmune nella tiroide è un molto rilevante.
Per quanto riguarda il discorso sugli ormoni tiroidei, essi interessano il metabolismo
energetico con un aumento del consumo di O2 (pare che il consumo di O2 sia dovuto alla
Na-K ATPasi). Da ricordare anche la nocività della somministrazione degli ormoni tiroidei
nelle diete dimagranti, per una ragione molto semplice: non c’è soltanto una perdita di
tessuto adiposo ma anche di tessuto muscolare e osseo e, come controparte, un aumento di
azotemia, con tutte le conseguenze del caso. Tutto ciò rende assai nociva la
somministrazione.
Altro punto: dovendo scegliere un’endocrinopatia su base tiroidea, la primaria è
nettamente più importante dell’ipofisaria (secondaria) nel determinare l’adenopatia.
Palpazione della ghiandola: fortunatamente la tiroide è palpabile.
Alla palpabilità ci sono due situazioni: i due termini della palpazione sono: nodulo o noduli
isolati; l’altra è gozzo più o meno nodulare. Dunque il nodulo compare sia come entità isolata
o più entità isolate fra loro. Per gozzo si intende invece un ingrossamento complessivo
della ghiandola (la ghiandola pesa circa 25 g, ma si può arrivare anche a 2 kg).
Dato scintigrafico: si basa sulla captazione preferenziale di I131, e la risposta scintigrafica è
una risposta di
- area ipocaptante o nodulo freddo
- area ipercaptante = nodulo caldo.
Per quel che riguarda la parte istopatologica, possiamo andare da situazioni bioptiche che
riguardano la ghiandola a tutto spessore a situazioni di ago aspirato che riguardano le
cellule isolate.
Concetti di fisiologia da ricordare:
- il symporter sodio-iodio, attraverso cui entra
lo I per la iodinazione degli ormoni e
lo I131 sia nei casi di scintigrafia sia in una terapia con radionuclidi.
- Il feedback primario e secondario che regola la sintesi ormonale
-
Complessità dell’effetto dell’ormone tiroideo: gli ormoni tiroidei si legano
sostanzialmente a dei recettori nucleari e, attraverso questo legame, si ha
l’attivazione del recettore nucleare, il quale comporterà una sequenza di effetti a
livello della cellula dove si verifica. Il recettore nucleare è di due tipi: tipo alfa e
tipo beta, dove la distribuzione di alfa e beta dipende dai distretti.
Per esempio, nell’ipofisi-ipotalamo, dove si esercita il feedback negativo, c’è un
recettore di tipo alfa e sottotipo alfa2, che è un recettore inibente.
TR è il recettore per l’ormone tiroideo.
Normalmente esso è legato al recettore X per l’acido retinoico. Il dimero così
costituito è legato ai TRE = Elementi Responsivi per l’ormone tiroideo, collocati nei
promoter dei geni che rispondono all’ormone tiroideo. Così, l’espressione genica
dipende dal fatto che quei geni in questione hanno nel loro promoter degli elementi
responsivi, e questi sono sostanzialmente attaccati in modo fisso.
Quando non c’è l’ormone, quindi in un caso in cui esso è libero, il dimero è
complessato a un cosiddetto corepressore, un’altra proteina che funziona da
repressore del complesso, che non si muove.
Quando arriva l’ormone, e qui c’è da considerare il T3 in cui il T4 è perifericamente
convertito, il dimero assume una configurazione diversa, viene spiazzato il
corepressore e viene reclutato il coattivatore; c’è un cambiamento conformazionale
molto importante; in presenza del coattivatore questo elemento responsivo
corrisponde al fatto che c’è un’attivazione del gene dell’RNA eccetera. Tutto ciò
riguarda a volte un aumento dell’espressione genica, altre un aumento
dell’inibizione. Si hanno così situazioni abbastanza importanti di regolazione.
CoR
T3
RTX TR CoA
TRE
Casi clinici
Anche qui i meccanismi fondamentali sono di tipo iper e ipo, lasciamo da parte la
resistenza che valuteremo in alcune situazioni.
IPOTIROIDISMO ACUTO
Primo caso.
Premessa: nella fisiopatologia i conti non tornano sempre: la medicina non è una scienza
ma una pratica.
Partiamo da un soggetto tiroidectomizzato: è alla quarta giornata dopo l’intervento
chirurgico.
Dosaggio ormonale del T4 libero: 4 picomoli/l, contro valori normali di 12-26 pM.
È un ipotiroidismo primario. Ma come faccio a confermare che trattasi di un ipotiroidismo
primario? Evidentemente, chiedo il TSH (il marker dell’ipotiroidismo acuto), che è
obbligatorio quando si fanno valutazioni di tipo ormonale. E il TSH è 56 mU/l, con valori
normali fra gli 0.4 e i 6.3 mU/l. Quindi abbiamo un vistoso incremento del TSH a fronte
del decremento.
I rischi di un intervento di tiroidectomia:
- tetania ipocalcemica da paratiroidectomia;
- afonia da taglio del nervo laringeo ricorrente (inferiore);
- emorragia, data l’intensa vascolarizzazione.
Nota bene: si misura la tiroxina libera e non quella totale.
La tiroxina totale è data da quella legata e quella libera (la libera è al di sotto dell’1%). Si
misura la libera perché una delle proteine di binding (TBP) può diminuire o aumentare:
es. con terapie estrogeniche, o condizioni estrogeniche di gravidanza, o con contraccettivi
cambia la quantità di TBP e la tiroxina totale sarà variata in senso di aumento o
diminuzione, ma quello non sarà un vero ipertiroidismo o un vero ipotiroidismo. È
semplicemente il fatto che c’è stata una modificazione della proteina binding, che ci ha
sostanzialmente spostato il livello della bound.
La taratura del sistema è fatta in modo tale che la componente free, a meno che non ci
siano situazioni effettivamente endocrine, è aggiustato in modo tale da far rimanere il free
sempre nella stessa misura. È chiaro che possiamo anche tener presente il totale, ma il free
è sempre molto importante perché, sostanzialmente, ci dice la reale quantità derivata dalla
ghiandola. Ovviamente, il T4 può essere più indicativo del T3, perché c’è la conversione
periferica del T3.
Detto questo, la persona è operata, avendo rischiato ciò che ha rischiato; è un soggetto con
ablazione totale tiroide, che dev’essere soggetto a terapia sostitutiva. Come ci regoliamo
nel regolare il dosaggio? Sul TSH. Il TSH è l’ormone che più precocemente scompare o
compare rispetto alla norma quando ci sono variazioni nell’endocrinopatia primaria. È
proprio sul dosaggio del TSH, sul suo follow-up, che si basa il controllo della terapia
sostitutiva. Quindi, nel ritestare il paziente per la terapia che dura tutta la vita, ovviamente
si devono testare non solo gli ormoni tiroidei ma soprattutto il TSH, tenendo presente che
piccolissime variazioni del TSH saranno indicativi di ipotiroidismi e quant’altro.
Secondo caso.
C’è un soggetto il quale, da almeno 3-4 mesi, assume farmaci che sono ipotiroidei (che
agiscono sostanzialmente a livello della sintesi degli ormoni tiroidei) o perchè ipertiroideo
o perchè lo stanno preparando per un intervento chirurgico, o qualcos’altro...
A un certo punto, il soggetto manifesta valori esattamente identici a quelli di prima: T4
libera 4 pM, TSH 56 mU/l, il che vuol dire che il soggetto in quel momento lì è diventato
un soggetto ipotiroideo.
Allora, tenendo presente i meccanismi di feedback che in qualche modo vengono meno, e
tenendo presente l’effetto del TSH, che cosa altro manifesta il paziente?
- Iperplasia dell’organo, e questo si apprezza molto bene perché c’è un ingrossamento
brusco della ghiandola. Ora, la persona è controllata per eventuali endocrinopatie causate
da trattamento farmacologico, quindi iatrogene. Detto questo, nel momento in cui si
verifica l’endocrinopatia, ovviamente primaria e ovviamente ipotiroidismo, nel momento
in cui sostanzialmente si apprezza l’aumento vistoso di TSH assieme al calo di T4 free,
contemporaneamente abbiamo più apprezzabile l’effetto del TSH sulla ghiandola, inteso
come ormone e iperplasia, e quindi questo ingrossamento. Se adesso i farmaci si riducono
e il soggetto si normalizza, è chiaro che la ghiandola torna normale.
Abbiamo concettualizzato delle situazioni acute. Ma adesso dobbiamo concettualizzare un
ipotiroidismo cronico.
Le cause più importanti dell’ipotiroidismo cronico sono:
- carenza di iodio;
- il blocco di origine autoimmune (nelle autoimmunità il sesso è prevalentemente
femminile).
IPOTIROIDISMO CRONICO
Terzo caso.
Consideriamo un soggetto adulto affetto da ipotiroidismo cronico.
C’è un “rigonfiamento” generale. Non è edematoso (facendo la prova del ‘pitting’ non
rimane avvallamento) ma duro, si parla quindi di mixedema: un accumulo di
mucopolisaccaridi, un effetto extratiroideo, dovuto all’aumento del TSH.
Nell’ipotiroideo si ha:
- letargia (tende ad essere pochissimo reattivo, scarse performance cognitivoemozionali);
- iporiflessività (il riflesso patellare sostanzialmente non risponde);
- cardiomiopatia dilatativa (molto importante, su base muscolare -gli ormoni tiroidei
sono fra i principali a controllare l’espressione genica della miosina);
- Pressione arteriosa bassa.
La diagnosi dell’ipotiroidismo cronico è tutt’altro che facile.
Ora, questo soggetto potrebbe essere il finale sia di una patologia ipotiroidea vera e
propria, per esempio da carenza di iodio, ma anche di una patologia autoimmune. Gli
inizi sono differenti, il finale è lo stesso: un gozzo sostanzialmente indurito da fibrosi ( si
parla di tiroidite atrofica).
Ma dobbiamo partire da due condizioni differenti, una legata all’alimentazione e una a
patologie autoimmuni.
Nelle patologie autoimmuni si ha:
- iniziale infiltrazione linfocitaria, che poi sostanzialmente è un discorso infiammatorio.
- aggressione al tessuto in questione. I linfociti formano follicoli linfatici veri e propri,
che sono responsabili della durezza dell’organo.
- il finale è fibrotico: prevale l’aspetto riparativo.
Partendo da un discorso di carenza di iodio si ha:
- il TSH da una iperplasia dell’organo. Il gozzo può essere diffuso o nodulare. Se è
diffuso è effettivamente una iperplasia diffusa di tutta la ghiandola. Chiaramente, ci
possono essere o meno, ma non obbligatoriamente, in questo contesto, strutture
nodulari. Se andiamo a vedere che cosa sono queste strutture nodulari all’interno di
una iperplasia generale dell’organo, queste si chiamano in genere noduli o anche
adenomi iperplastici. Dico “adenoma” perché andando a vedere queste strutture
nodulari, esse effettivamente richiamano la struttura ghiandolare dell’organo. In alcuni
casi c’è molta colloide: le cellule sono molto appiattite, e questo fa rima col discorso
dell’ipotiroidismo, perché laddove c’è molta colloide c’è poca secrezione di ormoni in
circolo; altre volte ci sono adenomi microfollicolari, e neanche si apprezza il discorso di
colloide.
- il finale è fibrotico
(Possono essere pochissimi campanelli di allarme che trattasi di tiroide, per esempio
questa letargia del soggetto, e poi l’affaticamente da cardiomiopatia.
Un’ altra patologia è il cretinismo neonatale su base tiroidea.
È una situazione riferibile a situazioni di gozzo endemico. Il soggetto ha
un naso camuso, dovuto a una malformazione dello sfenoide;
una lingua protrusa (macroglossia);
addome rigonfio con ombelico sporgente;
è compromesso dal punto di vista intellettivo;
è un nanismo dismorfico con cretinismo (mentre quello ipofisario è armonico e non
compromette le funzioni intellettive.)
C’è una compromissione globale del soggetto: è un caso piuttosto importante.
IPERTIROIDISMO cronico
Due termini: ipertiroidismo e tireotossicosi.
La tireotossicosi è un aumento di ormoni circolanti ma senza aumento di funzione della
ghiandola.
Quarto caso.
La T4free è 42 pM/l.
Il T3 è 12 pM con valori normali 3.3 e 7.5.
Il TSH è inferiore a 0.1 mU/l (valori fra 0.4 – 6.3).
E’ chiaramente una situazione di aumento di ormoni tiroidei circolanti. Per stabilire se è
ipertiroidismo o tireotossicosi che cosa ci interessa?
1. tempo di insorgenza
2. manifestazioni cardiache
Sono 15 giorni che il paziente ha questi problemi.
Le manifestazioni cardiache sono: aumento di frequenza cardiaca ma anche aritmia,
sudorazione, tremore, agitazione mentale, intolleranza al calore, debolezza muscolare,
iperriflessia.
Quindi, è una condizione short (insorgenza di 15 giorni) e una patologia cardiaca
manifesta. È chiaro che trattasi di tireotossicosi : ciò significa un aumento di ormoni
circolanti a cui corrisponde un effetto vistosissimo a livello cardiaco.
Fondamentale: ogni volta che salgono gli ormoni tiroidei, aumenta il numero e l’affinità
dei recettori -adrenergici: quindi il trattamento sarà necessariamente anche i betabloccanti. Ovviamente c’è questo rinforzo delle catecolammine, che si rivela deleterio.
Alla palpazione potremmo avere noduli o adenomi, con scarsa colloide e cellule
iperplastiche e ci sono addirittura protrusioni papillariformi dell’epitelio che aggettano
sulla parte centrale, dove la colloide è praticamente ridotta a zero.
(nota bene: ci possono essere soggetti con noduli tiroidei isolati alla palpazione che sono
perfettamente eutiroidei e che non hanno nessun problema da un punto di vista di
tireotossicità).
In scintigrafia si vedono i noduli caldi.
IPERTIROIDISMO CRONICO
Abbiamo il morbo di Graves-Basedow. È una patologia autoimmune molto importante.
Il discorso autoimmune è lungo. Non abbiamo distruzione del parenchima tiroideo, ma
strutturiamo anticorpi che mimano il TSH e la situazione del recettore del TSH sulla
cellula tiroidea, che è sempre upregolata.
Ovviamente, questo è un ipertiroidismo, con colloide ridotta quasi a zero, iperplasia e/o
ipertrofia; ma non ha una cardiopatia grave come nelle tireotossicosi brusche.
È comunque una tireotossicosi perché gli ormoni secreti danno diversi effetti. Si ha:
- protrusione del bulbo oculare, che deriva dall’infiltrato linfocitario
- ricadute su cuore
- effetti sul SNC ( agitazione mentale...)
Da mettere a paragone le due patologie autoimmuni che sono la tiroidine di
Hashimoto(ipotiroidismo) con questo morbo(ipertiroidismo).
TUMORI TIROIDEI
Quinto caso.
Un soggetto è cinquantenne e ha una massa (un area piuttosto estesa) palpabile a livello di
uno dei due lobi della tiroide. Il soggetto è asintomatico: non ha sintomi di nessun genere.
Il medico curante chiede una scintigrafia della tiroide e il risultato della scintigrafia è il
seguente: nodulo freddo (area ipocaptante) sul lobo destro.
Potrebbe essere un tumore maligno (la quasi totalità dei carcinomi tiroidei sono freddi).
Finora abbiamo parlato di foci iperplastici e adenoma funzionante, parlando
sostanzialmente della secrezione e di tumori benigni (l’adenoma tiroideo ha la sfumatura
di nodulo,di iperplasia, e non ha la dignità di tumori maligni della tiroide).
1Per quanto riguarda i tumori tiroidei maligni essi riguardano
o la tiroide degli ormoni tiroidei
o la tiroide della calcitonina C (neuroendocrina).
Per sapere la zona interessata serve un esame istologico, ma soprattutto di inquadramento
eziopatogenetico delle due patologie.
Quella neuroendocrina è in genere associata ad altri tumori neuroendocrini;
Quella tiroidea propriamente detta si divide in tre grosse categorie, che sono ovviamente i
tre tipi di carcinomi della tiroide. Essi hanno una insorgenza differente in tre tipi a seconda
dell’età del soggetto, e hanno una prognosi differente.
1. Le prognosi migliori si hanno per i tumori soprattutto dei giovani che
metastatizzano rapidamente ai linfonodi e che sono strettamente legati alle
radiazioni. (Quando si parla di radiazioni ionizzanti a base iodio o meno si parla
sostanzialmente di tumori della tiroide. Osservando gli effetti di Chernobyl
sappiamo che c’è questo problema).
2. Poi ci sono i carcinomi dell’adulto, la prognosi è più o meno buona e nello stesso
tempo le metastasi sono a livello osseo.
3. Ci sono poi i carcinomi anaplastici (senza nessuna differenziazione), i quali hanno
una prognosi pessima e in genere sono più frequenti nell’anziano.
Questo capitolo che abbiamo aperto e chiudiamo con questo caso è effettivamente l’unico
capitolo davvero oncologico della tiroide.
Il capitolo dei tumori maligni della tiroide molto frequentemente colpisce giovani, con età
di insorgenza inferiore ai 30 anni. E questi tumori giovanili sono più strettamente collegati
all’effetto genotossico e oncogeno delle radiazioni ionizzanti.
Marta Petetti =O)
